WO2024010039A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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ophthalmic composition
buffer
salt
tramadol
salts
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庸子 小川
昭太 北澤
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ロート製薬株式会社
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    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition.
  • Tramadol is a non-narcotic analgesic classified as a weak opioid, and is used as a systemic analgesic for cancer pain and the like (Non-Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide a novel tramadol-containing ophthalmic composition with excellent stability.
  • the present inventors have found that by adjusting the pH of an ophthalmic composition containing tramadol to a specific range, even when it is housed in a container made of plastic. found that the stability of the ophthalmic composition was significantly improved.
  • the present invention is based on this knowledge and provides the following inventions.
  • An ophthalmological composition comprising: [2] The ophthalmic composition according to [1], wherein the plastic is at least one selected from the group consisting of polyethylene, polypropylene, and cyclic olefin copolymers. [3] The ophthalmic composition according to [1] or [2], further comprising a buffer.
  • a novel tramadol-containing ophthalmic composition with excellent stability can be provided.
  • the ophthalmological composition according to the present embodiment contains (A) tramadol or a salt thereof (also simply referred to as “component (A)").
  • the salt of tramadol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic amino acids, salts with basic amino acids, etc. .
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • Examples include salts such as Examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts.
  • salts with organic bases include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N,N-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and the like.
  • a salt with an inorganic acid is preferable, and a hydrochloride is more preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains tramadol or a salt thereof as an active ingredient, and can be used, for example, to suppress pain.
  • the content of component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set depending on the types and contents of other ingredients, the formulation form, etc.
  • the content of component (A) is 0.01 w/v% to 10 w/v%, 0.01 w/v% to 10 w/v%, based on the total amount of the ophthalmological composition according to the present embodiment, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It may be 0.05 w/v% to 5 w/v%, 0.1 w/v% to 4 w/v%, or 3 w/v%.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment further contains a buffer.
  • the buffering agent is not particularly limited as long as it is medicinally, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • the buffer include inorganic buffers that are buffers derived from inorganic acids, and organic buffers that are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • Examples of inorganic buffers include boric acid buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, and the like.
  • the boric acid buffer include boric acid or a salt thereof (alkali metal boric acid salt, alkaline earth metal boric acid salt, etc.).
  • the phosphate buffer include phosphoric acid or a salt thereof (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • the carbonate buffer include carbonic acid or a salt thereof (alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, etc.).
  • a hydrate of borate, phosphate, or carbonate may be used as the borate buffer, phosphate buffer, or carbonate buffer.
  • boric acid or its salts sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • boric acid buffer sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • phosphoric acid or its salts as a phosphate buffer
  • Salts sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.
  • carbonate buffer carbonate or salts thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.).
  • organic buffers include citrate buffer, acetate buffer, lactic acid buffer, succinate buffer, Tris buffer, AMPD buffer, and the like.
  • citric acid buffer include citric acid or a salt thereof (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • acetic acid buffer include acetic acid or a salt thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • lactic acid buffer include lactic acid or a salt thereof (alkali metal lactate, alkaline earth metal lactate, etc.).
  • succinic acid buffer include succinic acid or a salt thereof (such as an alkali metal succinic salt).
  • citrate buffer hydrates of citrate, acetate, lactate, or succinate may be used as the citrate buffer, acetate buffer, lactate buffer, or succinate buffer. More specific examples include citric acid or its salts (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.) as a citric acid buffer; acetic acid as an acetic acid buffer; or its salts (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.); As a lactic acid buffer, lactic acid or its salts (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.); As a succinic acid buffer, succinic acid or its salts ( Examples include monosodium succinate, disodium succinate, etc. Examples of the Tris buffer include trometamol or a salt thereof (such as trometamol hydrochloride). Examples of the AMPD buffer include 2-amino-2-methyl-1,3-propanedi
  • the buffering agent is preferably a boric acid buffer, a phosphate buffer, or a citrate buffer, more preferably a boric acid buffer or a phosphate buffer, and even more preferably boric acid or a salt thereof, or phosphoric acid or a salt thereof.
  • a commercially available buffer may be used.
  • One kind of buffering agent may be used alone, or two or more kinds of buffering agents may be used in combination.
  • the content of the buffering agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be set as appropriate depending on the type of buffering agent, the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. Ru.
  • the content of the buffering agent is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, for example, based on the total amount of the ophthalmological composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention, and 0.01 w/v% to 10 w/v%, for example. It is more preferably from 0.05 w/v% to 5 w/v%, and even more preferably from 0.1 w/v% to 3 w/v%.
  • the buffer is a borate buffer, it is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, more preferably 0.05 w/v% to 5 w/v%, and 0.1 w/v%. It is more preferably v% to 3w/v%, particularly preferably 0.5w/v% to 2.0w/v%.
  • the buffer is a citrate buffer or a phosphate buffer, it is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, more preferably 0.05 w/v% to 5 w/v%.
  • w/v% it is preferably 0.1 w/v% to 3 w/v%, even more preferably 0.1 w/v% to 1 w/v%, and even more preferably 0.1 w/v% to 0.3 w/v%. Particularly preferred is v%.
  • the content ratio of the buffering agent to the component (A) is not particularly limited, and the types of the component (A) and the buffering agent, the types and contents of other ingredients, and the content of the ophthalmic composition. It is set as appropriate depending on the use, formulation form, etc. From the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention, the content ratio of the buffering agent to the component (A) is, for example, per 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. The amount may be 0.001 to 1000 parts by weight, 0.01 to 100 parts by weight, or 0.025 to 30 parts by weight.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may further contain inorganic salts.
  • the ophthalmological composition further contains an inorganic salt, the effects of the present invention are more significantly exhibited.
  • the inorganic salts are not particularly limited as long as they are medicinally, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • inorganic salts examples include chloride salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride. As the inorganic salts, sodium chloride and potassium chloride are preferred.
  • inorganic salts may be used. Inorganic salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of inorganic salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be set as appropriate depending on the type of inorganic salt, the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. Ru.
  • the content of the inorganic salts is preferably 0.00001 w/v % to 3 w/v %, for example, based on the total amount of the ophthalmological composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It is more preferably from 0.001 w/v% to 2 w/v%, even more preferably from 0.001 w/v% to 1.5 w/v%.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may further contain a preservative.
  • a preservative By further containing a preservative, the effects of the present invention are more prominently exhibited.
  • Preservatives include biguanide preservatives such as chlorhexidine, alexidine, polyhexanide, or their salts; quaternary ammonium salt preservatives such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride; methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoate. Examples include paraben preservatives such as propyl benzoate and butyl paraoxybenzoate.
  • the preservative is preferably a biguanide preservative, more preferably chlorhexidine or a salt thereof, and even more preferably chlorhexidine gluconate, from the viewpoint of more significantly exerting the effects of the present invention.
  • preservatives may be used.
  • the preservatives may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the preservative in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be set as appropriate depending on the type of preservative, the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. Ru.
  • the content of the preservative is preferably 0.00001 w/v% to 2 w/v%, and 0.00005 w/v% based on the total amount of the ophthalmological composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It is more preferably v% to 1w/v%, and particularly preferably 0.00008w/v% to 0.8w/v%.
  • 0.00005 w/v% to 0.5 w/v% and 0.0001 w/v% to 0.025 w/v% can also be presented as preferred contents.
  • the pH of the ophthalmic composition according to this embodiment is 4.0 to 6.8.
  • the stability of the ophthalmic composition containing tramadol or its salt as an active ingredient is significantly improved.
  • the pH of the ophthalmic composition is preferably 4.3 to 6.7, more preferably 4.5 to 6.6, It is more preferably from 5.0 to 6.6, even more preferably from 5.0 to 6.5, particularly preferably from 5.5 to 6.5, and from 5.8 to 6.2 Most preferably.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment may be 4.0 or more, 4.5 or more, 5.0 or more, 5.5 or more, 5.7 or more, 5.8 or more, and 6 It may be .8 or less, 6.5 or less, 6.3 or less, 6.2 or less, or 6.0 or less.
  • the osmotic pressure ratio of the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to be within a range acceptable to living organisms, if necessary.
  • An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set depending on the use, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is determined by the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) is prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650°C for 40 to 50 minutes, and then drying it in a desiccator (silica gel). Allow to cool, then accurately weigh 0.900 g and dissolve in purified water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v % sodium chloride aqueous solution).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, a viscosity of 1 at 20°C measured with a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1°34' x R24). ⁇ 10000mPa ⁇ s may be possible
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing component (A) and, if necessary, other components to a desired content. Specifically, it can be prepared, for example, by dissolving or suspending the above components in purified water and sterilizing the solution by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmological composition according to the present embodiment can take various dosage forms depending on the purpose, such as a liquid, a gel, a semi-solid (ointment, etc.), and the like.
  • eye drops also referred to as eye drops or eye drops.
  • Eye drops include eye drops that can be instilled while wearing contact lenses), artificial tears, etc. It can be used as a liquid or an eyewash (also referred to as an eyewash or an eyewash.
  • Eyewashes include eyewashes that can be used to wash the eyes while wearing contact lenses).
  • contact lenses include hard contact lenses and soft contact lenses (including both ionic and nonionic lenses, and includes both silicone hydrogel contact lenses and non-silicone hydrogel contact lenses).
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses) because it can more significantly exhibit the effects of the present invention.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop
  • the usage and dosage thereof are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • examples include a method of instilling 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops into the eyes 1 to 4 times a day, or 5 to 6 times a day.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is provided in a container (also simply referred to as a "plastic container") in which part or all of the part that comes into contact with the ophthalmic composition is made of plastic.
  • plastics examples include polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate (PBT), polyethylene naphthalate, polyarylate, polycarbonate, polyethylene (PE; high density polyethylene (HDPE), low density polyethylene (LDPE), Linear low density polyethylene (LLDPE)), polypropylene (PP), polystyrene (PS), acrylonitrile butadiene styrene (ABS), polymethylpentene (PMP), polyimide (PI), cyclic olefin polymer (COP), cyclic olefin copolymer (COC), copolymers of monomers constituting these, and mixtures of two or more of these.
  • Preferred polymers constituting the plastic include polyethylene (PE), polypropylene (PP), and cyclic olefin copolymer (COC).
  • the plastic may also include an elastomer.
  • the plastic may contain additives such as stabilizers. Furthermore, the plastic may be reinforced by containing a reinforcing agent such as glass fiber.
  • plastics can be used without any particular restrictions.
  • the plastic container containing the ophthalmological composition may be a container commonly used in the ophthalmological field, and specifically may be, for example, an eye drop container or an eye wash container.
  • the type of container is preferably an eye drop container.
  • part or all of the part that comes into contact with the ophthalmic composition is made of plastic.
  • the plastic container has a perforated inner stopper (nozzle)
  • only the perforated inner stopper may be made of plastic
  • the housing parts other than the perforated inner stopper may be made of plastic.
  • the entire container may be made of plastic.
  • part of the part that comes into contact with the ophthalmic composition may be made of plastic, but from the viewpoint of achieving even more remarkable effects of the present invention, the part that comes into contact with the ophthalmic composition should be made of plastic. Preferably, it is made entirely of plastic. Furthermore, the plastic container may be made of one type of plastic alone or may be made of two or more types of plastic.
  • the shape and capacity of the container are not particularly limited and may be set appropriately depending on the purpose. Further, the container may be a container in which an amount of the ophthalmic composition for multiple uses is accommodated (a multi-dose type container), or a container in which an amount of the ophthalmic composition for a single use is accommodated (a unit dose type container). ).
  • the volume When the container is a multi-dose type container, the volume may be, for example, 1.5 to 7.5 mL, 2 to 6 mL, or 2.5 to 5.0 mL. Further, when the container is a unit dose type container, the volume may be, for example, 0.1 to 1.0 mL, 0.2 to 0.9 mL, or 0.3 to 0.8 mL.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may also be provided as a containerized ophthalmic composition.
  • the present invention can also be understood as an ophthalmic product (such as eye drops) in which the ophthalmic composition of the present invention is housed in a container.
  • component (A) the type and content of component (A), the type and content of other components, and the formulation form and use of the ophthalmic composition in this method, see [1. Ophthalmic Composition].
  • Ophthalmic compositions were prepared according to conventional methods with the compositions shown in Tables 1 to 3. Each of the prepared ophthalmic compositions was filtered and sterilized using a 0.2 ⁇ m membrane filter. Thereafter, the ophthalmic composition was filled into glass ampoules and eye drop bottles (material: polyethylene, polypropylene or COC, capacity: 5 mL) and stored under the conditions described in the upper column of the table. The content of tramadol hydrochloride contained in the ophthalmic composition immediately after preparation and in the ophthalmic composition after storage was determined by HPLC method and calculated as the residual rate of tramadol hydrochloride according to the following formula.
  • tramadol hydrochloride When the ophthalmic composition containing tramadol hydrochloride was housed in a polyethylene container or a polypropylene container, a decrease in the residual rate of tramadol hydrochloride was observed when the pH was 8.0 or 1.0, but when the pH was 4.0 By setting the value to ⁇ 6.8, the stability of tramadol could be improved. Further, at pH 1.0, tramadol related substances (structure undetermined) were detected, whereas at pH 4.0 and 6.1, tramadol related substances were not detected.

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Abstract

本発明は、トラマドール又はその塩を含有する眼科組成物であって、該眼科組成物のpHが4.0~6.8であり、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器に収容してなる眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
 本発明は、眼科組成物に関する。
 トラマドールは弱オピオイドに分類される非麻薬性鎮痛薬であり、癌性疼痛などの全身性鎮痛薬として用いられている(非特許文献1)。
トラマール(登録商標)注100 添付文書
 他方、トラマドールを眼科領域における疾患の治療薬として用いる場合、トラマドールを含有する眼科製剤には一定の安定性を有していることが求められるが、これまでトラマドールを含有する眼科製剤の安定性に関する知見は全く報告されていない。本発明は、安定性に優れた新規なトラマドール含有眼科組成物を提供することを目的とする。
 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トラマドールを含有する眼科組成物を特定範囲のpHとすることで、プラスチックで形成された容器に収容した場合であっても、当該眼科組成物の安定性が顕著に向上することを見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
[1]
 トラマドール又はその塩を含有する眼科組成物であって、該眼科組成物のpHが4.0~6.8であり、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器に収容してなる眼科組成物。
[2]
 前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも1種である、[1]に記載の眼科組成物。
[3]
 緩衝剤を更に含有する、[1]又は[2]に記載の眼科組成物。
[4]
 前記トラマドール又はその塩の含有量が眼科組成物の総量を基準として0.01w/v%~10w/v%である、[1]~[3]のいずれかに記載の眼科組成物。
[5]
 プラスチックで形成された容器に収容してなるトラマドール又はその塩を含有する眼科組成物のpHを4.0~6.8とすることを含む、該眼科組成物におけるトラマドール又はその塩の安定性を向上させる方法。
[6]
 前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも1種である、[5]に記載の方法。
[7]
 前記眼科組成物が緩衝剤を更に含有する、[5]又は[6]に記載の方法。
 本発明によれば、安定性に優れた新規なトラマドール含有眼科組成物を提供することができる。
 以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
 本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「%」は「w/v%」を意味し、「g/100mL」と同義である。
[1.眼科組成物]
 本実施形態に係る眼科組成物は、(A)トラマドール又はその塩(単に「(A)成分」とも表記する。)を含有する。
〔(A)成分〕
 トラマドールは、下記式:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で表される公知の化合物である。なお、上記式では便宜上鏡像異性体のうちの一つを表しているが、他の鏡像異性体も本発明に含まれる。
 トラマドールの塩は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
 無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。トラマドールの塩としては、無機酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
 本実施形態に係る眼科組成物は、トラマドール又はその塩を有効成分として含有しており、例えば、疼痛の抑制に用いることができる。
 本実施形態に係る眼科組成物における(A)成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。(A)成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、0.01w/v%~10w/v%、0.05w/v%~5w/v%、0.1w/v%~4w/v%、又は3w/v%であってもよい。
〔緩衝剤〕
 本実施形態に係る眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することが好ましい。眼科組成物が緩衝剤を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
 無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩(ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩(リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩(炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩(ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等);リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩(リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等);炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩(炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等)などが例示できる。
 有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、AMPD緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩(クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩(酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩(乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等)が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩(コハク酸アルカリ金属塩等)が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩(クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等);酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩(酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等);乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩(乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等);コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩(コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等)などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩(トロメタモール塩酸塩等)が挙げられる。AMPD緩衝剤としては、例えば、2-アミノ-2-メチル-1,3-プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
 緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩が更に好ましい。
 緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
 本実施形態に係る眼科組成物における緩衝剤の含有量は特に限定されず、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、0.01w/v%~10w/v%であることが好ましく、0.05w/v%~5w/v%であることがより好ましく、0.1w/v%~3w/v%であることが更に好ましい。緩衝剤がホウ酸緩衝剤の場合は、0.01w/v%~10w/v%であることが好ましく、0.05w/v%~5w/v%であることがより好ましく、0.1w/v%~3w/v%であることが更に好ましく、0.5w/v%~2.0w/v%が特に好ましい。緩衝剤がクエン酸緩衝剤、又はリン酸緩衝剤の場合は、0.01w/v%~10w/v%であることが好ましく、0.05w/v%~5w/v%であることがより好ましく、0.1w/v%~3w/v%であることが更に好ましく、0.1w/v%~1w/v%であることが更により好ましく、0.1w/v%~0.3w/v%であることが特に好ましい。
 本実施形態に係る眼科組成物における、(A)成分に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、(A)成分及び緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。(A)成分に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる(A)成分の総含有量1質量部に対して、0.001~1000質量部、0.01~100質量部、又は0.025~30質量部であってもよい。
〔無機塩類〕
 本実施形態に係る眼科組成物は、無機塩類を更に含有してもよい。眼科組成物が無機塩類を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。無機塩類は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
 無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩化物塩が挙げられる。無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。
 無機塩類は、市販されているものを使用してもよい。無機塩類は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
 本実施形態に係る眼科組成物における無機塩類の含有量は特に限定されず、無機塩類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。無機塩類の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、0.00001w/v%~3w/v%であることが好ましく、0.0001w/v%~2w/v%であることがより好ましく、0.001w/v%~1.5w/v%であることが更に好ましい。
〔防腐剤〕
 本実施形態に係る眼科組成物は、防腐剤を更に含有してもよい。防腐剤を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。
 防腐剤としては、クロルヘキシジン、アレキシジン、ポリヘキサニド又はそれらの塩等のビグアニド系防腐剤;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第四級アンモニウム塩系防腐剤;パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン系防腐剤等が挙げられる。
 防腐剤としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、ビグアニド系防腐剤が好ましく、クロルヘキシジン又はその塩がより好ましく、クロルヘキシジングルコン酸塩が更に好ましい。
 防腐剤は、市販されているものを使用してもよい。防腐剤は、1種を単独で使用してもよく、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
 本実施形態に係る眼科組成物における防腐剤の含有量は特に限定されず、防腐剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。防腐剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、0.00001w/v%~2w/v%であることが好ましく、0.00005w/v%~1w/v%であることがより好ましく、0.00008w/v%~0.8w/v%であることが特に好ましい。別の態様として、0.00005w/v%~0.5w/v%、0.0001w/v%~0.025w/v%も好ましい含有量として提示することができる。
 本実施形態に係る眼科組成物のpHは、4.0~6.8である。眼科組成物のpHをこの範囲とすることにより、トラマドール又はその塩を有効成分として含有する眼科組成物の安定性が顕著に向上する。眼科組成物の安定性がより一層顕著に向上する観点から、眼科組成物のpHは、4.3~6.7であることが好ましく、4.5~6.6であることがより好ましく、5.0~6.6であることが更に好ましく、5.0~6.5であることが更により好ましく、5.5~6.5であることが特に好ましく、5.8~6.2であることが最も好ましい。また、本実施形態に係る眼科組成物のpHは、4.0以上、4.5以上、5.0以上、5.5以上、5.7以上、5.8以上であってもよく、6.8以下、6.5以下、6.3以下、6.2以下、6.0以下であってもよい。
 本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、0.4~5.0とすることができる。浸透圧比は、第十八改正日本薬局方に基づき、286mOsm(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧)に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(凝固点降下法)を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を500~650℃で40~50分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いることができる。
 本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計(TV-20型粘度計、東機産業社製、ローター;1°34’×R24)で測定した20℃における粘度が1~10000mPa・sであってもよい
 本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、(A)成分、及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
 本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の剤型をとることができ、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤(軟膏等)等が挙げられる。
 本実施形態に係る眼科組成物が液剤である場合、例えば、点眼剤(点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。)、人工涙液、洗眼剤(洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。)として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ(イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する)を含む。
 本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤(コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。)であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人(15歳以上)及び7歳以上の小児の場合、1回1~3滴、1~2滴、又は2~3滴を1日1~4回、又は5~6回点眼して用いる方法を例示できる。
〔容器〕
 本実施形態に係る眼科組成物は、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器(単に「プラスチック容器」とも表記する。)に収容して提供される。
 プラスチックを構成するポリマーとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート(PET)、ポリブチレンテレフタレート(PBT)、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン(PE;高密度ポリエチレン(HDPE)、低密度ポリエチレン(LDPE)、直鎖状低密度ポリエチレン(LLDPE))、ポリプロピレン(PP)、ポリスチレン(PS)、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリメチルペンテン(PMP)、ポリイミド(PI)、環状オレフィンポリマー(COP)、環状オレフィンコポリマー(COC)、及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら2種以上を混合したものが挙げられる。プラスチックを構成するポリマーとしては、ポリエチレン(PE)、ポリプロピレン(PP)、環状オレフィンコポリマー(COC)が好ましい。また、プラスチックは、エラストマーを含んでいてもよい。
 プラスチックは、安定化剤等の添加剤を含んでいてもよい。また、プラスチックは、ガラス繊維などの補強剤を含んで強化したものであってもよい。
 プラスチックは、市販されているものを特に制限なく用いることができる。
 眼科組成物を収容するプラスチック容器としては、眼科分野で一般的に使用されている容器であってよく、具体的には、例えば、点眼容器、洗眼液容器であってよい。容器の種類は、点眼容器であることが好ましい。
 本実施形態に係るプラスチック容器は、眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成されている。例えば、プラスチック容器が穴あき中栓(ノズル)を有する容器の場合、穴あき中栓部分のみがプラスチックで形成されていてもよく、穴あき中栓以外の収容部分等がプラスチックで形成されていてもよく、また、容器全体がプラスチックで形成されていてもよい。
 本実施形態に係るプラスチック容器は、眼科組成物と接する部分の一部がプラスチックで形成されていればよいが、本発明による効果をより一層顕著に奏するという観点から、眼科組成物と接する部分の全部がプラスチックで形成されていることが好ましい。また、プラスチック容器は1種単独のプラスチックで形成されていてもよく、2種以上のプラスチックで形成されていてもよい。
 容器の形状及び容量は特に限定されず、用途に応じて適宜設定すればよい。また、容器は、複数回の使用量の眼科組成物が収容される容器(マルチドーズ型容器)であってもよく、単回の使用量の眼科組成物が収容される容器(ユニットドーズ型容器)であってもよい。
 容器がマルチドーズ型容器の場合、例えば、容量が1.5~7.5mL、2~6mL、又は2.5~5.0mLであってもよい。また、容器がユニットドーズ型容器の場合、例えば、容量が0.1~1.0mL、0.2~0.9mL、又は0.3~0.8mLであってもよい。
 本実施形態に係る眼科組成物は、容器入り眼科組成物としても提供され得る。本発明はまた、容器に本発明の眼科組成物が収容された眼科用製品(点眼剤等)と捉えることもできる。
[2.眼科組成物におけるトラマドール又はその塩の安定性を向上させる方法]
 一実施形態において、(A)トラマドール又はその塩を含有する眼科組成物がプラスチックで形成された容器に収容された場合、該眼科組成物のpHを4.0~6.8とすることで、該眼科組成物におけるトラマドール又はその塩の安定性が向上する。したがって、本発明の一実施形態として、プラスチックで形成された容器に収容してなる(A)トラマドール又はその塩を含有する眼科組成物のpHを4.0~6.8とすることを含む、該眼科組成物における(A)トラマドール又はその塩の安定性を向上させる方法が提供される。
 当該方法における、(A)成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、[1.眼科組成物]で説明したとおりである。
 以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に記載がない限り、表中の各成分の単位はw/v%である。
〔試験例1:熱過酷試験〕
 表1~3に示す組成で、常法に従い眼科組成物を調製した。調製した各眼科組成物を、0.2μmメンブランフィルターでろ過し滅菌した。その後、眼科組成物をガラスアンプル及び点眼瓶(材質:ポリエチレン、ポリプロピレンまたはCOC、容量:5mL)に充填し、表上欄に記載の条件下にて保管した。調製直後の眼科組成物と保管後の眼科組成物の中に含まれるトラマドール塩酸塩の含有量をHPLC法によって定量し、下式に従いトラマドール塩酸塩残存率として算出した。また、試験例4~10について、当該トラマドール塩酸塩残存率をもとに、下式に従い残存改善(%)を求めた。結果を表1~3に示す。
 トラマドール塩酸塩残存率(%)=(保管品のトラマドール塩酸塩含有率/調製直後のトラマドール塩酸塩含有率×100)
 試験例5及び6の残存改善(%)=各試験例の残存率-試験例4の残存率
 試験例8の残存改善(%)=試験例8の残存率-試験例7の残存率
 試験例10の残存改善(%)=試験例10の残存率-試験例9の残存率
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 トラマドール塩酸塩含有眼科組成物をガラス容器に収容した場合は、いずれのpHにおいてもトラマドール塩酸塩残存率が高く安定であった。一方、トラマドール塩酸塩含有眼科組成物をポリエチレン製容器又はCOC製容器に収容した場合は、pH6.9~7.0においてトラマドール塩酸塩残存率の低下が見られたが、pHを6.8以下に設定することにより、トラマドールの安定性を改善することができた。
〔試験例2:熱過酷試験2〕
 表4~6に示す組成で、常法に従眼科組成物を調製した。調製した各眼科組成物を、0.2μmメンブランフィルターでろ過し滅菌した。その後、眼科組成物を点眼瓶(材質:ポリエチレン、ポリプロピレン、または、ポリエチレンテレフタラート、容量:5mL)に充填し、表上欄に記載の条件下にて保管した。調製直後の眼科組成物と保管後の眼科組成物の中に含まれるトラマドール塩酸塩の含有量をHPLC法によって定量し、下式に従いトラマドール塩酸塩残存率として算出した。また、試験例15~17及び20~24について、当該トラマドール塩酸塩残存率をもとに、下式に従い残存改善(%)を求めた。結果を表4~6に示す。
 トラマドール塩酸塩残存率(%)=(保管品のトラマドール塩酸塩含有率/調製直後のトラマドール塩酸塩含有率×100)
 試験例16及び17の残存改善(%)=試験例16及び17の残存率-試験例15の残存率
 試験例21~23の残存改善(%)=試験例21~23の残存率-試験例20の残存率
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 トラマドール塩酸塩含有眼科組成物をポリエチレン製容器又はポリプロピレン製容器に収容した場合、pHが8.0又は1.0であるとトラマドール塩酸塩残存率の低下が見られたが、pHを4.0~6.8に設定することにより、トラマドールの安定性を改善することができた。また、pH1.0ではトラマドール類縁物質(構造未決定)が検出されたのに対して、pH4.0及び6.1ではトラマドール類縁物質は検出されなかった。

Claims (7)

  1.  トラマドール又はその塩を含有する眼科組成物であって、該眼科組成物のpHが4.0~6.8であり、該眼科組成物と接する部分の一部又は全部がプラスチックで形成された容器に収容してなる眼科組成物。
  2.  前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1に記載の眼科組成物。
  3.  緩衝剤を更に含有する、請求項1又は2に記載の眼科組成物。
  4.  前記トラマドール又はその塩の含有量が眼科組成物の総量を基準として0.01w/v%~10w/v%である、請求項1又は2に記載の眼科組成物。
  5.  プラスチックで形成された容器に収容してなるトラマドール又はその塩を含有する眼科組成物のpHを4.0~6.8とすることを含む、該眼科組成物におけるトラマドール又はその塩の安定性を向上させる方法。
  6.  前記プラスチックが、ポリエチレン、ポリプロピレン及び環状オレフィンコポリマーからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項5に記載の方法。
  7.  前記眼科組成物が緩衝剤を更に含有する、請求項5又は6に記載の方法。
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