JP2009533333A - 眼アレルギーの処置 - Google Patents

Abstract

アルカフタジン若しくはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる眼のアレルギーおよび炎症ならびにそれらの症状の処置若しくは予防のための組成物、キットおよび方法。

Description

本発明は眼の状態の処置若しくは予防に向けられる。より具体的には、本発明は、アルカフタジン（ａｌｃａｆｔａｄｉｎｅ）、若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸の組成物、ならびに眼の炎症およびアレルギーの処置若しくは予防のためのこうした組成物の使用方法に向けられる。

関連出願
本出願は、２００６年３月３１日に出願された、”Ｏｃｕｌａｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（眼アレルギーの処置）”と題された米国仮出願第６０／７８８１８５号からの優先権を主張する米国本出願第１１／６８８，０１６号の一部継続出願である。

眼表面のアレルギー障害は、季節性アレルギー性結膜炎（「ＳＡＣ」）、通年性アレルギー性結膜炎（「ＰＡＣ」）、春季角結膜炎およびアトピー性角結膜炎を包含する多様な病理学的状態を包含する。一般人口の２０％超が何らかの形態の眼アレルギーに苦しめられていると見積もられている。それらのうちおよそ９０％がＳＡＣ、ＰＡＣのいずれか若しくは双方に苦しめられている。

眼アレルギー反応は、最も一般的には２０歳と４０歳の間の成人を冒すＩｇＥ依存性（Ｉ型）過敏症免疫反応である。感受性の個体において、眼表面へのアレルゲンの初回曝露はアレルゲン特異的免疫学的抗体（ＩｇＥ）の産生を刺激する。ＩｇＥはその後、眼粘膜のナイーブな肥満細胞の膜結合型ＦｃεＲ−１受容体に結合する。肥満細胞は、ヒスタミンおよびプロテオグリカンを包含する多数の予め形成されたメディエーターを含有する顆粒球である。肥満細胞が一旦活性化されれば、プロスタグランジンＤ２、ロイコトリエンおよび血小板凝集因子を包含する、新たに形成される化学物質メディエーターが形成される。ＩｇＥ被覆された肥満細胞へのアレルゲンのその後の曝露は、肥満細胞の顆粒内に含有される予め形成されたならびに新たに形成されたメディエーターの放出につながる。

アレルギー性結膜炎の臨床症状は、かゆみ、発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙を包含する。ヒスタミンが該アレルギー応答の主メディエーターである。肥満細胞の脱顆粒後に、結膜に位置する受容体にヒスタミンが結合する。神経細胞上のＨ１受容体へのヒスタミンの結合がかゆみを誘発する。血管内皮上のＨ１およびＨ２受容体の活性化が血管拡張を誘発し、そして、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１βのような炎症メディエーターの血管中への移動、ならびに結膜組織中への白血球のその後の動員を助長する血管透過性を増大させる。ヒスタミン受容体の活性化は、眼の充血、結膜水腫、眼瞼腫脹、および血管から周囲組織への液体の滲出（順に炎症を引き起こす）につながる。好酸球および好中球のような白血球の結膜組織中への走化作用は順にさらなる組織傷害に至る。

歴史的に、抗ヒスタミン薬が眼アレルギー疾患の処置のための主力であった。これらの治療薬は効力、特異性および作用持続時間が様々である。フェニラミンおよびアンタゾリンのような第一世代の抗ヒスタミン薬はそれらの迅速な作用発生について知られている。不幸なことに、これらの化合物は眼の不快感もまた引き起こし、そしてそれらの有効性はわずか数時間後に減少する。レボカバスチンおよびエマダスチンのような第二世代のＨ１アンタゴニストはより少ない眼の不快感をもたらし、かつ、いくぶんより長い作用持続時間を有する。しかしながら、これらの化合物は制限された抗炎症効果を有し、そして炎症反応の遅延相成分をほとんど阻害しない。

現在、眼アレルギーの管理のための最も有効な治療薬は、抗ヒスタミンおよび肥満細胞安定化双方の特性を有するオロパタジン、ケトチフェンおよびアゼラスチンのような薬物である。これらの治療薬は一般に十分に忍容され、そしてそれらの効果は８ないし１２時間まで持続し得る。アレルギー応答の単一成分のみを遂げる化合物より優れていることが報告されたとは言え、これらの化合物は１種以上の眼アレルギー症状の解消を提供することにしばしば失敗する。

眼の発赤、結膜水腫および眼瞼腫脹に対する薬物の効果は既存の治療薬を上回る大きな改良を提供する。加えて、より新しい眼科用抗アレルギー剤の大多数は制限された作用持続時間を有するため、１日２回の投薬が必要とされる。より長い作用持続期間をもつ局所製剤は、それを１日１回点眼しうるために有利であろう。従って、類似の安全性プロファイルを提供しつつ有効性および作用持続時間のような領域で利点を提供し得る新たな治療薬が必要とされる。本発明はこれらおよび他の目的に向けられる。

［発明の要約］
［発明の詳細な記述］
本発明は、アルカフタジンを患者の眼に投与することによる眼アレルギーの処置若しくは予防方法を包含する。本明細書に記述される発明は、眼アレルギーの処置若しくは予防にそれをとりわけ有用にする、アルカフタジンが眼アレルギーの多数の異なる症状を処置若しくは予防するという驚くべき発見に少なくとも部分的に基づく。本発明の方法、眼科用組成物およびキットは、有効成分の最小の全身吸収を伴い眼アレルギーおよび眼の炎症の臨床症状を軽減する。特性のこの異例の組合せは、眼への局所投与のため処方される場合に優れた安全性プロファイルおよび忍容性と一緒になって、該薬物を眼アレルギーの処置若しくは予防にとりわけ有用にする。とりわけ、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。

化学名６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボキシアルデヒドによってもまた知られるアルカフタジンは、以下の化学式：

を有する。該化合物およびその製造方法は、米国特許第５，４６８，７４３号（全部の目的上そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。本発明の好ましい方法および眼科用組成物は式Ｉのアルカフタジン化合物を含有するが、しかし、あるいはアルカフタジン塩として存在してもよい。アルカフタジンの製薬学的に許容できる塩は有機および無機酸から形成し得る。適する酸は、限定されるものでないが酢酸、４−アセトアミド安息香酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、２，３：４，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グロン酸一水和物、ギ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ−（−）リンゴ酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、フタル酸、リン酸、プロピオン酸、ＤＬ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、Ｌ−（＋）酒石酸およびトルエンスルホン酸を挙げることができる。

本明細書で使用されるところの「眼アレルギー」という用語は、病原性アレルゲンにより引き起こされる眼表面のアレルギー障害を指す。アレルギー性結膜炎は好ましい眼アレルギーであり、そして季節性アレルギー性結膜炎（「ＳＡＣ」）、通年性アレルギー性結膜炎（「ＰＡＣ」）、春季角結膜炎およびアトピー性角結膜炎を包含する多様な病理学的状態を包含する。

眼アレルギーの「臨床症状」は、限定されるものでないが眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒および耳／口蓋掻痒ならびにくしゃみを挙げることができる。本発明の方法は最低２種の臨床症状、より好ましくは最低３種、なおより好ましくは４種以上を処置若しくは予防することが好ましい。例えば、本発明の方法は、アレルギー性結膜炎と関連する以下の臨床症状すなわち眼のかゆみ、眼の発赤、結膜水腫、流涙、眼瞼腫脹、鼻うっ血若しくは鼻漏の最低１種を処置若しくは予防する。好ましくは、本発明の方法は、眼のかゆみおよび眼の発赤を処置若しくは予防し；眼のかゆみ、眼の発赤および結膜水腫を処置若しくは予防し；眼のかゆみ、眼の発赤、結膜水腫および流涙を処置若しくは予防し；眼のかゆみ、眼の発赤、結膜水腫、流涙および眼瞼腫脹を処置若しくは予防し；眼のかゆみ、眼の発赤、結膜水腫、流涙、眼瞼腫脹および鼻うっ血を処置若しくは予防し；眼のかゆみ、眼の発赤、結膜水腫、流涙、眼瞼腫脹、鼻うっ血および鼻漏を処置若しくは予防し；鼻うっ血および鼻漏を処置若しくは予防する。

本明細書で使用されるところの「患者」という用語は哺乳動物、好ましくはヒトを包含する動物を指す。アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の「有効量」は、眼アレルギーの症状を処置若しくは予防するのに必要とされる該物質の量である。有効量は、患者で所望の応答を導き出す、単独または１種若しくはそれ以上の組合せ薬物と組合せのアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の能力に依存して、患者ごとに変動しうる。有効量を決定する他の因子は、限定されるものでないが、軽減されるべき状態の疾患状態すなわち重症度、患者のホルモンレベル、齢、性、重量、患者の状態（ｓｔａｔｅ ｏｆ ｂｅｉｎｇ）、および処置されている病理学的状態の重症度、付随する投薬若しくはその時に特定の患者により従われている特殊な食餌療法、ならびに当業者が認識するであろう他の因子を挙げることができ、適切な投薬量は最終的に主治医の判断である。投薬レジメンは改良された治療応答を提供するよう調節しうる。有効量は、成分のいかなる毒性すなわち有害な影響も治療上有益な効果により上回られるものでもまたある。大部分の患者について、０．２５％眼科用溶液の５０μＬの滴が０．１２５ｍｇのアルカフタジンを含有することが好ましい。１００％の薬物が全身で吸収されることを想定すれば、１日１回両側で（各眼でを意味する）点眼薬を使用する７０ｋｇのヒトは、０．２５ｍｇ／日すなわち１日あたり３．５７μｇ／ｋｇの用量に曝露されるとみられる。該量の全部が吸収されることができるわけではないことがありそうであるため、実際の全身曝露はより低くなるであろうことを想定することが合理的である。アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量は、約０．２５ｍｇ未満と約０．０１５ｍｇ以上の間、より好ましくは約０．０３０ｍｇと約０．１４ｍｇの間、より好ましくは約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間であることが好ましい。

本明細書で使用されるところの「製薬学的に許容できる」という用語は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物が本明細書で定義されるところの眼科用組成物として処方される場合を包含する本発明とともに使用される場合に、患者に対し一般に毒性若しくは有害でない物質を指す。

アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物は、いかなる製薬学的に許容できる投薬形態物でも、患者の眼に該薬物を送達することが可能ないかなる投与経路によっても、患者に投与しうる。従って、該薬物は、本明細書で定義されるところの眼科用組成物、または患者の眼への該薬物の有効量の短期若しくは長期送達に適するいずれかの他の製剤、装置若しくは機構の形態でも患者に投与しうる。該薬物は、限定されるものでないがコンタクトレンズ、涙点プラグ若しくは眼挿入物を挙げることができる、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含有する若しくはそれらで被覆された眼科用挿入物で患者に投与しうる。本発明の好ましい方法において、該薬物は、眼科用溶液若しくは懸濁液（すなわち点眼薬）、眼科用軟膏剤または眼科用ゲル剤よりなる群から選択される眼科用組成物の形態で局所投与される。

さらに、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、臨床症状、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、および有効量という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。眼の炎症という用語は眼の前部分のいかなる部分の炎症も指す。こうした眼の炎症は、以下すなわちドライアイ、コンタクトレンズ装用、細菌感染、真菌感染若しくはウイルス感染のいずれか若しくはそれらのいずれかの組合せにより引き起こされうる。眼の炎症の好ましい原因は細菌感染若しくはウイルス感染である。

加えて、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症と関連する機械的症状（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｓｙｍｐｔｏｍ）の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、有効量、眼アレルギーおよび眼の炎症という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。「機械的症状」は、眼アレルギー若しくは眼の炎症のような疾患状態の症状を導き出す若しくは抑制するかのいずれかである眼の反応である。機械的症状は、限定されるものでないが、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下、Ｈ_４受容体の調節および肥満細胞分解を挙げることができる。本発明の好ましい方法は最低２種の機械的症状を処置若しくは予防し、より好ましくは最低３種の機械的症状を処置若しくは予防し、なおより好ましくは最低４種の機械的症状を処置若しくは予防する。例えば、好ましい方法は、血管漏出および結膜上皮密着の完全性の低下を処置若しくは予防し；血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下およびＨ_４受容体の調節を処置若しくは予防し；血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下、Ｈ_４受容体の調節および肥満細胞分解を処置若しくは予防する。

さらになお、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼のアレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、眼アレルギーおよび有効量という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。アレルギーの「鼻症状」は上で定義されたところの臨床症状の１サブセットであり、そして鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみを包含する。好ましい鼻症状は鼻漏および鼻うっ血である。

アルフカフタジンは、本明細書で定義されるところの眼科用組成物、または患者の鼻、好ましくは患者の鼻孔への該薬物の有効量の短期若しくは長期送達に適するいずれの他の製剤、装置若しくは機構の形態でも患者に投与しうる。本発明の好ましい方法において、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物は、眼科用溶液若しくは懸濁液（すなわち点鼻薬およびスプレー）、眼科用軟膏剤または眼科用ゲル剤（本明細書で定義されるところの）よりなる群から選択される眼科用組成物の形態で、患者の鼻孔に局所投与される。

さらに、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、臨床症状、眼アレルギー、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

本明細書で使用されるところの「眼科用組成物」という用語は、眼への投与に適するいかなる製薬学的に許容できる製剤、送達装置、機構若しくは系も指す。「眼科用組成物」という用語は、限定されるものでないが、溶液、懸濁液、ゲル剤、軟膏剤、コンタクトレンズ、埋入物、スプレー剤、デポー剤、またはアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の眼への短期若しくは長期送達に適するいずれの他の型の製剤、装置若しくは機構も挙げることができる。経口若しくは注入可能な製剤と対照的に、眼科用組成物は、例えば結膜および角膜の刺激作用、眼瞼の閉鎖、涙の分泌および有痛性反応のような多様な反応を誘発することを回避する製薬学的に許容できる眼科用ベヒクルの使用を包含する眼へのそれらの適用に関連する特定の技術的特徴を表す。本発明の好ましい眼科用組成物は、有利には、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含有する眼科用溶液若しくは懸濁液（すなわち点眼薬）、眼科用軟膏剤または眼科用ゲル剤の形態にある。選択される特定の形態に依存して、該組成物は、緩衝剤、等張剤、可溶化剤、保存剤、増粘剤、キレート剤、抗酸化剤およびｐＨ調節剤のような多様な添加物を含有しうる。

適する保存剤の例は、限定されるものでないがクロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸エステルおよび塩化ベンゼトニウムを挙げることができる。増粘剤は、例えばメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸およびそれらの塩から選択しうる。適する可溶化剤は、限定されるものでないが、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０およびポリオキシエチレンモノステアレートを挙げることができる。典型的なキレート剤は、限定されるものでないが、エデト酸ナトリウムクエン酸、”Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｌｙ Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ（酸化的に不安定な製薬学的組成物の安定化方法）”と題された２００６年３月１７日出願の米国特許出願第６０／７８３，５５７号およびその対応する本出願（そっくりそのまま引用することによりここに組み込まれる）に定義されるところの安定化剤を挙げることができる。安定化剤は、限定されるものでないが例えばエデト酸ナトリウムおよび亜硫酸水素ナトリウムを挙げることができる。

有用なｐＨ調節剤は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸、リン酸、酢酸および塩酸から一般に選択される。眼科用組成物のｐＨは約５から約８まで、より好ましくは約６．５から約７．５までの範囲にわたることができる。なおより好ましくは、眼科用組成物の形態のｐＨは約７．０である。有用な緩衝液は、限定されるものでないがホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液、炭酸緩衝液および酢酸緩衝液を挙げることができる。眼科用組成物中の緩衝剤の濃度は、選ばれる特定の緩衝剤に依存して約１ｍＭから約１５０ｍＭ若しくはそれ以上まで変動しうる。好ましくは、緩衝剤の濃度は１００未満、より好ましくは約１ｍＭから約２５ｍＭまでであり、約１ｍＭないし約２０ｍＭの濃度がより好ましい。

本明細書で使用されるところの「ベヒクル」という用語は、眼科的使用に適するいかなる担体、希釈剤若しくは賦形剤も包含することを意図している。「賦形剤」は、かさの１種若しくはそれ以上を提供する、満足すべき加工特性を賦与する、溶解速度を制御するのを容易にする、および付加的な望ましい特徴を該組成物に別の方法で与える成分を指す。とりわけ、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントンＤＣおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、英国ロンドン、第４版 ２００３）（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるところの当業者に公知の化合物が本用語内に包含される。とりわけ、眼科用組成物が有効成分を飛沫同伴することができる涙の分泌を誘発しないような賦形剤を選択する。許容できる賦形剤は、所望の製剤に依存してそれらを選択する方法を知っているであろう当業者に公知である。

濃度、量、パーセントおよび他の数値データが範囲の形式で本明細書に表現若しくは提示される場合、こうした範囲の形式は便宜性および簡潔さのためのみ使用され、そして従って明白に列挙される数値を範囲の制限として包含するのみならず、しかしまた各数値および下位範囲が明白に列挙されるかのようにその範囲内に包含される個々の数値若しくは下位範囲のそれぞれも包含するはずであることが、理解されるべきである。一具体的説明として、「約１重量％ないし約１０重量％」の濃度範囲は、約１重量％ないし約１０重量％の明白に列挙される濃度のみならず、しかしまた該示される範囲内の個々の濃度および下位範囲も包含すると解釈されるべきである。従って、２重量％、５重量％および８重量％のような個々の濃度、ならびに１重量％から３重量％まで、５重量％から９重量％までなどのような下位範囲が本数値範囲に包含される。本明細書で使用されるところの「約」という用語は、示される値のプラス若しくはマイナスおよそ１０％を意味しており、その結果「約５０重量％」はおよそ４５％ないし５５重量％を示す。

典型的には、本発明の眼科用組成物中のアルカフタジンの濃度は、約０．００５重量％から約１０．０重量％までであることができ、約０．００５から約０．４％までの濃度が好ましく、そして約０．１％ないし約０．３５％の濃度がとりわけ好ましい。０．２５％の眼溶液の５０μＬの滴は０．１２５ｍｇのアルカフタジンを含有する。薬物の１００％が全身で吸収されることを想定すれば、１日１回両側で（各眼でを意味する）点眼薬を使用する７０ｋｇのヒトは、０．２５ｍｇ／日すなわち１日あたり３．５７μｇ／ｋｇの用量に曝露されるとみられる。該量の全部が吸収されることができるわけではないことがありそうであるため、実際の全身曝露はより低くなるであろうことを想定することが合理的である。

さらに、なお、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの機械的症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、機械的症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

なおさらに、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、臨床症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩、眼の炎症、ならびに眼科用組成物という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうなおさらに、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防方法を包含する。アルカフタジン、機械的症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩、眼の炎症、眼科用組成物という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

さらに、本発明は、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を包含する。眼科用組成物、アルカフタジン、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。前記眼科用組成物は本明細書で定義されるところのベヒクルをさらに含んでなることが好ましい。

まだいっそうさらになお、本発明は、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造におけるアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。アルカフタジン、臨床症状、眼アレルギー、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうなおさらに、本発明は、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造におけるアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。アルカフタジン、炎症症状、眼の炎症、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうさらになお、本発明は、眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造における、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。アルカフタジン、機械的症状、眼アレルギー、眼の炎症、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

なおさらに、本発明は、製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有される、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキットを包含する。眼科用組成物、アルカフタジン、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。製薬学的に許容できる包装材料は、限定されるものでないが低密度ポリエチレン（「ＬＤＰＥ」）、高密度ポリエチレン（「ＨＤＰＥ」）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートのような）、ナイロン、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、および当業者に既知の他の素材を挙げることができる。ＬＤＰＥ若しくはＨＤＰＥから製造される可撓性瓶がとりわけ好ましい。こうした素材の商業的供給源は、限定されるものでないが、ＤｕＰｏｎｔにより製造されるＤｕＰｏｎｔ ２０シリーズ特製品ポリエチレン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙにより製造されるＴｅｎｉｔｅポリエチレン１８３０Ｆ Ｎａｔｕｒａｌ、Ｂａｓｅｌｌにより製造されるＰｕｒｅｌｌ １８４０ポリエチレンを挙げることができる。とりわけ好ましい素材はＤＵＰＯＮＴ^ＴＭ ２０−６０６４（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ、デラウェア州ウィルミントン）であり、好ましいＬＤＰＥ包装材料は、射出吹込成型工程により眼科用組成物を含有する可撓性滴瓶を製造するのに一般に使用され、そして米国食品医薬品局によりこうした使用に承認されている。該キットは、アルカフタジンを含有する眼科用製剤の複数用量若しくはアルカフタジンの単回使用用量を含有しうる。

充填前に、こうした瓶は、当業者に公知の方法により、γ線照射により若しくはエチレンオキサイドガスで慣例に滅菌する。発明者は、しかしながら、γ線照射で滅菌した瓶が有効成分の低下された安定性を表しうるため、ＬＤＰＥ瓶をγ線照射での代わりにエチレンオキサイドガスで滅菌することが好ましいことを、驚くべきことに見出した。

６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（「ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０」）は、以下の化学式

を有する。式ＩＩの化合物は米国特許第５，４６８，７４３号で開示された。好ましい方法および眼科用組成物は描かれるところの式ＩＩを含有しうるが、しかし、式ＩＩは、該方法および眼科用組成物において、その製薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物として存在してもよい。

とりわけ、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、眼アレルギー、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の「有効量」という用語は、眼アレルギーの症状を処置若しくは予防するのに必要とされる本物質の量である。アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量に関して以前に記述されたとおり、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量は、患者で所望の応答を導き出す、単独または１種若しくはそれ以上の組合せ薬物と組合せの式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグおよびそれらの混合物の能力に依存して、患者ごとに変動しうる。有効量を決定するのに使用される因子は当業者に既知であり、そしていくつかのそれらの因子が本明細書で挙げられる。式ＩＩの化合物の有効量が約０．２５ｍｇ未満と約０．０１５ｍｇ以上の間、より好ましくは約０．０３０ｍｇと約０．１４ｍｇの間、より好ましくは約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間であることが好ましい。

さらに、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、眼の炎症、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、および有効量という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

加えて、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症と関連する機械的症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、有効量、機械的症状、眼アレルギーおよび眼の炎症という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

さらになお、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼アレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、患者、製薬学的に許容できる、製薬学的に許容できる塩、鼻症状および有効量という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

さらに、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、患者、眼科用組成物、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

さらになお、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの機械的症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、機械的症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

なおさらに、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩、眼の炎症、ならびに眼科用組成物という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうなおさらに、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防方法を包含する。式ＩＩの化合物、機械的症状、患者、製薬学的に許容できる、および製薬学的に許容できる塩、眼の炎症、眼科用組成物という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

さらに、本発明は、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を包含する。眼科用組成物、式ＩＩの化合物、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。前記眼科用組成物が本明細書に定義されるところのベヒクルをさらに含んでなることが好ましい。

まだいっそうさらになお、本発明は、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造における式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、眼アレルギー、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうなおさらに、本発明は、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造における式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。式ＩＩの化合物、臨床症状、眼の炎症、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

まだいっそうさらになお、本発明は、眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための医薬品の製造における式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の使用を包含する。式ＩＩの化合物、機械的症状、眼アレルギー、眼の炎症、製薬学的に許容できる塩という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

なおさらに、本発明は、製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有される、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキットを包含する。眼科用組成物、アルカフタジン、製薬学的に許容できる塩および製薬学的に許容できる包装材料という用語は全部、それらの前述の意味および好ましい範囲を有する。

[実施例]
本発明は以下の実施例でさらに示される。該実施例は具体的説明の目的上であり、そして本発明の範囲を制限することを意図していない。

アルカフタジン眼科用溶液
アルカフタジンを含有する眼科用溶液を表Ｉに従って製造した。無菌性を保証するため、該溶液を、以前にエチレンオキサイド滅菌を受けていたＬＤＰＥ瓶に充填される前に、０．２２ミクロン滅菌フィルタを通過させた。

抗アレルギー活性
アレルギー性結膜炎の急性期反応（浮腫および紅斑）に対するアルカフタジンの効果を、ウサギ皮膚鱗屑に対し全身性に感作しかつウサギアレルゲンで１７日後に局所で攻撃したモルモットにて、他の既知の抗アレルゲンの効果と比較した。

体重約２３０ないし２５０ｇの麻酔雄性アルビノモルモット（Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ）に、５０μｌの精製ウサギアレルゲンを左大腿四頭筋に筋肉内注入した。ウサギアレルゲンは、均質化しかつ滅菌生理学的生理的食塩水で保存剤（０．５％（ｖ／ｖ）フェノール）のないよう洗浄した、Ａｌ（ＯＨ）_３に吸着させたウサギ鱗屑（Ｈａｌａｂ、ベルギー・ブリュッセル）よりなった。

アルカフタジンは、攻撃前２４時間および１時間に、０．００５ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇまでの範囲にわたる投薬量で各眼に経口投与した。他の試験化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇおよび１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与したオキサトミド、ケトチフェン、アステミゾール、セチリジン、ロラタジンおよびテルフェナジンを包含した。

感作後第１７日に、１００％正常ウサギ血清２５μｌを滴下することにより左目を攻撃した。アレルゲン攻撃と同時に、脱イオンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ濾過水に溶解した１．５ｍｇ／ｍｌのヒスタミン二塩酸塩（９８％、Ｓｉｇｍａ）２５μｌを右目に滴下した。

攻撃３０分後に、訓練された技術者により、両眼の瞼結膜および眼球結膜で浮腫および紅斑を評価し、そして非存在（０）、弱（１）、中程度（２）、重度（３）若しくは非常に重度（４）として評価した。アルカフタジンは、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で開始して急性アレルギー症状を有意に軽減した。本試験で、アルカフタジンは、オキサトミド、ケトチフェンおよびテルフェナジンより（同等のｍｇ／ｋｇに基づき）強力かつアステミゾール、セチリジンおよびロラタジンより有意により強力であることが見出された。

アレルギー性結膜炎における局所アルカフタジンの活性
アルカフタジンは、能動アナフィラキシーのマウスモデルでアレルギー性結膜炎の徴候および症状を予防することが示されている。

５〜７週齢かつ体重１２．５５と１７．７３グラムの間の雄性ＳＷＲ／Ｊマウス（Ｔｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、メーン州バーハーバー）を、２週ならびに処置および攻撃の前の腹腔内注入により、１００μｌ用量の５０μｇのブタクサアレルゲン（Ｇｒｅｅｒ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．、ノースカロライナ州レノア）および１ｍｇの水酸化アルミニウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ペンシルバニア州ピッツバーグ）の懸濁液で感作した。

第１４日に、それらが処置投与および攻撃前に有意の刺激を示さなかったことを確実にするため、マウスに最初に基礎検査を行った。マウスにその後、リン酸緩衝生理的食塩水中１．５ｍｇブタクサアレルゲンでの眼攻撃前に、アルカフタジン０．０６２５％眼科用溶液、陽性対照（ケトチフェン０．０５％およびフェニラミン０．５％の組合せを含んでなる眼科用溶液）若しくはプラセボを該眼に局所投与した。

アレルゲン攻撃１５分後に、結膜発赤、結膜水腫、流涙および眼瞼浮腫について評価することにより、アレルギー性結膜炎の臨床徴候についてマウスを評価した。臨床徴候の重症度は、標準化した０〜２の尺度を使用して訓練された技術者により評価した。アルカフタジンは、かゆみ、発赤、結膜水腫および眼瞼浮腫の予防において陽性対照より有効であった。アルカフタジンは、流涙の予防において、陽性対照と同じくらい有効でありかつプラセボより有効であった。

ヒトでのアルカフタジン眼科用溶液の効果
実施例１からの３濃度のアルカフタジン眼科用溶液のそれぞれの単回投与の抗アレルギー効果を、アレルギー性結膜炎の病歴をもつ成人志願者で実施した結膜アレルゲン攻撃（「ＣＡＣ」）で評価した。被験体は、アレルゲン攻撃に対する反応性を確認するための２回の来院後に選択した。被験体は、彼らがネコ毛、ネコ鱗屑、樹木花粉、イネ科花粉などのような数種の一般的アレルゲンの最低１種に対し陽性の皮膚試験および眼反応を有した場合に、該試験に適した。被験体をその後、アルカフタジン、ＰＡＴＡＮＯＬ^（Ｒ）オロパタジン塩酸塩眼科用溶液０．１％（Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．、テキサス州フォートワース）若しくはベヒクルの両側滴下１６時間および１５分後の２回の個別の来院で、再構成した商業的に入手可能なアレルゲンを各眼に滴下することにより、アレルゲンで攻撃し、そして臨床応答を評価した。

眼のかゆみの予防
攻撃１６時間前にアルカフタジンを投与した患者は眼のかゆみの用量に関連した阻害を表した。全濃度のアルカフタジンが、５点尺度を使用する被験体評価に基づき、攻撃３、５および７分後にベヒクル若しくはＰＡＴＡＮＯＬより低い平均かゆみスコア（すなわちより少ないかゆみ）を示した。処置１５分後に攻撃した場合、アルカフタジン処置した被験体はプラセボに比較して眼のかゆみの用量に関連した阻害を表し、そして、０．２５％処置群はベヒクル若しくはＰＡＴＡＮＯＬより低いかゆみスコアを有した。

結膜発赤の予防
攻撃１６時間前にアルカフタジンを投与した患者は、結膜発赤の用量に関連した阻害もまた表した。評価は、攻撃７、１５および２０分後に、５点尺度を使用した発赤の研究者の評価に基づき行った。全濃度のアルカフタジンが、大部分の評価時点で、平均結膜発赤スコアの多様な程度の低下を示した。処置後１５分に攻撃した場合、０．２５％処置群はベヒクル若しくはＰＡＴＡＮＯＬより低いスコアを有した。

鼻症状の予防
類似の結果が、ＣＡＣにより誘発した鼻症状の予防について観察された。くしゃみ、鼻漏、掻痒（鼻および耳／口蓋）ならびに鼻うっ血の鼻症状を、標準化した尺度を使用して被験体により評価した。

全濃度のアルカフタジンが、多様な時点で鼻うっ血および鼻漏の何らかの程度の解消を示した。これらの数はしばしば、プラセボおよびいくつかの場合に実薬対照いずれかに対し統計学的有意性に達した（ｐ＜０．０５）。類似の結果が鼻、口蓋および耳のかゆみのパラメータについて示された。くしゃみに対する効果は本試験で示されなかったが；しかしながら、基礎のくしゃみの発生率（処置前）は、治療効果が存在した場合にそれを検出するには低すぎることがありそうであった。要約すれば、鼻漏、鼻うっ血および口蓋／耳の掻痒の有意の低下が、発症および持続期間双方の来院の時点の大多数で見られた。

γ線照射での滅菌の影響
アルカフタジンは酸化に対し感受性であり、そして該主分解生成物は下のＮ−オキシド構造と同定されている。主酸化的分解ピークとしてのＮ−オキシド構造の存在は、合成で製造したＮ−オキシド構造と同一のＨＰＬＣ相対保持時間を有するとして確認され、そして質量分析を使用してもまた確認された。

ＬＤＰＥ瓶を滅菌するのに使用されるγ線照射方法の影響を検討するため、アルカフタジンの化学的安定性を、γ線照射若しくは未滅菌のいずれかの多様なロットの瓶を使用して試験した。

材料および方法：
以下の材料を本試験で使用した。
２．５ｍｇ／ｍｌアルカフタジン溶液
Ｂｕｅｎｄｅｒ Ｇｌａｓ ＧｍｂＨ（独国）からの未滅菌５ｍｌ ＬＤＰＥ瓶（ＤＵＰＯＮＴ ２０−６０６４）
Ｒｅｘａｍ（仏国）からの未滅菌５ｍｌ ＬＤＰＥ瓶（ＤＵＰＯＮＴ ２０−６０６４）
Ｂｕｅｎｄｅｒ Ｇｌａｓ ＧｍｂＨからの滅菌（２５ｋＧｙでγ線照射）ＬＤＰＥ瓶（ＤＵＰＯＮＴ ２０−６０６４）
シンチレーションバイアル−Ｔｅｆｌｏｎ被覆蓋付き２０ｍｌ透明ガラス
Ｍｉｌｌｅｘ ＧＶシリンジフィルターユニット
結果：
未滅菌瓶（Ｒｅｘａｍ若しくはＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ）またはγ線照射瓶（Ｂｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ）いずれか中に保存したアルカフタジン溶液についての化学的安定性の結果を表２に要約する。全サンプルは５０℃で６および１４日保存後にＨＰＬＣによりアッセイした。光曝露は保存の間制御しなかった。溶液はＲｅｘａｍ瓶（滅菌を伴わない）、Ｂｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶（γ線照射で滅菌若しくは滅菌を伴わない）のいずれかおよびガラスバイアル中で保存した。

結論：
γ線照射したＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶に保存したアルカフタジンは、ガラスバイアル、ならびに未滅菌ＲｅｘａｍおよびＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶と比較して、有意に増大されたレベルのＮ−オキシド形成を示した。このデータは、γ線照射滅菌方法が、ポリエチレン瓶中で化学若しくは物理的変化を誘発することにより酸化の主原因となりうることを示唆する。

エチレンオキサイドでの滅菌の影響
エチレンオキサイドを使用して、未滅菌のＲｅｘａｍおよびＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ双方の瓶を滅菌した。安定性試験を開始し、そして、ＡｐｐＴｅｃ（ジョージア州マリエッタ）による水抽出試験法（ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ：１０９９３−７）を使用して、エチレンオキサイド濃度が１ｐｐｍ未満（周囲条件下）であることが測定された。
材料および方法：
２．５ｍｇ／ｍｌアルカフタジン溶液を本試験で使用した。瓶は表３に示されるプロトコルに従ってエチレンオキサイドを使用して滅菌した。

結果：
エチレンオキサイド滅菌したＲｅｘａｍおよびＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶に保存したアルカフタジンの化学的安定性の結果を表４に要約する。

結論：周囲光条件下５０℃で１４日の保存に基づけば、アルカフタジンは、γ線照射した瓶よりエチレンオキサイド滅菌したＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶中で有意により低いＮ−オキシド濃度を有する。本試験で、Ｒｅｘａｍ瓶中のＮ−オキシド形成の量は、５０℃で１４日保存後に、ガラスバイアル中で観察されたものに類似であり（それぞれ０．０２５％および０．０２８％）、ならびにＢｕｎｄｅｒ Ｇｌａｓ瓶中でわずかにより高い（０．０７４％）。

肥満細胞脱顆粒に対するアルカフタジンの影響
アルカフタジンの細胞安定化能力を、肥満細胞安定化を遂げるその能力を検討する一方法としてＲＢＬ−ＣＣＲ１（ラット好塩基球性白血病ケモカイン受容体−１）細胞株を使用して評価した。抗アレルギー薬を細胞安定化能力について評価するための好塩基球細胞株の使用は十分に確立されている。生理学的に好塩基球は肥満細胞に類似であり、ＩｇＥ架橋が関わる類似の脱顆粒過程により放出される予め形成された炎症メディエーターを含有する。これらの細胞株は容易に入手可能であるため、それらは、安定化アッセイを肥満細胞株で実施することを上回る有効度を提示する。

培養ＲＢＬ−ＣＣＲ１細胞を抗ＤＮＰ ＩｇＥに対し感作させた。感作後、細胞を多様な濃度のアルカフタジン若しくはその主活性代謝物（０．０８３％、０．００８３％および０．０００８３％）または眼科用ベヒクル（プラセボ）で処理し、そしてＤＮＰおよび／若しくはＭＩＰ−１α（マクロファージ炎症タンパク質−１α、脱顆粒増強物質）で刺激して脱顆粒を誘導した。Ｄ−ＤＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中１０×および１００×プラセボ対照溶液（眼科用ベヒクル溶液）もまた使用した。

ＤＮＰ−ＨＳＡ（ヒト血清アルブミンに複合させた２，４−ジニトロフェニルハプテン）単独およびＭＩＰ−１α単独での刺激は有意のレベルの脱顆粒を誘導しなかった。しかしながら共刺激は確実な脱顆粒応答を誘導した。全３種の脱顆粒刺激（ＤＮＰ−ＨＡＳ単独、ＭＩＰ−１α単独および共刺激）で、最高濃度の親薬物、代謝物およびプラセボが、予期されないかつ有意の脱顆粒を引き起こした。

共刺激アッセイにおいて、０．００８３％および０．０００８３％のアルカフタジン濃度は、共刺激対照および陰性対照（それぞれプラセボ１０×［Ｄ−ＭＥＭ中ベヒクル３．３％］およびプラセボ１００×［Ｄ−ＭＥＭ中ベヒクル０．３３％］）に比較して細胞安定化で優れていた。この優位性は統計学的に有意であった（双方の濃度についてｐ＜０．０００１）。０．００８３％および０．０００８３％の濃度の６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）での処理もまた、共刺激対照および陰性対照（それぞれプラセボ１０×およびプラセボ１００×）に比較して細胞安定化で優れていた。再度、統計学的有意性が達成された（双方の濃度についてｐ＜０．０００１）。プラセボ１０×単独での処理もまた、共刺激対照に比較して何らかの安定化を示し、そして該効果は統計学的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

アルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）の添加は、１０×用量レベルで安定化効果を高め、膜安定化での試験剤の正の効果を示した。安定化は１００×希釈レベルで観察されなかった。全体として、本試験の結果は、アルカフタジンおよび６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）が有効な膜安定化剤であることを示唆する。

ヒトＨ_４受容体に対するアルカフタジンの効果
ヒトヒスタミンＨ_４受容体（Ｈ_４Ｒ）に対するアルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）の薬理学的活性を検討した。Ｈ_４Ｒは同定された４番目のヒスタミン受容体であり、そしてそれは好酸球、Ｔ細胞、樹状細胞、好塩基球および肥満細胞（アレルギー応答の発生および変動と緊密に関連する細胞型）上で主に発現されるようである。Ｈ_４Ｒは、肥満細胞、好酸球および樹状細胞の走化作用を媒介することが示されており、また、樹状細胞およびＴ細胞からのサイトカイン産生を遂げ得る。該受容体のアンタゴニストはｉｎ ｖｉｖｏで明瞭に抗炎症性であり、そして喘息および大腸炎の動物モデルで有効である。アルカフタジンおよび６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）を、Ｈ_４Ｒへの結合、およびそれらが該受容体のアゴニストであるのか若しくはアンタゴニストであるのかに関する目安について、該受容体でトランスフェクトした細胞を使用して試験した。

アルカフタジンおよび６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）は、結合アッセイのため１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭ、および細胞アッセイのためＮａ／Ｋリン酸緩衝液、ｐＨ７．０中１０ｍＭで調製した。ヒトＨ_４Ｒ受容体でトランスフェクトしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの細胞ペレットを、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ／０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ｐＨ８．０（ＴＥ緩衝液）中で均質化した。８００ｇでの遠心分離後収集した上清を３０，０００ｇで３０分間再遠心分離した。ペレットをＴＥ緩衝液中で再均質化した。競合結合研究のため、膜を、試験化合物を伴い若しくは伴わずに、１０ｎＭ［^３Ｈ］ヒスタミンと２５℃で４５分間インキュベートした。非特異的結合を１００μＭの非放射性ヒスタミンで定義した。Ｋｉ値を、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏｆｆに従い、［^３Ｈ］ヒスタミンについて５ｎＭの実験で決定したＫ_ｄ値、および１０ｎＭのリガンド濃度に基づき計算した。１０^−１１ないし１０^−５Ｍにわたる７濃度の化合物を試験し、各濃度は３検体で実験した。該３検体を平均し、そしてＩＣ_５０（５０％阻害濃度）曲線を生成した。本アッセイを２回実施し、そして結果を２回の平均として報告する。レポーター遺伝子構築物およびヒトＨ_４受容体の完全なコーディング領域を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞株を創製した。レポーター遺伝子は、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）応答配列の制御下のβ−ガラクトシダーゼであった。細胞をアッセイ前夜に９６ウェルプレートにプレーティングした。アンタゴニストをヒスタミン（細胞培地に直接添加した）の添加１０分前に添加した。フォルスコリン（５μＭ最終濃度）はヒスタミンの添加１０分後に添加した。細胞をインキュベータに３７℃で６時間戻した。培地をその後吸引し、そして細胞を２５μＬの０．１×アッセイ緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ８、０．２ｍＭ ＭｇＳＯ_４、０．０１ｍＭ ＭｎＣｌ_２）で溶解しかつ室温で１０分間インキュベートした。細胞をその後、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎおよび４０ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有する１×アッセイ緩衝液１００μＬと１０分間インキュベートした。２５μＬの１ｍｇ／ｍＬ基質溶液（クロロフェノールレッドβ−Ｄ−ガラクトピラノシド；Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、インジアナ州インジアナポリス）を使用して色を発生させた。色を吸光度５７０ｎｍにてマイクロプレートリーダーで定量した。アゴニスト測定のため、２検体の１０^−１１から１０^−４Ｍまでの化合物の滴定を、ヒスタミンの非存在下で添加した。２検体の値を平均し、そしてフォルスコリンによる環状ＡＭＰ産生の阻害についてのＥＣ_５０（有効濃度５０）を計算するのに使用した。このアッセイを３回反復した。アンタゴニスト測定のため、１０^−１０から１０^−３Ｍまでのヒスタミンの滴定を、１．２、３．７、１１、３３および１００μＭの化合物の存在下に２検体で実施した。該２検体を平均し、そして化合物の異なる濃度のそれぞれでのヒスタミンのＥＣ_５０を、ｐＡ_２値（ヒスタミンのＥＣ_５０を２倍移動させるのに必要とされる化合物濃度の負の対数である）を派生させるためのＳｃｈｉｌｄプロットに使用した。

アルカフタジンおよび６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）を、ヒスタミンＨ_４受容体で安定にトランスフェクトされたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞からの膜への［^３Ｈ］ヒスタミン結合を置き換えるそれらの能力について試験した。［^３Ｈ］ヒスタミンとの競合は該化合物が該受容体に結合し得ることを示す。該結合曲線は、アルカフタジンが２．９μＭの平均Ｋ_ｉ値で該受容体に結合する一方、６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）が１０μＭまでの濃度で該受容体に結合しないことを示した。

アルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）がＨ_４受容体アゴニストであったかどうかを試験するため、ヒトヒスタミンＨ_４受容体でトランスフェクトしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞で機能アッセイを実施した。フォルスコリン誘発性のｃＡＭＰ増大を阻害する化合物の能力を評価した。該結果は、ヒスタミンが該受容体のアゴニストでありかつフォルスコリン誘発性のｃＡＭＰレベルの用量依存性の阻害を引き起こすことを示した。しかしながら、アルカフタジンも６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）のいずれもｃＡＭＰレベルのいかなる阻害も示さず、そして従っていずれも１００μＭまでの濃度でＨ_４受容体のアゴニストでない。

アルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）がＨ_４受容体のアンタゴニストであったかどうかを試験するため、フォルスコリン誘発性のｃＡＭＰ増大のヒスタミン阻害のＥＣ_５０を移動させる化合物の能力を、ヒトヒスタミンＨ_４受容体でトランスフェクトしたＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞で評価した。該結果は、アルカフタジンの増大する濃度が、Ｈ_４受容体のヒスタミン調節のＥＣ_５０の増大につながるヒスタミン（ＨＡ）用量応答曲線の平行かつ右方への移動を引き起こしたことを示した。この効果は、アルカフタジンが該受容体の競合的アンタゴニストであることを示す。Ｓｃｈｉｌｄプロットのｘ切片は５．６のｐＡ２値（ヒスタミンのＥＣ_５０の２倍の移動を誘導するのに必要とされるアンタゴニストの濃度の負の対数を表す）を示す。理論上、ｐＡ２値は、実際に観察されるｐＫ_ｉに等しいはずである（５．６対５．５）。アルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）は、１００μＭまでの濃度でいかなる移動も引き起こさず、これは該受容体に結合することのその不能と矛盾しない。

これらの結果は、アルカフタジンが２．９μＭの平均Ｋ_ｉ値でＨ_４受容体に結合することを示す。アルカフタジンも６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）も、１００μＭまでの濃度でＨ_４受容体のアゴニストでない。しかしながら、アルカフタジンは、２．９μＭのＫ_ｉ値および５．６のｐＡ_２値を伴うヒトヒスタミンＨ_４受容体のアンタゴニストであるが、しかし、アルカフタジン若しくは６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１４７０８３−９３−０）（１００μＭまで）はそうでない。

結膜上皮の完全性に対するアルカフタジンの影響
結膜上皮の完全性を維持するアルカフタジンの能力を検討するため、密着結合タンパク質ＺＯ−１およびＥ−カドヘリンの発現の変化（Ｅ−カドヘリンについて誘導、およびＺＯ−１について限局性から散在性への質的変化）を特異的結膜アレルゲン攻撃後に評価した。これらの変化は角膜および他の上皮組織の増大された浸透性を伴う。このｉｎ ｖｉｖｏ実験は、これらのタンパク質の調節に対しアルカフタジン（攻撃１および２時間前に局所投与）が何の影響を有したかを検査した。

マウスを腹腔内投与（第０、７および１５日）ならびに点眼液滴下（第８および１５日）を介して水酸化アルミニウム中ブタクサ（ＳＲＷ）で感作した。第２０日に、マウスをＳＲＷのみを含有する点眼液でさらに感作した。第２７日に、マウスを攻撃前１および２時間に５μＬのアルカフタジン若しくはベヒクルいずれかで局所処置した。ＳＲＷを双方の眼に局所滴下した。ナイーブな眼でのこれらのタンパク質の発現もまたモニターした。密着結合タンパク質ＺＯ−１およびＥ−カドヘリンの発現の変化を、ＳＲＷでの結膜アレルゲン攻撃１時間後に観察した。該タンパク質はＺＯ−１およびＥ−カドヘリンに特異的なＦＩＴＣ複合モノクローナル抗体を使用して検出し、そして共焦点顕微鏡検査（Ｚｉｅｓｓ）により可視化した。ナイーブな眼は、感作若しくは攻撃されなかったマウスからであった。

ナイーブな（攻撃なしかつ処置なし）ＺＯ−１およびＥ−カドヘリンタンパク質は限局性の質的特性を示した。しかしながら、ベヒクル処置したタンパク質とこれを比較すると、ベヒクル処置したタンパク質は散在性の質的変化を示した。限局性から散在性への染色の移行は上皮の増大された浸透性と関連する。ナイーブなＺＯ−１およびＥ−カドヘリンタンパク質をアルカフタジン処置したタンパク質と比較すると、該結果は質的特性の最小限の差違を示す。ＺＯ−１およびＥ−カドヘリンタンパク質の像は、ナイーブ（陰性対照）とアルカフタジン処置の間で差違を示さないか若しくは最小限の差違を示した一方、ベヒクル処置で明瞭かつ顕著な差違が存在した。

これらの結果は、アルカフタジンが結膜上皮密着結合の完全性（限局性ＺＯ−１発現を特徴とする）を維持し、そして特異的結膜アレルゲン攻撃後に通常観察されるＥ−カドヘリン発現の誘導を阻害することを示唆する。

血管漏出および細胞浸潤物に対するアルカフタジンの影響
アレルギー性炎症は２つの異なる相すなわち初期相および遅延相に分離し得る。初期相の炎症反応は肥満細胞脱顆粒後迅速に発生し、そして血管内皮細胞のｇａｐｉｎｇおよび漏出（すなわち腫脹）ならびにかゆみを特徴とする。遅延相の炎症反応は肥満細胞脱顆粒のおよそ２４時間後に頂点に達し、そして細胞浸潤物（好酸球および好中球）の出現を特徴とする。好酸球および好中球双方は炎症反応の遅延相を累乗することに対する顕著な影響を有する。炎症の部位に到達することに際して、これらの細胞は、多様なペルオキシダーゼ、および侵入する病原体を死滅するよう機能する他の抗菌因子を放出するが、しかし重症若しくは慢性の炎症の場合には、周囲組織を損傷しかつ炎症前メディエーターのさらなる放出を引き起こす。

局所処置がアレルギー性結膜炎のマウスモデルにおいて初期相および遅延相のアレルギー性炎症を低下させ得るかどうかを決定するため、アルカフタジン眼科用溶液を評価した。エバンスブルー色素漏出を使用して、初期相の炎症反応の間の血管透過性に対する影響を評価した。結膜を２４時間に採取し、染色し、そして遅延相抗炎症活性を評価するため好中球および好酸球浸潤の存在について評価した。

全マウスを腹腔内投与（第０、７および１４日）ならびに点眼液滴下（第８および１５日）を介して水酸化アルミニウム中ブタクサ（ＳＲＷ）で感作した。第２０日にマウスを再度ＳＲＷの点眼液で感作した。

第２７日に、臨床用量のアルカフタジン２．５ｍｇ／ｍｌ若しくはベヒクルの２回局所投与を攻撃１および２時間前に滴下した。アルカフタジンおよびベヒクルは、無作為化暗号に基づき処置アームとして５μＬの飽和用量で局所投与した。処置アームは後に続くとおりであった：
１．陰性対照。感作、攻撃なし、処置なし（陰性対照）（Ｎ＝１２）
２．感作、攻撃、処置なし（陽性対照）（Ｎ＝１２）
３．感作、攻撃、アルカフタジン２．５ｍｇ／ｍｌ処置（Ｎ＝１０）
４．感作、攻撃、ベヒクル処置（Ｎ＝１２）

血管漏出を、アルカフタジン処置アームを除きＮ＝６動物についてアレルゲン攻撃後のエバンスブルー色素血管外遊出によって測定し、ここでＮ＝４動物を殺しかつ試験した（２動物は処置の間に死亡した）。処置群はＴ検定を使用して比較し、そしてｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとみなした。結膜アレルゲン攻撃（ＣＡＣ）２４時間後に残存する動物（処置ア―ムあたりＮ＝６）で切開を実施して、円蓋部領域での好酸球および好中球動員を評価した。組織はマイクロトームでの切片作成前に凍結若しくはプラスチックブロックいずれかとして処理した。好酸球および好中球の数は、双方とも、ギムザ若しくはＨ＆Ｅ染色切片の光学顕微鏡検査若しくは細胞特異的モノクローナル抗体を使用する免疫組織化学により測定した。処置群はＴ検定を使用して比較し、そしてｐ＜０．０５を統計学的に有意であるとみなした。

陰性対照（攻撃なし群−群１）と攻撃しかし未処置（群２）群の間に有意差は存在しなかった。しかしながら、期待されたとおり、血管漏出のより高いスコアを有する群２と数値の差違が存在した。ベヒクル処置（群４）およびアルカフタジン処置（群３）群の間に有意差（ｐ＜０．０５）が存在し、アルカフタジンはベヒクルに比較して血管漏出を成功裏に予防した。期待されたとおり、陰性対照（攻撃なし群−群１）と未処置しかし攻撃群（群２）の間に有意差が存在した。アルカフタジン（群３）は対照に比較して好酸球若しくは好塩基球動員を予防しなかった。

血管漏出に関して、血管漏出の典型的誘発は群２（攻撃かつ未処置）で観察されなかった。しかしながら、アルカフタジンは、ベヒクル単独で処置したマウスに比較してＣＡＣ後の血管漏出を有意に阻害した。以前の研究からの観察結果に基づけば、群２での低レベルの血管漏出は異常であり、そして最もありそうにはｉｎ ｖｉｖｏ実験に関連する実験誤差による。アルカフタジン処置動物での低下された血管漏出は、この結膜アレルゲン攻撃モデルでのアルカフタジンの治療的役割を裏付ける。

好酸球若しくは好中球動員の評価において、陰性および陽性対照間の有意差は該モデルが期待されたとおりはたらいたことを示唆する。しかしながら、使用した用量では、アルカフタジンは、感作マウスでのアレルゲン攻撃後のアレルギー性結膜炎のマウスモデルで、遅延相応答での好酸球若しくは好中球動員を阻害しない。

本試験の結果は、アルカフタジンが結膜アレルゲン攻撃後の血管漏出を有意に阻害したことを示す。しかしながら、それは、感作マウスでのアレルゲン攻撃後のアレルギー性結膜炎のマウスモデルにおいて、遅延相応答における好酸球若しくは好中球動員を阻害すると思われない。

患者でのアルカフタジンの全身濃度
患者にアルカフタジンの０．２５％眼科用溶液を７日間両側に投与した。それらの患者の血漿濃度を、投与前、ならびに第１および７日の薬剤点眼０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２および１８時間後に評価した。アルカフタジンの血漿濃度は迅速にＣ_ｍａｘに達し、そして投薬後３時間までに定量下限（０．０１ｎｇ／ｍＬ）より下に低下した。平均Ｃ_ｍａｘ値（いずれかの時点で測定された最高値）は極めて低く（第１日に０．０５１ｎｇ／ｍＬおよび第７日に０．０６０ｎｇ／ｍＬの平均）；最大血漿濃度は全被験体について０．１２ｎｇ／ｍＬ未満であった。

患者での６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸の全身濃度
患者に６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸の０．２５％眼科用溶液を７日間両側に投与した。それらの患者の血漿濃度を、投与前、ならびに第１および７日の薬剤点眼０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１２および１８時間後に評価した。６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペルジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベナゼピン−３−カルボン酸の血漿濃度は迅速にＣ_ｍａｘに達し、そして投薬後１２時間までに定量下限（０．１ｎｇ／ｍｌ）より下に低下した。第１日に３．２２８ｎｇ／ｍＬおよび第７日に２．７１５ｎｇ／ｍＬの平均Ｃ_ｍａｘ値；最大血漿濃度は７．２３ｎｇ／ｍＬであった。

本文書で引用若しくは記述される各特許、特許出願および公開の開示全体は、引用することによりここに組み込まれる。

当業者は、多数の変更および改変を本発明の好ましい態様になし得ること、ならびにこうした変更および改変は本発明の技術思想から離れることなくなし得ることを認識するであろう。従って、付随する請求の範囲は、本発明の真の技術思想および範囲内にあるところの全部のこうした同等な変形物を包括することを意図している。

Claims (142)

1. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
2. 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項１に記載の方法。
3. 前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳／口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
4. 前記臨床症状が眼のかゆみである、請求項１に記載の方法。
5. 前記臨床症状が眼の発赤である、請求項１に記載の方法。
6. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
7. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項６に記載の方法。
8. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１に記載の方法。
9. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項１に記載の方法。
10. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
11. 有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、請求項１に記載の方法。
12. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項１１に記載の方法。
13. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上の間である、請求項１１に記載の方法。
14. 臨床症状が眼のかゆみである、請求項１１に記載の方法。
15. 臨床症状が眼の発赤である、請求項１１に記載の方法。
16. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法。
17. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項１６に記載の方法。
18. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１１に記載の方法。
19. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
20. 前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、掻痒（鼻および耳／口蓋）ならびにくしゃみよりなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記臨床症状が眼のかゆみである、請求項１９に記載の方法。
22. 前記臨床症状が眼の発赤である、請求項１９に記載の方法。
23. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
24. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１９に記載の方法。
25. 有効量が１日あたり約７．１μｇ／ｋｇ未満と１日あたり約３．５μｇ／ｋｇの間である、請求項１９に記載の方法。
26. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上の間である、請求項１９に記載の方法。
27. 有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
28. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項２７に記載の方法。
29. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項２７に記載の方法。
30. 臨床症状が眼のかゆみである、請求項２７に記載の方法。
31. 臨床症状が眼の発赤である、請求項２７に記載の方法。
32. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
33. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項３２に記載の方法。
34. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項２７に記載の方法。
35. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症に関連する機械的症状の処置若しくは予防方法。
36. 前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下、Ｈ_４受容体の調節および肥満細胞分解よりなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
37. 有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、請求項３５に記載の方法。
38. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項３７に記載の方法。
39. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項３７に記載の方法。
40. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼アレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法。
41. アレルギーの鼻症状が、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
42. アレルギーの最低２種の鼻症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項４１に記載の方法。
43. 有効量のアルカフタジンを投与することを含んでなる、請求項４１に記載の方法。
44. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項４３に記載の方法。
45. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項４３に記載の方法。
46. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
47. 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項４６に記載の方法。
48. アルカフタジンを含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、請求項４６に記載の方法。
49. 眼科用組成物が約０．００５％から約１０重量％までのアルカフタジンを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
50. 眼科用組成物が約０．２％から約０．３５重量％までのアルカフタジンを含んでなる、請求項４８に記載の方法。
51. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳／口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項４８に記載の方法。
52. アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
53. ベヒクルをさらに含んでなる、請求項５２に記載の眼科用組成物。
54. アルカフタジンおよび製薬学的に許容できるベヒクルを含んでなる、請求項５２に記載の眼科用組成物。
55. 眼科用組成物が約０．００５％から約１０重量％までのアルカフタジンを含んでなる、請求項５２に記載の眼科用組成物。
56. 眼科用組成物が約０．２％から約０．３５重量％までのアルカフタジンを含んでなる、請求項５２に記載の眼科用組成物。
57. 製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有されるアルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキット。
58. 眼科用組成物が眼科用溶液若しくは懸濁液の形態にある、請求項５７に記載のキット。
59. 眼科用溶液が、約０．１重量％と約０．４重量％の間のアルカフタジンを含んでなる、請求項５７に記載のキット。
60. 製薬学的に許容できる包装材料が低密度ポリエチレン若しくは高密度ポリエチレンである、請求項５９に記載のキット。
61. 前記容器が、前記眼科用溶液での充填の前にエチレンオキサイドで滅菌される、請求項５９に記載のキット。
62. の化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
63. 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項６２に記載の方法。
64. 前記臨床症状が、眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳／口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項６２に記載の方法。
65. 前記臨床症状が眼のかゆみである、請求項６２に記載の方法。
66. 前記臨床症状が眼の発赤である、請求項６２に記載の方法。
67. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項６２に記載の方法。
68. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項６７に記載の方法。
69. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項６２に記載の方法。
70. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項６２に記載の方法。
71. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項６２に記載の方法。
72. 有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含んでなる、請求項６２に記載の方法。
73. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項７２に記載の方法。
74. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上の間である、請求項７２に記載の方法。
75. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項７２に記載の方法。
76. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項７５に記載の方法。
77. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項７２に記載の方法。
78. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
79. 前記臨床症状が眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、掻痒（鼻および耳／口蓋）ならびにくしゃみよりなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
80. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項７９に記載の方法。
81. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項７９に記載の方法。
82. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上の間である、請求項７９に記載の方法。
83. 有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含んでなる、請求項７９に記載の方法。
84. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項８３に記載の方法。
85. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項８３に記載の方法。
86. 最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項８３に記載の方法。
87. 前記最低２種の臨床症状が眼のかゆみおよび眼の発赤である、請求項８６に記載の方法。
88. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫および流涙よりなる群から選択される最低３種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項８３に記載の方法。
89. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギー若しくは眼の炎症と関連する機械的症状の処置若しくは予防方法。
90. 前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
91. 有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含んでなる、請求項８９に記載の方法。
92. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項９１に記載の方法。
93. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項９１に記載の方法。
94. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物の有効量を患者の鼻に投与することを含んでなる、眼アレルギーの鼻症状の処置若しくは予防方法。
95. アレルギーの鼻症状が、鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される、請求項９４に記載の方法。
96. アレルギーの最低２種の鼻症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項９４に記載の方法。
97. 有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含んでなる、請求項９４に記載の方法。
98. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項９７に記載の方法。
99. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項９７に記載の方法。
100. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防方法。
101. 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項１００に記載の方法。
102. 式ＩＩの化合物を含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、請求項１００に記載の方法。
103. 眼科用組成物が約０．００５％から約１０重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１００に記載の方法。
104. 眼科用組成物が約０．２％から約０．３５重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１００に記載の方法。
105. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳／口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１００に記載の方法。
106. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼アレルギーの機械的症状の処置若しくは予防方法。
107. 前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、請求項１０６に記載の方法。
108. 有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含んでなる、請求項１０６に記載の方法。
109. 有効量が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上である、請求項１０６に記載の方法。
110. 有効量が約０．０７５ｍｇと約０．１２５ｍｇの間である、請求項１０８に記載の方法。
111. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防方法。
112. 眼アレルギーがアレルギー性結膜炎である、請求項１１１に記載の方法。
113. 式ＩＩの化合物を含んでなる眼科用組成物を投与することを含んでなる、請求項１１０に記載の方法。
114. 眼科用組成物が約０．００５％から約１０重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１１０に記載の方法。
115. 眼科用組成物が約０．２％から約０．３５重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１１０に記載の方法。
116. 眼のかゆみ、眼の発赤、眼瞼腫脹、結膜水腫、流涙、ならびに鼻の炎症、鼻うっ血、鼻漏、鼻掻痒、耳／口蓋掻痒およびくしゃみよりなる群から選択される眼アレルギーの最低２種の臨床症状を処置若しくは予防することをさらに含んでなる、請求項１１０に記載の方法。
117. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を患者の眼に投与することを含んでなる、眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防方法。
118. 前記機械的症状が、血管漏出、結膜上皮密着結合の完全性の低下および肥満細胞分解よりなる群から選択される、請求項１１７に記載の方法。
119. 式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
120. ベヒクルをさらに含んでなる、請求項１１９に記載の眼科用組成物。
121. 式ＩＩの化合物および製薬学的に許容できるベヒクルを含んでなる、請求項１１９に記載の眼科用組成物。
122. 眼科用組成物が約０．００５％から約１０重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１２１に記載の眼科用組成物。
123. 眼科用組成物が約０．２％から約０．３５重量％までの式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１１９に記載の眼科用組成物。
124. 製薬学的に許容できる包装材料から製造された容器内に含有される式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物を含んでなるキット。
125. 眼科用組成物が眼科用溶液若しくは懸濁液の形態にある、請求項１２４に記載のキット。
126. 眼科用溶液が約０．１重量％と約０．４重量％の間の式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１２４に記載のキット。
127. 製薬学的に許容できる包装材料が低密度ポリエチレン若しくは高密度ポリエチレンである、請求項１２４に記載のキット。
128. 前記容器が前記眼科用溶液での充填前にエチレンオキサイドで滅菌される、請求項１２７に記載のキット。
129. 眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
130. 眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
131. アレルギー性結膜炎の臨床症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
132. 眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための、アルカフタジン、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
133. 前記処置若しくは予防が前記組成物の眼若しくは鼻投与を含んでなる、請求項１２９ないし３２のいずれかに記載の眼科用組成物。
134. 前記処置若しくは予防が、約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上のアルカフタジンの投与を含んでなる、請求項１３３に記載の眼科用組成物。
135. 約０．１重量％と約０．４重量％の間のアルカフタジンを含んでなる、請求項１３３に記載の眼科用組成物。
136. 眼アレルギーの臨床症状の処置若しくは予防のための、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
137. 眼の炎症の臨床症状の処置若しくは予防のための、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
138. アレルギー性結膜炎の臨床症状の処置若しくは予防のための、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
139. 眼アレルギー若しくは眼の炎症の機械的症状の処置若しくは予防のための、式ＩＩの化合物、その製薬学的に許容できる塩、そのＮ−オキシド、水和物、溶媒和物、多形、プロドラッグ若しくはそれらの混合物を含んでなる眼科用組成物。
140. 前記処置若しくは予防が前記組成物の眼若しくは鼻投与を含んでなる、請求項１３６ないし３９のいずれかに記載の眼科用組成物。
141. 前記処置若しくは予防が約０．２５ｍｇ未満ないし約０．０１５ｍｇ以上の式ＩＩの化合物の投与を含んでなる、請求項１４０に記載の眼科用組成物。
142. 約０．１重量％と約０．４重量％の間の式ＩＩの化合物を含んでなる、請求項１４０に記載の眼科用組成物。