PT1558254E - Utilização de compostos de 4-aminoquinolinas para o tratamento de doenças inflamatórias dos olhos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS DE 4-AMINOQUINOLINAS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS DOS OLHOS O presente pedido de patente reivindica o beneficio do pedido provisório da patente norte-americano n° 60/380926, registado em 17 de Maio de 2002. A presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas contendo compostos de 4-aminoquinolinas para serem utilizados no tratamento de inflamações oculares, de etiologia variada, tal como factores de doenças imunitárias, cirurgia, traumatismos químicos ou mecânicos, traumatismos devidos à exposição a radiação, raios infravermelha ou ultra-violeta, alterações degenerativas ou distrofias, etiologia alérgica ou infecciosa. A referida inflamação ocular pode também apresentar-se como olho seco ou disfunção da superfície ocular.

Mais particularmente, a presente invenção tem por objecto composições farmacêuticas oftálmicas compreendendo um ou mais compostos de 4-aminoquinolina, usadas para o tratamento de malária e artrite reumatóide, para tratar a inflamação ocular.

Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo, como ingredientes activos, um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou um de seus análogos ou sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para ser utilizada na prevenção ou no tratamento de inflamação ocular, com excepção de conjuntivites associadas à incidência de complicações de outras doenças que podem ser 1 exacerbadas pelas inflamações por adenovírus primário, por rinovirus, por coronavírus humano ou infecções pelo vírus da gripe, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada como gotas oftalmológicas numa dose de uma a dez gotas por olho por dia, a intervalos de uma a dez vezes por dia.

Além disso, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo, como ingredientes activos, um ou mais compostos de 4-amino-quinolina ou um dos seus análogos ou sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização na prevenção ou no tratamento de traumatismos dos olhos devido à exposição à radiação, raios infravermelho ou raios ultravioleta, devido a trauma cirúrgico, factores imunológicos, lesão mecânica ou química, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada em gotas oftalmológicas numa dose de uma a dez gotas por olho por dia, a intervalos de uma a dez vezes por dia. As referidas composições farmacêuticas oftálmicas permitem a administração de 4-aminoquinolinas directamente nos olhos, através da córnea, por vias conjuntiva, subconjuntiva e intravítrea para atingir níveis oculares sustentados do agente activo, sem a administração oral ou parentérica. A administração ocular evita os efeitos colaterais graves das 4-aminoquinolones administradas sistemicamente, ao mesmo tempo que atinge 2 níveis de dosagem eficazes nos olhos. A cloroquina, um fármaco genérico representativo, nunca foi usada para tratar os olhos por meio da composição e da utilização aqui descritas.

As doenças inflamatórias dos olhos têm sido historicamente reconhecidas como complexas e ameaçadoras da visão. Apesar de existirem numerosos agentes farmacêuticos e composição para o seu tratamento, o seu perfil de efeitos colaterais e a sua eficácia são inferiores ao desejado. Os efeitos secundários podem não ser aceitáveis num paciente em particular ou pode ser necessário o seu uso prolongado. A presente invenção providencia uma nova e original composição farmacêutica para ser utilizada no tratamento de inflamações oculares. A inflamação dos olhos pode estar localizada num dos olhos, nos dois olhos ou pode fazer parte de um processo inflamatório mais generalizado. A sua etiologia pode ser uma infecção, alergia, reacções imunológicas ou uma resposta a uma cirurgia, lesão ou devida a outras causas. A inflamação ocular provoca dor, irritação, lacrimejamento, ameaça a função visual do olho e pode também alterar as propriedades ópticas do olho. A inflamação pode ser vista como uveíte ou ceratoconjuntivite. A inflamação pode também ser vista como "olho seco" ou como distúrbio da superfície ocular. A uveíte é uma inflamação da úvea, a camada média de tecido por trás do branco do olho. A causa da uveíte é mal conhecida, mas há uma variedade de doenças sistémicas associadas a ela. A uveíte tem sido tratada por várias classes de compostos que incluem esteróides e agentes anti-inflamatórios não esteróides, tais como dexametasona, 3 flurometolona, prednisolona, indometacina, aspirina, flubi-profeno e diclofenaco. No entanto, um certo número de casos de uveite não responde ou torna-se refractário a esses fármacos. Kulkarni. P., 17 (2) JOURNAL OF OCULAR PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 181-7 (2001). Os efeitos secundários graves, incluindo catarata, glaucoma, demora na cicatrização de feridas e produção alterada de prostaglandina, Id., em 181 e as complicações da córnea incluindo ulceração, perfuração da córnea e a fusão da córnea e da esclera têm sido relatadas com a utilização de fármacos anti-inflamatórios não esteróides tópicos. Guidera, AC, Luchs, JI, Udell, IJ, 108 OPHTHALMOLOGY 936-944 (2001) . Os esteróides são conhecidos por causarem um aumento da pressão ocular, cataratas, super-infecções e redução da imunidade a infecções. Olsen EG & Davanger, M, 62 ACTA OPHTALMOL 893-9 (1984).

Um imunossupressor mais novo, o tacrolimus, é utilizado por via oral, na uveite, mas pode causar graves efeitos secundários semelhantes aos observados com a ciclosporina, incluindo disfunção renal e distúrbios neurológicos. Kulkarni, em 183. A utilização da ciclosporina A é ainda limitada pela sua baixa penetração no olho. Van der Bijl, P, van Eyk, AD & Meyer, D 20(5) CC: \PROGRAM FILES\MY DOCUMENTS\DR RAUTPCT DRAFT. DOCORNEA 505-8, 505 (2001). Também têm sido utilizados inibidores de aldose redutase, especialmente em diabéticos. Patente norte-americana n° 4.600.717, para York. Também se tem tentado a fibronectina para melhorar a cicatrização, mas a taxa de fecho da ferida ficou inalterada no grupo tratado. Phan, TM 30 (3) Invest Ophthamol Vis Sei 377-385, 381 (1989) . 4

Tem-se utilizado estabilizadores de mastócitos, como lodoxamida tópica e cromolina sódica para tratar conjuntivite alérgica. Avunduk, AM, et al, 107 OPHTHALMOLOGY 1333-1337 (2000) . O nedrocromil sódico tem um perfil de segurança semelhante à cromolina sódica. Verin PJ, Dicker ID, Mortemousque B, 29 (4) CLIN EXP ALLERGY 529-36 (1999). A ceratoconjuntivite alérgica é geralmente controlada com esteróides tópicos, mas os efeitos colaterais que ameaçam a visão são piores do que a doença subjacente, que normalmente está auto-limitada e que se resolve à medida que o paciente cresce. Verin, 28 (S 6) ALLERGY 44 - (1998) .

Os imunossupressores como a ciclosporina A tópica têm sido utilizados no tratamento da úlcera de Mooren, conjuntivite alérgica, queratite ulcerosa associada à artrite reumatóide, uveite anterior e queratite de Thygeson. Kulkarni, P., 109 OPHTHALMOLOGY 845-850 (2002). A recorrência pode ocorrer nalguns pacientes. Field, AJ, Gottsch, JD, 23 (4) AUST N ZEALAND J OPHTHALMOLOGY 333-334 J (1995). Tem-se utilizado cidofovir a 1 % na fase aguda de conjuntivite adenoviral mas está limitada pela toxicidade local, incluindo quemose e injeção conjuntival e ceratite ponteada epitelial no decurso do tratamento e infiltrados subepiteliais. isto pode causar um eritema atípico e desconfortável da pele das pálpebras e uma acentuada hiperémia conjuntival que pode ser diferenciada de uma inflamação adenoviral isolada da conjuntiva. Hillenkamp, et al 109 OPHTHALMOLOGY 845-850, 847 (2002).

Investigadores estudaram a utilização, sem sucesso, do factor de crescimento epidérmico humano na re-epitelização após ceratoplastia, apesar de promissores dados anteriores de animais não terem mostrado benefício na cicatrização do 5 epitélio. Dellaert MJ, et al, 81 BR J OPHTHALMOL391-395 (1997) .

Assim, existe necessidade de novas composições farmacêuticas oftálmicas que tratem, de forma segura e eficaz, inflamações oculares. Já foi descrito que as 4-aminoquinolinas têm uma forte acção anti-inflamatória e são úteis para o tratamento de doenças inflamatórias. Rynes, RI, 36 BR J RHEUMATOL 799-805 (1997). No entanto, não houve nenhum relatório ou estudo na área oftalmológica. As propriedades anti-inflamatórias dos produtos farmacêuticos de 4-aminoquinolona anti-maláricos são bem conhecidas. Não têm sido utilizadas para tratar inflamações dos olhos, porque a sua utilização sistémica em doses elevadas tem sido associada a uma rara, mas grave incidência de toxicidade ocular, incluindo depósitos corneanos conhecidos como verticillata, perda do reflexo foveal, imparidade de acomodação, maculopatia e retinopatia. Estes efeitos podem ser reversíveis ou irreversíveis. A retinopatia é o principal e potencialmente mais grave, porque é irreversível. Jones, SK, 140 (1) BRIT J DERMATOL 3-7, (1999) . Crê-se, no entanto, que a toxicidade ocular só ocorre quando as doses excedem 6,5 mg/kg/dia por um período mínimo de cinco 5 anos. Cordes, MG, 2000 Southern J Optometry, Póster (2000). www.optcam3.com/sjo/cordes,htm. A dose de cloroquina parece ser o factor mais fundamental e importante na determinação do risco de desenvolvimento de retinopatia. Em geral, parece que a retinopatia grave, em quase todos os casos, é causada pela toma de mais de 250 mg de difosfato de cloroquina ou 200 mg de sulfato de cloroquina, por dia, 6 para uma quantidade total superior a 100 gramas. Não excedendo esta dose diária, verificou-se ser possivel aos doentes tomar cloroquina durante um prazo de nove anos sem desenvolver uma retinopatia clinicamente evidente. Na maioria dos casos em que foi administrada uma dose um pouco maior do que 250 mg por dia, de difosfato de cloroquina, o aparecimento da retinopatia definitiva leva um a três anos. De acordo com Nylander, a maioria dos pacientes que desenvolveram retinopatia tomou aproximadamente um total de 300 gramas durante três ou mais anos. TOXICOLOGY OF THE EYE, vol. 1, 272 (Grant, M., ed, Ekiti 2a edição). A patente WO 00/66107 refere-se a um processo para tratar estados clinicos inflamatórios, incluindo estados de doenças pulmonares, como asma, por meio de agentes anti-malária, por via de uma administração não sistémica. A patente US 2002/0013345 refere-se a um processo de inibição da formação de metaloproteinase e das suas espécies, dentro dos olhos de um paciente sofrendo pelo menos uma forma de retinite caracterizada pela presença de metaloproteinase, através da administração de uma dose eficaz que inclua um análogo de tetraciclina, os seus sais, conjugados ou derivados. A patente WO 03/039546 refere-se a um processo para o tratamento de infecções respiratórias virais num mamífero que sofra dessas infecções, que compreende a administração, por meio da libertação no órgão alvo, ao referido mamífero, de uma quantidade anti-viral eficaz de um composto anti-malária tal como hidroxicloroquina (HCQ). Também tem por objecto a utilização de compostos anti-malária para o tratamento de constipações. 7 0 requerente descobriu que, quando usados directamente nos olhos, os compostos de 4-aminoquinolona não são tóxicos e são altamente eficazes numa ampla variedade de doenças inflamatórias oculares. Os compostos de 4-aminoquinolina usados aqui em novas composições farmacêuticas oftálmicas já foram referidos previamente como sendo úteis como agentes terapêuticos no tratamento de malária e de artrite reumatóide. Ver, por exemplo, as patentes norte-americanas N°s 4.421.920 para Baudouin, 5.596.002, para Hofheinz, e 5.948.791, também para Hofheinz.

Verificou-se agora que certos compostos de 4-aminoquinolina são úteis para prevenir e tratar a inflamação ocular por aplicação das composições aos olhos, antes, durante e depois de uma doença inflamatória, especialmente inflamação das camadas externa e média do olho, tal como olho seco, conjuntivite, esclerite, ceratite e uveite. O primeiro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma nova utilização por meio do "processo de composição", via e concentração para a libertação dos fármacos de 4-aminoquinolina directamente nos olhos para uma maior eficácia no tratamento de doenças inflamatórias dos olhos.

Outro objectivo da presente invenção consiste em proporcionar estabilidade prolongada dos niveis intra-ocular de 4-aminoquinolinas.

Um outro objecto da presente invenção consiste em providenciar niveis intra-oculares sustentados de 4-aminoquinolinas sem ter de aumentar os seus niveis no plasma.

Ainda um outro objecto da presente invenção consiste em providenciar um processo de administração melhorada, a longo prazo, para a libertação de 4-aminoquinolinas a pacientes que sofrem de doenças inflamatórias dos olhos.

Os objectivos da presente invenção são atingidos e os problemas e deficiências associadas com a administração sistémica são ultrapassados pela incorporação das 4-aminoquinlinas numa composição a ser administrada, por via tópica, directamente nos olhos, como colirio. Esta nova técnica de tratamento e o processo de libertação resulta, inesperadamente, em niveis intra-oculares prolongados e sustentados da substância activa, em mamíferos usando formulações que não aumentam necessariamente os niveis dos fármacos no plasma e, portanto, evitam os riscos associados aos niveis elevados no plasma e consequente risco de toxicidade do fármaco.

Os compostos apropriados para este processo de administração incluem cloroquina, amodiaquina, um seu isómero ou um seu sal e compostos estruturalmente semelhantes. Tal como utilizada aqui, a expressão "um seu sal", significa que inclui qualquer sal adequado, não tóxico sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto descrito antes com as propriedades farmacológicas desejadas para os mamíferos. A preparação desses sais é bem conhecida dos especialistas em ciências farmacêuticas. 0 requerente verificou que os compostos de 4-aminoquinolina não são tóxicos para os olhos quando administrados directamente nos olhos. A administração ocular permite que o composto seja administrado em doses oculares adequadas e mantém os níveis intra-oculares do composto por períodos prolongados. Os compostos de 4- 9 aminoquinolona, quando usados em composições farmacêuticas oftálmicas, são eficazes no tratamento de inflamação ocular de etiologia variada, tal como factores de doenças imunitárias, cirurgia, lesões químicas ou mecânicas, lesões devidas à exposição a radiação, raios infravermelho e ultravioleta, alterações degenerativas ou distrofias; urticária, conjuntivite alérgica, conjuntivite alérgica sazonal, reacções alérgicas dos olhos, irite, iridociclite, esclerite, episclerite, coroidite, neurite óptica, úlcera de Mooren, ceratite ulcerosa associada à artrite reumatóide, uveíte anterior, ceratite ponteada de Thygeson ou outras reacções imunológicas; clamídia, ameba, adenovírus, citomegalovírus, toxoplasmose, tuberculose ou sífilis; uveíte devida à doença de Behect, pars planite, uveíte idiopática, sarcoidose ocular, oftalmia simpática, vitreíte idiopática, vitreíte ou uveíte decorrente de trauma.

As 4-aminoquinolinas e os seus derivados, que são particularmente adequados para a utilização da presente invenção e os processos para preparar estas composições estão descritos na patente norte-americana n° 4.421.920 para Baudouin, na patente norte-americana n 0 5.596.002, para Hofheinz e na patente norte-americana n° 5.948.791, para Hofheinz. Na medida em que estes pedidos e patentes descrevem compostos de 4-aminoquinolina e os seus derivados, que são úteis na prática da presente invenção, são incorporados aqui como referência.

As descrições detalhadas do enquadramento preferido são dadas neste documento; no entanto, deve entender-se que a presente invenção pode ser materializada de várias formas. Portanto, os detalhes específicos divulgados aqui não devem ser interpretados como uma limitação, mas sim 10 como uma base para as reivindicações e uma base representativa para o ensino, a um especialista na matéria, da utilização da presente invenção em praticamente qualquer sistema, estrutura ou forma suficientemente detalhados.

Como discutido antes, as composições farmacêuticas oftálmicas da presente invenção contêm, como componente activo, um ou mais compostos de 4-aminoquinolina. Antes de descrever a presente invenção em mais detalhe, serão definidos os termos que se seguem. A expressão "alquilo inferior", utilizada na presente descrição, indica residuos de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo e similares. "Halogéneo" representa cloro, bromo, flúor ou iodo. Quando A, na fórmula I, representa uma cadeia de hidrocarboneto alifático, as cadeias ramificadas, por exemplo —CH(CH3)—CH2 —, -CH2CH(CH3)— ou —CH2C(CH3)2-, são especialmente preferidas. 0 termo "cicloalquileno» abarca, preferencialmente, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "arilo" engloba, de forma conveniente, fenilo ou fenilo substituído, com um número de substituintes preferencialmente de 1-3 e sendo os substituintes seleccionados num grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, CF.sub.3, ciano, di-(alquil inferior)amino ou os seus N-óxidos, feniloxi fenilo ou metilsulfanilo.

Além disso, o termo "arilo" engloba, apropriadamente, naftilo, benzo[1,3]dioxol ou heterociclos aromáticos mono- 11 ou bicíclicos com 1 ou 2 heteroátomos, especialmente N e/ou 0, por exemplo, piridilo, quinolilo ou furilo. Anéis, como fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, naftalen-l-ilo, naftalen-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo ou quinolin-4-ilo, são os preferidos.

Os compostos de fórmula geral I preferidos, são especialmente aqueles em que R9 representa cloro, R10 representa hidrogénio, p representa 1, A representa -CH2-C (CH3) 2— e B representa um anel de benzeno que está insubstituido, mono-substituido ou di-substituido. "Sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são derivados de uma variedade de contra-iões orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e que incluem, apenas a titulo de exemplo, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amónio, tetra-alquil-amónio e similares; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, iodato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, bitartarato, lactato, fosfato, malato, maleato, fumarato, succinato, acetato, palmoato, oxalato e similares. Entre os sais convencionais que podem ser utilizados estão os sais de bases, por exemplo, sais de metais alcalinos tal como sais de sódio ou de potássio, sais de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio ou de magnésio e sais de amónio ou de alquil-amónio.

Assim, de acordo com a presente invenção, o processo da presente invenção consiste em misturar entre 0,001 nanogramas por ml a 1,00 mg por ml de compostos de 4-amino-quinolinas, como amodiaquina, cloroquina ou os seus derivados, os seus sais e isómeros, tais como, mas não se 12 limitando a sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina com veículos conhecidos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo, mas não se restringindo a água esterilizada e, se se desejar, misturando ainda ácidos e bases para ajustar o pH, agentes para conferir tonicidade, conservantes anti-microbianos, outros agentes que conferem viscosidade, melhoradores de absorção adequados, tais como tensioactivos e agentes de estabilização.

De acordo com a presente invenção, descreve-se um processo para a preparação da nova composição farmacêutica mencionada antes, para aplicação externa em distúrbios inflamatórios dos olhos, como colírios. Este novo processo de preparação, técnica de tratamento e processo de administração resulta, inesperadamente, em níveis intra-oculares prolongados e sustentados da substância activa, em mamíferos usando formulações que não aumentam necessariamente os níveis do fármaco no plasma e, portanto, evitam os riscos associados com níveis acrescidos no plasma e as suas implicações, como a toxicidade do fármaco.

Os compostos apropriados para a administração utilizando este processo incluem cloroquina, amodiaquina, um seu isómero ou um seu sal e compostos estruturalmente similares. Tal como se utilizou antes, a expressão "um seu sal" significa que inclui qualquer sal não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de um composto descrito antes, com as propriedades farmacológicas desejadas, para utilizar em mamíferos. A preparação de um desses sais é bem conhecida pelos especialistas em ciências farmacêuticas. Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos anteriores, incluem: cloridrato, bromidrato, iodato, sulfato, bissulfato, 13 nitrato, salicilato, citrato, tartarato, bitartarato, lactato, fosfato, malato, maleato, fumarato, succinato, acelate e pamoato, nas suas formas ácidas.

Uma compreensão melhor e mais completa da presente invenção pode ser obtida a partir da descrição detalhada do enquadramento preferido da melhor prática da presente invenção, conforme considerada pelo requerente.

As descrições detalhadas do enquadramento preferido são dadas aqui; no entanto, deve entender-se que a presente invenção pode ser materializada de várias formas. Portanto, os detalhes específicos divulgados aqui não devem ser interpretados como limitativos, mas antes como uma base para as reivindicações e como uma base representativa para ensinar aos especialistas na técnica como utilizar a presente invenção num sistema, estrutura ou matéria virtualmente e adequadamente detalhadas. As composições aqui descritas são uma preparação do ingrediente activo, nomeadamente da 4-aminoquinolina, numa concentração entre 0,001 nanogramas por ml a 1 mg por ml, num veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A composição descrita vai agora ser aplicada directamente aos olhos 1 a 10 vezes por dia. Os ingredientes activos são administrados no saco conjuntival sob a forma de colirio. Além disso, os princípios activos podem ser administrados sob a forma de pomadas, géis, veículos de libertação sustentada, cápsulas de dissolução lenta colocadas no saco conjuntival, através da libertação a partir de lentes de contacto. A composição da presente invenção pode ser preparada para incluir: 1. ácidos e bases para ajustar o pH; 14 2. agentes que conferem tonicidade tal como sorbitol, glicerina e dextrose; 3. conservantes anti-microbianos, para inibir a contaminação microbiana, tais como outros ésteres do ácido para-hidroxibenzóico (sorbato, benzoato propionato), clorobutanol, álcool benzilico, cloreto de benzalcónio e mercuriais; 4. Outros agentes que conferem viscosidade tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e outras gomas; 5. melhoradores de absorção adequados, tais como tensioactivos, ácidos biliares; 6. agentes estabilizadores, tais como antioxidantes, como bissulfitos e ascorbatos; agentes quelantes de metais, tais como edetato de sódio; e melhoradores da solubilidade de fármacos, tais como polietileno-glicóis. Estes ingredientes adicionais ajudam a preparar soluções comerciais com a estabilidade suficiente para que não precisem de ser compostas a pedido. Os outros sinónimos de cloroquina e compostos relacionados, de acordo com a presente invenção, incluem 7-cloro-4-(4-dietilamino-l-metilbutilamino)quinolina, fosfato de Chingamin, difosfato de cloroquina e clorocina, difosfato de cloroquina e cloroquina, cloridrato de cloroquina, fosfato de cloroquina, sulfato de cloroquina, sulfato de Cloroquino, Colarquina, Coroquin, Quinagamina.

De acordo com isto, num dos aspectos da sua composição, a presente invenção tem por objecto uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo um veiculo oftálmico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade, para o tratamento de inflamação, de um composto de 4-aminoquinolina de fórmula I: 15

A representa ##STR12##, - (C(R3) (R4))n-; e R1 a R6 representam hidrogénio ou em que um ou dois de R1 a R6 são seleccionados, independentemente, entre alquilo e os outros substituintes representam hidrogénio; R7 e R8 seleccionam-se, independentemente, entre alquilo, alcenilo ou aralquilo ou, em conjunto com o átomo de N significam pirrolidina ou piperidina, podendo um ou ambos estarem substituídos por alquilo; e n = 0 ou 1; ou em que R1 e R3 representam tri- ou tetrametileno; R2 e R4 a R6 representam hidrogénio; n = 0; e R7 e R8 têm os significados definidos antes, ou em que R1 e R7 representam metileno ou dimetilmetileno e n = 1, ou R3 e R7 representam di- ou trimetileno e n = 0, ou R3 e R7 representam di- ou trimetileno e n = 1, ou R3 e R7 representam tri- ou tetra-metileno e n = 0, ou R5 e R7 representam tri- ou tetrametileno e η = 1 ou R1 e R5 representam di- ou trimetileno e η = 1 e os substituintes restantes representam hidrogénio, excepto R8 que se selecciona entre alquilo, alcenilo ou alcinilo, ou em que R3 e R5 representam tri- ou tetrametileno e n = 1; R1, R2, R4 e R6 representam hidrogénio; e R7 e R8 são seleccionados a partir de alquilo, alcenilo ou aralquilo ou, em conjunto com o átomo de N, representam 16 pirrolidina ou piperidina, um dos quais ou ambos pode estar substituído por alquilo; R9 representa hidrogénio ou halogéneo; e R10 representa halogéneo ou trifluorometilo; R11 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo (1-5 átomos de carbono);

Num outro dos seus aspectos da sua composição, o composto de 4-aminoquinolina de fórmula 1, A representa ##STR13## ou (C5—Cê) -cicloalquileno; n representa 1-4;

ou R7 representa hidrogénio e R8 representa (CH2)PB e p representa 1-3 e B representa arilo seleccionado entre fenilo, fenilo mono-, di ou tri-substituido por substituintes do grupo consistindo em halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluorometilo, ciano, di-(alquil inferior)amino ou os seus N-óxidos, feniloxilo, fenilo e metilsufanilo, naftilo, benzo[1,3]-dioxol ou heterocilos aromáticos monociclicos com 1 ou 2 heteroátomos seleccionados entre N e 0; 17 e R9 representa hidrogénio ou halogéneo; e R10 representa halogéneo ou trifluorometilo; assim como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de compostos básicos de fórmula I.

Num terceiro aspecto das suas composições, a 4-aminoquinolina, de fórmula I representa ##STR12## em que A representa um alquilo de 1 a 5 átomos de carbono substituído por um grupo dialquilamino, em que cada radical alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo ou fenilo substituído por um ou mais radicais seleccionados entre radicais carboxilo e hidroxilo e radicais alquilo de 1 a 4 átomos de carbono e R9 representa hidrogénio ou halogéneo; e R10 representa halogéneo ou trifluorometilo.

Os compostos de fórmula geral I em que R9 representa hidrogénio, R10 representa cloro são os compostos preferidos: N2—(7-cloro-quinolin-4-il)-Ni, Ni-dimetil-etano-1,2-diamina, N2-(7-cloro-quinolin-4-il)-Νι,Νι-dietil-etano-l,2-diamina, N3-(7-cloro-quinolin-4-il)-Νι,Νι-dimetil-propano-l, 3-di-amina, N3-(7-cloro-quinolin-4-il) -N2,Ni-dietil-propano-1,3-diamina, (RS)(7-cloro-quinolin-4-il)-(l-metil-pirrolidin-2-il-metil) -amina, (RS)(7-cloro-quinolin-4-il)-(l-etil-piperidin-3-il)-amina, (RS) —N2 — (7-cloro-quinolin-4-il) -N2,Ni-dimetilpropano-1,2-diamina, (RS) —N2— (7-cloro-quinolin-4-il) -N2,Ni-dietil-propano-1,2-diamina, (S) —N2— (7-cloro-quinolin-4-il) -Ni, Ni-dietil-propano-1,2-diamina, 18 (R) —N2— (7-cloro-quinolin-4-il) -Nx,Ni-dietil-propano-1,2-di-amina, (RS)-(7-cloro-quinolin-4-il)-(l-metil-2-pirrolidin-l-il-etil)-amina, (R) -Nx- (7-cloro-quinolin-4-il) -N2, N2-dimetil-propano-l, 2-di-amina, (S) -Nx- ( 7-cloro-quinolin-4-il) -N2, N2-dimetilpropano-l, 2-di-amina, ou os sais desses compostos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Noutro enquadramento preferido, o composto de 4-aminoquinolina da composição farmacêutica oftálmica selecciona-se no grupo constituído por (S) —N2— ( 7-cloro-quinolin-4-il) -Nx, Ni-dimetil-propano-1,2-di-amina, (R) —N2— (7-cloro-quinolin-4-il) -Nx, Ni-dimetil-propano-1,2-di- amina,

Nx—(7-cloro-quinolin-4-il)-2, N2, N2-trimetil-propano-l,2-di-amina, (RS)-(7-cloro-quinolin-4-il)-(l-metil-pirrolidin-3-il)- amina, ou os sais desses compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .

Ainda noutro enquadramento preferido, B pode ser seleccionado no grupo que consiste em fenilo; naftilo; benzo[1,3]dioxol e fenilo substituído com 1-3 substituintes seleccionados no grupo que consiste em halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, trifluoro-metilo, ciano, di-(alquil inferior)-amino, N-óxidos de di-(alquil inferior)-amino, fenilo feniloxi e metilsulfanilo. 19

Os compostos de fórmula geral I preferidos são especialmente aqueles em que R9 representa hidrogénio, R10 representa cloro, p representa 1, A representa -CH2-C (CH3)2-e B representa um anel de benzeno que está insubstituido, mono-substituido ou di-substituido.

Ni—(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(3-cloro-benzil)-2-metil-propano-1,2-diamina, Νχ- (7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina, Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(2-hidroxi-5-metoxi-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina, Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-hidroxi-3-metoxi-benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina, Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2(benzil)-2-metil-propano-l,2-diamina.

Os compostos de fórmula geral I em que R9 representa hidrogénio, R10 representa cloro, p representa 1, A representa ciclo-hexano-1,2-di-ilo ou ciclo-hexano-1,4-di-ilo e B representa um anel de benzeno, que está insubstituido ou mono- ou di-substituido também são preferidos: (15.25) -Νχ-(7-Cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-ciclo-hexano -1,2-diamina, (15.25) -Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, (15.25) -Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, cis-Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, 20 cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni- (7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3, 5-dimetoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metilsulfanil-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dietilamino-benzil)-ciclo-hexano-1, 4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bifenil-4-ilmetil)-ciclo -hexano-1,4-diamina, trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil) -etil]-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1, 4-diamina, trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-benzil) -ciclo-hexano-1,4-diamina e trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2, 6-difluoro-benzil)-ciclo-hexano-1, 4-diamina.

Mais preferivelmente, o composto de 4-aminoquinolina, na composição farmacêutico oftálmica, representa:

Fosfato de cloroquina

Sulfato de 7-cloro-4-((4-dietilamino)-1-metilbutil) amino)-quinolina,

Dicloridrato de 4-((4-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metilbutil) -amino)-7-cloro-quinolina, N,N-Di-etilcloroquina,

Mono-hidrato de dicloridrato de 4-(2-(bis(2-cloroetil) amino)etilamino)-7-cloro-quinolina,

Difosfato de (-)-7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil) -amino)-quinolina, 21

Monocloridrato de 4-(p-bis(2-cloroetil)aminofenil-etil-amino)-7-cloro-quinolina,

Cloroquina 3- Metilcloroquina 4- acetamido do composto de 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)quinolina e ácido salicílico, Hidroxicloroquina 7-Cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)quinolina misturada com nitrito de sódio,

Sulfato de hidroxicloroquina,

Difosfato de 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)-amino)-quinolina,

Fosfato de 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)-amino)-quinolina,

Desetilcloroquina.

Cloridrato de cloroquina,

Composto de ácido L-ascórbico com N4-(7-cloro-4- quinolinil)-N1, N1-dietil-l,4-pentanodiamina, N,N-Didesetilcloroquina Amodiaquina

Noutro enquadramento, o composto de 4-aminoquinolina, na composição farmacêutica oftálmica, é mefloquina, quinacrina (mepacrina), a pirimetamina e cletoquina.

Procedimentos gerais de síntese

Os compostos de 4-aminoquinolina e os seus derivados, utilizados na presente invenção, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados a partir de matérias-primas disponíveis utilizando os processos e procedimentos gerais que se seguem. Deverá entender-se que, quando são dadas condições do processo típicas ou preferenciais (ou seja, temperaturas de reacção, tempos, razões molares dos 22 reagentes, dissolventes, pressão, etc.), também podem ser utilizadas condições de outros processos, salvo indicação em contrário. As condições de reacção óptimas podem variar de acordo com os reagentes em particular ou com os dissolventes usados, mas essas condições podem ser determinadas por um técnico na matéria por meio de processos de optimização de rotina.

Além disso, como será evidente para os especialistas na matéria, podem ser necessários grupos de protecção convencionais para impedir que determinados grupos funcionais sofram reacções indesejadas. A escolha de um grupo de protecção adequado para um determinado grupo funcional, bem como as condições adequadas para proteger e desproteger vários grupos funcionais, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de protecção e a sua introdução e eliminação estão descritos em T.W. Greene e G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edição, Wiley, New York, 1991 e referências ai citadas.

Num processo de síntese preferido, os novos compostos de fórmula I podem ser fabricados de acordo com a presente invenção fazendo reagir derivados de quinolina adequados, de fórmula geral I, com compostos de amino adequados ou fazendo reagir derivados de alquilamino-quinolina com aminas, de acordo com o processo de Hofheinz, patente norte-americana N 0 5.596.002.

Num outro processo de síntese preferido, os novos compostos, de fórmula I, podem ser fabricados por: a) redução de uma base de Schiff adequada ou b) reacção de uma amina apropriada com um composto de fórmula IV, X-(CH2)P-B, em que X representa um grupo eliminável e os outros 23 substituintes têm o significado descrito no processo ensinado por Hofheinz, n° 5.948.791.

Num outro processo de síntese preferido, podem obter-se produtos de fórmula geral (I) com bons rendimentos e praticamente isentos de produtos desclorados, por condensação de uma amina apropriada com cloro-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-ona, sendo a reacção realizada na presença de um catalisador à base de ruténio, num suporte e, de preferência, na ausência de oxigénio, de acordo com o processo de Baudouin, patente norte-americana N° 4.421.920.

Os exemplos de formulação que se seguem ilustram composições farmacêuticas representativas adequadas para administração oftálmica dos compostos de 4-aminoquinolina utilizados na presente invenção. A presente invenção, no entanto, não se limita às composições farmacêuticas exemplificadas a seguir.

Formulação A composição farmacêutica oftálmica da presente invenção inclui uma ou mais composições farmacêuticas oftálmicas adicionais, incluindo tampões, tensioactivos, estabilizantes, conservantes, agentes oftálmicos de molhagem, agentes oftálmicos de diluição.

Os agentes de molhagem normalmente usados em soluções oftálmicas incluem carboximetilcelulose, hidroxipropil-metil-celulose, glicerina, manitol, álcool polivinílico ou hidroxietilcelulose e o agente de diluição pode ser água, água destilada, água esterilizada ou lágrimas artificiais, em que o agente de molhagem está presente numa quantidade de cerca de 0,001 % até cerca de 10 %. 24 A composição farmacêutica oftálmica pode ainda compreender uma ou mais composições farmacêuticas oftálmicas activas adicionais tais como agentes anti-inflamatórios, antibióticos, anti-fúngicos, anti-virais, agentes hipotensores oculares, anestésicos locais, cicloplégicos ou dilatadores da pupila usados no tratamento de doenças dos olhos.

Exemplos de colírios e pomadas oftálmicas que podem ser formulados nessas preparações utilizando um certo número processos amplamente utilizados bem conhecidos pelos especialistas na matéria. No caso dos colírios, por exemplo, podem ser preparados utilizando água destilada, uma base aquosa ou qualquer outra base aceitável; agentes de tonicidade como cloreto de sódio e glicerol concentrado; tampões, como fosfato de sódio e acetato de sódio; tensioactivos tais como mono-oleato de polioxietileno e sorbitano, ácido esteárico polioxilo 40 e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno; estabilizantes como o citrato de sódio e edetato de sódio; conservantes como cloreto de benzalcónio, timerosal, clorobutanol, cloreto de sódio, ácido bórico, ésteres do ácido para-hidroxibenzóico (sorbato, benzoato, propionato), clorobutanol, álcool benzílico, compostos mercuriais, parabenos; etc. e as suas misturas, se necessário. Os conservantes preferidos são cloreto de benzalcónio e timerosal. A formulação da presente invenção pode ser alterada para incluir ácidos e bases para ajustar o pH; agentes para conferir tonicidade tais como sorbitol, glicerina e dextrose; outros agentes que conferem viscosidade tais como carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico e outras gomas; melhoradores de absorção adequados tais como tensioactivos, 25 tais como ácidos biliares; agentes de estabilização, antioxidantes, como bissulfitos e ascorbatos; agentes quelantes de metais, como edetato de sódio; e melhoradores de solubilidade de fármacos, tais como polietileno-glicóis. Estes ingredientes adicionais ajudam a criar soluções comerciais com a estabilidade adequada para que eles não precisam ser compostos a pedido.

Num enquadramento preferido, adiciona-se cloreto de benzalcónio como um conservante antimicrobiano numa quantidade variando desde cerca de 0,001 até cerca de 0,02 por cento em peso, de preferência 0,01 por cento em peso. Noutro enquadramento preferido, adiciona-se o timerosal como um conservante antimicrobiano numa quantidade variando de cerca de 0,005 até cerca de 0,02 por cento em peso.

Noutro enquadramento da presente invenção, o veiculo oftálmico é um tensioactivo, como um éster de ácido gordo de polioxietileno, éter de alquilfenilo e polioxietileno e éter de alquilo e polioxietileno ou as suas misturas ou um agente espessante, tal como um polimero de carboxivinilo, polimero de polivinilo e polivinilpirrolidonas, como mostrado pela patente norte-americana n° 5.951.971, para Kawashima.

Na composição farmacêutica oftálmica da presente invenção, o veiculo oftálmica é, de preferência, um veiculo aquoso esterilizado ou pode ser um veiculo em pomada ou creme. Essas pomadas ou cremes podem incluir, normalmente, um ou mais compostos de 4-aminoquinolina dissolvidos ou suspensos numa pomada esterilizada aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou numa base de pomada, como uma base de óleo mineral-petrolato branco. Nas composições em pomada ou creme, também se pode incluir lanolina na formulação. O 26 timerosal ou o clorobutanol também podem ser adicionados, preferencialmente, a essas composições em pomada, como agentes antimicrobianos.

Ainda noutro enquadramento da presente invenção, o veiculo oftálmico pode ser azeite, óleo de aráquida, óleo de rícino, óleo de rícino polioxietilado, óleo mineral, vaselina, dimetil-sulfóxido, um álcool, lipossomas, fluido de silicone e as suas misturas, como mostrado na patente norte-americana n° 6.254.860, para Garst.

De preferência, o ingrediente activo, nomeadamente a 4-aminoquinolina, encontra-se numa concentração entre 0,01 nanograma por mililitro e 1,00 mg por mililitro, num veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

As composições oftálmicas de 4-aminoquinolina podem ser incorporadas em lipossomas. A utilização de lipossomas, como sistemas de libertação de fármacos, já é conhecida há algum tempo e artigos de revisão abrangentes sobre as suas propriedades e aplicações clínicas estão disponíveis; ver, por exemplo, Barenholz e Amselem, em "Liposome Technology", 2 a ed. G. Gregoriadis, ed., CRC Press, 1992; Lichtenberg e Barenholz, em Methods for Biochemical Analysis, 33, Glick D., ed., 1988. Um lipossoma é definido como uma estrutura composta por uma ou mais bicamadas lipídicas concêntricas separadas por compartimentos de água ou de um tampão aquoso. Estas estruturas ocas, que têm um compartimento aquoso interno, podem ser preparadas com diâmetros variando de 20 a 10 nm. mu.m., patente norte-americana n° 5.576.016, para Amselem. As composições podem ser incorporadas em nanoemulsões de partículas compreendendo um núcleo lipídico composto por lípidos, que está em fase cristalina sólida ou líquida a pelo menos 25 graus C., estabilizado por pelo 27 menos um envelope fosfolipídico, para administração parentérica, oral, rectal, intranasal ou tópica de ambos os fármacos lipossolúveis e hidrossolúveis, de acordo com o processo da patente norte-americana n° 5.576.016, para Amselem. A dose pode ser seleccionada, adequadamente, consoante os sintomas, idade, forma farmacêutica, etc. e, nas soluções oftálmicas, contem entre 0,001 nanogramas por mililitro e 1,00 miligramas por mililitro e, mais preferencialmente, cerca de 0,3 miligramas por mililitro de um derivado de 4-aminoquinolina ou de um sal ou um éster ou um derivado de 4-aminoquinolina, num veiculo oftálmico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. O pH pode estar dentro de um intervalo aceitável para preparações oftálmicas e, de preferência dentro de um intervalo de 4 a

Qualquer um dos derivados descritos de 4-aminoquinolina pode ser incorporado em nanopartículas de quitosano para melhorar a administração dos derivados de 4-aminoquinolina à mucosa ocular, como descrito por De Campos, Arm, Sánchez A e Alonso MJ 224 (1-2) INT J PHARM 159-68, 161 (2001). Num exemplo, a solução é preparada por adição de um volume variável de uma solução de um composto de 4-aminoquinolona numa mistura de água/acetonitrilo e é incorporada em quitosano Sea-Cure 123, comprado na Pronova Biopolymer AS da Noruega (4 mg, 0,2 ou 0,5% p/v). Formam-se nanopartículas pela adição de uma solução aquosa de tripolif osf ato de sódio (0,5 ml, 0,2 % p/v), sob agitação magnética, à temperatura ambiente, purificada por centrifugação a 900 x g num leito de glicose, durante 30 minutos. Os sobrenadantes são descartados e as nanopartículas são novamente suspensas em água pura. 28

Outros materiais, bem como as técnicas de processamento e similares estão definidos na parte 8 do Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, e no

International Programme on Chemical Safety (IPCS), e informações toxicológicas podem ser encontradas em http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/choroqu.htm, ambas aqui incorporadas como referência.

Pode-se utilizar misturas de dois ou mais compostos de 4-aminoquinolina, se desejado, nas composições farmacêuticas e processos da presente invenção.

Exemplos A seguir dão-se exemplos representativos da preparação de soluções oftálmicas e de pomadas oftálmicas de compostos de 4-aminoquinolona.

As gotas podem ser combinadas com outros agentes anti-inflamatórios, antibióticos, anti-fúngicos, anti-virais, agentes hipotensores oculares. As gotas podem ser combinadas com esteróides oftálmicos tópicos, anti-metabólitos.

As gotas podem ser combinadas com lágrimas artificiais e lubrificantes. As gotas oculares podem ser combinadas com tampões, agentes de redução da tensão superficial, anestésicos locais, cicloplégicos, dilatadores da pupila, formulações de colírio utilizadas no tratamento de doenças oculares. 0 intervalo de pH geralmente usado pode ser usado para esta preparação, mas é preferível um intervalo de 4-8. Consoante o sal da cloroquina utilizado, o pH da solução pode ser ajustado por meio da utilização de ácido 29 clorídrico ou hidróxido de sódio, para entre 4 e 8. O fosfato de cloroquina e o sulfato de cloroquina, por exemplo, são sensíveis à luz, podendo ser distribuídos em frascos opacos.

Exemplo 1.

Mistura-se um composto de 4-aminoquinolina, como fosfato de cloroquina equivalente a 30mg de cloroquina, 0,9 gramas de cloreto de sódio, 5 mg de cloreto de benzalcónio para se dissolverem em água esterilizada purificada. Adiciona-se então água esterilizada purificada para produzir um volume total de 100 mL.

Exemplo 2

Mistura-se um composto de 4-aminoquinolina, tal como fosfato de cloroquina equivalente a 100 mg de cloroquina, 0,9 gramas de cloreto de sódio, 5 mg de cloreto de benzalcónio para dissolver em água esterilizada purificada. Adiciona-se então água esterilizada purificada para produzir um volume total de 100 mL.

Exemplo 3

Mistura-se um composto de 4-aminoquinolina, tal como fosfato de cloroquina equivalente a 1 mg de cloroquina, 0,9 gramas de cloreto de sódio, 5 mg de cloreto de benzalcónio para dissolver em água esterilizada purificada. Adiciona-se então água esterilizada purificada para produzir um volume total de 100 mL. 30

Exemplo 4 - Pomada Oftálmica

Mistura-se um composto de 4-aminoquinolina, tal como o fosfato de cloroquina, com óleo mineral e petrolato branco para formar uma pomada contendo 0,05 por cento em peso do composto activo de 4-aminoquinolina.

Será evidente que qualquer um dos compostos de 4-aminoquinolina aqui descrito poderá ser utilizado em qualquer uma dessas formulações representativas, tendo em conta a solubilidade, dispersibilidade e similares e que qualquer uma destas formulações pode ser administrada em qualquer uma das formas anteriores descritas a propósito do modo como tratar a inflamação ocular.

Processo de administração do fármaco

Qualquer um dos compostos de 4-aminoquinolina (incluindo os seus sais) utilizados na presente invenção pode ser formulado em composições farmacêuticas oftálmicas adequadas para administração tópica.

Os ingredientes activos podem ser administrados no saco conjuntival como colírios, pomadas, géis, veículos de libertação sustentada, cápsulas de dissolução lenta colocadas no saco conjuntival, através da libertação a partir de uma lente de contacto, por injecção subconjuntival ou por injecção intravitrea, preparando uma formulação adequada do princípio activo e utilizando procedimentos bem conhecidos pelos especialistas na matéria. Preferencialmente, as formulações são preparadas com ingredientes adequados, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estes ingredientes são conhecidos pelos especialistas na preparação de colírios, 31 pomadas oftálmicas, injecções subconjuntivais e intravítreas. Alguns destes ingredientes podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a edição, 1985, um padrão de referência neste campo. A escolha de veículos adequados é altamente dependente da natureza exacta dos colírios, pomadas oftálmicas, formas farmacêuticas subconjuntivais ou intravítreas desejadas, por exemplo, soluções, aerossóis, gotas, géis, pastas, adesivos.

Os derivados de 4-aminoquinolina podem ser administrados através de um dispositivo biocompatível e implantável, de administração por libertação controlada de fármacos, como se mostra na patente norte-americana n° 6.331.313, para Wong. Os compostos de 4-aminoquinolina utilizados na presente invenção podem também ser administrados sob formas de libertação sustentada ou sistemas de libertação sustentada de fármacos que podem ser encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 a edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, e International Programme on Chemical Safety (IPCS). 0 veículo oftálmico pode ser uma inserção na túnica conjuntiva. A preparação das referidas inserções está divulgada na patente norte-americana n° 6.217.896 para Benjamine e outros processos são bem conhecidos na técnica.

Processo de tratamento de inflamação ocular

Um dos objectos da presente invenção consiste em providenciar uma composição farmacêutica oftálmica compreendendo um veículo oftálmico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade de um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou um de seus análogos ou sais 32 aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para serem utilizados no tratamento de uma inflamação ocular em que a composição é aplicada topicamente no olho. 0 requerente verificou, inesperadamente, que pela administração de um composto de 4-aminoquinolina, topicamente, directamente no olho, evita-se a toxicidade ocular muito temida em vez do seu aumento.

Qualquer uma das formulações e processos de administração de fármacos descritos na presente invenção podem ser utilizados para tratar a inflamação ocular por aplicação directa nos olhos de um composto de 4-aminoquinolina.

Os estados clinicos tratados com as composições farmacêuticas oftálmicas da presente invenção geralmente incluem inflamação ocular e os vários sintomas que se enquadram na definição de inflamação ocular. Incluem, por exemplo, uveite. As formulações de 4-aminoquinolina providenciadas pela presente invenção podem ser administradas para alcançar um efeito de redução da inflamação no olho. Para conseguir este efeito, administra-se uma preparação tópica directamente no olho inflamado por meio da instilação da solução tópica adequada nos olhos inflamados para reduzir a inflamação. Normalmente, a concentração variará entre aproximadamente 0,001 nanogramas por mililitro e 100 mg e a dose vai variar de uma a dez gotas por dia, administradas a intervalos ao longo do dia.

As composições farmacêuticas oftálmicas compreendendo um veiculo oftálmico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade, para o tratamento de uma inflamação ocular, de um ou mais compostos de 4- 33 aminoquinolina, são eficazes na prevenção e no tratamento de inflamação ocular de qualquer etiologia. As referidas composições farmacêuticas oftálmicas também são eficazes no tratamento de retinite pigmentosa.

Exemplos não limitativos incluem: 1) inflamação ocular relacionada com alergia, infecção, dor nos olhos, inflamação não infecciosa provocada por factores imunológicos, cirurgia, química ou lesões mecânicas, lesões devidas à exposição à radiação, raios infravermelho ou raios ultravioleta, alterações degenerativas ou distrofias, 2) inflamação ocular relacionada com urticária, conjuntivite alérgica, conjuntivite alérgica sazonal, inflamação dos olhos, respostas alérgicas nos olhos, uveíte, irite, iridociclite, esclerite, episclerite, coroidite, neurite óptica, úlcera de Mooren, ceratite ulcerosa associada com artrite reumatóide, uveíte anterior, ceratite ponteada de Thygeson ou outras reacções imunológicas, 3) inflamação ocular relacionada com uma infecção dos olhos por qualquer um dos agentes mais infecciosos, como bactérias, vírus, incluindo adenovírus e citomegalovírus, fungos, incluindo a da toxoplasmose, bactérias, incluindo a da tuberculose e da sífilis, clamídia e ameba; 4) inflamação ocular relacionada com uveíte, como a doença de Behect, pars planite, uveíte idiopática, sarcoidose ocular, simpática oftálmica, vitrite idiopática, vitreíte ou uveíte resultantes de trauma; 5) Retinite pigmentosa. 6) Inflamação ocular que causa o olho seco ou distúrbios da superfície ocular.

Em qualquer regime de tratamento, um profissional de saúde deve avaliar o estado clínico do paciente e determinar se o paciente beneficiará do tratamento com 4- 34 aminoquinolina. Alguns ajustes de rotina da dose podem ser necessários para atingir o nivel de dosagem padrão ideal.

Os compostos da presente invenção são para ser administrados como agentes activos únicos. A presente composição farmacêutica oftálmica é administrada como gotas oftálmicas.

Num dos aspectos da sua utilização, a presente invenção tem por objecto a utilização de um ou mais compostos de 4-aminoquinolina de fórmula I, tal como descrito antes e na patente norte-americana n° 4.421.920 para Baudouin, na patente norte-americana n° 5.596.002, para Hofheinz e na patente norte-americana n° 5.948.791, para Hofheinz, como ingredientes activos únicos para a preparação de uma composição farmacêutica oftálmica para tratar um mamífero com inflamação ocular, como mencionado antes (em que a referida composição farmacêutica se destina a ser administrada) ao referido mamífero e em que a referida composição farmacêutica compreende um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade para o tratamento da inflamação ocular, como mencionado antes.

Num outro aspecto da sua utilização, a presente invenção tem por objecto a utilização de um composto seleccionado no grupo consistindo em amodiaquina, cloroquina e hidroxicloroquina e os derivados, sais e isómeros de amodiaquina, cloroquina e hidroxicloroquina, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero com inflamação, em que se administra, ao referido mamífero, a referida composição farmacêutica compreendendo um veículo oftálmico, aceitável 35 sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade do referido composto para o tratamento da inflamação. Noutra utilização, a composição farmacêutica oftálmica compreendendo um veiculo oftálmico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma quantidade, para o tratamento da inflamação, de cletoquina, quinacrina (mepacrina), pirimetamina ou mefloquina aplicada topicamente no olho. A composição farmacêutica mencionada antes é administrada sob a forma de gotas oftálmicas numa dose de uma a dez gotas em cada olho por dia, a intervalos de uma (1) a dez (10) vezes por dia, uma (1) gota em dias alternativos ou uma (1) gota por semana. A concentração do composto de 4-aminoquinolina ou de um sal ou de um isómero de um derivado de 4-aminoquinolina, na referida composição farmacêutica oftálmica, é de cerca de 0,001 nanogramas por mililitro e 1,00 miligramas por mililitro.

Mais preferencialmente, o derivado de 4-aminoquinolina selecciona-se no grupo que consiste em amodiaquina, cloroquina e hidroxicloroquina e os derivados, sais e isómeros de amodiaquina, cloroquina e hidroxicloroquina. Também se pode utilizar cletoquina, mefloquina, quinacrina (mepacrina) ou pirimetamina. A presente invenção será melhor ilustrada pelos exemplos não limitativos anteriores. A partir da descrição anterior, várias modificações e alterações nas composições e processos poderão ocorrer aos especialistas na matéria.

Lisboa, 9 de Fevereiro de 2011. 36

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização, como únicos ingredientes activos, de um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou de um dos seus análogos ou dos seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica oftálmica para prevenir ou para tratar inflamações oculares, com excepção de conjuntivite associada à incidência de complicações de outras doenças que podem ser exacerbadas por infecções provocadas por adenovirus primário, rinovirus, coronavirus humano ou virus da gripe, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada em gotas oftalmológicas numa dose de uma a dez gotas da véspera para o dia, a intervalos de uma a dez vezes por dia.
2. 2. Utilização, como únicos ingredientes activos, de um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou de um de seus análogos ou dos seus sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de uma composição farmacêutica oftálmica para prevenir ou tratar lesões nos olhos devidas à exposição a radiação, raios infravermelhos ou ultravioletas, traumas devidos a cirurgia, factores imunológicos, lesão mecânica ou química, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico 1 e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada em gotas oftalmológicas numa dose de uma a dez gotas da véspera para o dia, a intervalos de uma a dez vezes por dia.
3. 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo compreender cloroquina ou os ; seus derivados.
4. 4. Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo compreender sulfato de hidroxicloroquina.
5. 5 . Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo compreender fosfato de cloroquina.
6. 6 . Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo compreender amodiaquina.
7. 7 . Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o referido composto de 4- aminoquinolina ser seleccionado no grupo que consiste em: (IS,2S)-Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, (1S,2 S)—Νχ—(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, (1S,2 S)—Ni—(7-cloro-quinolin-4-il)-N.sub.2-(4-dimetilamino-benzil)-ciclo-hexano-1,2-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-di-metilamimo-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, 2 cis-Νχ-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3-cloro-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3, 5-di-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis—N4—(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metil-sulfanil- benzil) -ciclo-hexano-1, 4-diamina, cis-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dietilamino- benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis —N4—(7-cloro-quinolin-4-il)-N4- (bifenil-4-il- metil)-ciclo-hexano-1,4-diamina trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-2-(3,5-dimetoxi-fenil) -etil-ciclo-hexano-1,4-diamina, cis —N4—(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina, trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-di-metilamino-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina e trans-Ni-(7-cloro-quinolin-4-il)-n4-(2, β-difluoro-benzil)-ciclo-hexano-1,4-diamina.
8. 8. Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o referido composto de 4-aminoquinolina ser seleccionado no grupo que consiste em: Fosfato de cloroquina Sulfato de 7-cloro-4-((4-dietilamino)-1-metilbutil)-amino)-quinolina, Dicloridrato de 4-((4-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-butil)-amino)-7-cloro-quinolina, N,N-Di-etilcloroquina, 3 Mono-hidrato de dicloridrato de 4-(2-(bis(2-cloro-etil)-amino)etilamino)-7-cloro-quinolina, Difosfato de (-)-7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metil-butil)amino)-quinolina, Monocloridrato de 4-(p-bis(2-cloroetil)amino-fenil-etilamino)-7-cloro-quinolina, Cloroquina 3- Metilcloroquina 4- acetamido do ácido salicilico composto com 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)quinolina, Hidroxicloroquina 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)-quinolina misturada nitrito de sódio, Sulfato de hidroxicloroquina, Difosfato de 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil) -amino)-quinolina, Fosfato de 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilamino)-quinolina, Desetilcloroquina. Cloridrato de cloroquina, Composto de L-ácido ascórbico com N(sup4)-(7-cloro-4-quinolinil)-N1,N1dietil-l, 4-pentano-di-amina, N,N-Didesetilcloroquina Amodiaquina
9. 9. Utilização, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo facto de o referido composto de 4-aminoquinolina ser seleccionado no grupo que consiste em mefloquina e cletoquina ou um de seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
10. 10. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo facto de a referida composição farmacêutica compreender ainda uma 4 ou mais composições farmacêuticas oftálmicas adicionais, em que uma ou mais dessas referidas composições farmacêuticas oftálmicas adicionais serem seleccionadas no grupo que consiste em tampões, tensioactivos, conservantes e agentes oftálmicos de molhagem, agentes que conferem tonicidade, agentes que conferem viscosidade, promotores adequados de absorção, agentes estabilizantes, agentes de quelação de metal ou melhoradores de solubilidade do fármaco.
11. 11. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10, caracterizada pelo facto de a referida composição farmacêutica oftálmica ser formulada como uma suspensão, solução, pomada, creme, aerossol, composições de lipossomas, composição em partículas de nanoemulsões ou a composição de partículas de quitosano.
12. 12. Utilização, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de o referido agente de molhagem ser carboximetilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, glicerina, manitol, álcool polivinilico ou hidroxietilcelulose e o agente de diluição ser água, água destilada, água esterilizada ou lágrimas artificiais, em que o agente de molhagem está presente numa quantidade de cerca de 0,001 % até cerca de 10 %.
13. 13. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo facto de a referida composição farmacêutica oftálmica ser administrada topicamente directamente nos olhos.
14. 14. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3 a 13 caracterizada pelo facto de a 5 referida inflamação ocular estar relacionada com uma doença dos olhos seleccionada no grupo que consiste em alergia, infecção, dor nos olhos, inflamação não infecciosa desencadeada por alterações degeneractivas, distrofias ou retinite pigmentosa.
15. 15. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3 a 14, caracterizada pelo facto de a referida inflamação ocular estar relacionada com duas doenças dos olhos seleccionadas no grupo constituído por urticária, conjuntivite alérgica, ceratite, conjuntivite alérgica sazonal, inflamação dos olhos, reacções alérgicas nos olhos , uveite, irite, iridociclite, esclerite, episclerite, coroidite, neurite óptica, úlcera de Mooren, ceratite ulcerosa associada com artrite reumatóide, uveite anterior, ceratite ponteada de Thygeson ou outras reacções imunológicas, olho seco ou doença da superfície ocular.
16. 16. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3 a 15, caracterizada pelo facto de a referida inflamação ocular estar relacionada com uma infecção dos olhos causada por uma ou mais bactérias, virus, fungos, clamidia ou ameba.
17. 17. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 e 3 a 16 caracterizada pelo facto de a referida inflamação ocular ser uma uveite seleccionada no grupo que consiste na doença de Behcet, pars planite, uveite idiopática, sarcoidose ocular, oftalmia simpática, vitrite idiopática, vitreite ou uveite resultante de traumas. 6
18. 18. Composição farmacêutica oftálmica caracterizada pelo facto de compreender, como únicos ingredientes activos, um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou um dos seus análogos ou sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e ser utilizada na prevenção ou no tratamento de inflamação ocular, com a excepção de conjuntivite associada à incidência de complicações de outras doenças que podem ser exacerbadas por adenovírus primário, rinovirus, coronavirus humano ou vírus da gripe, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada em gotas oftalmológicas numa dose de uma a dez gotas por olho por dia, a intervalos de uma a dez vezes por dia.
19. 19. Composição farmacêutica oftálmica caracterizada pelo facto de compreender, como únicos ingredientes activos, um ou mais compostos de 4-aminoquinolina ou um dos seus análogos ou sais, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para ser utilizada na prevenção ou no tratamento de lesões nos olhos devidas à exposição a radiação, raios infravermelhos ou ultravioletas, traumas devidos a cirurgia, factores imunológicos, lesão mecânica ou química, em que a composição farmacêutica oftálmica compreende entre 0,001 nanogramas por ml e 1,00 mg por mL dos ingredientes activos e, eventualmente, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e em que a referida composição farmacêutica oftálmica deve ser administrada em gotas oftalmológicas numa dose 7 de uma a dez gotas por dia, em cada olho, a intervalos de uma a dez vezes por dia.
20. 20. Composição farmacêutica oftálmica, de acordo com as reivindicações 18 ou 19, caracterizada pelo facto de o ingrediente activo compreender cloroquina ou os seus derivados, sulfato de hidroxicloroquina, fosfato de cloroquina ou amodiaquina. Lisboa, 9 de Fevereiro de 2011.