JPH06507889A - イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン誘導体、組成物及び利用法 発明の背景 ＷＯ３８１０３１３８に、抗アレルギー及び抗炎症活性を有するベンゾ［５，６ ］　シクロへブタピリジンが記載されている。欧州特許出願第０．３３９．９７ ８号に、ＰＡＦ拮抗剤、抗ヒスタミン薬及び／又は抗炎症薬として有用な（ベン ゾ−又はピリド）シクロへブタ複素環が記載さている。

ＷＯ９２１０６９８１に、６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ビペリジニリデン ）−５８−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン及び１−アセチル− ４−（５，６−シヒドロー１１．！ｌｉｌミーイミダゾ−［１゜２−ｂｌ　［３ ］ベンズアゼピン−１１−イリデン）ピペリジンが記載されており、後者はＰＡ Ｆ拮抗剤として有用である。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、λ旦（１９８３，９７４−９８０ｉこ、神経安定性を 有するいくつかの１−メチル−４−ピベリジニリデンー９−置換ピロロ［２，１ −ｂｌ　［３］ベンズアゼピン誘導体が記載されている。

本発明の化合物は、中心の７員環が必ず縮合イミダゾール環の窒素原子を含む点 、及び好ましい抗アレルギー活性により引用文献から既知の化合物と構造的に異 なっている。

発明の塊里 本発明は式 の新規イミダゾ［２，１，−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン、製薬学的に許容し得 るその付加塩、及び立体異性体に関し、式中各点線は独立して任意の結合を示し 、 Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣｌ−４アルキルオキシを示し、Ｒ２ は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣｌ−４アルキルオキシを示し、Ｒ３は水 素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキルオキシ カルボニルにより置換されたエチニル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４ アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ４−４アルキル、ヒドロキシＣ１ −４アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し、 Ｒ４は水素、Ｃ５−４アルキル、ヒドロキシＣｌ−４アルキル、フェニル又はハ ロを示し、 Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロを示し、Ｌは水素：Ｃｌ−５アルキル、 ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ８−４ アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキソカルボニルＣｌ−４アルキ ルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣｌ−４アルキルオキシ、Ｃｌ−４アルキルオ キシカルボニルアミノ、Ｃｌ−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキル アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリ ール、アリールオキシ及びアリールカルボニルから成る群より選ばれる１個の置 換基により置換されたＣロアルキル：ヒドロキシ及びアリールオキシの両方によ り置換されたＣ１−６アルキル：Ｃｓ−５アルケニル：アリールにより置換され たＣ３−６アルケニルを示し、 ここで、各アリールはフェニルであるか、又は／Ｘ口、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ １−４アルキル、Ｃｌ−４アルキルオキシ、アミノカルボニル又はＣ１−、アル キルオキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されたフェニル により置換されたフェニルであるか、又はＬは式 ％式％（１） ＡｌｋはＣ７−４アルカンジイルを示し、Ｙは０、Ｓ又はＮＨを示し、 Ｎ　ｅ　ｔ、　’、Ｈｅｔ２及び）−（ｅ　ｔ　３はそれぞれ場合により１又は ２個のＣｌ−４アルキル置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフラニル、 チェニル、オキサシリル、チアジンル又はイミダゾリル：場合によりホルミル、 ヒドロキシＣｌ−４アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃｌ−４アルキルオキシ カルボニル又は１個もしくは２個の０１−４アルキルにより置換されていてもよ いピロリル又はピラゾリル、場合によりアミノ又はＣ１−４アルキルにより置換 されていてもよいチアジアゾリル又はオキサジアゾリル、ぞ第１ぞれ場合により Ｃｌ−４アルキル、Ｃ５−４アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロによ り置換されていてもよいピリジニル、ピリミンニル、ピラジニル又はピリダジニ ル；イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンＨｅ　ｔ’はＣＨ，アルキルにより置換さ れた４、５−ジヒドロ−５−オキいは式 ％式％ Ｒ６は水素又はＣｌ−４アルキルを示し、Ａ−Ｚは−５−ＣＨ＝ＣＨ−１−３− ＣＨ２−ＣＨ，−１−８−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−１ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ’Ｈ＝Ｃ ’Ｈ−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ２−１−Ｎ　（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−０−を示し、 但し、６．１１−ジヒドロ−１１−（４−ビペリジニリデン）−５旦−イミダゾ ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピンを除く。

前記の定義で用いられるハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを定義し、 Ｃｌ−４アルキルは炭素数が１−４の直趙状もしくは分枝鎮状飽和炭化水素基、 例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロ ピル、１−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルを定義し、Ｃｌ−６アル キルは前記で定義したＣｌ−４アルキル基及び炭素数が５＝６のその高級同族体 、例えばペンチル及びヘキシルを定義し、Ｃ８−６アルケニルは炭素数が３−６ で二重結合を１個含む直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニ ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニ ル、３−ペンテニル、３．３−ジメチル−２−プロペニル、ヘキセニルなどを定 義し、Ｃｌ−４アルカンジイルは、炭素数が１−４の２価の直鎖状もしくは分枝 鎖状炭化水素基、例えばメチレン、１，１−エタンジイル、１．２−エタンジイ ル、１．３−プロパンジイル、１．４−ブタンジイルなどを定義する。

１１文で用いられた製薬学的に許容し得る付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合 物が形成することができる無毒性の治療的活性な付加塩の形態を定義する。塩基 性を有する式（１）の化合物は、従来の方法に従って遊離の塩基の形態を適した 量の適した酸で処理することにより、対応する治療的活性無毒性酸付加塩の形態 に変換することができる。適した酸の例は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水 素酸などの酸を例とするハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、あるいは 有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸 、２−オキソプロパン酸、エタンニ酸、ブロバンニ酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２ −ブテンニ酸、（Ｅ）−２−ブテンニ酸、２−ヒドロキシカルボニル、２゜３− ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン 酸、メタ：７スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチル ベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安置、香酸、 ４−アミノ−２−ビロトキシ安息香酸などである。酸性を有する式（１）の化合 物は同様の方法で対応する治療的活性無毒性塩基付加塩の形態に変換することが できる。そのような塩基付加塩の形態の例は、例えばナトリウム、カリウム、カ ルシウム塩、及び製薬学的に許容し得るアミン、例えばアンモニア、アルキルア ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、アミノ酸、例 えばアルギニン、リシンなどとの塩である。製薬学的に許容し得る付加塩という 用語は、式（１）の化合物が形成することができる溶媒和物、例えば水和物、ア ルコレートなども含む。

前文で用いた立体異性体という用語は可能な種々の異性体及び式（１）の化合物 がとり得る立体配座形態を定義する。他に記載又は指示がなければ、化合物の化 学名はすべての可能な立体化学的及び立体配座的異性体の形態の混合物を示し、 該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー、エナンチオマー及び／ 又は配座異性体を含む。純粋な形態の、又は互いの混合物としての式（１）の化 合物のすべての立体化学的異性体は本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明のいくつかの化合物は種々の互変異性体として存在することができ、その ような互変異性体のすべてが本発明の範囲内に含まれるものとする。

式（１）の興味深い化合物は、式中 Ｒ１が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルを示し、Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−４ア ルキル又はＣｌ−４アルキルオキシを示し、Ｒ３が水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒ ドロキシＣ１−４アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し、 Ｒ４が水素、自−、アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル又はハロ を示し、 Ｒｓが水素を示し、 Ｌｂ＜水素；　Ｃ，−、アルキル、ヒドロキシ、ｃ＋−ｎアルキルオキシ、Ｃ１ −４アルキルオキシカルボニルアミ／、Ｃｌ−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ １−４アルキルアミノカルボニルアミ八Ｃｌ−４アルキルアミノチオカルボニル アミ／、アリール又はアリールオキシにより置換されたＣ１−６アルキル：ＣＩ 、アルケニル：アリールで置換されたＣ８−６アルケニルを示し、ここで 各アリールはフェニル、あるいはハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣｌ−４アルキル オキシで置換されたフェニルであるか、あるいはＬが −Ａ　ｌ　ｋ−Ｙ−Ｈｅ　ｔ　１　（ａ−１）−Ａ　ｌ　ｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅ 　ｔ２（ａ−２）又は−Ａ　ｌ　ｋ−Ｈｅ　ｔ３（ａ−３） の基を示し、ここで ＡｌｋはＣＩ−＜アルカンジイルを示し、Ｙは０、Ｓ又はＮＨを示し、 Ｈｅ　ｔ　’、Ｈｅ　ｔ２及びＨｅｔ３はそれぞれ場合により１又は２個の０１ −４アルギル置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフラニル、チェニル、 ピロリル、オキサシリル、チアジンル又はイミダゾリル：場合によリアミノ又は Ｃ１，４アルキルにより置換されていてもよいチアジアゾリル又はオキサジアゾ リル；それぞれ場合によりＣｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミ八 ヒドロキシ又はノ１０により置換されていてもよいピリンニル、ピリミジニル、 ピラジニル又はピリダジニル；イミダゾ［４，５−Ｃｌ　ピリジン−２−イルを 示し、Ｈｅ　ｔ”はＣ３−４アルキルにより置換された４、５−ジヒドロ−５− オキソ−ＩＨ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２．３−ジ ヒドロ−２−オキソ−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル、あるいは式 ％式％ Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ａ−Ｚは−５−ＣＨ＝ＣＨ−１−３− ＣＨ，−ＣＨ，−１−３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，−１−ＣＨ＝　ＣＨ−Ｃ’　 Ｈ＝　ＣＨ−又はＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２を示し、 但し６．１１−ジヒドロ−１１−’（４−ピベリジニリデン）−５８−イミダゾ ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピンを除く化合物である。

別の群の式（１）の興味深い化合物は、ＬがＣｌ−４アルキル又はヒドロキシカ ルボニルもしくはＣｌ−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣし４ア ルキルを示す化合物である。

さらに興味深い化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素を示す式（夏 ）の化合物である。

さらに別の群の式（１）の興味深い化合物は、式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ４、Ｒ５及びＬは式（１）の場合と同義であるコ の化合物である。

好ましい化合物は、式中 Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ１−４アルキル又はヒ ドロキシカルボニルを示し、 Ｒ４が水素、ハロ又はヒドロキソＣ１，、アルキルを示し、Ｌが水素、Ｃ１−４ アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ ｌ−４アルキルオキシカルボニルＣ＋−＜アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカ ルボニルアミノＣｌ−４アルキル、アリールＣ，−、アルキル、プロペニルを示 すか、又は Ｌが式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここでＨｅ　ｔ　’ 、Ｈｅ　ｔ２及びＨｅｔ３はそれぞれ場合によりＣｌ−４アルキルによりそれぞ れ置換されていてもよいフラニル、オキサシリル又はチアゾリル、場合によりア ミ人ビリンニルにより置換されていてもよいチアジアゾリル、あるいはそれぞれ 場合によりヒドロキシにより置換されていてもよいピリミノニル１イミダゾ［４ ，５−Ｃｌピリジン−２−イルを示し、 Ｈｅｔ３は式（ｂ−２）を示すこともできる式（１）の化合物である。

より好ましい化合物は、式中 Ｒ１が水素又はハロを示し、 Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシを示し、Ｌが水素、Ｃｌ−４アル キル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣｌ−４アルキル、Ｃ１− 、アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、又は式（ａ−１）の基を示し、 ここでＹがＮＨである好ましい化合物である。

さらに好ましい化合物は、 Ｒ４が水素又はハロを示し、 Ｌが水素、Ｃｌ−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル又は式（ａ−１）の基を示し、こ こでＨｅ　ｔ’がチアゾリルあるいはイミダゾ［４，５−ｃ］　ピリジン−２− イルである、 より好ましい化合物である。

最も好ましい化合物は： ５．６−シヒドロー１ｌ−（１−メチル−４−ビベリジニリデン）−１１旦−イ ミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン、９−フルオロ−６，１１−ジヒ ドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン、 ６．１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ビペリジニリデン）−８−フル オロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリ６．１１−ジヒド ロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−６，１１−ジヒドロ−１１ −（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１−ｂ］　［ ３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸７−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１ −（１−メチル−４−ピペリｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）− １−ピペリジンプロパン酸二水和物、 これらの立体異性体及び製薬学的に許容し得る酸付加塩である。

以下の節にて、式（１）の化合物の製造の種々の方法を記載する。式（１）の化 合物及びその製造に介在する中間体の構造式を簡単にするために、イミダゾ［２ ，Ｉｂ］　［３］ベンズアゼピン部分を後文では記号式（１）の化合物は式（Ｉ 　Ｉ）のアルコール又は式（ｌ　Ｉ　Ｉ）のケトンの環化により製造することが できる。

該環化反応は、式（Ｔ　Ｉ）又は（Ｉ　Ｉ　Ｔ）の中間体を適した酸で処理し、 かくして活性中間体を得、それを環化して式（１）の化合物とすることにより簡 単に行うことができる。適した酸は例えば強酸、特にメタンスルホン酸、トリフ ルオロメタンスルホン酸、三フン化酢酸、メタンスルホン酸／三フッ化ホウ素、 フッ化水素酸／三フン化ホウ素を例とする超酸系、又はルイス酸、例えば塩化ア ルミニウムなどである。Ｌが与えられた反応条件下で安定な式（Ｔ）の化合物の みを上記の反応法に従って製造できることは明らかである。超酸の場合、反応は 過剰の該酸中で行うのが好ましく、塩化アルミニウムなどの固体ルイス酸の場合 、反応は好ましくは塩化ナトリウムなどの追加の塩の存在下で出発材料と試薬を 融解させることにより行うことができる。トリメチルシリルヨーダイトを用いた 環化脱水反応は、例えばトリクロロメタンを例とするハロゲン化炭化水素などの 反応不活性溶媒中で簡単に行われる。後者の反応はＩ５が自−４アルキルオキシ 力ルボニルを示す式（Ｉ　Ｉ）又は（ＩＩＩ）の中間体にも行うことができるの は特に注目すべきであり、この場合環化脱水の他にカルバメートの分裂も観察さ れ、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物が得られる。

前記及び以下の製造において、反応混合物は当該技術において既知の方法に従っ て仕上げ、生成物を単離し、必要ならさらに精製する。

二環状部分の中心環が任意の結合を含まない式（１）の化合物は、式（ＴＶ）の 中間体を環化することにより製造することもできる。

式（Ｉ〜′）及び後文においてＷは適した脱離基、例えばクロロ、ブロモなトラ 例とするハロ、あるいはメタンスルホニルオキシ、４−メチルベンセンスルホニ ルオキソなどを例とするスルホニルオギン基を示す。

該環化反応は反応不活性溶媒、例えばベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベン センを例とする芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、１−ブタノールなど を例とするアルカノール、２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなどを 例とするケトン、テトラヒドロフラン、１゜、４−ノオキザ：ノ、１．１゛　− オキシヒスエタンなどを例とするエーテル、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、Ｎ 、Ｎ−ツメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メ チル−２−ピロリジノンなどを例とする双極性非プロトン性溶媒、又はこれらの 溶媒の混合物中で簡単に行うことができる。例えばアルカリ又はアルカリ土類金 属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又はオキシ ド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ、ブトキシド、水素化ナト リウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシ ウム、酸化カルシウムなど、又は有機塩基、例えばアミン、例えばＮ、　Ｎ−ジ エチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチ ルモルホリン、ピリジンなどの適した塩基を用い、反応の進行の間に遊離する酸 を捕獲することができる。ある場合には、ヨーダイト塩、好ましくはアルカリ金 属ヨーダイトの添加が適している。幾分かの高温及び攪拌は、反応速度を加速す ることができる。

別の場合、式（Ｉ−ａ）により示されるピペリジニル部分及びイミダゾ［２，１ −ｂ］　［３］ベンズアゼピン部分の間に二重結合が存在する式（１）の化合物 は、式（Ｖ）又は（Ｖｌ）のアルコールの脱水により製造することができる。

該脱水反応は従来の脱水試薬を用い、当該技術において既知の方法に従って簡単 に行うことができる。適した脱水試薬は、例えば硫酸、リン酸、塩酸、メタンス ルホン酸、カルボン酸、例えば酢酸、三フフ化酢酸及びそれらの混合物などの酸 、無水物、例えば酢酸無水物、五酸化リンなど、塩化亜鉛、チオニルクロリド、 三フッ化ホウ素エーテレート、塩化ホスホリルピリジン、硫酸水素カリウム、水 酸化カリウムなどの他の適した試薬である。ある場合には、該脱水反応は反応混 合物の加熱、特に還流温度までの加熱を必要とする。この場合もＬが与えられた 反応条件下で安定な式（１−ａ）の化合物のみを上記の反応法に従って製造する ことができる。後者の反応は点線が任意の結合を示さない中間体（Ｖ）について 行うと、二環状部分の二重結合及び二環状部分とピペリジンを架橋する単結合を 有する式（１）の化合物も与えることがあることは、特に注目すべきである・ 式（Ｉ−ｂ）で示されるＬがＣ１−６アルキルである式（１）の化合物は式（１ −ｃ）で示されるＬが水素である式（１）の化合物に多数の方法で変換すること ができる。第１の方法はＣｌ−４アルキルクロロホルメートを用いた式（Ｉ−ｂ ）の化合物の脱アルキル化−カルボニル化、続いてか（して得られた式（Ｖｌｌ −ａ’）の化合物の加水分解を含む。

（１−ｃｌ ０１−４アルキルクロロホルメートとの反応は、出発材料（１−ｂ）を適した溶 媒中及び適した塩基の存在下で試薬と共に撹拌及び加熱することにより簡単に行 われる。適した溶媒は、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン、クロロベン ゼンを例とする芳香族炭化水素、】、２−ジメトキシエタンなどを例とするエー テルなどの溶媒である。適した塩基は、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、 水素炭酸塩、水酸化物又は有機塩基、例えばＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ −（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンなどである。

式（ＶＩＩ−ａ）の化合物は、従来の方法に従い酸性又は塩基性媒体中で加水分 解する。例えば臭化水素酸、塩酸又は硫酸などの濃酸を用いることができ、代わ りに水中のアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカノール又は水− アルカノール混合物などの塩基を用いることができる。適したアルカノールはメ タノール、エタノール、２−プロパツールなどである。反応の速度を増すために 、反応混合物を特に還流温度まで加熱することが有利である。

式（１−ｂ）の化合物は、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンを例とする ハロゲン化炭化水素、メチルベンゼン、ジメチルベンゼンを例とする芳香族炭化 水素、１．２−ジメトキシエタンを例とするエーテル、メタノール、エタノール 、２−プロパツールを例とするアルコールなどの適した溶媒中で、場合によりア ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水酸化物又はアミン、例えば Ｎ、Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロ／くシアミ ンなどの塩基の存在下で、それをα−ノ八クロＣ１−４アルキルクロロホルメー ト共に撹拌及び加熱することにより直接式（１−ｃ）の化合物に変換することが できる。

式（Ｔ−ｃ）の化合物は、反応不活性溶媒中の水素及び適した触媒の存在下にお ける接触水添により、式（Ｔ−ｄ）の化合物を脱ベンジル化することによっても 製造することができる。

持パラジウムなどである。該脱ベンジル化反応に適した反応不活性溶媒は、例え ばメタノール、エタノール、２−プロパツールなどを例とするアルコール、酢酸 エチルなどを例とするエステル、酢酸などを例とする酸である。

Ｌが水素以外の式（１）の化合物は式（Ｉ−ｅ）で示され、該りがＬｌであり、 式Ｌｌ−Ｗ　（ＶＩ　Ｉ　Ｉ）の試薬を用いた式（Ｉ−ｃ）の化合ルベンゼンな どを例とする芳香族炭化水素、メタノール、エタノール、１−ブタノールなどを 例とするアルカノール、２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノンなどを例 とするケトン、テトラヒドロフラン、１゜４−ンオキサン、１，１゛　−オキシ ビスエタンなどを例とするエーテル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ− ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロベンゼン、１−メチル− ２−ピロリジノンなどを例とする双極性非プロトン性溶媒、ジクロロメタン、１ ．２−ジクロロメタンなどを例とするハロゲン化炭化水素又はそのような溶媒の 混合物などの反応不活性溶媒中で簡単に行うことができる。アルカリ又はアルカ リ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、アルコキシド、水素化物、アミド、水酸化物又 はオキシド、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、ナト リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　ブトキ シド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水酸化ナトリウム、炭酸カルシウ ム、水酸化カルシウム、酸化カルシウムなど、又は有機塩基、例えばＮ、　Ｎ− ジエチルエタナミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エ チルモルホリン、ピリジンを例とするアミンなどの適した塩基の添加を用いて反 応の進行中に遊離する酸を捕獲することができる。ある場合にはヨーダイト塩、 好ましくはアルカリ金属ヨーダイトの添加が適している。幾分かの高温及び撹拌 は、反応の速度を増すことができる。別の場合Ｎ−アルキル化は、当該技術にお いて既知の相移動触媒反応の条件を適用することにより行うことができる。

Ｌが０１−６アルキル又は置換Ｃ１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物は、該 りが基Ｌ”Ｈ−で表される式（１−ｆ）により示され、式Ｌ２＝Ｏ（ＩＸ）の適 したケトン又はアルデヒドを用いた式（１−ｃ）の化合物の還元的Ｎ−アルキル 化によっても製造することができる。Ｌ２＝０は、式Ｌ”Ｒ２において２個の隣 接水素原子が酸素原子により置換され（−〇）、Ｒ２が場合により置換されてい ることができる隣接２価Ｃ１−６アルキリデン基である中間体を示す。

アルキル化法に従い、適した反応不活性溶媒中で反応物の混合物を還元すること により簡単に行うことができる。特に反応混合物は撹拌及び／又は加熱して反応 速度を加速することができる。適した溶媒は、例えば水、Ｃ１，□、アルカノー ル、例えばメタノール、エタノール、２−プロパツールなど、エステル、例えば 酢酸エチル、γ−ブチロラクトンなど、エーテル、例えば１．４−ジオキサン、 テトラヒドロフラン、１．１゛−オキシビスエタン、２・−メトキシエタノール など、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタンなど、双 極性非プロトン性溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ キシドなど、カルボン酸、例えば酢酸、プロパン酸など、又はそれらの溶媒の混 合物である。“当該技術において既知の還元的Ｎ−アルキル化法”という用語は 、反応をナトリウムシアノボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、蟻 酸又はその塩、例えば蟻酸アンモニウムなどの還元剤を用いて、又は代わりに水 素雰囲気下で、場合により高温及び／又は高圧にて活性炭担持パラジウム、活性 炭担持白金などの適した触媒の存在下で反応を行うことを意味する。反応物及び 反応生成物の中心官能基が望ましくなくさらに水素化されるのを防ぐために、反 応混合物に適した触媒毒、例えばチオフェン、キノリン−硫黄などを加えるのが 有利である。ある場合には、フッ化カリウム、酢酸カリウムなどのアルカリ金属 塩を反応混合物に加えるのも有利である。

Ｌが基Ｈｅ　ｔ　３−　Ｃｔ−４アルキルを示す式（１）の化合物は式（１−ｇ ）により示され、式（Ｘ）の適したアルケンへの式（１−ｃ）の化合物（７）付 加反応により製造することができる。

Ｌが２−ヒドロキシ−Ｃ２−６アルキル又はアリールオキシ−２−ヒドロキシ− Ｃ２−１１アルキルである化合物は式（Ｊ−ｈ）により示され、式（１−ｃ）の 化合物を、Ｒ６が水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールオキシＣｌ−４アルキル を示すエポキシド（ＸＩ）で処理することにより製造することができる。

（１−ｃ）とそれぞれ（Ｘ）又は（ＸＩ）との反応は、ケトン、例えば２−プロ パノン、４−メチル−２−ペンタノン、エーテル、例えばテトラヒドロフラン、 アルコール、例えばメタノール、エタノール、１−ブタノール、双極性非プロト ン性溶媒、例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で反 応物を撹拌し、望ましいなら加熱することにより行うことができる。

式（Ｖ　Ｉ　Ｉ　−ｂ　）　（７）化合物ハ、ＬがＰ−ＮＨ−Ｃｘ−４−ｒルキ ルを示し、Ｐが例えばＣ８−４アルキルオキシカルボニルなどの保護基である式 （Ｉ−１）の化合物から、当該技術において既知の脱保護法に従って製造するこ とができる。

式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物は式（Ｖｌｌ−ｃ）の化合物の還元によっても製造す ることができる。

（Ｖｌｌ＜）　（Ｖｌｌ−ｂ） 該還元は水素含有媒体中で、活性炭担持パラジウム、活性炭担持白金、ラネイニ ッケルなどの触媒の存在下で、メタノール、エタノールなどの適した溶媒中で出 発材料を撹拌、及び望ましいなら加熱することにより、あるいはテトラヒドロフ ランなどのエーテル中でリチウムアルミニウムハイドライドなどの金属水素化物 を用いて還元することにより行うことができる。

Ｌが−Ａ　］　］ｋ−Ｙ−Ｈｅｔ’である式（１）の化合物は式（Ｉ−ｊ）によ り示され、式（Ｉ−ｋ）の化合物を式（ＸＩＩ）の試薬を用いてアルキル化する ことにより製造することができる。

代わりに式（Ｉ−Ｄの化合物は式（Ｖｌｌ−ｄ）の化合物と式（Ｘｌｌｌ）の試 薬の反応によっても製造することができる。

（Ｖｌｌ−ｄ）　（Ｉ−ｊ） 上記のアルキル化反応は、例えばメチルベンゼン、ジメチルベンゼン、２−プロ パノン、４−メチル−２−ペンタノン、１．４−ジオキサン、テトラヒドロフラ ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、メタノー ル、エタノール、１−ブタノールなどの反応不活性溶媒中で簡単に行うことがで きる。アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、水素炭酸塩、水素化ナトリウム、 Ｎ、　Ｎ−ジエチルエタナミン又はＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンア ミンなどの適した塩基の添加を用いて反応の進行中に遊離する酸を捕獲すること ができる。

ある場合にはヨーダイト塩、好ましくはアルカリ金属ヨーダイトの添加が適して いる。反応速度を増すために反応混合物を加熱することができる。

Ｌが式−Ａ　Ｉ　ｋ−ＮＨ−Ｃｏ−Ｈｅ　ｔ２の基を示す式（１）の化合物は式 （１−１）により示され、式（ＸＩＶ）のカルボン酸又はその活性（Ｖｌｌ−ｂ ） （Ｘ　Ｉ　Ｖ）と（ＶＴＩ−ｂ）の反応は一般に当該技術において既知のアミド 化反応法に従って行うことができる。例えばカルボン酸を活性誘導体、例えば無 水物又はカルボン酸ハライドに変換し、それを続いて（■ｒｒ−ｂ）と反応させ ることができ、あるいは（Ｘ　Ｉ　Ｖ）及び（Ｖｌｌ−ｂ）をアミドを形成する ことができる適した試薬、例えばＮ、　Ｎ−メタンテトライルビス［シクロへキ サミン］、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイトなどを用いて反応さ せることにより行うことができる。該反Ｅ、ま、例えばテトラヒドロフランを例 とするエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタンを例とするハロゲン化炭化 水素、双極性非プロトン性溶媒などの適した溶媒中で簡単に行うことができる。

例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミンなどの塩基の添加も適している。

Ｌが０１−４アルキルアミノ（チオ）カルボニルアミノＣ２−４アルキルを示す 式（１）の化合物は式（Ｔ−ｍ）により示され、例えばテトラヒドロフランを例 とするエーテルなどの反応不活性溶媒中におけるＣｌ−４アルキルイソ（チオ） ンアナートとの反応により式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物から製造することができる 。

Ｈｅ　ｔ’がイミダゾ［４，５−Ｃｌ　ピリジン−２−イル基を示し、ＹがＮＨ を示す式ＣＩ）の化合物は式（Ｉ−ｎ）により示され・以下０反タロヘキサンア ミンコなどの脱水剤の存在下で、例えばテトラヒドロフランを例とするエーテル などの反応不活性溶媒中における（Ｖｌｌ−ｂ）と二硫化炭素の反応により製造 することができる。イソチオシアナーＩ・は・例えばテトラヒドロフランを例と するエーテルなどの反応不活性溶媒中で３．４〜ジアミノピリジンと反応させ、 得られたチオウレアを酸化水Ｍ　（Ｉ　Ｉ　）などの適した金属酸化物で処理す ることにより環化する・ある場合には、反応混合物に少量の硫黄を補足するのが 適している・化合物（Ｖ　Ｉ　Ｉ　−ｅ）又は対応するイソシアナートは、（Ｖ ＩＩ−ｅ）又（ｉ対応するイソシアナートをテトラヒドロフランを例とするエー テルなどの反応不活性溶媒中てＣ７〜４アルキルアミンと反応させることにより 式（１−ｒｎ）の化合物を製造するためにも用いることができる・式（１−ｏ） ｌ：：より示され、以下の反応図に従って式（Ｖｌｌ−ｂ）の化合物から製造す ることができる。

化合物（Ｖｌｌ−ｂ）を２−プロパツールを例とするアルコールなどの反応不活 性溶媒中で式（ＸＶ）の試薬と反応させ、かくして得られる中間体（Ｖｌｌ−ｇ ）を塩酸水溶液などの酸性水溶液で処ｑｆることにより環化する。

Ｒ３及び／又はＲ４がヒドロキシメチルを示す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３及び／ 又はＲ４が水素を示す式（Ｉ）の化合物である式（Ｉ−ｐ）の化合物を、場合に より適したカルボン酸−カルポン酸塩混合物、例えば酢酸−酢酸ナトリウムなど の存在下でホルムアルデヒドを用いてホルミル化することにより製造することか で今る。反応速度を増すために反応混合物を還流温度にまで加熱するのが有利で ある。

かくして得た化合物（Ｉ−Ｑ）及び（１−ｒ）を、例えばそれぞれ酸化マンガン （ＩＶ）、硝酸銀などの適した試薬と反応させることによりさらに酸化して対応 するアルデヒド又はカルボン酸とすることができる。

Ｒ４力い口である式（１）の化合物は式（１−ｓ）により示され、式（１−Ｈに より示されるＲ４が水素である式（１）の化合物をハロゲン化することにより製 造することができる。

該ハロゲン化反応は、出発材料を例えば場合により酢酸ナトリウムなどのカルボ ン酸塩と混合した酢酸などのカルボン酸を例とする適した溶媒中でジハロゲン化 物で処理することにより簡単に行うことができる。

反応速度を増すために反応混合物を加熱することができる。

）−１ｅｔ’がピロリル基を示す式（１）の化合物は式（１−ｕ）で示され、式 （ＶＩＩ−ｂ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることにより製造す ることができる。

（ＶＤ−ｂ）　（ＸＶＴ） 同様にしてＨｅ　ｔ”が２−Ｃ，−４アルキルオキシカルボニル−１−ピロリル 基を示す式（１）の化合物は式（１−ｖ）により示され、式（Ｖｌｌ−ｂ）の化 合物を式（ＸＶＩＩ）の試薬と反応させることににより製上記の（Ｖｌｌ−ｂ） とそれぞれ（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）との反応は、例えば酢酸など５）酸の存 在下で行うのが好ましい。

さらに式（Ｉ−ｕ）の化合物は、以下の反応経路によりそれぞれ式（Ｉ−ｗ）及 び（１−ｘ）で示される対応するアルデヒド及びアルコール化合物に変換するこ とができる。

（Ｉ−ｕ）から（１−ｗ）へのホルミル化は、例えば双極性非プロトン性溶媒、 例えばＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドなど の反応不活性溶媒中の、例えば塩化ホスホリル、シアン化亜鉛と塩酸、トリクロ ロメタンとヒドロキシトイオンなどのホルミル化剤の存在下で簡単に行うことが できる。式（１−ｗ）の化合物は例えばメタノール、エタノール、２−プロパツ ールなどを例とするアルコールなどの反応不活性溶媒中、例えばリチウムアルミ ニウムハイドライド、ナトリウムポロハイドライド、ナトリウムシアノポロハイ ドライドなどの金属水素化物を例とする適した還元剤の存在下で式（１−ｘ）の 化合物に還元することができる。

式（１−ｖ）及び（１−ｗ）の化合物は、酸又は塩基の存在下における（１−ｖ ）の加水分解により、又は適した酸化剤の存在下における（　１−ｗ）の酸化に よりＨｅ　ｔ３が２−ヒドロキシカルボニル−１−ピロリル基である対応する式 （１）の化合物に変換することができる。

Ｒ３が０１−イアルキルオキシカルポニルエテニルである式（＋）の化合物は式 （１−ｙ）により示され、式（１−ｚ）により示されるＲ３がホルミルである式 （１）の化合物を例えばピペリジン、ピリジンなどの塩基の存在下で式（ＸＶＴ ＩＩ）の試薬と反応させることにより製造することができる。

式（１−ｙ）の化合物は酸又は塩基の存在下でさらに加水分解してＲ３がヒドロ キシカルボニルエチニルである式（１）の化合物とすることができる。

Ｒ３がメトキンカルボニルメチルである式（１）の化合物は式（１−ａａ）によ り示され、例えばテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中でベンジルトリチ ルアンモニウムヒドロキシドの存在下で式（１−Ｚ）の化合物を式（Ｘ　Ｉ　Ｘ ）の試薬と反応させることにより製造するこ式（１−ａａ）の化合物は酸又は塩 基の存在下でさらに加水分解し、Ｒ３がヒドロキシカルボニルメチルであ、る式 （Ｉ）の化合物とすること式（Ｉ）の化合物はさらに、当該技術において既知の 官能基変換法に従って互いに変換することができる。

例えばＬがＣｌ−４アルキルオキシ力ルボニル部分を含む式（Ｉ）の化合物は、 酸又は塩基の存在下で加水分解し、Ｌがヒドロキシカルボニル部分を含む式（１ ）の化合物とすることができる。

ＬがＣｌ−４アルキルオキシフェニルＣ＋−Ｓアルキルである式（１）の化合物 は、例えば臭化水素酸、ヨー化水素酸又はルイス酸、例えばボロントリプルオリ ド、アルミニウムトリクロリドなどの酸で処理するとＬがヒドロキシフェニルｃ ｔ−ｅアルキルである式（１）の化合物に変換することができる。

前記の製造中に介在する式（Ｖ　Ｉ”Ｉ　−ａからＶＩＩ−ｇ）の化合物は新規 化合物であり、該製造における中間体として利用するために特に開発された。結 局本発明は式 ［式中各点線は独立して任意の結合を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は 式（１）の化合物の場合と同義であり、Ｑは（Ｃｌ−ｓアルキル又はフェニル） オキシカルボニル％Ｃｌ−４アルキルカルボニルを示すか、又はハロ、シアノ、 アミノ、イソチオシアナート、（４−アミノ−３−ピリジニル）アミノチオカル ボニルアミノ、（ＣＨ。

０）ＩＣＨＣＨｚ　ＮＨＣ（＝ＮＣＨｓ）　−ＮＨ又ハメチルスルホニルオキシ により置換されたＣ１＠アルキルを示し、但しｌ−アセチル−４−（５，６−シ ヒドロー１１Ｈ−イミダゾール［１，２−ｂ］　［３］ベンズアゼピン−１１− イリデン）ピペリジンを除く］ の新規化合物、その付加塩又は立体異性体にも関する。

特に興味深い式（ＶＩＩ）の化合物は、式中Ｑが（ＣＩ−ｓアルキル又はフェニ ル）オキシカルボニル、ｃ、−４アルキルカルボニル、あるいはシアノ又はアミ ノにより置換されたｃｌ−６アルキルである化合物、その製薬学的に許容し得る 酸付加塩及びその立体異性体である。

以下の節では、前記の製造において用いられた出発材料の製造のいくつかの方法 を記載する。

式（１１）の中間体は、式（ＩＩＩ）の対応するケトンがら還元により製造する ことができる。

該還元は、例えばメタノール、エタノールを例とするアルコール、酢酸を例とす る酸、酢酸エチルを例とするエステルなどの溶媒中で、活性炭担持パラジウム、 活性炭担持白金、ラネイニンヶルなどの水素化触媒の存在下で出発ケトン（Ｉ　 Ｉ　Ｉ）を水素と反応させることにより簡単に行うことができる。

反応速度を増すために反応混合物を加熱することができ、望ましい場合水素の圧 力を上げることができる。

別の場合、式（Ｔ　Ｉ）のアルコールは、例えば１．１′　−オキシビスエタン 、テトラヒドロフランなどを測点するエーテル、メタノール、エタノールなどを 例とするアルコールなどの適した溶媒中で例えばリチウムアルミニウムハイドラ イド、ナトリウムボロハイドライド、ナトリウムシアノポロハイドライドなどの 還元剤を用いてケトン（Ｉ　Ｉ　Ｉ）を還元することによっても製造することが できる。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のケトンは前文にて式（Ｉ−ｃ）の化合物からの式（Ｉ−ｇ） の化合物の製造に関して記載した反応条件下で式（ＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩ ）の化合物に付加することにより製造することができる。

点線が任意の結合ではない式（＋　Ｉ　Ｉ＞のケトンは、Ｗが前記と同義の活性 脱離基を示す式（ＸＸＩＩ）の試薬を用いて式（ＸＸ）の中間体化合物を製造す る場合に用いられた方法に従って簡単に行うことができさらに点線が任意の結合 ではない式（１１１）のケトンは、式（１−Ｃ）の化合物からの式（１−ｆ）の 化合物の製造の場合に記載した反応条件下で式（ＸＸ）の化合物を還元的Ｎ−ア ルキル化することによっても製造することができる。

式ＣＸ　Ｘ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）のエステルから、例えばメチルリチ ウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ジアルキルリチウムアミド、例えば ジイソプロピルリチウムアミドなどの強塩基又はそれらの混合物の作用により、 テトラヒドロフラン、ヘキサン、メチルベンゼンなど、又はそれらの混合物など の反応不活性溶媒中で式（ＸＸＩＶ）の保護イミダゾール誘導体と反応させるこ とにより簡単に製造すること（ＸＸＩＶ）においてＰは保護基、例えば加水分解 により除去することができるジ（ＣＩ−４アルコキン）−メチル、Ｃ，−４アル コキシメチル、ベンゼンスルホニル、トリメチルシリルエトキシメチル、Ｎ、Ｎ −）アルキルアミノメチルを示す。（ＸＸＩＩＩ）と（ＸＸＩＶ）、の反応は低 温で簡単に行うことができる。例えば試薬（ＸＸＩＶ）を約−８０℃から約−４ ００Ｃの温度で強塩基に加えることができる。その後エステル（ＸＸＩＩＩ）を 加え、反応混合物を穏やかに室温に加温する。かくして得られた生成物を非常に 穏やかな酸加水分解により中間Ｋ　（ＸＸ）に変換し、従来の方法で単離する。

Ｌがメチルを示す式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のケトンはＬが水素を示すケトンから、式（ １−ｃ）の化合物からの式（Ｔ−ｆ）の化合物の製造に関して前文で記載した方 法に従い、ホルムアルデヒドを用いた還元的Ｎ−アルキル化により製造すること ができる。

Ｌが水素を示す式（ＩＩＩ）のケ］・ンは、式（１−ｂ）の化合物からの式（Ｉ −ｃ）の化合物の製造に関して前文で記載した従来の方法に従い、酸性又は塩基 性媒体中の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ−ａ）のカルバメートの加水分解により製造される。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ−ａ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の酸ハライドを式（ＸＸＶｌ） のイミダゾール誘導体と反応させることにより製造することができる。

（ｘｘｖ）　（ｘｘｖｒ） 該反応は、例えばＮ、Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ−メチルモルホリンリル又は その混合物などの適した溶媒中で反応物を撹拌及び加熱することにより簡単に行 うことができる。

式（Ｉ　Ｔ　Ｊ−ｃ）の中間体は式（ＸＸＶＩＩ）のエステルから、例工ばメチ ルリチウム、ブチルリチウム、ナトリウムアミド、ジアルキルリチウムアミド、 例えばジイソプロピルリチウムアミド又はそれらの混合物などの強塩基の存在下 、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサン、メチルベンゼンなど、又はその混合物 などの反応不活性溶媒中で式（ＸＸＶＩ）のイミダゾールと反応させることによ り製造することもできる。

該反応は低温で簡単に行うことができる。例えば試薬（ＸＸＶＩ）を約−８０° Ｃから約−４０°Ｃの温度で強塩基に加えること力（できる。続（、てエステル を加え、反応混合物を穏やかに室温に加温する。

（ｘｘｖｍ 式（Ｖ）の中間体は、例えばテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中のグリ ニャル試薬（ＸＸＶＴＩＩ）の式（ＸＸ　Ｉ　Ｘ）のケトンへの付加により製造 することができる。

式（ＸＸ　Ｉ　Ｘ）の二環状ケトンは今度は式（ＸＸＸ）の中間体から、反応不 活性溶媒中で適した酸化剤を用いた酸化により製造される。

（ＸＸＸ）　（ＸＸＩＫ） 適した酸化剤は、例えば二酸化マンガン、二酸化セレン、硝酸アンモニウムセリ ウムなどである。反応不活性溶媒は例えばジクロロメタン、トリクロロメタンな どを例とするハロゲン化炭化水素である。

点線が任意の結合を示さない式（Ｘ　Ｘ　Ｘ＞の化合物は該点線が任意の結合を 示す式（ＸＸＸ）の対応する化合物から、例えば水添触媒などの存在下における 水素との反応などの当該技術において既知の水添法により製造することができる 。

式（ＸＸＸ−ａ）の中間体は式（ＸＸＸＩ）のベンズアゼピンから、式（ＸＸＸ ＩＩ）の試薬との反応、及びかくして得られた中間体（ＸＸＸｌｌｌ）の酸性媒 体中における環化により製造することができる。（ＸＸＸ１１）において、Ｒは ＣＩ−４アルキルを示すか、又は側基Ｒが一緒になって０２−６アルカンンイル 、例えば１．２−エタンジイル、１．３−プロパンジイル、２．２−ジメチル− １．３−プロパンジイルを示す。

（ＸＸＸＩＩＩ）の製造は、例えばメタノール、エタノールなどを例とするアル コールなどの反応不活性溶媒中で反応物を撹拌及び加熱することにより簡単に行 うことができる。

式（ＸＸＸ−ａ）の中間体への環化反応は、例えば場合により塩酸などの無機酸 と混合した酢酸、プロパン酸などのカルボン酸中で出発材料（ＸＸＸＩＩＩ）を 撹拌及び加熱することにより行う。

式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体の環化によっても製造する ことができる。

該環化反応は、例えば塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で簡単に行われ る。ある場合には適量の塩化ナトリウムを反応混合物に補足するのが適している 。

式（Ｖ）の中間体は、反応不活性溶媒中で酸の存在下にて式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の中 間体を環化することによっても製造することができる。

上記の反応において適した酸は、例えば塩化第２錫（ＩＶ）などを例とするルイ ス酸である。適した反応不活性溶媒は、例えばジクロロメタン、１．２−ジクロ ロエタンなどを例とするハロゲン化炭化水素である。

式（Ｖｌ）の中間体は例えばテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中の、例 えばりチウムジイソプロピルアミドなどの存在下における式（ｘｘｘｖ）のケト ンと式（ＸＸＸ）（７）中間体の反応により製造するこ式（ＶＩＩ−ｃ）の中間 体は、式（Ｌ−ｅ）の化合物の製造に関して前文で記載した方法に従い、式（１ −ｃ）の化合物を式（ＸＸＸＶｌ）（ＶＩＩ＜） 式（ＶＩＩ−ｄ）の中間体は、Ｙが酸素である式（＋−ｋ）の化合物から、例え ばチオニルクロリド、三塩化リン、塩化ホスホリルなどのハロゲン化剤と反応さ せることにより、又は例えばメタンスルホニルクロリド、４−メチルベンゼンス ルホニルクロリドなどのスルホン化剤と反応させることにより製造することがで きる。

式（ＸＶ）の中間体は、以下の反応経路により製造することができる。

（ＸＸＸＶＩ）とイソチオシアナート試薬との反応は、例えばテトラヒドロフラ ンなどを例とするエーテルなどの反応不活性溶媒中で簡単に行うことができる。

得られる式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、例えば２−プロパノンを例とするケト ンなどの反応不活性溶媒中でメチル化する。

前文で記載した製造に介在する式（ＸＸＸ）の化合物は、２−メチルイミダゾ［ ２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン、２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂｌ　 ［３］ベンズアゼピン及び８．９−ジメトキシイミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ ベンズアゼピンを除いて新規化合物であり、該製造における中間体として用いる ために特に開発された。結局本発明は式［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５ は式（１）の場合と同義であるコの２−メチルイミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ ベンズアゼピン、２−フェニルイミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン 及び８．９−ジメトキシイミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピンを除く 新規化合物、その付加塩ならびに立体化学的異性体にも関する。

式（１）の化合物及び式（ＶＩＩ）の化合物のいくつか、特にＱが（Ｃトロアル キル又はフェニル）オキシカルボニル、Ｃｌ−４アルキルカルボニル す化合物、製薬学的に許容し得るその酸付加塩ならびにその立体化学的異性体は 、有用な薬理学的性質を有する。特にこれらは活性な抗アレルギー剤であり、そ の活性は多くの指標試験で得られる試験結果により明らかに示すことができる。

抗ヒスタミン活性は、 ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒａｔｓ　ｆｒｏｍ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　４８ ／８０−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ”　試験（Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、２３４，１６４−１７６、１９７８）； ’Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ　Ｌｅｔｈａｌｉｔｙ　ｉｎＧｕｉｎｅ ａ　Ｐｉｇｓ’　試験（Ａｒｃｈ，Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃ。

ｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、２５１．３９−５１．１９８１）；で示すことができ、広 範囲抗アレルギー活性は、’Ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｎａｐｈ ｙｌａｘｉｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓ’試験（Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、５．１３ ７−１４５、１９８５）（いくつかの化合物の場合、この試験は化合物４８／８ ０をＡｓｃａｒｉｓアレルゲンで置換して修正した）、及び’Ａｓｃａｒｉｓ　 Ａｌｌｅｒｇｙ　ｉｎ　Ｄｏｇｓ’試験（Ａ　ｒ　ｃ　ｈＩｎｔ．Ｐｈａｒｍａ ｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．、２５１．３９−５１。

１９８１及びＤｒｕｇ　Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．、８．９５−１０２．１９８により示 すことができる。

本発明の化合物は、前文で引用した多様な試験法で得られた結果により証明され る通り、広範囲の抗アレルギープロファイルを示す。

本発明の化合物の第２の有利な特徴は、その優れた経口活性にあり、本発明の化 合物を経口投与すると、皮下投与した場合と実際に等力価であることが見いださ れた。

はとんどの本発明の化合物の特に重要な利点は、治療的投薬量で、多くの抗ヒス タミン及び抗アレルギー性化合物に伴うやっかいな副作用である鎮静性がないこ とである。本発明の化合物の非鎮静性は、例えばラットの睡眠−覚醒周期の研究 （Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ。

９７、４３６−４４２．　（１．９８９））で得た結果により示すことができる 。

本発明の化合物の他の興味深い特徴は、その作用の迅速な開始及びその作用の好 ましい持続に関する。

抗アレルギー性の観点から、式（１）の化合物及びＱが（Ｃｌ−ａアルキル又は フェニル）オキシカルボニル、Ｃｌ−＜アルキルカルボニル又はシアノあるいは アミノにより置換されたＣＩ−、アルキルである式（ＶｒＩ）の化合物、ならび にその酸付加塩は、広範囲のアレルギー疾患、例えばアレルギー性鼻炎、アレル ギー性結膜炎、慢性専麻疹、アレルギー性喘息などの処置に非常に有用である。

有用な抗アレルギー性の観点から、本化合物は投与のための種々の製薬学的形態 に調製することができる。本発明の抗アレルギー性組成物を製造するために、活 性成分としての有効量の塩基又は酸付加塩の形態の特定の化合物を製薬学的に許 容し得る担体と組み合わせて均一な混合物とし、その担体は投与に望まれる調剤 の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、 好ましくは経口的、直腸内、経皮的又は非経口的注射による投与に適した単位投 薬形態であることが望ましい。例えば経口的投薬形態の組成物の製造において、 懸濁液、シロップ、エリキサ−及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば水 、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体を用いること もでき、あるいは粉末、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖、カオリ ン、滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さ から錠剤及びカプセルが最も有利な経口投薬単位形態となり、その場合固体の製 薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常 少なくとも大部分として滅菌水を含むが、例えば溶解性を助けるためなどの他の 成分を含むことができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグ ルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を製造することができる。注射可能 な懸濁液を製造することもでき、その場合適した液体担体、懸濁剤などを用いる ことができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤 及び／又は適した湿潤剤を、場合により皮膚に悪影響を与えないいずれかの性質 の適した添加剤を小さい割合で組み合わせて含む。該添加剤は皮膚への投与を容 易にし、及び／又は所望の組成物の製造の助けとなることができる。これらの組 成物は、例えば経皮バッチ、スポソツオン又は軟膏としてなどの種々の方法で投 与することができる。

本化合物の酸イ」加塩は対応する基本的形態よりその水溶性が向上しているため に水性組成物の製造により適していることは明らかである。

投与を容易にし、投薬量を均一にするために前記の製薬学的組成物を投薬単位形 態で調製するのが有利である。本文の明細書及び請求の範囲で用いる投薬単位形 態は、１回の投薬として適した物理的に別個の単位を言い、各単位は所望の治療 効果を得るために算出されたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学 的担体と共に含む。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又は被覆錠剤 を含む）、カプセル、丸薬、粉末毎、ウェハース（ｗａｆｅｒｓ）、注射可能溶 液又は懸濁液、茶さじ１杯、大さじ１杯など及びそれらの分離した倍数である。

本発明は又、抗アレルギー有効量の式（１）の化合物又はＱが（ＣＩ−・アルキ ル又はフェニル）オキシカルボニル、Ｃ，−、アルキルカルボニル又はシアノあ るいはアミノにより置換されたＣＩ−ｓアルギルを示す式（ＶＩＩ）の化合物、 ならびに製薬学的に許容し得るその酸付加塩を温血動物に投与することによる、 該アレルギー疾患に苦しむ温血動物の処置法に関する。

一般に抗アレルギー有効量は約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重 、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ体重であるものとす る。

以下の実施例は例示を目的とし、本発明の範囲をそのすべての特徴において制限 するものではない。

３４．７ｇのベニＮ−ジエチルエタナミン及び５９ｍ１のピリジンの冷却混合物 に、６９．２ｇの４−クロロカルボニル−１−・ピペリジンカルボン酸エチル（ 温度≦２０℃）及びその後３０ｍ１のアセトニトリルを滴下した。全体を室温で ２時間、及び還流温度で４時間撹拌した。冷却後、３０ｍ１のＮａｐ）−１５０ ％を加え、還流を１／２時間続けた。冷却した反応混合物を蒸発させ、残留物を 水中に取り上げた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し 、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨＩＣＩ ｔ／ＣＨｓＯＨ９７，３）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物 を乾燥し、３８ｇ（３：３．９％）の４−　［［１−（２−フェニルエチル）− １旦−イミダゾール−２−イル］カルポニルコー１−ピペリジンカルボン酸エチ ルを得た（中間体１）。

同様の方法で ４−　［［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１旦−イミダゾール− ２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチルも製造した（中間体 ３７）。

ｂ）９ｇの中間体（１）及び５９ｍ１の臭化水素酸４８％の混合物を８０℃で５ 時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２−プロパツール中で煮沸した 。冷却後、沈澱を濾過し、乾燥し、１０．　８５ｇ　（９７５％）の［１−（２ −フェニルエチル）−１旦−イミダゾール−２−イル］　（４−ピペリジニル） メタノンニ臭化水素酸塩；融点２７５゜３℃を得た（中間体２）。

同様の方法で ［１−［：２−　（２−メチルフェニル）エチル］−１旦−イミダゾール−２− イル］　（４−ピペリジニル）メタノンニ臭化水素酸塩半水和物；融点２３１． ７℃も製造した（中間体３８）。

Ｃ）５５ｇの中間体（２）　、７０ｍ１のホルムアルデヒド及び７０ｍ１の蟻酸 の混合物を還流温度で５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、Ｎａ ＯＨ（水溶液）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾 燥し、濾過し、蒸発さぜた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； ＣＨｔＣＩｚ／ＣＨｓＯＨ９０：１０）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発 させ、残留物を乾燥し、３０ｇ（８２，０％）の（１−メチル−４−ピペリジニ ル）［１−（２−フエ同様の方法で ［１−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］　−１８−イミダゾール−２− イル］　（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（中間体４）及び ［１−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル ］　（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（中間体３９）も製造した。

実施例２ ７０．６ｇの中間体（２）及び７００ｍ１のメタノールの混合物を、２ｇの活性 炭担持白金５％触媒の存在下にて常圧及び室温で水添した。

計算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をアセ トニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、５４ｇ−ルー２−イル］ −４−ピペリジンメタノール：融点１４４．６℃を得た（中間体５）。

実施例３ ’ａ）２８．９ｇの２−（４−メチルフェニル）エタノールメタンスルホン酸塩 、１８．６ｇの１旦−イミダゾール、２２．７ｇの炭酸カリウム及び６００ｍ１ のテトラヒドロフランの混合物を還流温度で１８時間撹拌した。冷却後、反応混 合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、４−メチル−２−ペンタノンで抽出 した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発サセ、残留物を蒸留しく１３．３Ｐａ；１ ２０℃）　、２０．　１ｇ　（８３゜０％）の１−　［２−（４−メチルフェニ ル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールを得た（中間体６）。

同様の方法で １−　［２−（３−メチルフェニル）エチル］　−１８−イミダゾール；沸点１ ３．３Ｐａにて１２０℃（中間体７）、１−　［２−（４−ブロモフェニル）エ チル］　−１８−イミダゾール（中間体８）及び １−　［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１．Ｈ−イミダゾール：沸点１ ３．３Ｐａにて１３４℃（中間体９）も製造した。

ｂ）６７ｇの１−（２−クロロエチル）−３−メトキシベンゼン、５３゜１ｇの １旦−イミダゾール、９９ｇの炭酸ナトリウム、５００ｍ１の４−メチル−２− ペンタノン及び数個のヨー化カリウムの結晶の混合物を還流温度で４８時間撹拌 した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、４−メチル−２−ペンタノンで抽出し た。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物を蒸留しく１３．３Ｐａ　；　 １６０°Ｃ）　、４９．　５ｇ　（６２゜８％）の１−　［２−（３−メトキシ フェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールを得た（中間体１０）。

実施例４ ａ）窒素下で撹拌した２５０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドに、鉱油中 の６ｇの水素化ナトリウムの分散液及び８２．１ｇの４−メチルイミダゾールを 分けて加え、その後１３２ｇのフェニルキシランを滴下した。全体を５０時間撹 拌し、その後１０１００Ｏの水で希釈した。沈澱を濾過し、水及び２．２′−オ キシビスプロパンで洗浄し、アセトニトリル及びエタノールの混合物から再結晶 した。生成物を濾過し、乾燥し、５８．１部（２８，７％）の５−メチル−α− フェニル−ＩＨ−イミダゾール−１−エタノール、融点１９２．７℃を得た（中 間体１１）。

ｂ）５７．１ｇの中間体（１１）、ＨＣＩを飽和させた１３０ｍ１の２−プロパ ツール及び５００ｍ１のメタノールの混合物を５ｇの活性炭担持パラジウム１０ ％触媒の存在下にて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が吸収された後、触 媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水で希釈し、全体をＮａＯＨ（水溶液 ）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し 、蒸発させた。残留物をメチルベンゼン（３ｘ）と共蒸発させ、５２．９ｇ　（ １００％）の５−メチル−１−（２−フェニルエチル）−ＬＨ−イミダゾールを 得た（中間体１２）。

同様の方法で １−　［２−（２−メチルフェニル）エチル］　−１８−イミダゾール（中間体 ４９）も製造した。

ａ）１０．１ｇの中間体（１０）、１２ｇのＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン及び １５０ｍ１のアセトニトリルの冷却混合物（水浴）に、２０℃以下の温度を保ち ながら２１．９５ｇの４−クロロカルボニル−１−ピペリジンカルボン酸エチル を滴下した。室温で２時間撹拌及び還流温度で４時間した後、１０ｍ１のＮａＯ Ｈを滴下した。全体を１／２時間還流し、冷却し、蒸発させた。残留物を水中に 取り上げ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発 させ、２２ｇ　（１００％）の４−　［［１−［２−（３−メトキシフェニル） エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］カルボニルコー１−ピペリジンカル ボン酸エチルを得た（中間体１３）。

同様の方法で ４−　［［１−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−１旦−イミダゾール− ２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１４）、 ４−　［［１−［２−（４−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１５）、 ４−［［５−メチル−１−（２−フェニルエチル）　−１，１−１−イミダゾー ル−２−イルコカルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１６） 、 ４−　［［１−［２’−（３−メチルフェニル）エチル］−１８−イミダゾール −２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１７）、 ４−　［［１，−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１其−イミダゾール −２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体１８）、 及び ４−　［［１−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール− ２−イル］カルボニル］−１−ピペリジンカルボン酸エチル（中間体４０）も製 造した。

ｂ）４．４ｇの中間体（１３）及び１２０ｍ１の１２Ｎ塩酸の混合物を還流温度 で７２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ、ＮａＯ Ｈで塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発さ せた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨｔＣＩｚ／ＣＨ３ ０Ｈ（ＮＨｓ）　９０：１０）で精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、２．６３ｇ　（８３，９％）の［１−［２−（ ３−メトキシフェニル）エチル］　−１Ｈ〜イミダゾール−２−イル］（４−ビ ベリジニノのメタノンを得た（中間体１９）。

同様の方法で ［１−［２−（４−メチルフエニルンエチルＥ　−ＩＨ−イミダゾール−２−イ ル］　（４−ピペリジニル）メタノンニ塩酸塩（中間体２０）、［１−［２−（ ３−クロロフェニル）エチルコーＩＨ−イミダゾール−２−イル］　（４−ピペ リジニル）メタノン（中間体２１）及び［１−［２−（２−メチルフェニル）エ チルヨーＮ（−イミダゾール−２−イルフ　（４−ピペリジニル）メタノンニ臭 化水素酸塩、融点２６８゜１℃（中間体４１）も製造した。

ｃ）１３０ｇの中間体（１６）及び１０１００Ｏの臭化水素酸４８％の混合物を ８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２−プロパツール から再結晶した。冷却後、沈澱を濾過し、乾燥し、１２４．２ｇ　（９５，６％ ）の［５−メチル−１−（２−フェニルエチル）−ＬＨ−イミダゾール−２−イ ル］　（４−ピペリジニル）メタノンニ臭化水素酸塩を得た（中間体２２）。

同様の方法で ［１−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１旦−イミダゾール−２−イル ］　（４−ピペリジニル）メタノンニ臭化水素酸塩（中間体２３）及び ［１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１旦−イミダゾール−２−イル ］　（４−ピペリジニル）メタノンニ臭化水素酸塩半水和物（中間体２４）も製 造した。

実施例６ ５．２４ｇの中間体（２４）　、２ｇのポリオキシメチレン、３ｇの酢酸カリウ ム、メタノール中の４％のチオフェン２ｍｌ及び１５０ｍ１のメタノールの混合 物を２ｇの活性炭担持白金５％触媒の存在下にて常圧及び室温にて水添した。計 算量の水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水中に 取り上げ、全体をに、ＣＯ，で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し 、抽出物を乾燥し、蒸発させ、３、　２ｇ　（８５，０％）の［１−［２−（４ −ブロモフェニル）エチル］−１１（−イミダゾール−２−イル］　（１−メチ ル−４−ピペリジニル）メタノンを得た（中間体２５）。

同様の方法で ［１−［：２−　（３−クロロフェニル）エチル］　−ＬＨ−イミダゾール−２ −１’ル］　（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（中間体２６）及び ［１−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］　−１８−イミダゾール−２− イｋ］（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（中間体２７）も製造した。

の２，２−ジメトキシエタナミン及び５０ｍ１のメタノールの混合物を還流温度 で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル；　ＣＨｚＣＩ！／ＣＨｓＯＨ９５：　５）で精製した。所望の 留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をヘキサン中で撹拌した。沈澱を濾過し、４． ９ｇ　（１００％）のＮ−（２，２−ジメトｂ）４．９ｇの中間体（２８）　、 ７０ｍ１の酢酸及び９ｍｌの塩酸３６％の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。全体をＮａＯＨ’（水溶液 ）で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発さ せ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨｓ ＯＨ９５：５）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を１．１° −オキシビスエタン中にて活性炭で処理した。全体を濾過し、濾液を蒸発させた 。残留物をヘキサン中で摩砕した。生成物を濾過し、乾燥し、１．０４ｇ　（２ ８，５％）の１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン；融点８ ５．５℃を得た（中間体２９）。

ｃ）５ｇの中間体（２９）　、２０ｇの二酸化マンガン及び１．５０ｍ１のトリ クロロメタンの混合物を還流温度で５０時間撹拌した。全体をケイ藻上上で濾過 し、２０ｇの二酸化マンガンを加え、還流を４８時間続けた（２ｘ）。反応混合 物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル；　ＣＨ２ＣＩ　！／ＣＨ３０Ｈ９５：　５）で精製した。所望の留分の溶離 剤を蒸発させ、残留物を１，１°−オキシビスエタン中で摩砕し、その後アセト ニトリル中で煮沸した。冷却後、生成物を濾過し、乾燥し、２．６１ｇ　（５３ ，２％）の１１旦−イミダゾ−［２，１，−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１ −オン：融点２１８゜９℃を得た（中間体３０）。

ｄ）１０ｍｌのテトラヒドロフラン及び１．２４ｇのマグネシウムの混合物を窒 素雰囲気下で撹拌した。１個のヨウ素の結晶を加え、その後１゜２ｇのブロモメ タンを滴下し、還流温度にて２５ｍ１のテトラヒドロフラン中の６．７ｇの４− クロロ−１−メチルピペリジンの溶液を加えた。

１時間還流した後、反応混合物を冷却した（０℃）。その後１０℃以下の温度を 保ちながら２５ｍ１のテトラヒドロフランを加え、９．８部の中間体（３０）を 分けて加えた。全体を室温で１時間撹拌し、ＮＨ，Ｃ１（水溶液）で分解した。

生成物をトリクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残 留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ（ ＮＨ３）　９５　：　５）で精製した。

第２留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２留分にてアセトニトリルから結晶化し 、４７６部（３２，２％）の１ｌ−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１１Ｈ −イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−オール：融点１５５ ．２℃を得た（中間体３１）。

！誇男旦 実施例１０（ｃ）及び（ｄ）の方法に従い、２−フェニル−１１８−イミダゾ［ ２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−オンを１ｌ−（１−メチル−４− ピペリジニル）−２−フェニル−１１Ｈ−イミダゾ［２゜１−ｂｌ　［３］ベン ズアゼピン−１１−オール、融点２３９．８℃に変換した（中間体３２）。

６ｇの中間体（３２）及び３００ｍ１のメタノールの混合物を、３ｇの活性炭担 持パラジウム１０％触媒の存在下で常圧及び室温にて水添した。計算量の水素が 吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ１ＯＨ ９５：５→ＣＨ２Ｃｌ□／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）　９５　：　５））で精製した 。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。生 成物を濾過し、乾燥し、３．　２ｇ　（５３，５％）の６゜１１−ジヒドロ−１ １−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２−フェニル−５Ｈ−イミダゾ［２， １−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−オール：融点２２５．３℃を得た（中 間体３３）。

実施例９ ａ）４６．２ｇの３−フルオロベンゼンエタノール、４０ｍ１のＮ、Ｎ−ジエチ ルエタナミン及び５００ｍ１のジクロロメタンの冷却混合物（０℃）に、５℃以 下の温度を保ちながら４１．２ｇのメタンスルホニルクロリドを滴下した。室温 で１８時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、８１ｇ　（１００％）の２−　（３−フル オロフェニル）エタノールメタンスルホネート（エステル）を得た（中間体３４ ）。

ｂ）７２ｇの中間体（３４）　、４５ｇの１旦−イミダゾ・−ル、５５．５ｇの 炭酸カリウム及び１０１００Ｏのテトラヒドロフランの混合物を還流温度にて週 末を越えて撹拌した。反応混合物をケイ藻上上で濾過し、濾液を蒸発させた。残 留物を水中に取り上げ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、 濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ ｘＣ１！／ＣＨｓＯＨ９５：　５）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ 、残留物を蒸留しく５３゜２Ｐａ：　１３０℃）、３７．８部（６０，２％）　 （７）１−　［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾールを 得た（中間体３５）。

Ｃ）窒素下で冷却した（−７０℃）５．５ｇの２−メチル−Ｎ−（１−メチルエ チル）エタナミン及び１００ｍ１のテトラヒドロフランの混合物に、２２ｍ１の ブチルリチウムを滴下し、−４０℃で１５分間撹拌した後、−７０℃で９５ｇの 中間体（３５）を滴下した。−７０℃にて撹拌を１時間続け、９．４ｇの１−メ チル−４−ピペリジンカルボン酸エチルを加えた。全体を室温で１８時間撹拌し 、水で分解し、蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、生成物をジクロロメタン で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ ラフィ＝（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９５：５→ＣＨ２ＣＩ２／Ｃ ＋（３０Ｈ８０：　２０）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、８ｇ（ ５０，７％）の［１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−ＩＨ−イミダ ゾール−２−イル］　（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノンを得た（中間 体３６）。

実施例１０ ａ）（窒素雰囲気下で）撹拌し、冷却した（−７０°Ｃ）２００ｍｌのテトラヒ ドロフラン中の１８８ｇのＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンの混 合物に、ヘキサン中の２．５Ｍのブチルリチウム４２ｍ１を分けて加えた。混合 物を一４０℃とし、この温度で１５分間撹拌した。混合物を再び一７０℃に冷却 し、テトラヒドロフラン中の１７ｇの１−（ジェトキシメチル）　−１８−イミ ダゾールの溶液をこの温度で滴下した。１時間撹拌を続け、２００ｍ１のテトラ ヒドロフラン中の１８．８ｇの１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸エチルの 溶液を加えた。−７０℃で１時間、及び室温でさらに１時間撹拌した後、混合物 を水で分解し、ＨＣＩで酸性化し、蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、炭酸 カリウムでアルカリ性とし、ジクロロメタン及びメタノールの混合物で抽出した 。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカ上で精製した（溶離剤 ：ＣＨ，Ｃ１，／（ＣＨ，ＯＨ／ＮＨ３）　９５１５）。

純粋な留分を集め、溶離剤を蒸発させた。残留物をアセトニトリルから結晶化し た。生成物を濾過し、乾燥し、２゜７５ｇの（１旦−イミダゾール−２−イル） （１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（１２゜９％）、融点１４３．６℃ を得た（中間体４２）。

ｂ）２００ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに窒素雰囲気下で撹拌しながら 鉱油中の水素化ナトリウム５０％分散液１．３．２ｇ、及びその後４８．３ｇの 中間体（４２）を分けて加えた。室温で１．５時間撹拌した後、Ｎ、Ｎ−ジメチ ルホルムアミド中の６５ｇの２−フルオロベンゼンエタノールメタンスルホネー ト（エステル）の溶液を反応混合物に滴下した。反応混合物を６０℃で１８時間 撹拌し、冷却し、水で分解した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を 乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、塩酸で酸性化し、２． ２°−オキシビスプロパンで２回洗浄し、炭酸カリウムで処理し、再度ジクロロ メタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をエタノール 中で（Ｅ）−２−ブテンジオエートに変換した。塩を濾過し、乾燥し、６１．９ ｇ　（５０，６％）の［１−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］　−１Ｈ ，−イミダゾール−２−イル］　（１−メチル−４−ピペリジニル）メタノン（ Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３）；融点１３１．７℃を得た（中間体４３ ）。

実施例１１ ２２３ｇの４′　−メチル−（１，１’　ビフェニル）−２−カルボン酸メチル を窒素流下で９００ｍ１のテトラヒドロフランに溶解した。その後そこに１７８ ｇの１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン及び触媒量の過酸化ジベンゾイルを 加えた。窒素雰囲気下の還流温度で２．５時間撹拌した後、反応混合物を冷却し 、濾過した。濾液を蒸発させ、〉３０ｇ（１００％）の４゛−（ブロモメチル） 　［１，１°　−ビフェニル］−２−カルボン酸メチルを粗残留物として得た（ 中間体４４）。

実施例１２ ａ）２３ｇのナトリウム及び３５０ｍ１のメタノールから出発して通常の方法で 製造したばかりのナトリウムメトキシド溶液に、１００ｍ１の上げた。温度が１ ２５℃に上昇するまで再び溶媒を除去した。３０℃に冷却した１麦、１８５ｇの （２−ブロモエチル）ベンゼンを残留物に加え、全体を終夜撹拌した。反応混合 物を１５００ｍｌの水及び２３０ｍ１のベンゼンで希釈した。分離した水層をベ ンゼンで２回抽出した。合わせた有機層を７５０ｍ１の４Ｎ塩酸溶液で処理し、 その後塩基性とした。

生成物をベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

油性残留物を真空蒸留し、５５ｇの１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダ ゾール；沸点１３．３Ｐａにて１４０−１４５℃を得た（中間体４５）。

ｂ）３４．５ｇの中間体（４５）及び水中の３７％のホルムアルデヒド２００ｍ １の混合物を４８時間撹拌及び還流した。蒸発させた後、残留物を水中に取り上 げ、冷却しながら希水酸化アンモニウム溶液で処理した。全体を３０分間撹拌し 、メチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を カラムクロマトグラフィー（溶離剤・ＣＨ，ＣＩ□／ＣＨｓＯＨ９５：　５）で 精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２，２°−オキシビスプロ パンと共に撹拌した。

沈澱生成物を濾過し、真空中で乾燥し、２９．９ｇ　（７３，８％）の１−（２ −フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−メタノール；融点７５．４℃を 得た（中間体４６）。

ｃ）５０ｍｌのチオニルクロリドに４ｇの中間体（４６）を分けて加えた。反応 混合物を３０分間撹拌及び還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２．２° 　−オキシビスプロパン中で撹拌した。沈澱生成物を濾過し、乾燥し、４．６１ ｇ　（８９，６％）の２−（クロロメチル）−１−（２−フェニルエチル）−１ Ｈ−イミダゾール−塩酸塩：融点２４０゜２℃を得た（中間体４７）。

ｄ）１９．６ｇの中間体４７．５９ｇの塩化アルミニウム及び２５．５ｇの塩化 ナトリウムの混合物を１００℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水 中に注ぎ、水酸化ナトリウムで処理した。生成物をメチルベンゼンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、１３゜ｂｌ　［３］ベンズアゼピンを得た （中間体４８）。

２．５ｇの中間体（２６）及びｌＱｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸の混合 物を窒素下の１１０℃で７２時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ 、全体をＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し 、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＣＨｓＯＨ （ＮＨｓ）　９５　：　５）で精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留 物をアセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、０．９５ｇ　（ ４０，４％）の８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピ ペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ［３］ベンズアゼピン、融点 １８６ｇ　６℃を得た（化合物３１０）。

実施例１４ ２ｇの中間体（２７）及び１０ｉｎｌのトリフルオロメタンスルホン酸の混合物 を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、全体をＮａ ０Ｈ（水溶液）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾 燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル： 　ＣＨｚＣｌ　ｔ／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９５５）で精製した。所望の留分の溶 離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテンジオエート（ １：２）塩に変換した。

塩を濾過し、乾燥し、１ｇ（３０，８％）の６．１１−ジヒドロ−８−メトキ／ −１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ ｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｚ）−２−ブテンジオニー）（１：２）；融点１９ ０．３℃を得た（化合物３．０１）。

実施例１５ ８ｇの中間体（３６）　、２４ｇの塩化アルミニウム及び１０．３ｇの塩化ナト リウムの混合物を全体が融解するまで１４０℃で撹拌した。１２０℃で１時間撹 拌を続けた。反応混合物を氷水中に注ぎ、全体をＮａ０Ｈ（水溶液）で塩基性と した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた 。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＣＨｓＯ Ｈ９５：　５→ＣＨＩＣ１！／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９０　：　１０）により 精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物を２，２°−オキシビスプロ パン中で摩砕し、４−メチル−２−ペンタノンから再結晶した。生成物を濾過し 、乾燥し、０゜５８ｇ　（１０，８ｇ）の８−フルオロ−６，１１−ジヒドロ− １１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ ［３］ベンズアゼピン：融点１５２．４℃を得た（化合物３．１５）。

実施例１６ ３．５ｇの中間体（５）及びｉＱｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸の混合物 を１１０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、全体をＮ ａＯＨ（水溶液）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を 水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　２）塩に変換し た。塩をエタノールから再結晶し、０．　８ｇ　（１３，３％）の６゜１１−ジ ヒドロ−１１−（４−ピペリジニル）−５旦−イミダゾ［２゜１−ｂｌ　［３］ ベンズアゼピン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　２）；融点２２０゜２° Ｃを得た（化合物５．０１）。

実施例１７ ２．２ｇの中間体（３３）　、１０ｍ１の硫酸及び１０ｍ１のメタンスルホン酸 の混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、全体をＮａＯ Ｈ（水溶液）で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥 し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　 ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ９５：　５→ＣＨ２ＣＩ２／ＣＨｓＯＨ（ＮＨ３）　 ９０　：　１０）により精製した。所望の留分の溶離液を蒸発させ、残留物をア セトニトリルから結晶化した。

生成物を濾過し、乾燥し、０．７３ｇ　（３４，２％）の６．１１−ジヒドロ− １１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−２−フェニル−５１（−イミダ ゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン：融点１７１．５℃を得た（化合物４ ．０１）。

実施例１８ １４．７ｇの中間体（３１）及び１５０ｍ１の酢酸無水物の混合物を還流温度で ２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。全体をＮ ａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、 濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２ Ｃｌ　ｔ／　ＣＨ３０Ｈ９５：　５→ＣＨ。

ＣＩ２／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９５：５）により精製した。第１留分の溶離液 を蒸発させ、残留物を１，１°−オキシビスエタン中に取り上げた。全体をｆＩ ！過し、濾液を活性炭で処理した。濾過後、溶液を蒸発させ、残留物を２，２° 　−オキシビスプロパン中で摩砕した。生成物を濾過し、乾燥し、１　６ｇ　（ １１，５％）の生成物を得た。第２留分ち蒸発させ、残留物を１．１′　−オキ シビスエタン中に取り上げた。全体を濾過し、濾液を第１留分の２．２′　−オ キシビスプロパン−濾液と合わせ、蒸発させ、さらに８．　２ｇ　（５９，１％ ）の生成物を得た。合計収量：９゜８ｇ（７０，６％）の１ｌ−（１−メチル− ４−ピペリジニリデン）−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼ ピン；融点１３５゜８℃を得た（化合物６．０１）。

実施例１９ ７．２ｇの化合物（３，１０）　、４．６ｇのＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン及 び２００ｍ１のメチルベンゼンの撹拌還流混合物に、１２．５ｇのエチルクロロ ホルメートを滴下した。１時間還流し、冷却した後、反応混合物を水で希釈した 。全体をにＩＣＯｓで塩基性とし、メチルベンゼンで抽出した。抽出物を乾燥し 、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ２ Ｃ１ｔ／ＣＨｓＯＨ９５：５）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ 、残留物を１，１°　−オキシビスエタン中で撹拌した。生成物を濾過し、乾燥 し、６．　６２ｇ（７７，４％）の４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１ 旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１− ピペリジンカルボン酸エチル；融点１４０．３℃を得た（化合物３．１１）。

実施例２０ ａ）２．５ｇの化合物（１，０３）及び５Ｑｍｌの４０％ホルムアルデヒドの混 合物を還流温度で１週間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り 上げた。全体をＮＨ４ＯＨで塩基性とし、１ｌ２時間撹拌し、ジクロロメタンで 抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ１ｔ／ＣＨｓＯＨ９５：　５）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。生成 物を濾過し、乾燥し、０．４５ｇ　（１６，３％）の４−　［５，６−シヒドロ ー３−（ヒドロキシメチル）−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズ アゼピン−１１−イリデン］−１−ピペリジンカルボン酸エチル：融点１９１． ９℃を得た（化合物４．１１）。

ｂ）２０ｇの化合物（１，０３）及び４００ｍ１の４０％ホルムアルデヒドの混 合物を還流温度で２週間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り 上げた。ＮＨ４ＯＨで塩基性とした後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽 出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル；ＣＨ，ＣＩ□／ＣＨ，ＯＨ９５・５→ＣＨ２ＣＩ２／ＣＨ３０８（ＮＨｓ ）　９５・５）により精製した。

第３留分の溶離剤を蒸発させ、４．　１ｇ　（１７，２％）の４−　［５，６− シヒドロー２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ ｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン］−１−ピペリジンカルボン酸エチ ルを得た（化合物４．’１８）。

実施例２１ １３ｇの化合物（１，０３）、１３ｇの水酸化カリウム及び１００ｍ１の２−プ ロパツールの混合物を還流温度で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留 物を水中に取り上げた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾 過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトクラフィー（シリカゲル：ＣＨｚＣ Ｉｚ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨｓ）　９０：１０）により精製した。所望の留分の溶離 剤を蒸発させ、残留物をエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２ ）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、３．５２ｇ　（１８，３％）の６．１１ −ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ 　［３］ベンズアゼピン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：　２）半水和物； 融点１９２．５℃を得た（化合物１．０４）。

実施例２２ ６０ｇの化合物（６，０２）及び５００ｍ１の４８％臭化水素酸の混合物を還流 温度で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。Ｎ ａ０Ｈ（水溶液）で塩基性とした後、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出 物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル；　ＣＨ２ＣＩ　２／ＣＨｓＯＩｉ　（ＮＨ３）　９５：５→ＣＨ２Ｃｌ！／ ＣＨｓＯＨ（ＮＨ３）　９０：１０）により精製した。第１留分の溶離剤を蒸発 させ、残留物をエタノール中で三臭化水素酸塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し 、２７．　３ｇ　（３７゜、　３％）の１ｌ−（４−ビペリジニリデン）−１１ 旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ペンズアゼビンニ臭化水素酸塩半水和物： 融点２４６．　９℃を得た（化合物６．０３）。

実施例２３ ６．１ｇの化合物（３，１１）及び１００ｍ１の１２Ｎ塩酸の混合物を還流温度 で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を２＝プロパツール中で煮 沸した。冷却後、沈澱を濾過し、水中に取り上げた。

全体をＮａ０Ｈ（水溶液）で塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で煮沸した。冷 却後、生成物を濾過し、乾燥し、２．　９ｇ　（５９，０％）の８−クロロ−６ ，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５を得たく化合物３．１ ２）。

実施例２４ ５．６ｇの化合物（２，１２）　、５０ｍ１のジクロロメタン及び２゜５ｇのＮ 、　Ｎ−ジエチルエタナミンの撹拌及び冷却（水浴）混合物に、２Ｑｍｌのジク ロロメタン中の２．３８ｇのエチルクロロホルメートの溶液を滴下した。室温で １時間撹拌を続けた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽 出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル；　ＣＨｚＣ１２／ＣＨ３０Ｈ９５・５）により精製した。所望の留分の 溶離剤を蒸発させ、残留物を１，１゛　−オキシビスエタン中で撹拌した。生成 物を濾過し、乾燥し、２．８５ｇ　（４０，５％）の４−（５，６−シヒドロー ９−メチル−１１其−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１− イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル；融点１５６．５℃を得た（化合 物２．１３）。

実施例２５ １．７９ｇの３−（２−り四ロエチル）−２−オキサゾリジノン、２゜６５ｇの 化合物（１，０４）、１．３ｇの炭酸ナトリウム、１５０ｍ１の４−メチル−２ −ペンタノン及び１ｇのヨー化カリウムの混合物を還流温度で１８時間撹拌した 。冷却後、反応混合物を水で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタンて抽出し た。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル：ＣＨ２Ｃｌ　２／ＣＨｓＯＨ（ＭＨ３）　９５　：　５ ）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をエタノール中で（ Ｅ）−２−ブテンジオエート（２・３）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、３ ．４ｇ（６１，５％）の３−　［２−［４−［５，６−シヒドロー１１Ｈ−イミ ダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン］−１−ピペリジ ニル］エチル］−２−オキサゾリジノン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：３ ）；融点１８８．８℃を得た（化合物１．２０）。

実施例２６ ２．３ｇの６−（２−クロロエチル）−７−メチルチアゾロ［３，２−ａｌピリ ミジン−５−オン、２．６５ｇの化合物（１，０４）、１゜３ｇの炭酸ナトリウ ム及び１００ｍ１の４−メチル−２−ペンタノンの混合物を還流温度で２４時間 撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈した。生成物を４−メチル−２−ペン タノンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル；Ｃ）Ｉ、ＣＩ！／ＣＨ，０Ｈ（ＮＨり　９５：５） により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物２−プロパノンから結 晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、１．８９ｇ　（４１，３％）の６−　［２ −［４−（５，６−ジヒドロ−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズ アゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−７−メチル−５旦 −チアゾロ［３，２−ａ］　ピリミジン−５−オン、融点１８１゜８℃を得た（ 化合物１．１３）。

実施例２７ ０．８３ｇのクロロアセトニトリル、２．６５ｇの化合物（１，０４）、１１ｇ のＮ、　Ｎ−ジエチルエタナミン及び８０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、生成物をジクロ ロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をアセトニト リルから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、２．　０ｇ　（６５，７％）の ４−（５，６−ジヒドロ−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼ ピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンアセトニトリル；融点２２０．４℃を 得た（化合物１．２６）。

実施例２８ １．０ｇの３−クロロ−２−メチル−１−プロペン、２．６ｇの化合物（１，０ ４）、１．６ｇ（７）炭酸ナトリウム及び５０ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルアセト アミドの混合物を５０℃で２０時間撹拌した。冷却後、１００ｍ１の酢酸エチル を加えた。全体を水（３Ｘ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ１２／ＣＨ３Ｃ）ｌ−（９５ ：５）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパツ ール中で（Ｅ）−ブテンジオエート（２・３）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥 し、２．　８ｇ　（５６゜７％）の６．１１−ジヒドロ−１１−［１−（２−メ チル−２−プロペニル）−４−ビペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１− ｂｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２・３）：融点１ ７９゜５℃を得た（化合物１０８）。

実施例２９ １．５７ｇの４−クロロ−２−メチル−２−ブテン（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア ミドに溶解）、２．６５ｇの化合物（１，０４）、　１．　１ｇの炭酸ナトリウ ム、０．０１ｇのヨー化カリウム及び１００ｍ１のＮ。

Ｎ−７メヂルアセトアミドの混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を 水中に注ぎ、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸 発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣ１ｔ／ ＣＨｓＯＨ／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）　９０　：　１０　：１；ＨＰＬＣ；Ｌｉｃ ｈｒｏｐｒｅｐ　ＲＰ１８；ＨｔＯ中ＣＨ，Ｃｏ。

ＮＨ４Ｏ，５％／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ１ＣＮ　４０　：　５５　：　５）により２ 回精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２．２゛　−オキシビス プロパンから結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、０．　２５ｇ（７，５％） の６．１１−ジヒドロ−１１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）−４−ピペ リジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂｌ［３］ベンズアゼピン：融点１ ２７．２℃を得た（化合物１．０９）。

実施例３０ １９ｇの化合物（２，０３）　、６ｇのクロロアセトニトリル、８ｇのＮ、　Ｎ −ジエチルエタナミン及び１００ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合 物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げ た。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣＩ！／ＣＨｓＯＨ ９５’：　５）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセ トニトリルから結晶化した。

生成物を濾過し、乾燥し、４．１５ｇ　（１９，２％）の４−（９−フルオロ− ５，６−ジヒドロ−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン− １１−イリデン）−１−ピペリジンアセトニトリル：融点１９８．３℃を得た（ 化合物２．０８）。

実施例３１ ２．８３ｇの化合物（２，０３）　、２．１．２ｇの炭酸ナトリウム、５Ｎ−ジ メチルホルムアミドに溶解）を滴下した。室温にて撹拌を５０時間続けた。反応 混合物を水で希釈し、４−メチル−２−ペンタノンで抽出した。抽出物を乾燥し 、濾過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ＣＨ２ Ｃｌ！／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９５：５）により精製した。所望の留分の溶離 剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）　−２−ブテンジオエート（ １：２）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、２．　６５ｇ　（４５，４％）の ９−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−１１−［１−（３−メチル−２−ブテニル ）−４−ピベリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズア ゼピン（Ｚ：１−２−ブテンジオエート（１・２）：融点２０３．４℃を得た（ 化合物２．０４）。

実施例３２ １．５ｇの３−プロモー１−プロペン、２．６５ｇの化合物（１，０４）、１． ０ｇの炭酸水素ナトリウム及び１００ｍ１のエタノールの混合物を還流温度で５ 時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。生成物を４ −メチル−２−ペンタノンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残 留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃ］２／ＣＨ３０Ｈ／ ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９０　：１０、Ｏ→９０：１０：１）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテ ンジオエート（１・２）塩に変換した。塩を濾過し、１００℃の真空中で２時間 乾燥し、１、　１ｇ　（２０，５％）の６．１１−ジヒドロ−１１−［１−（２ −プロペニル）−４−ピペリンニリデン）−５８−イミダゾ［２，１−ｂｌ［３ ］ベンズアゼピン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）；融点１６０．８℃ を得た（化合物１．０７）。

実施例３３ ２．７ｇの化合物（３，０４）　、Ｉｇのポリオキシメチレン、メタノール中４ ％のチオフェンの溶液２ｍｌ及び１５０ｍ１のメタノールの混合物を１ｇの活性 炭担持パラジウム１０％触媒の存在下にて常圧及び５０℃で水添した。計算量の 水素が吸収された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ。

ＣＩ□／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）　９５　：　５）により精製した。所望の留分の 溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジオエー ト）１：２）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、３．１ｇ（５９，０％）の６ ．１１−ジヒドロ−８−メチル−１１−［１−メチル−４−ピベリジニリデン） −５旦−イミダゾ［２，ｘ−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｅ）−２−ブテンジ オエート（１：２）；融点２１１゜０℃を得た（化合物３．０５）。

実施例３４ ２．７ｇの化合物（５，０１）　、２ｇのポリオキシメチレン、メタノール中４ ％のチオフェンの溶液２ｍｌ及び１５０ｍ１のメタノールの混合物を２ｇの活性 炭担持白金５％触媒の存在下にて常圧及び室温で水添した。計算量の水素が吸収 された後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。

残留物をジクロロメタン及びＮＨ４０Ｈに分配した。水層を分離し、ジクロロメ タンで再抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を２ ，２′　−オキシビスプロパン及びアセトニトリルの混合物から結晶化した（２ ｘ）。生成物を濾過し、乾燥し、０．７６ｇ（２６，２％）の６．１１−ジヒド ロ−１１−［１−メチル−４−ピペリジ二すデン）−５）（−イミダゾ［２，１ −ｂｌ　［３］ベンズアゼピン半水和物；融点１１７．８℃を得た（化合物５． ０２）。

実施例３５ ２．６５ｇの化合物（１，０４）　、２０ｍ１の酢酸及び１５ｍ１の２−プロパ ノンの混合物を窒素下の室温にて２時間撹拌した。そこに１゜５ｇのナトリウム テトラヒドロボレートを分けて加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を水で 希釈し、ＮａＯＨ１５％で塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽 出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨｓＯＨ ／ＣＨ３０Ｈ（ＮＨ３）　９０：１０’ｌ）により精製した。所望の留分の溶離 剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１ ，：２）塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、２．５ｇ（４６，３％）の６．１ １−ジヒドロ−１１−［１−（１−メチルエチル）−４−ビペリジニリデン］− ５旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｚ）−２−ブテンジオ エート（１：２）；融点１８３゜６℃を得た（化合物１０６）。

実施例３６ ４ｇの化合物（４，０３）　、２ｍｌの酢酸、３ｇの酢酸ナトリウム及び２０ｍ １のホルムアルデヒド３７％の混合物を還流温度で５０時間撹拌した。反応混合 物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。全体をＮａ０Ｈ（水溶液）で塩基性 とし、ツクＯＯメタン及びメタノールの混合物で抽出した。抽出物を乾燥し、濾 過し、蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃ ｌ　２／ＣＨ３０Ｈ９５：　５→ＣＨ□Ｃ］　２／ＣＨ３０）（（ＮＨ３）　９ ０　：　１．０）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をア セトニトリル及び２．２′　−オキシビスプロパンの混合物から結晶化した。生 成物を濾過し、乾燥し、０．４ｇ　（９，２％）の６．１１−ジヒドロ−３−メ チル−１１−（１−メチル−４−ビペリジニリデン）−５８−イミダゾ［２，１ −ｂｌ［３コベンズアゼピン−２−メタノール：融点１６６．８℃を得た（化合 物４．２１）。

実施例３７ １．６ｇの（２−ピリジニル）エテノ、２．７ｇの化合物（５，０１）及び１０ ０ｍ１の１−ブタノールの混合物を還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を 蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ ＣＨｓＯＨ／ＣＨ３０Ｈ：ＮＨｓ　９０　：　１０　：　１）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。生成 物を濾過し、乾燥し、１．　７ｇ　（４５，６％）の６．１１−ジヒドロ−１１ −［１−１２−（２−ピリジニル）エチル］−４−ピベリジニリデン）−５旦− イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３コベンズアゼピン：融点１７０．３℃を得た（化 合物５．０４）。

実施例３８ ３２ｇの化合物（１，，０４）及び３００ｍ！のメタノールの撹拌混合物に気体 オキシランを室温にて１時間吹き込んだ。室温で３時間撹拌した後、混合物をカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２ＣＩ　ｔ／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ３ ＯＨ：ＮＨ３９０：１０：０→９０：１０：５）により精製した。所望の留分の 溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で（Ｚ）−２−ブテンジオエート 塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、１５ｇ　（２３，１％）の４−（５，６− シヒドロー１１８−イミダゾＣ２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イ リデン）−１−ピペリジンエタノール（Ｚ）〜２−ブテンジオエート（１：２） ：融点１４５７℃を得た（化合物１．３０）。

実施例３９ ３００ｍｌのメタノール／ＮＨ，中の９．６ｇの化合物（４，０８）の溶液を、 ３ｇのラネイニッケル触媒の存在下で水添した。完全な反応の後、触媒を濾過し 、濾液を蒸発させ、１２．５ｇ　（１，００％）の４−（５，６−シヒドロー３ −メチル−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ［３］ベンズアゼピン−１１−イリ デン）−１−ピペリジンエタナミンを得た（化合物４０９）。

実施例４０ ０５７ｇのリヂウムアルミニウムハイドライドを１００ｍ１のテトラヒドロフラ ンに窒素下で分けて加えた。テトラヒドロフラン中の２゜３ｇの化合物（１，２ ６）の溶液を滴下し、反応混合物を還流温度で３時間撹拌した。混合物を２ｍｌ の水、２ｍｌの水酸化ナトリウム溶液１５％で分解した。ケイ藻上上で濾過した 後、濾液を蒸発させ、２．３ｇ（９７５％）の４−（５，６−ノヒドロー１１且 −イミダゾ［２，ｌ−ｂｌ　［３］ベンズアゼビニ／−１１−イリデン）−１− ピペリジンエタナミンを得た（化合物５．０７）、。

間撹拌した後、ｌ　１ｇの２−クロロピリミジンを加え、全体を室温で１６時間 撹拌した。反応混合物を水で分解し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出 物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル；　ＣＨ，ＣＩ□／ＣＨ３０Ｈ９０：　１０）により精製した。所望の留分 の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテンジオエー ト塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、１．　４ｇ　（２２，６％）の６．１１ −ジヒドロ−１１−［１−［２−（２−ピリミジニルオキシ）エチル］−４−ピ ペリジニリデン）−５旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｚ ）−２−ブテンジオエート（１：２）；融点１７２．６℃を得た（化合物１．３ １）。

実施例４２ ３．３ｇの２−クロロピリミジン、３．２ｇの化合物（４，０９）、１．２６ｇ の炭酸水素ナトリウム及び２００ｍ１のエタノールの混合物を還流温度で１８時 間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。生成物をジク ロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラム クロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ　２／ＣＨ３０Ｈ９５・５→９ ０：１０）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。生成 物を濾過し、乾燥し、２．５６ｇ　（６３，９％）のＮ−［２−［４−（５，６ −シヒドロー３−メチル−１１Ｈ−イミダゾ１２．１−ｂｌ　［３］ベンズアゼ ピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチルコー２−ピリミジンアミン ；融点１７Ｌ３℃を得た（化合物４゜２．０ｇの５−ブロモ−１，３，４−チア ジアゾール−２−アミン、３．４２ｇの化合物（１，２７）　、１．２ｇの炭酸 ナトリウム、０，０１ｇのヨー化カリウム及び２００ｍ１のＮ、　Ｎ−ジメチル アセトアミドの混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残 留物をジクロロメタン中で撹拌した。有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させた。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ！／ＣＨ３０Ｈ ／ＣＨｓＯＨ：ＮＨｓ　９０　：　１０　：　１→９０ニア＋３）により精製し た。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリル及びエタノールの 混合物から結晶化した。生成物を濾過し、乾燥し、１．６２ｇ（３６，２％）の Ｎ”−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［ ３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１＝ピペリジニル］エチル］−１，３ ，４−デアジアゾール−２，５−ジアミン、融点２５１．４℃を得た（化合物１ ．３３）。

ナミン及び２００ｍ１のジクロロメタンの撹拌混合物に２．４ｇの２−クロロ− １−メチルピリジニウムヨーダイトを分けて加えた。室温で１時間撹拌した後、 ジクロロメタン中の２．９部の化合物（１，２７）の溶液を滴下した。完了後、 反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をに２Ｃｏ３　（水溶液）で 塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した。

抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９４：　６→９０：１０）により精製した 。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブ テンジオエート塩に変換した。塩を濾過し、乾燥−１１Ｈ−イミダゾ［２，１− ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１１−イソデン）−１−ピペリジニル］エチル］ −３−フランカルボキシアミド（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）；融点 ２０２．９℃を得た（化合物１．３５）。

実施例４５ 鉤　６ｇのイソシアナートメタン、３．１ｇの化合物（１，２７）及び１００ｍ １のテトラヒドロフランの混合物を室温で１８時間撹拌した。

反応混合物を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化した。沈澱ルウレア ；融点１７８．１℃を得た（化合物１．３６）。

実施例４６ ａ）１８ｇの二硫化炭素、７．２２ｇのＮ、　Ｎ’　−メタンテトライルビス［ シクロヘキサンアミン］及び１５Ｑｉｎｌのテトラヒドロフランの撹拌及び冷却 （−１０℃）混合物に、テトラヒドロフラン中の１０．８ｇの化合物（１，２７ ）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、１２ｇ 　（９７，５％）の６．１１−ジヒドロ−１１−［１−（２−イソチオシアナー トエチル）−４−ピペリジニリデン）ｂ）２．７ｇの３．４−ピリジンジアミン 、８．８ｇの化合物（１，３７）及び１５０ｍ１のテトラヒドロフランの混合物 を還流温度で１８時ル）　−Ｎ”　−［２−［４−（５，６−ジヒドロ−１１旦 −イミダゾ［２゜１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン−１】−イリデン）−１−ピ ペリジニル］エチル］チオウレアを得た（化合物１．３８）。

ｃ）１１．５ｇの化合物（１，３８）　、７．６ｇの酸化水銀（ＩＩ）、０．０ １ｇの硫黄及び１５０ｍ１のテトラヒドロフランの混合物を５時間還流した。反 応混合物を熱時にケイ藻上上で濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ，ＣＩ　、／ＣＨｓＯＨ／ＣＨｓＯＨ：Ｎ Ｈ３９０：　５　：　５）により精製した。所望ンジオエート塩に変換した。塩 を濾過し、乾燥し、１．　６５ｇ　（１４゜４％）のＮ−［２−［４−（５，６ −ジヒドロ−１１旦−イミダゾ［２゜１−ｂコ　［３］ベンズアゼピン−１１− イリデン）−１−ピ／＜リジニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃｌ　 ピリジン−２−アミン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：３）；融点２０３． ０℃を得た（化合物１ｇの気体メタンアミンを１００ｍ１のテトラヒドロフラン に吹き込んだ。テトラヒドロフラン中の３．５ｇの化合物（１，３７）の溶液を 加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。蒸発させた後、残留物をカラムクロ マトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣＩ２／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨｓＯＨ：ＮＨ ｓ　９０・１０：０−９０：１０・１）により精製した。所望の留分の溶離剤を 蒸発させ、残留物を２．２゛　−オキシビスブロノクンから結晶化した。結晶化 生成物を濾過し、乾燥し、０．　９ｇ　（２３，０■−ｂｌ　［３］ベンズアゼ ピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ゛−メチルチオウレ ア半水和物：融点１５５．２℃を得た（化合物１．４０）。

実施例４８ ａ）７．６ｇの化合物（１，３０）及び１００ｍ１のチオニルクロリドの混合物 を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメチルベンゼン （２ｘ）中で撹拌した。得られた残留物を水に溶解し、炭酸ナトリウムで処理し た。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた 。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣＩ２／ＣＨｓＯ Ｈ９５：　５）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン中で（Ｚ）−２−ブテ ンジオエート塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、０．７ｇ（５％）の１１−　 ［１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジニリデン］−６．１１−ジヒドロ− ５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂｌ　［３］ベンズアゼピン（Ｚ）−２−ブテンジオ エート（’１：２）；融点１６９．９℃を得た（化合物１．４１）。

ｂ）２．８ｇの１−メチル−１旦−イミダゾール−２−チオール、６゜５ｇの化 合物（１，４１）　、８．３ｇの炭酸カリウム及び２００ｍ１の２−プロパノン の混合物を還流温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジク ロロメタン中に取り上げ、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９０：　 １０）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をメチルベンゼ ン中に取り上げ、活性炭で処理した。全体を熱時に濾過し、濾液を冷却し、その 後蒸発させた。残音物を２−プロパノン及びエタノール中でシクロヘキサンスル ファメート塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、１．　６ｇ　（１０，５％）の ６゜ミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピンシクロヘキサンスルフアメー ト（１：２）：融点２６５．４℃（分解）を得た（化合物１．４２）。

チルカルバムイミドチオエートヨー化水素酸塩、９，３ｇの化合物（１゜２７） 及び２００ｍ１の２−プロパツールの混合物を還流温度で１８時ベンズアゼピン −１１−イリデン）−−１−ピペリジニル］エチル］−Ｎ’　−（２，２−ンメ トキシエチル）−Ｎ”−メチルグアニジン−ヨー化水素酸塩を得た（化合物１． ４３）。

ｂ）９．３ｇの化合物（１，４３）及び２００ｍ１の塩酸溶液の混合物を室温で １８時間撹拌した。全体を炭酸カリウムで処理し、生成物をジクロロメタンで抽 出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフ ィーＨＰＬＣ（シリカゲル＋ＣＨＣ１ｘ／ＣＨ３０Ｈ９８：　２）により精製し た。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン及びエタノール中 でシクロヘキサンスルファメート塩に変換した。塩を濾過し、乾燥し、０．７１ ｇ（３％）の４−２−イル）−１−ピペリジンエタナミンシクロヘキサンスルフ ァメート（１：　３）二水和物；融点１５３．９℃を得た（化合物１．４４）。

実施例５０ １．４２ｇの２−メルカプト−４−ピリミジノン、３．１ｇの化合物（１，２７ ）及び１ｍｌのＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミドの混合物を１４０℃で４時間撹 拌した。冷却後、混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨＣ］ ｓ／ＣＨｓＯＨ９５：　５）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、 残留物を２−プロパノン中で塩酸塩に変換した。塩を濾過し、真空中で乾燥し、 １．　８ｇ　（３２，９％）の２−［［２−［４−（５，６−シヒドロー１１Ｈ −イミダゾ−［２，１−ｂ］［３コベンズアゼビン−１１−イリデン）−１−ピ ペリジニル］エチル］アミノ］−４（ＩＨ）−ピリミジノン三塩酸塩二水和物： 融点２３４゜８℃を得た（化合物１．４５）。” 実施例５１ １ｇの化合物（４，１１）　、５’ｇの酸化マンガン（ＩＶ）及び１００ｍ１の トリクロロメタンの混合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を熱時にケ イ藻土上で濾過した。蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル、ＣＨ２Ｃ１２／ＣＨ３０Ｈ９５：　５）により精製した。所望の留分の 溶離剤を蒸発させ、残留物を１．　１’　−オキシビスエタンから結晶化した。

生成物を濾過し、乾燥し、０．４８ｇ（４８，６％）の４−（３−ホルミル−５ ，６−シヒドロー１．ＬＨ−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン− １１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチル：融点１３８゜２℃を得た （化合物４゜１５）。

実施例５２ １００ｍｌの水中の９．７ｇの化合物（４，１５）の撹拌溶液に５０ｍ１の水中 の１３７ｇのＡｇＮＯ３の溶液、及びその後５Ｑｍｌの水中の１３３ｇの水酸化 カリウムの溶液を滴下した。１８時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を 塩酸で酸性化した。蒸発させた後、残留物をメタノール中で撹拌し、沈澱を濾過 し、濾液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　Ｎ Ｈ４０Ａｃ／Ｈ２０／ＣＨ３０Ｈ５５：　０．　５　：　４５）により精製した 。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパノン及び活性炭中で撹拌 した。沈澱を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を最初に２．２゛　−オキシビ スプロパンから、及びその後アセトニトリルから結晶化した。生成物を濾過し、 乾燥し、０．３ｇ（３％）の１１−［１−（エトキシカルボニル）−４＝ビペリ ジニリデン＞６．１１−ジヒドロ−５其−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベン ズアゼピン−３−カルボン酸、融点１８２．２℃を得た（化合物４１７）。

実施例５３ ２９３ｇの化合物（４，０３）　、１．３ｇの酢酸ナトリウム及び３Ｑｍｌの酢 酸の撹拌混合物に、２０ｍ１の酢酸中の１．６ｇの臭素の溶液を滴下した。３０ ℃で１時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。水溶液 を水酸化ナトリウムで処理し、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾 燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； 　ＣＨ２ＣＩ　２／ｃｔ−ｉ３ｏＨ９５・５→ＣＨ□ＣＩ　２／ＣＨ３０Ｈ／Ｃ Ｈ３０Ｈ：　ＮＨ３９０：　８　：２）により精製した。所望の留分の溶離剤を 蒸発させ、残留物をアセトニトリル中で煮沸した。冷却後、沈澱生成物を濾過し 、乾燥し、０．９６ｇ　（２５，８％）の２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ−３ −メチル−１１−（１−メチル−４−ピベリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ−［ ２゜１、−ｂ］　［３］ベンズアゼピン；融点１１．６．０℃を得た（化合物４ ａ）６．１．ｇの６．１１−ジヒドロ−１１，−（１−メチル−４−ビペリジニ リデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１，−ｂ］　［３］ベンズアゼピン＝３−カル ボキシアルデヒド及び１ｍｌのピペリジンならびに５０ｍ１のピリジン中の５． ３ｇのプロパンニ酸モノエチルエステルの混合物を４時間撹拌及び還流した。反 応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。生成物をジクロロメタンで抽 出し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、１３ｇ　（１００％）の３−　［５，６−シ ヒドロー１ｌ−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１，ＬＨ−イミダゾ［ ２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン−３−イル］−２−プロペン酸エチルを得 た（化合物４．２７）。

ｂ）４０ｍｌの水中の１．１２ｇの水酸化カリウムの溶液を２０ｍ１のテトラヒ ドロフラン中の１３ｇの化合物（４，２７）の撹拌混合物に滴下した。混合物を 終夜撹拌し、ＨＣＩで酸性化し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣＬｉｃｈｒｏｐ ｒｅｐ　１８　２５μｍ（溶離剤　Ｎ　Ｈ４０Ａｃ／ＨｚＯ／ＣＨ３ＣＮ　０． 　５：８９．　５：１０　Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ　９０／１０）により精製した。

所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を５００ｍ１の２−プロパノン中で撹拌 し、活性炭を用いて脱色し１、ケイ藻土上で濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥し 、０．　９ｇ　（１１，９％）の（Ｅ）−３−［５，６−シヒドロー１ｌ−（１ −メチル−４−ピベリジニリデン）−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ ベンズアゼピン−３−イル］−２−プロペン酸エチル三二水和物；融点２０７． 　３℃を得た（化合物４．２８）。

実施例５５ ａ）２．６４ｇの２．５−ジメトキシテトラヒドロフラン、３．１ｇの化合物（ １，２７）　、３０ｍ１の水及びｌＱｍｌの酢酸の混合物を５０℃で１．５時間 撹拌した。混合物をＮａＯＨ（水溶液）で塩基性とし、生成物をジクロロメタン で抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル：　ＣＨＩＣ１ｔ／ＣＩ、ＯＨ９５：　５）により精製し た。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化し、１ ．１７ｇ　（３３％）の６゜］ベンズアゼピン；融点１６５．５℃を得た（化合 物１．５５）。

アミド中の１．３．７ｇの化合物（１，５５）の溶液を加え、室温で撹拌を１時 間続けた。反応混合物を氷、水及び炭酸カリウムの混合物中に注ぎ、生成物をジ クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９６：４）に より精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結 晶化し、６．４ｇ　（４３％）の［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１ −ピペリジニル］エチル］−ＬＨ−ピロール−２−カルボキシアルデヒド；融点 １５８．５℃を得た（化合物１．５６）。

ｃ）４．４ｇの化合物（１゜５６）及び１００ｍ１のメタノールノ冷却（水浴） 混合物に、１．１ｇのナトリウムテトラヒドロボレートを１５分かけ、分けて加 えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上 げた。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた 。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ１ｚ／ＣＨｓＯ Ｈ９７：　３から９３ニア）により精製した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、 残留物をアセトニトリルから結晶化し、２．７４ｇ　（６２％）の１−　［２− ［４−（５，６−ジヒドロ−１−ＩＨ−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズ アゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］−ＬＨ−ピロール− ２−メタノール：融点１４７４℃を得た（化合物１．５７）。

実施例５６ ａ）４．３ｇの化合物（１，２７）、５．２ｇの２，５−ジェトキシテトラヒド ロフラン−２−カルボン酸エチル及び１００ｍ１の酢酸の混合物を８０℃で２時 間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。全体を炭酸カリウ ムで塩基性とし、生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し 、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃｌ ２．−’ＣＨｓＯＨ９６：　４→９０１０）により精製した。所望の留分の溶離 剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから結晶化し、４．３ｇ　（７０％）の １−　［２−［４−上ピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］　 −１８−ピロール−２−カルボン酸エチル：融点１５８．５℃を得た（化合物１ ．５８）。

ｂ）３．２ｇの化合物（１，５８）　、４０ｍ１の水酸化ナトリウム（ＩＮ）　 、５０ｍ１のテトラヒドロフラン及び１００ｍ１の水の混合物を還流温度で４８ 時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで洗浄した。全 体をＨＣＩ（ＩＮ）で中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾 燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を２−プロパノン及びアセトニトリルから連 続的に結晶化し、１．．０６ｇ（３６％）の１−　［２−［４−（５，６−シヒ ドロー１１Ｈ−イミダゾ［２゜１−、ｂ］　［３］ベンズアゼピン−１１−イリ デン）−１−ピペリジニル］エチル］−ＬＨ−ピロール−２−カルボン酸半水和 物；融点１６６、　２℃を得た（化合物１５９）。

実施例５７ ３ｇの化合物（３，２３）及び１０ｍ１のテトラヒドロフランの混合物に、２０ ｍ１の水中の０．４５ｇの水酸化カリウムの溶液を滴下した。

室温で終夜撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、水層をジクロロメタンで３回洗 浄した。水層を活性炭で脱色し、ケイ藻土上で濾過し、濃縮した。水層をＨＣＩ を用いてｐＨ＝７まで中和した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、１．２６ ｇ　（４０％）の４−（８−フルオロ−５，６−ノヒドロー　ＩＩＨ−イミダゾ ［２，１−ｂ］　［３Ｆベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンプ ロパン酸二水和物；融点１３６１°Ｃを得た（化合物３．３１）。

１．９ｇの化合物（３，２８）及び５０ｍ１の臭化水素酸４８％（水溶液）の混 合物を還流温度で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り 上げ、炭酸カリウムで塩基性とした。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物 を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９６・４→９０・１０）により精製した。所望の 留分の溶離剤を蒸発させ、残留物を２−プロパツール中で（Ｅ）−２−ブテンジ オエート塩（２：３）に変換し、１．１５ｇ（４２％）の４−　［２−［４−（ ５，６−シヒドロー８−メチル−１１旦−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベン ズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジニル］エチル］フェノール半エタ ル−ト半水和物（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２＋３）；融点１７６０℃を得 た（化合物３．３０）。

実施例５９ ａ）４．３ｇの化合物（４，１６）　、９ｇのメチル（メチルチオ）メタンスル ホキシド９７％、５０ｍ１のテトラヒドロフラン及びメタノール中４０％のベン ジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドの溶液２０ｍ１の混合物を還流温度で １８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水中に取り上げた。生成物 をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をメ チルベンゼン（２Ｘ）と共蒸発させ、５０ｍ１のメタノール中に取り上げた。こ の溶液を氷上で冷却し、気体塩化水素を１／２時間吹き込んだ。終夜撹拌した後 、全体を蒸発させた。残留物を水中に取り上げ、炭酸カリウムで塩基性とした。

生成物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　 ＣＨ２ＣＩ２／Ｃ２Ｉ−（５０Ｈ（ＮＨ３）　９７　：　３）によりさらに精製 した。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、３．１５ｇ　（２９，９％）の［５，６ −シヒドロー１ｌ−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１１）１−イミダ ゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン−３−イル］酢酸メチルを得た（化合 物４３０）。

ｂ）３．１５ｇの化合物（４，３０）及び１０ｍ１のテトラヒドロフランの撹拌 混合物に、２０ｍ１の水中の０．５６ｇの水酸化カリウムの溶液を適した。終夜 撹拌を続けた。有機溶媒を蒸発させ、残りの水層をジクロロメタン（３Ｘ）で連 続的に洗浄し、活性炭と共に撹拌した。濾過の後、全体を濃縮し、その後ｐＨ７ に中和した。生成物を濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＲＰ１８　；　ＣＨ ３ＣＯＯＮＨ４（ＨｚＯ中０５％）／ＣＨ３ＣＮ　９０：１０）により精製した 。所望の留分の溶離剤を蒸発させ、残留物をアセトニトリルから再結晶し、１． 　３９ｇ　（４５゜９％）の［５，６−ンヒドロー１ｌ−（１−メチル−４−ピ ペリジニリデン）−１１８−イミダゾ［２，１−ｂ］　［３］ベンズアゼピン− ３−イル］酢酸を得た（化合物４．　３’ｌ）。

表１−７に挙げるすべての化合物を、実施例番号の欄に示す実施例１３−５９に 記載の製造法に従って製造した。

＊：２−ブテンジオエート　＃：シクロヘキサンスルファメートＣ１組成物実施 例 以下の調剤は本発明に従う温血動物への全身的又は局所的投与に適した投薬単位 形態の典型的製薬学的組成物を例示する。

これらの実施例を通じて用いられる“活性成分”　（Ａ、１．　）は式（Ｉ）の 化合物、又はＱが（Ｃｌ−ｓアルキル又はフェニル）オキシカルボニル、Ｃｌ− ４アルキルカルボニルあるいはシアノ又はアミノにより置換されたＣ１−６アル キルを示す式（ＶＩＩ）の化合物、製薬学的に許容し得るこれらの酸付加塩又は それらの立体化学的異性体に関する。

実施例６０：経口用ドロップ ５００ｇ（７）Ａ、Ｉ、を０．　５＋＋７１２−ヒドロキシプロパン酸及びｌ。

５１のポリエチレングリコールに６０−８０℃で溶解する。３０−４０℃に冷却 した後、３５１のポリエチレングリコールを加え、混合物を十分に撹拌する。そ の後２．５１の精製水中の１７５０ｇのサッカリンナトリウムの溶液を加え、撹 拌しながら２．５１のココア風味料及び体積を５０１とするのに十分な量のポリ エチレングリコールを加え、１０ｍｇ／ｍＩのＡ、１．を含む経口用ドロップ溶 液を得る。得られた溶液を適した容器に充填する。

実施例６１：経口用溶液 ９ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び１ｇの４−ヒドロキシ安息香酸プロピ ルを４１の煮沸精製水に溶解する。この溶液の３１に最初に１０ｇの２．３−ジ ヒドロキシブタンニ酸及びその後２０ｇのＡ、Ｉ。

を溶解する。後者の溶液を前者の溶液の残りと合わせ、１２１の１．２゜３−プ ロパントリオール及び３１のソルビトール７０％溶液をそこに加える。４０ｇの サッカリンナトリウムを０．５１の水に溶解し、２ｍｌのラズベリー及び２ｍｌ のグースベリ−エツセンスを加える。後者の溶液を前者と合わせ、体積を２０１ とするのに十分な水を加え、茶さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇのＡ１．を含む 経口用溶液を得る。得られた溶液を適した容器に充填する。

実施例６２：カプセル ２０ｇのＡ、１．．６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５６ｇの澱粉、０８ｇのコ ロイド二酸化ケイ素及び１．２ｇのステアリン酸マグネシウムを共に激しく撹拌 する。得られた混合物をその後１０００個の適した硬質ゼラチンカプセルに充填 し、カプセルはそれぞれ２０ｍｇのＡ。

■、を含む。

実施例６３　フィルム被覆錠剤 錠剤芯の調製 １００ｇのＡ、Ｉ　、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十分 混合し、その後約２００ｍ１の水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１０ｇ のポリビニルピロリドン（Ｋｏ　Ｉ　Ｉ　１ｄｏｎ−に９０ゝ）の溶液を用いて 加湿する。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥し、再びふるう。その後１００ｇの微 結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ’）及び１５ｇの水添植物油（Ｓ　ｔ　ｅ　ｒｏ 　ｔ　ｅｘ’）を加える。全体を十分に混合し、圧縮して錠剤とし、それぞれ１ ０ｍｇの活性成分を含む１００００個の錠剤を得る。

橡！ ７５ｍ１の変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　 ６０　ＨＧ’）の溶液に、１５０ｍ１のジクロロメタン中の５ｇのエチルセルｏ −ス（Ｅｔｈｏｃｅ　Ｉ　２２　ｃｐｓ１ｌ）の溶液を加える。７５ｍ１のジク ロロメタン及び２．５ｍｌの１．　２．　３−プロパントリオールをそこに加え る。１０ｇのポリエチレングリコールを融解し、７５ｍ１のジクロロメタンに溶 解する。後者の溶液を前者に加え、その後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウ ム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍ１の濃厚着色開墾濁液（Ｏｐａｓｐ ｒａｙ　Ｋ−１−２１０９Ｒ）を加え、全体を均一化する。かくして得られた混 合物を用い、被覆装置にて錠剤芯を被覆する。

実施例６４：注射可能溶液 １．８ｇの４−ヒドロキシ安息香酸メチル及び０．２ｇの４−ヒドロキシ安息香 酸プロピルを約０．５１の注射用の煮沸水に溶解する。約５０℃に冷却した後、 撹拌しながら４ｇの乳酸、０．０５ｇのプロピレングリコール及び４ｇのＡ、１ ．を加える。溶液を室温に冷却し、１１の体積とするのに十分な量の水を補足し 、１ｍｌ当たり４ｍｇのＡ、Ｉ。

を含む溶液を得る。溶液ヲ濾過（Ｕ、Ｓ、Ｐ、　ＸＶＩ　Ｉ　ｐ、８１１）によ り滅菌し、滅菌容器に充填する。

実施例６５・座薬 ３ｇのＡ、１．を２５ｍ１のポリエチレングリコール４００中の３ｇの２．３− ジヒドロキシブタンニ酸の溶液に溶解する。１２ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮ”） 及び３００ｇとするのに十分な量のトリグリセリド（Ｗｉ　ｔｅｐｓｏｌ　５５ ５″）を共に融解する。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合する。かくして 得られた混合物を３７−３８℃の温度で金型に注ぎ、それぞれ３０ｍｇのＡ、Ｉ 、を含む１００個の座薬を形成する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ｈｉｃ、　ＮＬ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、　ＭＬ、ＭＲ，Ｓ Ｎ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　Ｈ Ｕ、ＪＰ。

ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、 　ＵＳ （７２）発明者　レーネルツ、ヨゼフ・エリザベトベルギー国ビー−２３１０− ジーケフオルゼル・ポトベルクストラート３５

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、各点線は独立して任意の結合 を示し、Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシを示 し、Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシを示し、 Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルキ ルオキシカルボニルにより置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニルもしくは Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロ キシＣ１−４アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し、 Ｒ４は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル又はハ ロを示し、 Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロを示し、Ｌは水素；Ｃ１−６アルキル； ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４ アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキ ルオキシ、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオ キシカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキル アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アリ ール、アリールオキシ及びアリールカルボニルから成る群より選ばれる１個の置 換基により置換されたＣ１−６アルキル；ヒドロキシ及びアリールオキシの両方 により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６アルケニル；アリールにより置換 されたＣ３−６アルケニルを示し、 ここで、各アリールはフェニルであるか、又はハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１ −４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノカルボニル又はＣ１−４アルキ ルオキシカルボニルもしくはヒドロキシカルボニルにより置換されたフェニルに より置換されたフェニルであるか、Ｌは式 −Ａｌｋ−Ｙ−Ｈｅｔ１　（ａ−１） −Ａｌｋ−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ２　（ａ−２）又は−Ａｌｋ−Ｈｅｔ３　（ａ− ３） の基を示し、ここで ＡｌｋはＣ１−４アルカンジイルを示し、ＹはＯ、Ｓ又はＮＨを示し、 Ｈｅｔ１、Ｈｅｔ２及びＨｅｔ３はそれぞれ場合により１又は２個のＣ１−４ア ルキル置換基によりそれぞれ置換されていてもよいフラニル、チエニル、オキサ ゾリル、チアゾリル又はイミダゾリル；場合によりホルミル、ヒドロキシＣ１− ４アルキル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル又は１ 個もしくは２個のＣ１−４アルキルにより置換されていてもよいピロリル又はピ ラゾリル；場合によりアミノ又はＣ１−４アルキルにより置換されていてもよい チアジアゾリル又はオキサジアゾリル；それぞれ場合によりＣ１−４アルキル、 Ｃ１−４アルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ又はハロにより置換されていても よいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニル；イミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジン−２−イルを示し、 Ｈｅｔ３はＣ１−４アルキルにより置換された４，５−ジヒドロ−５−オキソ− １Ｈ−テトラゾリル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、２，３−ジヒドロ− ２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル、あるいは式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ−１）又は▲数式、化学式、表等があり ます▼（ｂ−２）の基を示すこともでき、ここで Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルを示し、Ａ−Ｚは−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ− ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝ ＣＨ−又は−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−Ｏ−を示し、 但し、６，１１−ジヒドロ−１１−（４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピンを除く］の化合物、その製薬学的に許容し 得る付加塩又は立体化学的異性体。
2. ２．ＬがＣ１−４アルキル又はヒドロキシカルボニルもしくはＣ１−４アルコキ シカルボニルにより置換されたＣ１−４アルキルである請求の範囲１に記載の化 合物。
3. ３．式中、 Ｒ３が水素、Ｃ１−４アルキル、ホルミル、ヒドロキシＣ１−４アルキル又はヒ ドロキシカルボニルを示し、 Ｒ４が水素、ハロ又はヒドロキシＣ１−４アルキルを示し、Ｌが水素、Ｃ１−４ アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ １−４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシカ ルボニルアミノＣ１−４アルキル、アリールＣ１−４アルキル、プロペニルを示 すか、又は Ｌが式（ａ−１）、（ａ−２）又は（ａ−３）の基であり、ここでＨｅｔ１、Ｈ ｅｔ２及びＨｅｔ３はそれぞれ場合によりＣ１−４アルキルによりそれぞれ置換 されていてもよいフラニル、オキサゾリル又はチアゾリル；場合によりアミノ、 ピリジニルにより置換されていてもよいチアジァゾリル、又はそれぞれ場合によ りヒドロキシで置換されていてもよいピリミジニル；イミダゾ［４，５−ｃ］ピ リジン−２−イルを示し、Ｈｅｔ３は式（ｂ−２）の基を示すこともできる請求 の範囲１に記載の化合物。
4. ４．式中 Ｒ１が水素又はハロを示し Ｒ２が水素、ハロ又はＣ１−４アルキルオキシを示し、Ｌが水素、Ｃ１−４アル キル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ１−４アルキル、Ｃ１− ４アルキルオキシカルボニルＣ１−４アルキル、又は式（ａ−１）の基を示し、 ここでＹがＮＨである請求の範囲３に記載の化合物。
5. ５．該化合物が ５，６−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１１Ｈ−イ ミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、９−フルオロ−６，１１−ジヒド ロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１− ｂ］［３］ベンズアゼピン、１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−１ １Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、 ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イ ミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−メタノール、８−フルオロ− ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イ ミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、６，１１−ジヒドロ−１１−（１ −メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベン ズアゼピン−３−カルボキシアルデヒド、 ６，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イ ミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン−３−カルボン酸７−フルオロ−６ ，１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジニリデン）−５Ｈ−イミ ダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズアゼピン、及び ４−（８−フルオロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｂ］［３ ］ベンズアゼピン−１１−イリデン）−１−ピペリジンプロパン酸二水和物 から成る群より選ばれることを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物。
6. ６．活性成分として治療的有効量の請求の範囲１−５のいずれか１つに記載の化 合物、及び製薬学的に許容し得る担体を含む製薬学的組成物。
7. ７．治療的有効量の請求の範囲１−５のいずれか１つに記載の化合物を製薬学的 担体と均一に混合することを特徴とする、請求の範囲６に記載の製薬学的組成物 の製造法。
8. ８．薬剤として用いるための請求の範囲１−５のいずれか１つに記載の化合物。
9. ９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、各点線は独立して任意の 結合を示し、Ｒ１は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシ を示し、Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシを示 し、Ｒ３は水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシカルボニル又はＣ１−４アルキ ルオキシカルボニルにより置換されたエテニル、ヒドロキシカルボニル又はＣ１ −４アルキルオキシカルボニルにより置換されたＣ１−４アルキル、ヒドロキシ Ｃ１−４アルキル、ホルミル又はヒドロキシカルボニルを示し、Ｒ４は水素、Ｃ １−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、フェニル又はハロを示し、 Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はハロを示し、Ｑは（Ｃ１−６アルキル又はフ ェニル）オキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルを示すか、又はハロ、 シアノ、アミノ、イソチオシアナート、（４−アミノ−３−ピリジニル）アミノ チオカルボニルアミノ、（ＣＨ３Ｏ）２ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＣＨ３） −ＮＨ−又はメチルスルホニルオキシにより置換されたＣ１−６アルキルを示し 、但し１−アセチル−４−（５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−イミダゾール［１，２ −ｂ］［３］ベンズアゼピン−１１−イリデン）ピペリジンを除く］の化合物、 その酸付加塩又は立体化学的異性体。
10. １０．ａ）式（ＩＩ）のアルコール又は式（ＩＩＩ）のケトンを酸の存在下で環 化する、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）、▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）ｂ）Ｗが活性脱離性基 を示す式（ＩＶ）の中間体を環化し、かくして三環状部分の中心環が任意の結合 を含まない式（Ｉ）の化合物を得る、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ ）→▲数式、化学式、表等があります▼ｃ）式（Ｖ）又は（ＶＩ）のアルコール を脱水剤の存在下で脱水し、かくしてピペリジニル及び三環状部分の間に任意の 結合が存在する式（Ｉ）の化合物を得る、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）脱水→▲数式、化学式、表等がありま す▼（Ｉ−ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）ｄ）三環状部分の中 心環が任意の結合を含まない式（Ｖ）のアルコールを脱水剤の存在下で脱水し、 かくして三環状部分に二重結合及び三環状部分とピペリジンを架橋する単結合を 有する式（Ｉ）の化合物を得る、▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、 化学式、表等があります▼ｅ）■Ｔが式 ▲数式、化学式、表等があります▼■Ｔのイミダゾ［２，１−ｂ］［３］ベンズ アゼピン部分を示す式（Ｉ−ｂ）の中間体を塩基の存在下及び反応不活性溶媒中 でＣ１−４アルキルクロロホルメートと反応させ、式（ＶＩＩ−ａ）の化合物を 得、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）▲数式、化学式、表等があり ます▼→Ｃ１−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ａ）そ れを酸又は塩基の存在下で式（Ｉ−ｃ）の化合物に加水分解することができる、 Ｃ１−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ａ）加水分解→ ▲数式、化学式、表等があります▼ｆ）式（Ｉ−ｂ）の化合物を反応不活性溶媒 中でα−ハロ−Ｃ１−４アルキルクロロホルメートと反応させ、かくして式（Ｉ −ｃ）の化合物を得る、 ｇ）式（Ｉ−ｄ）の化合物を反応不活性溶媒中の水素及び触媒の存在下で接触水 添することにより脱ベンジル化する、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ− ｄ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）ｈ）式（Ｉ−ｃ）の化合物 を反応不活性溶媒中、場合により塩基の存在下で式（ＶＩＩＩ）の試薬を用いて Ｎ−アルキル化する、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化 学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ −ｅ）ｉ）式（Ｉ−ｃ）の化合物を反応不活性溶媒中の塩基の存在下で、Ｌ２が 場合により置換されていることができる隣接２価Ｃ１−６アルキリデン基を示す 式Ｌ２＝Ｏ（ＩＸ）の試薬を用いて還元的Ｎ−アルキル化する、▲数式、化学式 、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）→▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｆ）ｊ）式（Ｉ−ｃ）の化合物を反応不 活性溶媒中で式（Ｘ）の試薬と反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｘ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｇ）ｋ）式（Ｉ−ｃ）の化 合物を反応不活性溶媒中で、Ｒ７が水素、Ｃ１−４アルキル又はアリールオキシ Ｃ１−４アルキルを示す式（ＸＩ）のエポキシドと反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＸＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｈ）ｌ）式（Ｉ−ｋ）の 化合物を反応不活性溶媒中の塩基の存在下で式（ＸＩＩ）の試薬と反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｋ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＸＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｊ）ｍ）式（ＶＩＩ− ｄ）の化合物を反応不活性溶媒中の塩基の存在下で式（ＸＩＩＩ）の試薬と反応 させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｄ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＸＩＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｊ）ｎ）式（Ｖ ＩＩ−ｂ）の化合物を反応不活性溶媒中で式（ＸＩＶ）のカルボン酸を用いてＮ −アシル化する、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＸＩＶ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｌ）ｏ）式（ＶＩ Ｉ−ｂ）の化合物を反応不活性溶媒中でＣ１−４アルキルイソ（チオ）シアナー トと反応させる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）＋Ｃ１−４アルキル−Ｎ＝Ｃ ＝Ｄ→Ｃ１−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ２−４アルキル▲ 数式、化学式、表等があります▼Ｄ＝Ｓ：（Ｉ′−ｍ−１） Ｄ＝Ｏ：（Ｉ−ｍ−２） ｐ）式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物を脱水剤の存在下で二硫化炭素と反応させ、式（ ＶＩＩ−ｅ）の化合物を得、 Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）Ｃ Ｓ２→Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｅ）それを反応不活性溶媒中で３，４ −ジアミノピリジンと反応させ、かくして式（ＶＩＩ−ｆ）の化合物を得ること ができ、Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ ＩＩ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等がありま す▼Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｆ）それを 金属酸化物を用いて環化し、式（Ｉ−ｎ）の化合物とすることができる、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｆ）Ｃ２−４アルキル▲数式、化 学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｎ）Ｃ２− ４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼ｑ）（ＶＩＩ−ｅ）の化合物又は 対応するイソシアナートを反応不活性溶媒中でＣ１−４アルキルアミンと反応さ せる、Ｄ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼＋Ｃ１ −４アルキル−ＮＨ２→Ｃ１−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼ＤはＳ：（Ｉ−ｍ−１） ＤはＯ：（Ｉ−ｍ−２） ｒ）式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物を反応不活性溶媒中で式（ＸＶ）の試薬と反応さ せ、かくして式（ＶＩＩ−ｇ）の化合物を得、Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式 、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（ＸＶ）→▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ２−４アルキル▲数式、化学 式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｇ）それを酸性水溶液中で環化し、式（Ｉ−ｏ ）の化合物とすることができる、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＶＩＩ−ｇ）→▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ２−４アルキル ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｏ）ｓ）式（Ｉ−ｐ）の化合物を場合 によりカルボン酸−カルボン酸塩混合物の存在下でホルムアルデヒドと反応させ 、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｐ）→▲数式、化学式、表等があり ます▼（Ｉ−ｑ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｒ）さらに場合に より化合物（Ｉ−ｑ）及び（Ｉ−ｒ）を対応するアルデヒド又はカルボン酸に酸 化する、 ｔ）式（Ｉ−ｔ）の化合物をハロゲン化剤の存在下でハロゲン化する、▲数式、 化学式、表等があります▼（Ｉ−ｔ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ −ｓ）ｕ）式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物を酸の存在下で式（ＸＶＩ）の試薬と反応 させる、 Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）＋ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ１−４アルキル（ＸＶＩ）▲数式、化学式 、表等があります▼Ｃ２−４アルキル（▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ −ｕ）ｖ）式（ＶＩＩ−ｂ）の化合物を酸の存在下で式（ＸＶＩＩ）の試薬と反 応させ、式（Ｉ−ｖ）の化合物を得、Ｈ２Ｎ−Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式 、表等があります▼（ＶＩＩ−ｂ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ ＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｖ）それを場合により酸又は 塩基の存在下で対応する２−ヒドロキシカルボニル−１−ピリジル化合物に加水 分解することができる、ｗ）式（Ｉ−ｕ）の化合物を反応不活性溶媒中でホルミ ル化し、式（Ｉ−ｗ）の化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｕ）Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式 、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｗ）Ｃ２−４ア ルキル▲数式、化学式、表等があります▼それを場合により反応不活性溶媒中で 還元剤を用いて対応する式（Ｉ−ｘ）のアルコールに還元することができる、▲ 数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｗ）Ｃ２−４アルキル▲数式、化学式、 表等があります▼還元→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｘ）Ｃ２−４ アルキル▲数式、化学式、表等があります▼ｘ）式（Ｉ−ｚ）の化合物を塩基の 存在下で式（ＸＶＩＩＩ）の試薬と反応させ、式（Ｉ−ｙ）の化合物を得、▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｚ）▲数式、化学式、表等があります▼Ｃ ２−４アルキル（ＸＶＩＩＩ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｙ） それを場合により酸又は塩基の存在下で加水分解して対応するヒドロキシカルボ ニル化合物を得ることができる、ｙ）式（Ｉ−ｚ）の化合物をベンジルトリメチ ルアンモニウムヒドロキシドの存在下の反応不活性溶媒中で式（ＸＩＸ）の試薬 と反応させ、式（Ｉ−ａａ）の化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｚ）＋▲数式、化学式、表等がありま す▼（ＸＩＸ）→▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ａａ）それを場合に より酸又は塩基の存在下で加水分解して対応するヒドロキシカルボニル化合物と することができ、必要ならば式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の官 能基変換反応に従って互いに変換し、さらに必要ならば酸又は塩基で処理するこ とにより式（Ｉ）の化合物を治療的活性無毒性付加塩に変換するか、又は逆にそ れぞれアルカリ、酸を用いて塩を遊離の塩基又は酸に変換する、及び／又はその 立体化学的異性体を製造することを特徴とする、請求の範囲１−５のいずれか１ つに記載の化合物の製造法。