JP5292277B2 - 眼アレルギーの処置 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年3月31日に出願された、”Ocular Allergy Treatment(眼アレルギーの処置)”と題された米国仮出願第60/788185号からの優先権を主張する米国本出願第11/688,016号の一部継続出願である。
[発明の詳細な記述]
本発明は、アルカフタジンを患者の眼に投与することによる眼アレルギーの処置若しくは予防方法を包含する。本明細書に記述される発明は、眼アレルギーの処置若しくは予防にそれをとりわけ有用にする、アルカフタジンが眼アレルギーの多数の異なる症状を処置若しくは予防するという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づく。本発明の方法、眼科用組成物およびキットは、有効成分の最小の全身吸収を伴い眼アレルギーおよび眼の炎症の臨床症状を軽減する。特性のこの異例の組合せは、眼への局所投与のため処方される場合に優れた安全性プロファイルおよび忍容性と一緒になって、該薬物を眼アレルギーの処置若しくは予防にとりわけ有用にする。とりわけ、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。
本発明は以下の実施例でさらに示される。該実施例は具体的説明の目的上であり、そして本発明の範囲を制限することを意図していない。
アルカフタジンを含有する眼科用溶液を表Iに従って製造した。無菌性を保証するため、該溶液を、以前にエチレンオキサイド滅菌を受けていたLDPE瓶に充填される前に、0.22ミクロン滅菌フィルタを通過させた。
アレルギー性結膜炎の急性期反応(浮腫および紅斑)に対するアルカフタジンの効果を、ウサギ皮膚鱗屑に対し全身性に感作しかつウサギアレルゲンで17日後に局所で攻撃したモルモットにて、他の既知の抗アレルゲンの効果と比較した。
アルカフタジンは、能動アナフィラキシーのマウスモデルでアレルギー性結膜炎の徴候および症状を予防することが示されている。
実施例1からの3濃度のアルカフタジン眼科用溶液のそれぞれの単回投与の抗アレルギー効果を、アレルギー性結膜炎の病歴をもつ成人志願者で実施した結膜アレルゲン攻撃(「CAC」)で評価した。被験体は、アレルゲン攻撃に対する反応性を確認するための2回の来院後に選択した。被験体は、彼らがネコ毛、ネコ鱗屑、樹木花粉、イネ科花粉などのような数種の一般的アレルゲンの最低1種に対し陽性の皮膚試験および眼反応を有した場合に、該試験に適した。被験体をその後、アルカフタジン、PATANOL(R)オロパタジン塩酸塩眼科用溶液0.1%(Alcon,Inc.、テキサス州フォートワース)若しくはベヒクルの両側滴下16時間および15分後の2回の個別の来院で、再構成した商業的に入手可能なアレルゲンを各眼に滴下することにより、アレルゲンで攻撃し、そして臨床応答を評価した。
攻撃16時間前にアルカフタジンを投与した患者は眼のかゆみの用量に関連した阻害を表した。全濃度のアルカフタジンが、5点尺度を使用する被験体評価に基づき、攻撃3、5および7分後にベヒクル若しくはPATANOLより低い平均かゆみスコア(すなわちより少ないかゆみ)を示した。処置15分後に攻撃した場合、アルカフタジン処置した被験体はプラセボに比較して眼のかゆみの用量に関連した阻害を表し、そして、0.25%処置群はベヒクル若しくはPATANOLより低いかゆみスコアを有した。
攻撃16時間前にアルカフタジンを投与した患者は、結膜発赤の用量に関連した阻害もまた表した。評価は、攻撃7、15および20分後に、5点尺度を使用した発赤の研究者の評価に基づき行った。全濃度のアルカフタジンが、大部分の評価時点で、平均結膜発赤スコアの多様な程度の低下を示した。処置後15分に攻撃した場合、0.25%処置群はベヒクル若しくはPATANOLより低いスコアを有した。
類似の結果が、CACにより誘発した鼻症状の予防について観察された。くしゃみ、鼻漏、掻痒(鼻および耳/口蓋)ならびに鼻うっ血の鼻症状を、標準化した尺度を使用して被験体により評価した。
アルカフタジンは酸化に対し感受性であり、そして該主分解生成物は下のN−オキシド構造と同定されている。主酸化的分解ピークとしてのN−オキシド構造の存在は、合成で製造したN−オキシド構造と同一のHPLC相対保持時間を有するとして確認され、そして質量分析を使用してもまた確認された。
以下の材料を本試験で使用した。
2.5mg/mlアルカフタジン溶液
Buender Glas GmbH(独国)からの未滅菌5ml LDPE瓶(DUPONT 20−6064)
Rexam(仏国)からの未滅菌5ml LDPE瓶(DUPONT 20−6064)
Buender Glas GmbHからの滅菌(25kGyでγ線照射)LDPE瓶(DUPONT 20−6064)
シンチレーションバイアル−Teflon被覆蓋付き20ml透明ガラス
Millex GVシリンジフィルターユニット
結果:
未滅菌瓶(Rexam若しくはBunder Glas)またはγ線照射瓶(Bunder Glas)いずれか中に保存したアルカフタジン溶液についての化学的安定性の結果を表2に要約する。全サンプルは50℃で6および14日保存後にHPLCによりアッセイした。光曝露は保存の間制御しなかった。溶液はRexam瓶(滅菌を伴わない)、Bunder Glas瓶(γ線照射で滅菌若しくは滅菌を伴わない)のいずれかおよびガラスバイアル中で保存した。
γ線照射したBunder Glas瓶に保存したアルカフタジンは、ガラスバイアル、ならびに未滅菌RexamおよびBunder Glas瓶と比較して、有意に増大されたレベルのN−オキシド形成を示した。このデータは、γ線照射滅菌方法が、ポリエチレン瓶中で化学若しくは物理的変化を誘発することにより酸化の主原因となりうることを示唆する。
エチレンオキサイドを使用して、未滅菌のRexamおよびBunder Glas双方の瓶を滅菌した。安定性試験を開始し、そして、AppTec(ジョージア州マリエッタ)による水抽出試験法(ANSI/AAMI/ISO:10993−7)を使用して、エチレンオキサイド濃度が1ppm未満(周囲条件下)であることが測定された。
材料および方法:
2.5mg/mlアルカフタジン溶液を本試験で使用した。瓶は表3に示されるプロトコルに従ってエチレンオキサイドを使用して滅菌した。
エチレンオキサイド滅菌したRexamおよびBunder Glas瓶に保存したアルカフタジンの化学的安定性の結果を表4に要約する。
アルカフタジンの細胞安定化能力を、肥満細胞安定化を遂げるその能力を検討する一方法としてRBL−CCR1(ラット好塩基球性白血病ケモカイン受容体−1)細胞株を使用して評価した。抗アレルギー薬を細胞安定化能力について評価するための好塩基球細胞株の使用は十分に確立されている。生理学的に好塩基球は肥満細胞に類似であり、IgE架橋が関わる類似の脱顆粒過程により放出される予め形成された炎症メディエーターを含有する。これらの細胞株は容易に入手可能であるため、それらは、安定化アッセイを肥満細胞株で実施することを上回る有効度を提示する。
ヒトヒスタミンH4受容体(H4R)に対するアルカフタジン若しくは6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペルジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベナゼピン−3−カルボン酸(CAS番号147083−93−0)の薬理学的活性を検討した。H4Rは同定された4番目のヒスタミン受容体であり、そしてそれは好酸球、T細胞、樹状細胞、好塩基球および肥満細胞(アレルギー応答の発生および変動と緊密に関連する細胞型)上で主に発現されるようである。H4Rは、肥満細胞、好酸球および樹状細胞の走化作用を媒介することが示されており、また、樹状細胞およびT細胞からのサイトカイン産生を遂げ得る。該受容体のアンタゴニストはin vivoで明瞭に抗炎症性であり、そして喘息および大腸炎の動物モデルで有効である。アルカフタジンおよび6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペルジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベナゼピン−3−カルボン酸(CAS番号147083−93−0)を、H4Rへの結合、およびそれらが該受容体のアゴニストであるのか若しくはアンタゴニストであるのかに関する目安について、該受容体でトランスフェクトした細胞を使用して試験した。
結膜上皮の完全性を維持するアルカフタジンの能力を検討するため、密着結合タンパク質ZO−1およびE−カドヘリンの発現の変化(E−カドヘリンについて誘導、およびZO−1について限局性から散在性への質的変化)を特異的結膜アレルゲン攻撃後に評価した。これらの変化は角膜および他の上皮組織の増大された浸透性を伴う。このin vivo実験は、これらのタンパク質の調節に対しアルカフタジン(攻撃1および2時間前に局所投与)が何の影響を有したかを検査した。
アレルギー性炎症は2つの異なる相すなわち初期相および遅延相に分離し得る。初期相の炎症反応は肥満細胞脱顆粒後迅速に発生し、そして血管内皮細胞のgapingおよび漏出(すなわち腫脹)ならびにかゆみを特徴とする。遅延相の炎症反応は肥満細胞脱顆粒のおよそ24時間後に頂点に達し、そして細胞浸潤物(好酸球および好中球)の出現を特徴とする。好酸球および好中球双方は炎症反応の遅延相を累乗することに対する顕著な影響を有する。炎症の部位に到達することに際して、これらの細胞は、多様なペルオキシダーゼ、および侵入する病原体を死滅するよう機能する他の抗菌因子を放出するが、しかし重症若しくは慢性の炎症の場合には、周囲組織を損傷しかつ炎症前メディエーターのさらなる放出を引き起こす。
1.陰性対照。感作、攻撃なし、処置なし(陰性対照)(N=12)
2.感作、攻撃、処置なし(陽性対照)(N=12)
3.感作、攻撃、アルカフタジン2.5mg/ml処置(N=10)
4.感作、攻撃、ベヒクル処置(N=12)
患者にアルカフタジンの0.25%眼科用溶液を7日間両側に投与した。それらの患者の血漿濃度を、投与前、ならびに第1および7日の薬剤点眼0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12および18時間後に評価した。アルカフタジンの血漿濃度は迅速にCmaxに達し、そして投薬後3時間までに定量下限(0.01ng/mL)より下に低下した。平均Cmax値(いずれかの時点で測定された最高値)は極めて低く(第1日に0.051ng/mLおよび第7日に0.060ng/mLの平均);最大血漿濃度は全被験体について0.12ng/mL未満であった。
患者に6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペルジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベナゼピン−3−カルボン酸の0.25%眼科用溶液を7日間両側に投与した。それらの患者の血漿濃度を、投与前、ならびに第1および7日の薬剤点眼0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12および18時間後に評価した。6,11−ジヒドロ−11−(1−メチル−4−ピペルジニリデン)−5H−イミダゾ[2,1−b][3]ベナゼピン−3−カルボン酸の血漿濃度は迅速にCmaxに達し、そして投薬後12時間までに定量下限(0.1ng/ml)より下に低下した。第1日に3.228ng/mLおよび第7日に2.715ng/mLの平均Cmax値;最大血漿濃度は7.23ng/mLであった。
以下に本発明の主な特徴と態様を列挙する。
1.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
2.眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、1.に記載の方法。
3.前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳/口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、1.に記載の方法。
4.前記臨床症状が眼のかゆみである、1.に記載の方法。
5.前記臨床症状が眼の発赤である、1.に記載の方法。
6.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、1.に記載の方法。
7.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、6.に記載の方法。
8.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、1.に記載の方法。
9.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、1.に記載の方法。
10.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、1.に記載の方法。
11.有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、1.に記載の方法。
12.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、11.に記載の方法。
13.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上の間である、11.に記載の方法。
14.臨床症状が眼のかゆみである、11.に記載の方法。
15.臨床症状が眼の発赤である、11.に記載の方法。
16.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、11.に記載の方法。
17.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、16.に記載の方法。
18.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、11.に記載の方法。
19.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
20.前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、掻痒(鼻および耳/口蓋)ならびにくしゃみよりなる群から選択される、19.に記載の方法。
21.前記臨床症状が眼のかゆみである、19.に記載の方法。
22.前記臨床症状が眼の発赤である、19.に記載の方法。
23.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、19.に記載の方法。
24.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、19.に記載の方法。
25.有効量が1日あたり約7.1μg/kg未満と1日あたり約3.5μg/kgの間である、19.に記載の方法。
26.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上の間である、19.に記載の方法。
27.有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、19.に記載の方法。
28.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、27.に記載の方法。
29.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、27.に記載の方法。
30.臨床症状が眼のかゆみである、27.に記載の方法。
31.臨床症状が眼の発赤である、27.に記載の方法。
32.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、27.に記載の方法。
33.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、32.に記載の方法。
34.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、27.に記載の方法。
35.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症に関連する機械的症状の処置若しくは予防方法。
36.前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下、H 4 受容体の調節および肥満細胞分解よりなる群から選択される、35.に記載の方法。
37.有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、35.に記載の方法。
38.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、37.に記載の方法。
39.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、37.に記載の方法。
40.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼アレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法。
41.アレルギーの鼻症状が、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、40.に記載の方法。
42.アレルギーの最低2種の鼻症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、41.に記載の方法。
43.有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、41.に記載の方法。
44.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、43.に記載の方法。
45.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、43.に記載の方法。
46.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
47.眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、46.に記載の方法。
48.アルカフタジンを含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、46.に記載の方法。
49.眼科用組成物が約0.005%から約10重量%までのアルカフタジンを含んでなる、48.に記載の方法。
50.眼科用組成物が約0.2%から約0.35重量%までのアルカフタジンを含んでなる、48.に記載の方法。
51.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳/口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、48.に記載の方法。
52.アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
53.ベヒクルをさらに含んでなる、52.に記載の眼科用組成物。
54.アルカフタジンおよび製薬学的に許容できるベヒクルを含んでなる、52.に記載の眼科用組成物。
55.眼科用組成物が約0.005%から約10重量%までのアルカフタジンを含んでなる、52.に記載の眼科用組成物。
56.眼科用組成物が約0.2%から約0.35重量%までのアルカフタジンを含んでなる、52.に記載の眼科用組成物。
57.製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有されるアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキット。
58.眼科用組成物が眼科用溶液若しくは懸濁液の形態にある、57.に記載のキット。
59.眼科用溶液が、約0.1重量%と約0.4重量%の間のアルカフタジンを含んでなる、57.に記載のキット。
60.製薬学的に許容できる包装材料が低密度ポリエチレン若しくは高密度ポリエチレンである、59.に記載のキット。
61.前記容器が、前記眼科用溶液での充填の前にエチレンオキサイドで滅菌される、59.に記載のキット。
62.
63.眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、62.に記載の方法。
64.前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳/口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、62.に記載の方法。
65.前記臨床症状が眼のかゆみである、62.に記載の方法。
66.前記臨床症状が眼の発赤である、62.に記載の方法。
67.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、62.に記載の方法。
68.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、67.に記載の方法。
69.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、62.に記載の方法。
70.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、62.に記載の方法。
71.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、62.に記載の方法。
72.有効量の式IIの化合物を投与することを含んでなる、62.に記載の方法。
73.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、72.に記載の方法。
74.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上の間である、72.に記載の方法。
75.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、72.に記載の方法。
76.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、75.に記載の方法。
77.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、72.に記載の方法。
78.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
79.前記臨床症状が眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、掻痒(鼻および耳/口蓋)ならびにくしゃみよりなる群から選択される、78.に記載の方法。
80.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、79.に記載の方法。
81.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、79.に記載の方法。
82.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上の間である、79.に記載の方法。
83.有効量の式IIの化合物を投与することを含んでなる、79.に記載の方法。
84.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、83.に記載の方法。
85.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、83.に記載の方法。
86.最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、83.に記載の方法。
87.前記最低2種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、86.に記載の方法。
88.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低3種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、83.に記載の方法。
89.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、N−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症と関連する機械的症状の処置若しくは予防方法。
90.前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、89.に記載の方法。
91.有効量の式IIの化合物を投与することを含んでなる、89.に記載の方法。
92.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、91.に記載の方法。
93.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、91.に記載の方法。
94.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼アレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法。
95.アレルギーの鼻症状が、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、94.に記載の方法。
96.アレルギーの最低2種の鼻症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、94.に記載の方法。
97.有効量の式IIの化合物を投与することを含んでなる、94.に記載の方法。
98.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、97.に記載の方法。
99.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、97.に記載の方法。
100.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
101.眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、100.に記載の方法。
102.式IIの化合物を含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、100.に記載の方法。
103.眼科用組成物が約0.005%から約10重量%までの式IIの化合物を含んでなる、100.に記載の方法。
104.眼科用組成物が約0.2%から約0.35重量%までの式IIの化合物を含んでなる、100.に記載の方法。
105.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳/口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、100.に記載の方法。
106.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの機械的症状の処置若しくは予防方法。
107.前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、106.に記載の方法。
108.有効量の式IIの化合物を投与することを含んでなる、106.に記載の方法。
109.有効量が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上である、106.に記載の方法。
110.有効量が約0.075mgと約0.125mgの間である、108.に記載の方法。
111.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
112.眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、111.に記載の方法。
113.式IIの化合物を含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、110.に記載の方法。
114.眼科用組成物が約0.005%から約10重量%までの式IIの化合物を含んでなる、110.に記載の方法。
115.眼科用組成物が約0.2%から約0.35重量%までの式IIの化合物を含んでなる、110.に記載の方法。
116.眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳/口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低2種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、110.に記載の方法。
117.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防方法。
118.前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、117.に記載の方法。
119.式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
120.ベヒクルをさらに含んでなる、119.に記載の眼科用組成物。
121.式IIの化合物および製薬学的に許容できるベヒクルを含んでなる、119.に記載の眼科用組成物。
122.眼科用組成物が約0.005%から約10重量%までの式IIの化合物を含んでなる、121.に記載の眼科用組成物。
123.眼科用組成物が約0.2%から約0.35重量%までの式IIの化合物を含んでなる、119.に記載の眼科用組成物。
124.製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有される式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキット。
125.眼科用組成物が眼科用溶液若しくは懸濁液の形態にある、124.に記載のキット。
126.眼科用溶液が約0.1重量%と約0.4重量%の間の式IIの化合物を含んでなる、124.に記載のキット。
127.製薬学的に許容できる包装材料が低密度ポリエチレン若しくは高密度ポリエチレンである、124.に記載のキット。
128.前記容器が前記眼科用溶液での充填前にエチレンオキサイドで滅菌される、127に記載のキット。
129.眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
130.眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
131.アレルギー性結膜炎の臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
132.眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
133.前記処置若しくは予防が前記組成物の眼若しくは鼻投与を含んでなる、129.ないし132.のいずれかに記載の眼科用組成物。
134.前記処置若しくは予防が、約0.25mg未満ないし約0.015mg以上のアルカフタジンの投与を含んでなる、133.に記載の眼科用組成物。
135.約0.1重量%と約0.4重量%の間のアルカフタジンを含んでなる、133.に記載の眼科用組成物。
136.眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための、式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
137.眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための、式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
138.アレルギー性結膜炎の臨床症状の処置若しくは予防のための、式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
139.眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための、式IIの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
140.前記処置若しくは予防が前記組成物の眼若しくは鼻投与を含んでなる、136.ないし139.のいずれかに記載の眼科用組成物。
141.前記処置若しくは予防が約0.25mg未満ないし約0.015mg以上の式IIの化合物の投与を含んでなる、140.に記載の眼科用組成物。
142.約0.1重量%と約0.4重量%の間の式IIの化合物を含んでなる、140.に記載の眼科用組成物。
Claims (31)
- 0.005%から10重量%の間のアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのN−オキシド、その水和物、その溶媒和物、その多形若しくはそれらの混合物、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、エデト酸二ナトリウム、および眼科用ベヒクル、含んでなる眼科用組成物。
- 前記組成物が、0.1%から0.4重量%の間のアルカフタジン、または0.2%から0.35重量%の間のアルカフタジンを含んでなる、請求項1に記載の組成物。
- アルカフタジンの量が、0.25mg未満ないし0.015mg以上である、請求項1に記載の組成物。
- アルカフタジンの量が、0.075mgと0.125mgの間である、請求項1に記載の組成物。
- アルカフタジンの量が、1mg/mLと5mg/mLの間である、請求項1に記載の組成物。
- アルカフタジンの量が、2.5mg/mLである、請求項5に記載の組成物。
- 0.005%から10重量%の間の、式(II)、
- 前記組成物が、0.1%から0.4重量%の間の式(II)の化合物、または0.2%から0.35重量%の間の式(II)の化合物を含んでなる、請求項7に記載の組成物。
- 式(II)の化合物の有効量が、0.25mg未満ないし0.015mg以上である、請求項7に記載の組成物。
- 式(II)の化合物の有効量が、0.075mgと0.125mgの間である、請求項7に記載の組成物。
- 式(II)の化合物の有効量が、1mg/mLと5mg/mLの間である、請求項7に記載の組成物。
- 式(II)の化合物の有効量が、2.5mg/mLである、請求項11に記載の組成物。
- 眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための、医薬の製造における請求項1−12のいずれか1に記載の眼科用組成物の使用。
- アルカフタジンまたは式(II)の化合物の有効量が、1日あたり3.5μg/kgと1日あたり7.1μg/kgの間である、請求項13に記載の使用。
- 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項13または14に記載の使用。
- 前記組成物が、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のためのものである、請求項13または14に記載の使用。
- 前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳蓋掻痒、口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項13−16のいずれか1に記載の使用。
- 前記臨床症状が眼のかゆみである、請求項17に記載の使用。
- 前記臨床症状が眼の発赤である、請求項17に記載の使用。
- 最低2種の臨床症状を処置若しくは予防するための、請求項13−16のいずれか1に記載の使用。
- 前記最低2種の臨床症状が、眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項20に記載の使用。
- 最低3種の臨床症状を処置若しくは予防するための、請求項13−16のいずれか1に記載の使用。
- 前記最低3種の臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
- 前記組成物が、眼アレルギー若しくは眼の炎症に関連する機械的症状の処置若しくは予防のためのものである、請求項13−16のいずれか1に記載の使用。
- 前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下、H4受容体の調節および肥満細胞分解よりなる群から選択される、請求項24に記載の使用。
- 前記組成物が、眼アレルギーまたは眼の炎症の鼻症状の処置若しくは予防のためのものである、請求項13−16のいずれか1に記載の使用。
- 前記鼻症状が、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項26に記載の使用。
- 製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有される請求項1−12のいずれか1に記載の眼科用組成物を含んで成るキット。
- 眼科用組成物が眼科用溶液若しくは懸濁液の形態にある、請求項28に記載のキット。
- 製薬学的に許容できる包装材料が低密度ポリエチレン若しくは高密度ポリエチレンである、請求項28に記載のキット。
- 前記容器が、前記眼科用溶液での充填の前にエチレンオキサイドで滅菌される、請求項28に記載のキット。
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