BRPI0708448A2 - composição farmacêutica, método para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, METODO PARA A PROFILAXIA OU TRATAMENTO DE DOENçAS OFTALMICAS ALéRGICAS OU DOENçAS NASAIS ALéRGICAS, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para uso na profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, que compreende 7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c] [1]benzoazepina, 2-(1-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo- 2H-1,2,3-triazolo [4,5-c][1]benzazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção tem poucos efeitos colaterais, exerce fortes efeitos profiláticos e terapêuticos na fase tardia, exibindo resistência farmacêutica a instilações convencionais e pode ser usada apropriadamente para aplicações tópicas.

Description

"FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA A PROFILAXIAOU TRATAMENTO DE DOENÇAS OFTÁLMICAS ALÉRGICAS OUDOENÇAS NASAIS ALÉRGICAS, E, USO DE UM COMPOSTO"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido é baseado no e reivindica o benefício deprioridade dos Pedidos de Patente Japonesa No. 055706/2006 (data dedepósito: 2 de março de 2006) e No. 055711/2006 (data de depósito 2 demarço de 2006), cujo inteiro teor é incorporado aqui por referência.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção fornece um agente profilático outerapêutico para doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas,compreendendo um derivativo de triazolobenzoazepina tricíclico. Maisparticularmente, a presente invenção fornece uma composição farmacêuticapara uso na profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas oudoenças nasais alérgicas, compreendendo 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina, um sua pró-droga ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.

Fundamentos da Invenção

As doenças oftálmicas alérgicas são sintomas relacionadoscom os olhos e seus tecidos periféricos, baseados em uma reação alérgicainduzida por vários estímulos, tais como uma imuno-reação. Seus exemplosespecíficos incluem conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgicacrônica, conjunvite vernal, ceratoconjuntivite atópica e conjuntivite papilargigante. Entre elas, a condição patológica das conjuntivites alérgicas éprincipalmente uma doença inflamatória da conjuntiva/córnea baseada nareação alérgica tipo I. A reação alérgica tipo I é reação bifásica,compreendendo a fase prematura (reação tipo imediata) e fase tardia (reaçãotipo retardada).A fase prematura aparece 15 a 30 min após a exposição doantígeno e desaparece 1 a 2 h após ela. A fase tardia aparece 6 a 12 h após odesaparecimento da fase prematura e continua por 24 a 48 h (vide Hansen I. eal.: Mediators of inflammation in the early and the late phase of rhinitisallergic. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 4 159 - 163, 2004). Na faseprematura, os sintomas tais como coceira, dacriorréia, hiperemia e edema daconjuntiva e palpebral aparecem através da ação de transmissores químicos,tais como histamina liberada pelos mastócitos. Por outro lado, a fase tardia éuma reação de inflamação persistentes, induzida pela invasão de célulasinflamatórias, tais como células T e eosinófilos, citocinas/quimiocinasproduzidas por elas e proteínas tóxicas liberadas pelos eosinófilos. A fasetardia é considerada participar severidade aumentada e procrastinação dacondição patológica (vide Azuma Kozue, Ohno Shigeaki: ArerugiseiKetsumaku Shikkan Gaisetsu (Outline of allergic conjunctival diseases)"NEW MOOK Ganka (Ophthalmology); Arerugisei Gan Shikkan (Allergicophthalmic diseases) 6, "editado por Ohno Shigeaki e al., KANEHARA &Co. LTD., 1 - 5, 2003).

Para a fase precoce, cromoglicato, um inibidor de liberação dehistamina, e anti-histaminas são eficazes (vide King H.C.: Pharmacotherapyof allergic rhinitis. em "Allergy in ENT Practice The basic guide 2nd" ed. byKing H.C. e al. Thieme Medicai Publisher, Inc. 178 - 204, 2005). Por outrolado, a fase tardia é induzida, por exemplo, por citocinas/quimiocinas eproteínas potentes, além de histamina (vide Kramer M.F. e al.: Nasal IL-16 eMIP-Ia in late-phase allergic response. Allergy and Asthma Proc. 22; 127 -132, 2001; Economides A e Kaliner M.A.: Capítulo 5 Allergic rhinitis. Em"Currente Review of Rhinitis" ed. por Kaliner M.A. Current Medicine, Inc.35 - 51, 2002). Estes representam um papel principal na inflamação da fasetardia. Com relação a isto, há um relato de que mesmo a levocabastina, que éo agente anti-histamínico mais potente, não pode inibir a fase tardia (videHingorani Μ. e Lightman S.: Ocular Allergy in "Allergy and AllergicDiseases" ed. por A. B. Kay Blaekwell Science, Inc. 1645 - 1670, 1997).

Os esteróides têm uma potente atividade inibitória da produçãoda citocina/quimiocinas e um efeito muito potente contra a fase tardia (videCiprandi G.B e al.: Defrazacort protects against late-fase but early-phasereactions induced by the allergen-specific conjunctival provocation test.Allergy 48: 421-430, 1993). Os esteróides, entretanto, têm um risco de efeitoscolaterais, tais como provocam aumentada pressão ocular e início deglaucoma. Portanto, seu uso de curto termo é recomendado. Além disso, umexame do efeito colateral por médicos especialistas oculares deve serperiodicamente realizado (vide Takamura Etsuko: Arerugisei KetsumakuShikkan No Memo Kayumi No Seiin To Chiryo (Cause and Treatment ofocular itching in allergic conjunctivitis. Allergology 19; 444 - 449, 2005;Barney N.P. e Graziano F.M.: Allergic and Immunological diseases of eye,em Middleton's Allergy principies & practice 6a. edição ed. por AdkinsonN.F. e al. Mosby, Inc. 1599 - 1617, 2003). Desta maneira, há muitasrestrições no uso de esteróides em doenças oftálmicas alérgicas e, assim, ouso dos esteróides é problemático.

Assim, o desenvolvimento de preparações farmacêuticas paratratar e prevenir doenças oftálmicas alérgicas, que sejam também eficazes nafase tardia e não tenha efeito colateral, tem sido desejado.

As doenças nasais alérgicas são sintomas relacionados com onariz e seus tecidos circundantes, com base em uma reação alérgica causadapor vários estímulos tais como uma imuno-reação. Seus exemplos específicosincluem rinite sazonal, rinite alérgica perene e sinusite alérgica. A condiçãoclínica da rinite alérgica é também baseada em uma reação alérgica tipo-I.

Na fase prematura da reação alérgica tipo I, por exemplo,espirros, coceira, rinorréia e edema da mucosa nasal aparecem devido aosmediadores químicos, tais como histamina liberada pelos mastócitos.Também na fase prematura, como no caso de doenças oftálmicas, ocromoglicato, um inibidor da liberação da histamina, e anti-histamínicos sãoeficazes. Na fase tardia, entretanto, além da histamina, ascitocinas/quimiocinas e proteínas tóxicas produzidas pelas célulasinflamatórias infiltradas, tais como células T e eosinófilos, induzem ossintomas acima. Desta maneira, é relatado que qualquer efeito satisfatório nãoser obtido meramente bloqueando-se a ação da histamina (vide Bensch G. W.e al.: Evaluation of Cytokines in nasal secretions after nasal antigenchallenge: Iack of influence of antihistamines. Ann. Allergy AsthmaImmunol. 88; 457 - 462, 2002). A fase tardia é considerada participar daaumentada severidade e procrastinação da condição patológica e, de fato, osremédios internos dos agentes anti-histamínicos são largamente usados comoremédios prescritos básicos para rinite. É relatado que a administraçãoadicional de uma gota nasal de um agente anti-histamínico a um pacientesofrendo de rinite, entretanto, não melhora o efeito (vide Bereger W. E. e al.:Efficacy of azelastine nasal spray in patients with an unsatisfactory respost toloratadine. Ann. Allergy Asthma Immunol. 91: 205 - 211, 2003; LaForceC.F. e al.: Efficacy of zelastine nasal spray in seasonal allergic rhinitispatients who remain symptomatic after treatment with fenofenadine. Ann.Allergy Asthma Immunol. 93: 154 - 159, 2004). Isto sustenta o fato de que osintoma induzido pelas células inflamatórias invadidas na fase tardia não podeser suprimido pelo agente anti-histamínico sem dificuldades.

Os esteróides têm uma potente atividade inibitória da produçãode citocina/quimiocina e exibem um efeito altamente potente contra a fasetardia em uma reação alérgica de uma rinite alérgica (vide Drain K. L. e LiJ.T.C.: capítulo 17 Corticosteroids and their use in rhinitis, em "CurrentReview of Rhinitis" ed. by Kaliner M. A. Current Medicine, Inc. 163 - 173,2002). Com referência ao efeito clínico na rinite também, os esteróides foramconfirmados superar os agentes anti-histamínicos (vide Schleimer R. P. e al.:glucocorticoides in "Middleton's Allergy Principies & Practice Sixth edition"ed. por Adkinson Jr. N.F. e ai. Mosby, Inc. 870-913, 2003). Os esteróides,entretanto, às vezes induzem efeitos colaterais locais no nariz tais comosangramento nasal, estimulação local e secagem (vide o acima descrito DrainK.L. e Li J. T. C.: Capitulo 17 Corticosteroids and their use in rhinitis, em"Current Review of Rhinitis" ed. por Kaliner M. A. Current Medicine, Inc.163 - 173, 2002). Em pacientes que sofrem de uma doença alérgicacomplicada por outras doenças alérgicas tais como asma e eczema atópico e jáuso esteróides, em alguns casos, a adição de um esteróide nasal às vezesprovoca excessiva exposição ao esteróide e aumenta o risco de efeito colateralsistêmico (inibição do sistema hipotálamo-hipófise-adrenal e inibição docrescimento na adolescência inicial). Por estas razões, há muitas restrições nouso de esteróides em doenças nasais alérgicas.

Portanto, o desenvolvimento de preparações farmacêuticaspara tratar e evitar doenças nasais alérgicas, que sejam também eficazes nafase tardia, é menos provável provocar efeito colateral e tem ainda sidodesejado na arte.

7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c] [ 1 ]benzoazepina (a seguir referida como "composto A") é um composto tendo aseguinte estrutura e é sabido ter atividade antialérgica (vide WO 95/18130(Patente Japonesa No. 3290664 e Patente U.S. No. 5686442).

<formula>formula see original document page 6</formula>

(Composto A)

Este documento (o WO 95/18130 acima descrito), entretanto,refere-se a ingredientes eficazes de preparações orais (tabletes e cápsulas)para evitar doenças alérgicas. De fato, exemplos de testes farmacológicosmostram somente o efeito profilático sobre a inibição de uma reação alérgicapela administração oral de derivativos de benzazepina tricíclicos contendo ocomposto A. Especificamente, o documento descreve o efeito profiláticosobre a inibição de uma reação alérgica na pele do pé pela administração oralde um derivativo de benzazepina tricíclico antes do início da reação alérgica.

Além disso, o documento descreve que o início do efeito inibitório (relação deinibição) é de cerca de 50%.

Como mencionado acima, o cromoglicato, que inibe aliberação da histamina, é eficaz na fase prematura da reação alérgica. Oseguinte fato, entretanto, deve ser observado. O cromoglicato, quandoadministrado antes da exposição a um antígeno, é eficaz, porém, por outrolado, após a indução da reação alérgica, o efeito desaparece. Portanto, ocromoglicato tem sido considerado como tendo tal propriedade de que oinício da ação é lento e a ação é moderada. Por outro lado, o julgamentoclínico é de modo que, uma vez o tratamento seja iniciado em um estadosintomático, um efeito clínico satisfatório não pode ser esperado por meroefeito profilático sem dificuldades. Assim, o desenvolvimento do efeitoterapêutico, na administração de um medicamento após o início da reaçãoalérgica, é muito importante.

2-( 1 -isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-2H-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina (a seguir comfreqüência referida como "composto B") é um pró-droga do composto A etem a seguinte estrutura. Sabe-se que o composto B, após passagem atravésdas membranas mucosas dos tratos digestivos, é convertido no composto A invivo e desenvolve ação antialérgica como sua eficácia de medicamento. Foidemonstrado que o composto B, em comparação com o composto A, podemelhorar a absorção na administração oral por um fator de sete (vide WO99/16770 (Patente Japonesa No. 3188482 e Patente U.S. No. 6372735).<formula>formula see original document page 8</formula>

(Composto Β)

Este documento (o WO 99/16770 acima descrito), entretanto,também refere-se a ingredientes ativos de preparações orais para prevenirdoenças alérgicas e somente preparações orais tais como tabletes e subtilaessão descritos como exemplos de formulações. Além disso, exemplos de testefarmacológicos descritos no documento também referem-se a preparaçõesorais.

Em geral, não pode ser necessariamente dito que, mesmoquando um ingrediente ativo é absorvido dentro do corpo vivo através dasmembranas mucosas, por exemplo, nos tratos digestivos e exibe um excelenteefeito, um efeito excelente favoravelmente comparável com a administraçãooral pode ser obtido na administração parenteral. Por exemplo, quando umapreparação parenteral é topicamente administrada às membranas mucosas deórgãos alvo de doenças alérgicas, o ingrediente ativo contemplado atuadiretamente sobre a parte afetada. Portanto, muita consideração deve ser dadaà dose e forma de dosagem. Além disso, a possibilidade de efeitos colateraiscausados por ação direta também não é desprezível. Em geral, estes assuntosdevem ser estudados separadamente do achado da administração oral.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os presentes inventores fizeram agora uma pesquisa quanto apreparações farmacêuticas que são eficazes na prevenção e tratamento dedoenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas e não desenvolvemsignificativos efeitos colaterais. Como resultado, descobriu-se que a fasetardia poderia ser substancialmente inibida completamente administrando-setopicamente o composto A no olho ou nariz antes do início da reação alérgica(isto é, para fins profiláticos). Descobriu-se também que a fase tardia podetambém ser potencialmente inibida administrando-se topicamente o compostoA no olho ou no nariz durante a progressão da inflamação alérgica (isto é,para fins terapêuticos). Além disso, descobriu-se que o composto B, que éconvertido no composto A in vivo, tem o mesmo efeito que o composto A e,assim, é utilizável. A presente invenção é baseada neste achado.

Portanto, um objetivo da presente invenção é fornecer umapreparação farmacêutica que seja eficaz em evitar e tratar doenças oftálmicasalérgicas ou doenças nasais alérgicas e, ao mesmo tempo, desenvolva algunsefeitos colaterais e seja adequada para administração tópica.

De acordo com a presente invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica para uso na profilaxia ou tratamento de doençasoftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, que compreenda 7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo- IH-1,2,3-triazolo[4,5-c] [ 1 ] benzoazepina(composto A), um sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

De acordo com a presente invenção, é também provida umacomposição farmacêutica para uso na profilaxia ou tratamento de doençasoftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, que compreenda 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina (composto B) ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável. O Composto B é um pró-droga do composto A.

Em uma forma de realização preferida da presente invenção, acomposição farmacêutica profilática ou terapêutica é administrada comoinstilação ocular. Em outra forma de realização preferida da presenteinvenção, a composição farmacêutica profilática ou terapêutica é administradacomo gotas nasais.

Em uma forma de realização mais preferida da presenteinvenção, a composição farmacêutica profilática ou terapêutica compreendeainda um veículo farmaceuticamente aceitável.De acordo com a presente invenção, é ainda provido ummétodo para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicas alérgicas oudoenças nasais alérgicas, que compreende administrar uma quantidadeprofilática ou terapeuticamente eficaz de 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina, um sua pró-droga ou um seu salfarmaceuticamente aceitável a um mamífero.

Em outra forma de realização da presente invenção, éfornecido um método para a profilaxia ou tratamento de doenças oftálmicasalérgicas ou doenças nasais alérgicas, que compreende administrar umaquantidade profilática ou terapeuticamente eficaz de 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][l Jbenzazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável aum mamífero.

De acordo com a presente invenção, é também provido o usode 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l] benzoazepina,um sua pró-droga ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para apreparação de um agente para uso na profilaxia de doenças oftálmicasalérgicas ou doenças nasais alérgicas.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, é providoo uso de 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-2H-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, para a preparação de uma agente profilático outerapêutico para doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas.

Outrossim, a presente invenção pode ser considerada comosegue: (1) um agente profilático ou terapêutico para doenças oftálmicasalérgicas ou doenças nasais alérgicas, compreendendo 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina ou um seu salfarmaceuticamente aceitável; (2) um agente profilático ou terapêutico paradoenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, compreendendo 2-(1 -isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-2H-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável; (3) o agente profilático ou terapêutico para doenças oftálmicasalérgicas de acordo com o item acima (1) ou (2), que é administrado comoinstilação ocular; (4) o agente profilático ou terapêutico para doenças nasaisalérgicas de acordo com o item acima (1) ou (2), que é administrado comogotas nasais.

A composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas deacordo com a presente invenção tem alguns efeitos colaterais e tem potenteefeito profilático e efeito terapêutico na fase tardia, onde a resistência àterapia em relação a existentes colírios ou gotas nasais se desenvolve.

DETALHADA DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Composto

O composto A 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina) como um ingrediente ativo na presenteinvenção é um composto convencional e pode ser produzido, por exemplo,pela descrição de um processo de produção do composto e descrição doExemplo 43 do acima descrito WO 95/18130.

O ingrediente ativo da presente invenção pode ser um pró-droga do composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto ouum sua pró-droga. A pró-droga do composto A é de um tal tipo que um grupo1,2,3-triazol do composto A foi modificado e pode ser produzido de acordocom o WO 99/16770 cima descrito.

Um pró-droga que é preferido na presente invenção é ocomposto B (2-(l -isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-2H-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina) e pode serproduzido, por exemplo, pela descrição descrita no Exemplo 20 do WO99/16770 acima descrito.Na presente invenção, o composto A ou composto B como oingrediente ativo pode ser convertido em um seu sal farmaceuticamenteaceitável, que pode ser usado como ingrediente ativo. Sais farmaceuticamenteaceitáveis do composto A ou composto B incluem sais não-tóxicosmedicamente aceitáveis. Sais não-tóxicos adequados incluem sais de metalalcalino ou metal alcalino terroso, tais como sais de sódio, potássio ou cálcio;sais de ácido hidroalogênicos, tais como sais de fluoridreto, sais de cloridreto,sais de bromidreto ou sais de iodidretos; sais de ácido inorgânico, tais comosais de ácido nítrico, sais de ácido perclórico, sais de ácido sulfurico ou saisde ácido fosfórico; sais de ácido alquilsulfônicos inferiores, tais como sais deácido metanossulfônico, sais de ácido trifluorometanossulfônico ou sais deácido etanossulfônico ("alquila inferior" é preferivelmente CrC3 alquila); saisde ácido arilsulfônico, tais como sais de ácido benzenossulfônico ou sais deácido p-toluenossulfônico; sais de ácido orgânico, tais como sais de ácidofumárico, sais de ácido succínico, sais de ácido cítrico, sais de ácido tartárico,sais de ácido oxálico ou sais de ácido maleico; e sais de aminoácido, taiscomo sais de ácido glutâmico ou sais de ácido aspártico.Composição Farmacêutica

Como demonstrado nos exemplos de trabalho, a administraçãotópica (instilação) do composto A como um ingrediente ativo na presenteinvenção em um animal experimental atualmente apresentou efeitosprofiláticos e terapêuticos contra doenças oftálmicas alérgicas,particularmente conjuntivite alérgica. Este efeito é significativamente superioraos medicamentos existentes e pode também inibir a reação alérgica de fasetardia (Exemplos de Teste I e 2). Além disso, quando o composto A ecomposto B foram administrados como instalação ocular, a concentração docomposto A e composto B pôde ser mantida topicamente por um períodomaior de tempo em uma concentração mais elevada do que aquele daadministração oral (Exemplo de Teste 3). A administração tópica (rinenquise)do composto A a um animal experimental realmente mostrou efeitosprofiláticos e terapêuticos sobre as doenças nasais alérgicas, particularmenterinite alérgica. Este efeito foi significativamente superior aos medicamentosexistentes (Exemplos de Teste 4-1, 4-2 e 5). Quando o composto A ecomposto B foram administrados como gotas nasais e administração oral, arinenquise pôde realizar um efeito inibitório mais elevado em uma dose maisbaixa (particularmente Exemplos de Teste 4-2 e 4-3).

O WO 99/16770 mostra que o composto B é um pró-droga docomposto A.

Além disso, do ponto de vista da segurança, em comparaçãocom a administração oral, na administração tópica (instilação/rinenquise), aexposição ao inteiro corpo é mais baixa e uma potente ação é desenvolvidaem uma dose muito mais baixa, sugerindo que o efeito colateral sistêmicopoderia ser significativamente reduzido. Além disso, os resultados dos testesde irritação tópica mostram que a segurança do composto A e composto B éelevada. Especificamente, a toxicidade contra células epiteliais da córnea emolhos humanos foi estudada. Como resultado, quanto a taxa de sobrevivênciade células de 24 h, qualquer toxicidade não foi observada na faixa deconcentração de 100 nM a 0,3 mM. Esta concentração não é menor do que 60vezes mais elevada do que a concentração máxima no tecido do olho 1,29μg/g (4,7 μΜ) no caso de instilação de um líquido 0,1% em que o compostoA desenvolve um efeito satisfatório. Mesmo quando é realizado um teste deirritação de olho severa, usando-se coelhos em que a instilação é realizadaseis vezes por dia a intervalos de 30 minutos por dois dias, os resultados sãode modo que, para 3% composto A e 1% composto B, somente ligeiravermelhidão da conjuntiva foi observada e, para 0,5% composto A, não foiobservada irritação de forma alguma, indicando que estes compostos sãomedicamentos altamente seguros.

Portanto, o ingrediente ativo da presente invenção desenvolveum excelente efeito profilático e terapêutico sobre as doenças oftálmicasalérgicas ou doenças nasais alérgicas, preferivelmente na aplicação tópica.Como descrito acima, de acordo com a presente invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica para uso na profilaxia ou tratamento de doençasoftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, compreendendo o compostoA, um sua pró-droga, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, oucomposto B, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

As doenças oftálmicas alérgicas incluem, por exemplo,conjuntivite alérgica sazonal, conjuntivite alérgica crônica, conjuntivitevernal, ceratoconjuntivite atópica e conjuntivite papilar gigante.

As doenças nasais alérgicas incluem, por exemplo, rinitealérgica sazonal, rinite alérgica crônica, sinusite alérgica e polinose.

A composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas de acordo com a presenteinvenção pode ser qualquer composição farmacêutica, contanto que possa sertopicamente administrada, por exemplo, em membranas mucosas oculares. Acomposição farmacêutica de acordo com a presente invenção épreferivelmente administrada como instalação ocular. A administração tópica,particularmente instilação, pode vantajosamente inibir altamente uma reaçãoinflamatória em uma conjuntiva que seja um órgão alvo em doençasoftálmicas alérgicas. Portanto, a composição farmacêutica de acordo com apresente invenção é preferivelmente usada em uma forma de colírio.

Quando a composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas é administrada com instilaçãoocular, a composição farmacêutica pode ser formulada em um colírio, deacordo com um método convencional, misturando-se a composiçãofarmacêutica com veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamenteaceitáveis, que já são por si conhecidos.

Na presente invenção, o veículo, excipiente e diluentefarmaceuticamente aceitáveis são às vezes coletivamente referidos como umveículo farmaceuticamente aceitável.

Quando a composição para uso na profilaxia ou tratamento dedoenças oftálmicas alérgicas de acordo com a presente invenção é usadacomo um colírio, a composição farmacêutica pode ser provida em qualquerforma que seja comumente usada como colírio. Por exemplo, o colírio podeser fornecido na forma de colírio aquoso, tal como líquidos de colírioaquosos, líquidos de colírio em suspensão aquosa, líquidos de colírio viscosose líquidos de colírio solubilizados e colírios não-aquosos, tais como líquidosde colírio não-aquosos e líquidos em suspensão não-aquosos. Na presenteinvenção, os líquidos de colírio aquosos são mais preferidos.

Quando a composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas é formulada, por exemplo emlíquidos de colírio aquosos, vários aditivos comumente usados nos líquidos decolírio aquosos podem ser apropriadamente incorporados nos líquidos decolírio aquosos. Aditivos incluem agentes tamponantes, agentes de ajuste datonicidade, antissépticos, conservantes, solubilizantes (estabilizadores),ajustadores do pH, espessantes e agentes quelantes.

A composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento das doenças nasais alérgicas de acordo com a presente invençãopode ser qualquer composição farmacêutica, contanto que possa sertopicamente administrada, por exemplo, na mucosa nasal. A composiçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção é preferivelmenteadministrada como gotas nasais. A administração tópica, particularmenterinenquise, pode vantajosamente inibir altamente uma reação inflamatória emuma mucosa nasal, que é um órgão alvo nas doenças nasais alérgicas.Portanto, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção épreferivelmente usada em uma forma de gota nasal.

Quando a composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças nasais alérgicas é administrada como gotas nasais, acomposição farmacêutica pode ser formulada em uma gota nasal de acordocom um método convencional, misturando-se a composição farmacêutica comveículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis, que já são porsi conhecidos.

Quando a composição para uso na profilaxia ou tratamento dedoenças nasais alérgicas de acordo com a presente invenção é usada comouma gota nasal, a composição farmacêutica pode ser provida em qualquerforma que seja comumente usada como gota nasal. Por exemplo, a gota nasalpode ser provida na forma de gotas nasais, tais como líquidos de gota nasalaquosos, líquidos nasais de suspensão aquosos ou líquidos de gota nasal emgel.

Quando a composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças nasais alérgicas é formulada, por exemplo, em gotasnasais, vários aditivos comumente usados em gotas nasais podem serapropriadamente incorporados na gota nasal. Os aditivos incluem agentestamponantes, agentes de ajuste de tonicidade, conservantes, solubilizantes(estabilizantes), ajustadores de pH, espessantes e agentes quelantes.

Os agentes tamponantes utilizáveis na presente invençãoincluem, por exemplo, agentes tamponantes de borato, agentes tamponantesde fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de tartarato eagentes tamponantes de acetato.

Os agentes de ajustamento da tonicidade incluem, porexemplo, sais tais como cloreto de sódio, sacarídeos tais como sorbitol,manitol e glicose, álcoois poliídricos tais como glicerina, polietilenoglicol epropileno glicol.

Os antissépticos incluem, por exemplo, cloreto de benzalcônio,cloreto de benzetônio e ésteres de ácido paraoxibenzóico, tais como metil p-oxibenzoato e etil p-oxibenzoato.Os conservantes incluem ésteres p-hidroxibenzóicos e cloretode benzalcônio.

Os ajustadores do pH incluem, por exemplo, hidróxido desódio, hidróxido de amônio, ácido clorídrico, ácido acético e ácido fosfórico.

Os espessantes incluem, por exemplo, metilcelulose,carboximetilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinil álcool,polivinilpirrolidona e ácido poliacrílico e seu sal.

Eles podem ser usados em uma combinação de dois ou mais.

Quando a composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas é usada como uma pomadaoftálmica, lanolina purificada, vaselina, plastibase e parafina líquida podemser apropriadamente usadas para a pomada oftálmica.

Na composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, oingrediente ativo de acordo com a presente invenção pode se apropriadamenteusado em combinação com outros agentes químicos oftalmológicos, porexemplo, maleato de clorfeniramina, cloridreto de nafazolina, sulfonato deazuleno sódico, cloreto de lisozima e ácido glicirretínico ou agentes químicospara tratar doenças nasais, até o objetivo contemplado ser alcançado.

A dose da composição farmacêutica de acordo com a presenteinvenção pode ser apropriadamente variada, dependendo da quantidade doingrediente ativo contido na composição farmacêutica. Para evitar ou tratardoenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas como a doença alvo,uma quantidade profilática ou terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo éadministrada a um paciente.

A expressão "quantidade profilática ou terapeuticamenteeficaz" significa tal como uma quantidade que pode obter um efeitoprofilático ou terapêutico em um paciente sofrendo da doença oftálmicaalérgica ou doença nasal alérgica. Em geral, a quantidade eficaz pode serapropriadamente determinada em consideração das condições particulares,por exemplo, a idade, peso, sexo, tipo de doença e severidade ou condição dospacientes.

Na presente invenção, quando o composto A é usado, aquantidade de composto A usada pode ser qualquer quantidade, contanto queo efeito contemplado possa ser obtido, e pode variar dependendo, porexemplo, do sintoma e idade. A quantidade do composto A é preferivelmentede 0,001 a 3 % em peso, mais preferivelmente 0,01 a 1 % em peso. Paraadministração oftálmica (instilação), o composto A pode ser administrado,por exemplo, por gotejamento no olho duas vezes a quatro vezes por dia comuma a algumas gotas de cada vez. Quando o nível de severidade é maiselevado, o composto A pode ser administrado, por exemplo, como instalaçãoocular algumas vezes por dia. A dose de instilação é tipicamente de cerca de30 μΐ. Para rinenquise, o composto A pode ser administrado, por exemplo, porgotejamento nasal ou por pulverização por uma recipiente de spray enchidocom o composto A em uma dose de 10 a 200 μΐ de cada vez, uma vez a quatrovezes por dia.

Na presente invenção, quando o composto B é usado, aquantidade do composto B usada pode ser qualquer quantidade, contanto queo efeito contemplado possa ser obtido e possa variar, dependendo, porexemplo, do sintoma e idade. A quantidade do composto B é preferivelmentede 0,001 a 3 % em peso, mais preferivelmente de 0,01 a 1 % em peso. Parainstilação, o composto B pode ser administrado, por exemplo, porgotejamento no olho duas vezes a quatro vezes por dia com uma a algumasgotas de cada vez. Quando o nível de severidade for mais elevado, ocomposto B pode ser administrado, por exemplo, como instilação ocularalgumas vezes por dia. A dose de instilação é tipicamente de cerca de 30 μΐ.Para rinenquise, o composto B pode ser administrado, por exemplo, porgotejamento nasal ou por pulverização por um recipiente de spray enchidocom o composto B em uma dose de 10 a 200 ml de cada vez, uma a quatrovezes por dia.

A composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas podesituar-se dentro de uma faixa de pH que seja comumente usada como colírioou gotas nasais e é preferivelmente na faixa de 4,0 a 8,0.

EXEMPLOS

A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintesExemplos, que não são pretendidos como uma limitação da invenção.

Exemplo de Teste 1: Efeito profilático sobre a conjuntivite alérgica

Exemplo de Teste 1 — 1: Efeito profilático do composto A em conjuntivitealérgica

Ratos SD machos foram preparados. Bordetella pertussis (4 χIO10) e 1 mg de ovalbumina dinitrofenilada (a seguir com freqüênciaabreviada "DNP-OA") foram subcutaneamente administrados dentro daalmofada do pé dos ratos. Após 8 a 10 dias da administração, uma solução de3% DNP-OA foi administrada no olho direito dos ratos para induzir umareação alérgica. Em alguns experimentos, a fim de confirmar o vazamento decorante e localização do edema, um corante foi injetado e, na anatomia, acoincidência de vazamento de corante com a localização do edema foiconfirmada. Evans Blue (um corante) (25 mg/kg) foi intravenosamenteadministrado seis h após a indução da reação alérgica.

Após 9 h da indução da reação alérgica, os globos oculares dosratos foram colhidos. Ainda lentes, hidatóides e o conteúdo do corpo vítreoforam removidos dos globos oculares e o peso dos tecidos foi medido. Alémdisso, a quantidade de vazamento de corante no tecido de olho colhido foimedida. Para medição de corante, o tecido do olho foi imerso em 0,15 ml deIN KOH e foi lisado a 37 0C por dois ou três dias. Um líquido misturado comácido fosfórico/ácido acético (0,9 ml) foi adicionado ao tecido lisado e amistura foi centrifugada a 1750 g por 15 min. A absorvência (630 nm) deEvans Blue no sobrenadante foi medida com Multiskan JX (manufaturado porLabsystem Ltd.). A quantidade do corante foi considerada como umaquantidade de vazamento de corante.

O composto A foi dissolvido em hidrogeno carbonato de sódio0,15 M e a solução foi ajustada a pH 7,2. Para o grupo de controle, hidrogenocarbonato de sódio 0,15 M, ajustado a pH 7,2, foi administrado. Para umgrupo de controle negativo (um grupo de não-sensibilização), uma solução de3% DNP-OA foi administrada ao olho direito dos ratos não-sensibilizados e osolvente foi usado da mesma maneira que no grupo de controle.

O medicamento ou o solvente foi administrado ao olho direito(5 μΐ/olho) 15 min antes da indução da reação alérgica. O composto A foiadministrado em concentrações de 0,01 %, 0,1 % e 1 % para estudos de doseresposta.

Os resultados são mostrados como na Tabela 1.

Na tabela, a relação de inibição foi calculada pela seguinteequação.

Inibição (%) = 100 χ {(B-A) - (C-A)} -ξ- (B - A)em que A representa um grupo de controle negativo (um grupo não-sensibilizado); B representa um grupo de controle; e C representa um grupoque recebeu medicamento.

Tabela 1: Efeito profilático do composto A sobre a conjuntivite alérgica(Estudos sobre a dose resposta)

<table>table see original document page 20</column></row><table>

** ρ < 0,02 comparado com o grupo de controle (teste de múltiplacomparação de Dunnett)(peso do tecido para grupo não-sensibilizado: 76,4 ± 2,5 mg, peso do tecidopara grupo de controle: 114,2 ± 4,7 mg, η = 8)

(quantidade de vazamento de corante para grupo não-sensibilizado: 2,96 ±0,17mg, quantidade de vazamento de corante para grupo de controle: 6,91 ±0,47 mg, η = 8)

Como mostrado nos resultados, foi confirmado que aquantidade de vazamento de corante substancialmente correlacionava-se como peso do tecido, o local do vazamento de corante e o edema puderam servisualmente observados serem concentrados na conjuntiva. Na anatomia, ovazamento do corante foi concentrado na conjuntiva e, com base neste fato,foi determinado que a reação alérgica e principalmente induzida naconjuntiva. O peso do tecido do olho, que induziu a reação alérgica, aumentapelo edema, principalmente desenvolvido na conjuntiva. Portanto, nosseguintes testes, o efeito do medicamento será examinado usando-se umaumento do peso do tecido do olho como um índice da fase tardia.

Exemplo de Teste 1-2: Comparação do efeito profilático sobre a conjuntivitealérgica entre o composto A e os medicamentos existentes

Um teste de comparação para efeito profilático sobre aconjuntivite alérgica foi realizado entre o composto A e os medicamentosexistentes. Para comparação, os seguintes medicamentos existentes paraconjuntivite alérgica (colírios comercialmente disponíveis) foram usados.

1) Estabilizador de mastócitos (inibidor de liberação dehistamina): Cromoglicato (cromoglicato sódio, manufaturado pela AstellasPhara Inc.)

2) Agente anti-histamínico: Cetotifen (fumarato de cetotifen,manufaturado pela Novartis) e Levocasbatina (cloridreto de levocabastina,manufaturado pela Santen Pharmaceutical co., Ltda.)

3) Esteróide: Betametasona (betametasona fosfato de sódio,manufaturado por Shionogi & Co. Ltda.) e Fluorometolona (fluorometolona,manufaturado pela Santen Pharmaceutical Co., Ltd.).

O composto A e os medicamentos existentes foramadministrados em concentrações mostradas na Tabela 2 e o efeito profiláticosobre a conjuntivite alérgica foi confirmada da mesma maneira que noExemplo de Teste 1 - 1.

Os resultados foram mostrados na Tabela 2.

Tabela 2: Comparação do efeito profilático sobre a conjuntivite alérgica entreo composto A e os medicamentos existentes

<table>table see original document page 22</column></row><table>

*, **; comparado com o grupo de controle ρ < 0,05, 0,01 (teste de múltiplacomparação de Dunnet)

Como mostrado nos resultados, os medicamentos existentespara conjuntivite alérgica (colírios comercialmente disponíveis), excetoquanto a esteróide, não inibiram a reação alérgica de fase tardia.

Exemplo de Teste 2: Efeito terapêutico do composto A sobre a conjuntivitealérgica (estudos sobre a dose resposta)

Na prática clínica, na maioria dos casos, um medicamento égeralmente administrado após o início de um sintoma. Portanto, um teste foirealizado sobre o efeito terapêutico do composto A na conjuntivite alérgica.

Como pode ser visto pelos resultados do Exemplo de Teste 1 -2, os colírios existentes para conjuntivite alérgica, exceto quanto a esteróide,não inibiram a reação alérgica de fase tardia. Portanto, pra o efeito terapêutico(efeito na administração do medicamento após o início), os resultadossomente para Betametasona, que tinham exibido efeito profilático noExemplo de Teste 1-2, foram avaliados para comparação.O composto A, betametasona, grupo de controle e o grupo decontrole negativo foram administrados na mesma concentração que noExemplo de Teste 1-lea concentração da betametasona foi como mostradona Tabela 3.

O teste foi realizado da mesma maneira que no Exemplo deTeste 1-1, exceto que, três h após a indução da reação alérgica, para ocomposto A, Betametasona, grupo de controle e grupo de controle negativoforam administrados, a solução de teste foi administrada em uma dose de 5μΐ/olho no olho direito.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeito terapêutico do composto A sobre a conjuntivite alérgica

<table>table see original document page 23</column></row><table>

**: ρ < 0,01 comparado com o grupo de controle (teste de múltiplacomparação de Dunnett)

Como mostrado na Tabela 3, o composto A e Betametasonatinham um potente efeito terapêutico sobre a conjuntivite alérgica.

Exemplo de Teste 3: Mudança na concentração do composto A e composto Badministrados no tecido do olho

Exemplo de Teste 3-1: Mudança na concentração do composto A e compostoB administrados oftalmicamente no tecido do olho.

Uma solução de teste (0,1 % ou 1%) do composto A em umasolução tampão de borato isotônica ajustada a pH 7,4 e uma solução de teste(0,1%) do composto B em uma solução tampão de borato isotônica foramprovidas e 50 μΐ de cada solução de teste foram administrados comoinstilação ocular em coelhos machos.

A concentração do composto A no tecido do olho apósinstilação foi medida como segue. No início, o tecido foi removido dosanimais de teste e foi criopreservado. Água purificada (0,1 ml) foi adicionadaem uma quantidade suficiente do tecido criopreservado e similares, seguidopor homogeneização. Em seguida, 0,5 ml de 0,1% de ácido fosfórico, 0,05 mlde uma solução padrão interna (uma substância padrão interna5 predeterminada (10,1 μΐ/ml) descrita em WO 95/18130), 0,05 ml deacetonitrila e 0,05 ml de água purificada foram adicionados. Um solvente deextração (25% clorofórmio/dietil éter) (8 ml) foi adicionado e a mistura foiagitada e centrifugada. Em seguida, 7 ml da camada orgânica foramevaporados à secura sob pressão negativa e o resíduo foi dissolvido em 0,3 ml10 de uma fase móvel para fornecer um analisado. Um líquido preparadomisturando-se e dissolvendo-se 0,55 g de brometo de tetraoxil amônio em 450ml de acetonitrila, 450 ml de solução de tampão de fosfato e 100 ml demetanol foi usado como a fase móvel. A concentração do composto A foimedida injetando-se 0,025 ml do analisado dentro da cromatografia líquida de15 elevado desempenho (HPLC) (condições de medição: excitação defluorescência 270 nm, emissão 466 nm).

A concentração de somente o composto A no tecido ocular foimedido porque o composto B é um pró-droga do composto A.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 4.20 Tabela 4: Mudança da concentração do composto A no tecido ocular_

Medicamento administrado e sua concentração Tempo após instilação (h) Concentração no tecido ocular ^g/g) Medicamento Concentr. (%) 0,25 1 2 4 8 24 Composto A 0,1% 1,29+ 0,71 0,05+ 0,01 0,15± 0,11 0,04± 0,07 0,07± 0,08 0 Composto A 1% 6,0± 2,20 1,15+ 0,83 1,26+ 0,94 1,38+ 0,54 0,66+ 0,42 0,06± 0,06 Composto B 0,1% 0,82± 0,31 0,11± 0,04 0,30± 0,93 0,04± 0,01 0,07+ 0,07 0,01+ 0,01

Na tabela, os numerais são erro padrão ± média.0,01± 0,01Exemplo de Teste 3-2: Mudança da concentração do composto Badministrado oralmente no plasma e no tecido ocular

O composto B foi suspenso em 1% de hidroximetilcelulosepara regular a concentração do composto a 0,2 mg/ml. A solução de teste foioralmente administrada em ratos machos em uma dose de 5 ml/kg (dose: 1mg/kg (200 μg/rato). O perfil de concentração do composto A, após aadministração oral no plasma e no tecido ocular, foi medido.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 5.

Tabela 5: Mudança da concentração do composto A no plasma e no tecidoocular após administração oral do composto B

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Na tabela, os numerais são média. N.D.: Não detectadaComo pode ser visto pelos resultados mostrados nas Tabelas 4e 5, em comparação com o caso em que o composto B foi oralmenteadministrado, a administração oftálmica do composto A e composto B pôdemanter a concentração do composto A no tecido ocular em uma concentraçãomuito mais elevada por um período de tempo muito mais longo (8 h ou mais).Exemplo de Formulação: agente profílático ou terapêutico para doençasoftálmicas alérgicas

Métodos gerais para produzir preparações farmacêuticas comoagentes profiláticos ou terapêuticos de doenças oftálmicas alérgicas eexemplo de produção das preparações farmacêuticas de acordo com apresente invenção serão descritos.

O composto A ou composto B e um agente de ajuste de

Exemplo de Produção 1: Formulação de solução paraoftalmológica tópicaTabela 6:

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Exemplo de Teste 4: Efeito profilático sobre rinite alérgica

Exemplo de Teste 4 - 1: Efeito profilático do composto A na rinite alérgica(estudos sobre dose resposta)

Ratos Sprague Dawley machos (n = 6) foram preparados.Bordella pertussis (4 χ 10^10) e 1 mg de ovalbumina dinitrofenilada (a seguirreferida como "DNP-OA") foram subcutaneamente administrados dentro daalmofada do pé dos ratos. Após nove dias da administração, 15 μl de umasolução de 13,3% de DNP-OA foram administrados dentro de ambas ascavidades nasais, para induzir uma reação alérgica. Após seis h daadministração do antígeno, Evans Blue (um corante) (50 mg/kg) foiintravenosamente administrado).

Após nove h da indução da reação alérgica, a mucosa septalnasal dos ratos foi colhida e o peso do tecido foi medido. O tecido da mucosaseptal nasal foi lisada com 1 N KOH e a quantidade vazada do corante foideterminada como um índice de permeabilidade vascular da rinite alérgica.

O composto A foi dissolvido em solução salina fisiológica.Para o grupo de controle não submetido a qualquer tratamento commedicamento, a solução salina fisiológica usada no solvente para o composto

A foi usada. O grupo de controle negativo que não tinha induzido a alergia foiconsiderado como um grupo de solução salina. Neste caso, a solução salinafisiológica foi administrada em vez do antígeno. O composto Aeo grupo decontrole (solução salina fisiológica) (cada 5 μΐ) foram administrados comogotas nasais dentro de ambas as cavidades nasais, imediatamente antes daindução da reação alérgica. O composto A foi administrado em concentraçõesde 0,01%, 0,1% e 1 % para estudo da dose resposta.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 8.

Na tabela, a relação de inibição foi calculada pela seguinteequação:

Inibição (%) = 100 χ {(B - A) - (C - A)} -(B-A)em que A representa um grupo de controle negativo (um grupo nãosensibilizado); B representa um grupo de controle; e C representa um grupode administração de medicamento.

Tabela 8: Efeito Profilático do composto A sobre a rinite alérgica

<table>table see original document page 27</column></row><table>

**; ρ < 0,01 comparado com o grupo de controle (teste de múltiplacomparação de Dunnet)O medicamento foi administrado imediatamente antes daadministração do antígeno (início da alergia).

Os resultados mostram que, quando o composto A éprofilaticamente administrado como gotas nasais, o composto A é eficazcontra rinite alérgica dependente da dose.

Exemplo de Teste 4-2: Comparação entre o composto A e medicamentosexistentes do efeito profilático sobre a rinite alérgica

Um teste sobre a comparação entre o composto A e osmedicamentos existentes quanto ao efeito profilático sobre a rinite alérgica.

Para comparação, os medicamentos existentes para rinite alérgica (gotasnasais comercialmente disponíveis) foram usados.

1) Estabilizador de mastócitos (inibidor de liberação dahistamina): Cromoglicato (cromoglicato sódio, manufaturado por AstellasPharma Inc.) e Amlexanox (manufaturado por Takeda Chemical Industries,Ltd.)

2) Agente anti-histamina: Cetotifeno (fumarato de cetotifeno,manufaturado por Novartis) e Levocabastina (cloridreto de levocabastina,manufaturado pro NIPPON SHINYAKY CO., LTD.)

3) Esteróide: Propionato de fluticasona (propionato defluticasona, manufaturado por Glaxo SmithKline K.K.)

O composto A e os medicamentos existentes foramadministrados em concentrações mostradas na Tabela 9, imediatamente antesda administração do antígeno (início da alergia) e o efeito profilático sobre aconjuntivite alérgica foi confirmado da mesma maneira que no Exemplo de

Teste 4-1.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 9.Tabela 9: Comparação entre o composto A e os medicamentos existentes paraefeito profílático sobre a rinite alérgica

<table>table see original document page 29</column></row><table>

**; ρ < 0,01 comparado com o grupo de controle (teste de múltiplacomparação de Dunnett)

Como pode ser visto pelos resultados, o composto A,Amlexanox e Cetotifeno tiveram efeito profílático sobre a rinite alérgica.Exemplo de Teste 4-3: Efeito profílático do composto B contra rinite alérgica,onde o composto B era oralmente administrado

O efeito profílático do composto B sobre a rinite alérgica, damesma maneira que no Exemplo de Teste 4-1, exceto que o composto B foisuspenso em hidroxipropilmetilcelulose e a suspensão foi oralmenteadministrada. O medicamento foi administrado 15 min antes da administraçãodo antígeno (início da alergia).

Os resultados foram como mostrados na tabela 10.

Tabela 10:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

**; Comparado com o grupo de controle ρ < 0,01 (teste de múltiplacomparação de Dunnett)

Como pode ser visto pelas Tabelas 9 e 10, quando o compostoB é presumido ser convertido como é no composto A in vivo, pode ser ditoque a rinenquise exibiu uma mais elevada relação de inibição em uma dosemais baixa. Portanto, pode ser esperado que, quando o composto A éformulado em gotas nasais, eficácia de medicamento mais confiável pode serfornecida em uma concentração de não menos do que 0,1 % e, ainda, umaredução da exposição total pode reduzir o efeito colateral sistêmico.

Exemplo de Teste 5: Efeito terapêutico do composto A sobre a rinite alérgica

Na prática clínica, é importante que o efeito possa ser obtidotambém em um tal estado que um sintoma seja desenvolvido. Porconseguinte, um teste foi realizado sobre o efeito terapêutico do composto Asobre a rinite alérgica. Para comparação, Amlexanox e Cetotifeno, que erameficazes no efeito profilático no Exemplo de Teste 3-2, foram tambémavaliados.

Da mesma maneira que no Exemplo de Teste 4-1, a reaçãoalérgica foi induzida e a permeabilidade vascular na fase tardia da rinitealérgica foi medida. Neste caso, entretanto, para a avaliação do efeitoterapêutico, o composto A, Amlexanox e Cetotifen foram administrados umah após a indução da reação alérgica. Uma vez que greenie (uma pílula deanfetamina que é de cor verde) vazou, a dose foi dobrada (10 μΐ) a fim de quea dispersão do medicamento dentro das cavidades nasais não fosse inibida e aconcentração do medicamento foi regulada com solução salina fisiológica àmetade da concentração do experimento sobre efeito profilático, para tornar adose por indivíduo idêntica.

Os resultados foram como mostrados na Tabela 11.

Tabela 11: Efeito terapêutico do composto A sobre a rinite alérgica

<table>table see original document page 30</column></row><table>

ρ < 0,01 comparado com grupo de controle (teste de múltipla comparação deDunnett)

O medicamento foi administrado uma h após a administraçãodo antígeno.

Pelos resultados, a administração do composto A como gotasnasais exibiu efeito terapêutico sobre a rinite alérgica.

Exemplo de Formulação: agente profilático ou terapêutico para doençasnasais alérgicas

Métodos gerais para produzir agentes profiláticos outerapêuticos para doenças nasais alérgicas e exemplos de produção dosagentes profiláticos ou terapêuticos para doenças nasais alérgicas de acordocom a presente invenção serão descritos.

O composto A ou composto B e um agente de ajuste detonicidade são adicionados a água purificada esterilizada. Se necessário, porexemplo, um conservante, um agente tamponante, um estabilizante e umagente espessante foram adicionados a e dissolvidos em um solvente.Exemplos de formulação específicos serão descritos abaixo.

Exemplo de Produção 3: Formulação de solução tópica para doenças nasaisTabela 12:

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Exemplo de Produção 4: Formulação de suspensão tópica para doenças nasaisTabela 13:

<table>table see original document page 31</column></row><table>Cloreto de benzalcônio 0,005

Ácido clorídrico (ajustador pH) q.s. pH 7,0

Agua purificada q.s.

Claims (15)

1. Composição farmacêutica para uso na profilaxia outratamento de doenças oftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas,caracterizada pelo fato de compreender 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH--l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina, um sua pró-droga ou um seu salfarmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de compreender 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][l Jberizazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de ser administrada como instilação ocular.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1ou 2, caracterizada pelo fato de ser administrada como gotas nasais.

5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de compreender um veículofarmaceuticamente aceitável.

6. Método para a profilaxia ou tratamento de doençasoftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas, dito método caracterizadopelo fato de compreender administrar uma quantidade profilática outerapeuticamente eficaz de 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina, um sua pró-droga ou um seu salfarmaceuticamente aceitável a um mamífero.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de o composto a ser administrado ser 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H), 10-dioxo-2H-1,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizadopelo fato de o composto ser administrado por instilação.

9. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizadopelo fato de o composto ser administrado como gotas nasais.

10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 9, caracterizado pelo fato de compreender administrar uma quantidadeeficaz de um composto junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

11. Uso de um composto sendo 7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo--lH-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzoazepina, um sua pró-droga ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, dito uso caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um agente para uso na profilaxia ou tratamento de doençasoftálmicas alérgicas ou doenças nasais alérgicas.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de o composto ser 2-(l-isopropoxicarbonilóxi-2-metilpropil)-7,8-dimetóxi-4(5H),10-dioxo-2H-l,2,3-triazolo[4,5-c][l]benzazepina ou um seusal farmaceuticamente aceitável.

13. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizadopelo fato de o agente ser em forma de uma instilação ocular.

14. Uso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizadopelo fato de o agente ser na forma de gotas nasais.

15. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações lia-14, caracterizado pelo fato de o agente compreender ainda um veículofarmaceuticamente aceitável.