ES2935917T3 - Composición farmacéutica que comprende polipéptidos - Google Patents

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Abstract

Se ha descubierto una composición farmacéutica que libera de forma sostenida un fármaco durante un largo período de tiempo después de ser administrado en el organismo. Se proporciona la composición farmacéutica que comprende el fármaco y un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-A1a)4-NH2, comprendiendo además la composición farmacéutica un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glucofurol, y N-metilpirrolidona. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que comprende polipéptidos
Campo técnico
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un fármaco, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, y un disolvente orgánico específico, un agente que confiere capacidad de liberación prolongada a un fármaco que contiene el polipéptido, y un disolvente orgánico específico, y un método para conferir capacidad de liberación prolongada a un fármaco. Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente japonesa anterior n.° 2015-053757, presentada el 17 de marzo de 2015.
Antecedentes de la técnica
Desde el punto de vista de la carga que supone la administración de medicamentos a los pacientes, un medicamento invasivo tal como una inyección intravítrea, por ejemplo, es deseablemente un medicamento que, después de la administración de un fármaco en el organismo, libera de forma prolongada el fármaco desde el lugar en el que se administra y, por lo tanto, produce una eficacia del fármaco a largo plazo. Como medio para lograrlo, se han notificado preparaciones de hidrogel que utilizan péptidos de autoensamblaje.
En la bibliografía de patente 1 y en la de no patente 1, se desvela una preparación de liberación prolongada para la insulina como un medicamento soluble en agua, usando la preparación un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2 (SEQ ID NO: 1) como un péptido de autoensamblaje. Además, en la bibliografía no de patente 2 se desvela una preparación de liberación prolongada que usa un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2 y que contiene pindolol, quinina y maleato de timolol como fármacos. En el presente caso, en las referencias bibliográficas mencionadas anteriormente, el polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2 es PuraMatrix (marca registrada) y PuraMatrix (marca registrada) también se representa como Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2. Por este motivo, en la presente memoria descriptiva, PuraMatrix (marca registrada) se representa como Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 (SEQ ID NO: 1).
Sin embargo, las preparaciones de liberación prolongada descritas en estas referencias bibliográficas usan solo agua como disolvente. En ninguna de estas referencias bibliográficas se desvela que un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona, se utilice como disolvente de una composición farmacéutica que comprenda un fármaco y un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, o afirme que la composición farmacéutica sea útil como una preparación de liberación prolongada de fármacos.
Lista de citas
Bibliografía de patente
Bibliografía de patente 1: Memoria descriptiva de la publicación de solicitud de patente de Estados Unidos n.22012/0289462
Bibliografía no de patente
Bibliografía no de patente 1: Euro. J. Pharm. Sci., 45, 2012, 1 -7
Bibliografía no de patente 2: Int. J. Pharm., 474, 2014, 103-111
Compendio de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es descubrir una composición farmacéutica que libere un fármaco de forma prolongada durante un largo período después de su administración en el organismo.
Solución del problema
Los presentes inventores estudiaron seriamente gelificantes para la formación de hidrogel, disolventes para disolver un fármaco y similares, con el fin de lograr el objeto mencionado anteriormente, y como resultado, descubrieron que una composición farmacéutica, en la que un fármaco y un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 se mezclan con al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona, libera el fármaco de forma prolongada y, por lo tanto, se completa la presente invención. De manera más específica, la presente invención se refiere a los siguientes puntos.
[1] Una composición farmacéutica que comprende un fármaco, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, y un disolvente orgánico, en la que el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona.
[2] La composición farmacéutica según el punto [1] anterior, que además contiene agua.
[3] La composición farmacéutica según el punto [2] anterior, en la que la razón en volumen del disolvente orgánico al agua es de 99:1 a 60:40.
[4] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en la que el disolvente orgánico es polietilenglicol, y el polietilenglicol tiene un peso molecular medio dentro de un intervalo de 90 a 2200.
[5] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, en la que el disolvente orgánico es polietilenglicol y el polietilenglicol es PEG 400.
[6] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriores, en la que el contenido del fármaco es de 0,01 a 30 % (p/v).
[7] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [6] anteriores, en la que un contenido del polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 es de 0,001 a 5% (p/v).
[8] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [7] anteriores, en la que el contenido del disolvente orgánico es de 70 a 99,99 % (p/p).
[9] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [8] anteriores, en la que la composición farmacéutica consiste sustancialmente solo en el fármaco, el polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, el polietilenglicol y el agua,
[10] La composición farmacéutica según el punto [1] anterior, en la que la composición farmacéutica consiste sustancialmente solo en el fármaco, el polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y el dimetilsulfóxido.
[11] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [10] anteriores, en el que el fármaco es un compuesto o una sal del mismo, el compuesto representado por la fórmula (1 ):
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en donde
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-6, un grupo alquilcarbonilo C1-6 o un grupo alquilcarbonilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
[12] La composición farmacéutica según cualquiera de los puntos [1] a [10] anteriores, en la que el fármaco es 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida o una sal del mismo.
[13] La composición farmacéutica según uno cualquiera de los puntos [1] a [12] anteriores, en la que la composición farmacéutica es para prevenir o tratar una enfermedad ocular.
[14] La composición farmacéutica según el punto [13] anterior, en la que la composición farmacéutica es para administración intravítrea o intracameral.
[15] La composición farmacéutica según los puntos [13] o [14] anteriores, en la que la composición farmacéutica es para la liberación prolongada del fármaco.
[16] Un agente que confiere la capacidad de liberación prolongada a un fármaco, que contiene: un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2; y un disolvente orgánico, en el que el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glucofurol y N-metilpirrolidona.
[17] Un método para conferir una capacidad de liberación prolongada a un fármaco, incluyendo el método añadir al fármaco un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y un disolvente orgánico, en el que el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glucofurol y N-metilpirrolidona.
Cabe señalar que pueden seleccionarse y combinarse, según sea necesario, cualquiera de dos o más de las estructuras [1] a [17].
Efectos ventajosos de la invención
La composición farmacéutica de la presente invención es una que disuelve el fármaco en ella y que forma un depósito y libera el fármaco de forma prolongada después de su administración en el organismo. Además, la composición farmacéutica de la presente invención es suficientemente segura como producto farmacéutico.
El agente que confiere capacidad de liberación prolongada de la presente invención es adecuado para conferir a un fármaco una capacidad de liberación prolongada favorable.
El método de conferir una capacidad de liberación prolongada a un fármaco de la presente invención, es capaz de conferir a un fármaco una capacidad de liberación prolongada favorable.
Descripción de la realización
A continuación en el presente documento, se describirá la presente invención en detalle.
<Polipéptido>
Un polipéptido de la presente invención es un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 (SEQ ID NO: 1) (en lo sucesivo también denominado polipéptido A) y se comercializa como PuraMatrix (marca registrada) en 3-D Matrix, Ltd. El grupo carboxilo C-terminal (Co Oh ) está amidado (CONH2).
El contenido del polipéptido A no está particularmente limitado, pero es preferiblemente del 0,001 al 5 % (p/v), más preferiblemente del 0,005 al 3 % (p/v), aún más preferiblemente del 0,01 al 2 % (p/v), en particular, preferiblemente del 0,05 al 1 % (p/v), y lo más preferiblemente del 0,1 al 0,5 % (p/v). Obsérvese que "% (p/v)" significa una masa (g) de un principio en cuestión (el polipéptido A del presente documento) contenido por 100 ml de una composición farmacéutica de la presente invención. A menos que se especifique otra cosa, lo mismo se aplica a continuación.
<Fármaco>
Un fármaco de la presente invención no está particularmente limitado, pero es preferiblemente un fármaco hidrófobo. El fármaco hidrófobo es un fármaco que tiende a no disolverse en agua, y el grado de hidrofobia se expresa mediante un indicador tal como un coeficiente de reparto CLogP. CLogP es un valor calculado del logaritmo de un coeficiente de reparto de 1-octanol/agua, y su explicación detallada se proporciona en la publicación de solicitud de patente japonesa n.° 2009-298878 y demás. Como fármaco de la presente invención, es preferible un fármaco hidrófobo específico cuyo coeficiente de reparto CLogP sea igual o superior a 0,5, un fármaco cuyo CLogP sea de 1 a 20, ambos inclusive, es más preferible, un fármaco cuyo CLogP sea de 1,5 a 15, ambos inclusive, es aún más preferible, un fármaco cuyo CLogP sea de 2 a 12, ambos inclusive, es aún preferible además, un compuesto cuyo CLogP sea de 2,2 a 9, ambos inclusive, es particularmente más preferible, y un compuesto cuyo CLogP sea de 2,5 a 8, ambos inclusive, es lo más preferible. Como ejemplos específicos de fármaco de la presente invención se incluyen: inhibidores de tirosina cinasa tales como tafetinib, SlM-817378, ACTB-1003, chiauranib, CT-53608, canela, chim4G8-SDIE, CEP-5214, IMC-1C11, CEP-7055, 3-[5-[2-[N-(2-metoxietil)-N-metilamino]etoxi]-1H-indol-2-il]quinolin-2(1H)-ona, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-337210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB-1578, AMG-191, AMG-820, sulfatinib, clorhidrato de lucitanib, JNJ-28312141, Ilorasertib, PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, tanibirumab, henatinib, LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP-AEE-788, cgi-1842, RAF-265, MK-2461, SG-00529, rebastinib, golvatinib, roniciclib, BVT-II, X-82, XV-615, KD-020, lestaurtinib, delfinidina, semaxanib, vatalanib, OSI-632, telatinib, alacizumab pegol, ATN-224, tivozanib, XL-999, icrucumab, foretinib, besilato de crenolanib, R-406, brivanib, pegdinetanib, TG-100572, olaratumab, fostamatinib disódico, BMS-690514, At -9283, MGCD-265, quizartinib, ENm D-981693, famitinib, anlotinib, tovetumab, PLX-3397, fructintinib, (-)-epigalocatequina, midostaurina, NSC-706456, orantinib, cediranib, dovitinib, XL-647, motesanib, linifanib, brivanib, cediranib, apatinib, fedratinib, pacritinib, ramucirumab, intedanib, masitinib, elemene, dihidroartemisinina, WS-1442, itranazol, leflunomida, dihidroartemisinina, imatinib, sorafenib, sunitinib, dasatinib, pazopanib, vandetanib, axitinib, regorafenib y cabozantinib ponatinib; esteroides tales como hidrocortisona, triamcinolona, fluocinolona, dexametasona y betametasona; derivados de prostaglandinas tales como isopropil unoprostona, latanoprost, bimatoprost y travoprost; inmunosupresores tales como ciclosporina, sirolimus y FK506; agentes antialérgicos tales como azelastina; fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como indometacina, bromfenaco y diclofenaco; inhibidores de la angiogénesis tales como pazopanib, SU5416, balatinib, ranibizumab y bevacizumab; fármacos que mejoran la circulación tales como nicardipina y nitrendipina; antioxidantes tales como vitamina E; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y brinzolamida; bloqueadores de los receptores p tales como timolol y carteolol; moduladores del ciclo visual tales como derivados de la vitamina A; factores tróficos tales como el factor trófico del cuerpo ciliar (CNTF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); factores de crecimiento tales como factor de crecimiento nervioso (NGF) y HGF; aptámeros tales como pegaptanib; diversos ácidos nucleicos antisentido; fármacos de ácido nucleico tales como ARNip; preparaciones de anticuerpos/péptidos tales como Lucentis e IgG; inhibidores de VEGF descritos en las publicaciones de solicitud de patente japonesa N.° 2006-96739, 2011-37844, 2005-232149, 2006-273851,2006­ 306861, 2008-266294, y demás; compuestos que tienen actividad de unión al receptor de glucocorticoides descritos en las publicaciones de solicitud de patente japonesa N.° 2007-230993, 2008-074829, 2008-143889, 2008-143890, 2008-143891, 2009-007344, 2009-084274, y demás; agonistas selectivos de receptores de glucocorticoides tales como RU24858; fármacos contra el cáncer tales como fluorouracilo; inhibidores de cinasa janus tales como tofacitinib; inhibidores de proteína cinasa tales como mesilato de ruboxistaurina; y otros.
En particular, es preferible usar, como fármaco en la presente invención, un compuesto o una sal del mismo, el compuesto representado por la fórmula (1):
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R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6, o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquilcarbonilo C1-6 o un grupo alquilcarbonilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Un fármaco más preferible es un compuesto de la fórmula (1) antes mencionada o una sal del mismo, en donde R1 representa un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R2 representa un grupo alquilcarbonilo C1-6 o un grupo alquilcarbonilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Un fármaco incluso más preferible es un compuesto de la fórmula (1) antes mencionada o una sal del mismo, en donde R1 representa un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, y R2 representa un grupo alquilcarbonilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
En el presente caso, el "átomo de halógeno" indica flúor, cloro, bromo o yodo.
El "grupo alquilo C1-6" indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo npentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ferc-butilo, un grupo isopentilo, etc.
El "grupo alcoxi C1-6" indica un grupo en el que un átomo de hidrógeno en un grupo hidroxilo está sustituido con el grupo alquilo C1-6. Algunos ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo npropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo n-pentoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo isopropoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ferc-butoxi, un grupo isopentiloxi, etc.
El "grupo alquilcarbonilo C1-6" indica un grupo en el que un átomo de hidrógeno en un grupo formilo está sustituido con el grupo alquilo C1-6. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un grupo metilcarbonilo (grupo acetilo), un grupo etilcarbonilo, un grupo n-propilcarbonilo, un grupo n-butilcarbonilo, un grupo n-pentilcarbonilo, un grupo nhexilcarbonilo, un grupo isopropilcarbonilo, un grupo isobutilcarbonilo, un grupo sec-butilcarbonilo, un grupo ferc-butilcarbonilo, un grupo isopentilcarbonilo, etc.
La expresión "sustituido con uno o más átomos de halógeno" indica que el grupo alquilo C1-6 en el que una hasta un número máximo de posiciones sustituibles están sustituidas con uno o varios átomos de halógeno. Los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes entre sí. Como el número de átomos de halógeno, es preferible que sea 2 o 3, o en particular es preferible que sea 3.
La expresión "sustituido con uno o más grupos hidroxilo" indica que el grupo alquilo C1-6 en el que una hasta un número máximo de posiciones sustituibles están sustituidas con uno o varios grupos hidroxilo. Como el número de grupos hidroxilo, se prefiere que sea 1 o 2, o en particular se prefiere que sea 1.
Un ejemplo específico particularmente preferible del fármaco en la presente invención es 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida representado por la fórmula (2):
Figure imgf000006_0001
En la memoria descriptiva de la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2007/0149574 se desvela que el compuesto representado por la fórmula (2) y similar, demostró una acción inhibidora de la proliferación celular en un ensayo que utiliza un sistema de evaluación de proliferación de HUVEC (human umbilical vein endothelial oells, células endoteliales de venas de cordón umbilical humano) inducida por VEGF, demostró una acción inhibidora del crecimiento tumoral en un ensayo que utiliza modelos de cáncer en ratones, demostró una acción inhibidora del edema en la pata en un ensayo que utiliza modelos complementarios de artritis en ratas, y demostró una acción inhibidora de la neovascularización coroidea en un ensayo que utiliza modelos de neovascularización coroidea en ratas. Además, también se indica que el compuesto representado por la fórmula (2) es útil como medicamento debido a estas acciones farmacológicas, y se espera que sea un agente preventivo o terapéutico para enfermedades tales como cáncer, artritis reumatoide, degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética y edema macular diabético, en particular.
Además, en la memoria descriptiva de la publicación de solicitud de patente estadounidense n.° 2012/0116088 se describe un bencenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (2), un cristal del mismo, un polimorfo cristalino del mismo, y métodos de producción del mismo, y se indica que el bencenosulfonato del compuesto representado por la fórmula (2) es excelente en cuanto a estabilidad al almacenamiento y no causa depósito mineral en el estómago incluso después de administraciones orales repetidas.
El compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo contenida en la composición farmacéutica de la presente invención, puede fabricarse según un método habitual en este campo técnico, tal como el método descrito en la memoria descriptiva de la publicación de solicitud de patente estadounidense n° 2007/0149574.
Los fármacos de la presente invención también incluyen derivados tales como ésteres y amidas. Un ejemplo específico de los ésteres es un éster en el que un grupo hidroxilo en el fármaco se condensa con un ácido carboxílico tal como un ácido acético, un ácido propiónico, un ácido isopropiónico, un ácido butírico, un ácido isobutírico o un ácido piválico. Un ejemplo específico de las amidas es una amida en la que un grupo amino del fármaco se condensa con un ácido carboxílico tal como un ácido acético, un ácido propiónico, un ácido isopropiónico, un ácido butírico, un ácido isobutírico o un ácido piválico.
Además, el fármaco en la presente invención puede estar en forma de hidrato o solvato.
En el caso de que isómeros geométricos, tautómeros o isómeros ópticos estén presentes para los fármacos en la presente invención, estos isómeros también están incluidos en el alcance de la presente invención.
Además, en el caso de que esté presente un polimorfo cristalino para el fármaco en la presente invención, el polimorfo cristalino también está incluido en el alcance de la presente invención.
El fármaco en la presente invención puede ser una sal, y ser cualquier sal farmacéuticamente aceptable sin limitación particular. Como la sal, hay una sal con ácido inorgánico, una sal con ácido orgánico, una sal de amonio cuaternario, una sal con ion halógeno, una sal con metal alcalino, una sal con metal alcalinotérreo, una sal de metal, una sal con amina orgánica, etc. Como una sal con ácido inorgánico, hay una sal con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o similares. Como una sal con ácido orgánico, hay una sal con ácido acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, ácido glucónico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido tereftálico, ácido metanosulfónico, alanina, ácido láctico, ácido hipúrico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido lactobiónico, ácido oleico, ácido gálico, ácido pamoico, ácido poligalacturónico, ácido esteárico, ácido tánico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, sulfato de laurilo, sulfato de metilo, ácido naftalenosulfónico, ácido sulfosalicílico, o similares. Como sal de amonio cuaternario, hay una sal con bromuro de metilo, yoduro de metilo, o similares. Como una sal con iones de halógeno, hay una sal con ion cloruro, ion bromuro, ion yoduro, o similares. Como una sal con metal alcalino, hay una sal con litio, sodio, potasio, o similares. Como una sal con metal alcalinotérreo, hay una sal con calcio, magnesio, o similares. Como una sal de metal, hay una sal con hierro, zinc o similares. Como sal con amina orgánica, hay una sal con trietilendiamina, 2-aminoetanol, 2,2-iminobis (etanol), 1-desoxi-1-(metilamino)-2-d-sorbitol, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, procaína, n,n-bis(fenilmetil)-1,2-etanodiamina, o similares.
El contenido del fármaco en la presente invención no está particularmente limitado siempre que el fármaco esté contenido en una cantidad suficiente para producir la eficacia deseada del fármaco. Sin embargo, el contenido del fármaco es preferiblemente de 0,01 a 30 % (p/v), más preferiblemente de 0,1 a 25 % (p/v), aún más preferiblemente de 0,5 a 20 % (p/v), todavía más preferiblemente de 1 a 15 % (p/v), particularmente preferiblemente de 1 a 12 % (p/v) o, lo más preferiblemente 1 % (p/v), 1,5 % (p/v), 2 % (p/v), 2,5 % (p/v), 3 % (p/v), 3,5 % (p/v), 4 % (p/v), 5 % (p/v), 6 % (p/v), 7 % (p/v), 8 % (p/v), 9 % (p/v), 10 % (p/v), 11 % (p/v) o 12 % (p/v).
<Disolvente orgánico>
El disolvente orgánico en la presente invención se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol (PEG), dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona.
El polietilenglicol (PEG), como el disolvente orgánico antes mencionado, es un poliéter obtenido por polimerización de etilenglicol, y está representado por la fórmula química HO(CH2CH2O)nH, donde n representa el número de unidades que se repiten.
El peso molecular medio del polietilenglicol como el disolvente orgánico antes mencionado es preferiblemente de 90 a 2200, más preferiblemente de 100 a 2000, aún más preferiblemente de 100 a 1500, todavía más preferiblemente de 100 a 1000, particularmente preferiblemente de 200 a 800, más particularmente preferiblemente de 300 a 660, aún más particularmente preferiblemente de 400 a 600, todavía más particularmente preferiblemente de 400 y 600 o, lo más preferiblemente, 400. Los ejemplos específicos de polietilenglicol incluyen PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000 y similares.
El dimetilsulfóxido (DMSO) como el disolvente orgánico antes mencionado es un compuesto representado por la fórmula química CH3SOCH3.
El glicofurol como el disolvente orgánico antes mencionado es un compuesto representado por la siguiente fórmula (3):
Figure imgf000007_0001
en donde n representa el número de unidades que se repiten, y es preferiblemente de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 10, aún más preferiblemente de 1 a 6, particularmente preferiblemente de 1 a 4 o, lo más preferiblemente de 1 a 2.
La N-metilpirrolidona como el disolvente orgánico antes mencionado es un compuesto que contiene tetrahidrofurano y polietilenglicol y está representado por la siguiente fórmula (4):
Figure imgf000007_0002
Además del disolvente orgánico mencionado anteriormente seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona, la composición farmacéutica de la presente invención puede contener además un disolvente utilizable como aditivo para un producto farmacéutico, tal como agua, etanol y N,N-dimetilacetamida. Es particularmente preferible que contenga agua desde el punto de vista de la disolución del polipéptido A.
Si la composición farmacéutica de la presente invención contiene agua, una razón en volumen del disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona (el polietilenglicol es particularmente preferible) al agua no está particularmente limitada, pero es preferiblemente de 99:1 a 60:40, más preferiblemente de 97:3 a 70:30, incluso más preferiblemente de 95:5 a 75:25 o, lo más preferiblemente de 90:10 a 80:20.
El contenido total del disolvente en la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitado, pero un valor en % en masa del disolvente con respecto al 100 % en masa de la composición farmacéutica en la presente invención es preferiblemente de 70 a 99,99 % (p/p), más preferiblemente de 80 a 99,95 % (p/p), incluso más preferiblemente de 85 a 99,9 % (p/p), particularmente preferiblemente de 90 a 99,5 % (p/p) o, lo más preferiblemente de 92 a 99 % (p/p).
<Aditivo>
La composición farmacéutica de la presente invención puede usar un aditivo según sea necesario, y cualquiera de los tensioactivos, agentes tamponantes, agentes de tonicidad, estabilizantes, conservantes, antioxidantes, polímeros de alto peso molecular, etc., se pueden añadir como aditivo.
Como tensioactivo utilizable como el aditivo antes mencionado, por ejemplo, se puede mezclar un tensioactivo catiónico, un tensioactivo aniónico o un tensioactivo no iónico. Los ejemplos del tensioactivo aniónico incluyen fosfolípidos y similares, y los fosfolípidos incluyen lecitina y similares. Los ejemplos del tensioactivo catiónico incluyen una sal de alquilamina, un aducto de polioxietileno de alquilamina, una sal de monoéster de trietanolamina de ácido graso, una sal de acilaminoetildietilamina, un condensado de poliamina de ácido graso, una sal de alquiltrimetilamonio, una sal de dialquildimetilamonio, una sal de alquildimetilbencilamonio, una sal de alquilpiridinio, una sal de amonio de tipo acilaminoalquilo, una sal de acilaminoalquilpiridinio, una sal de diaciloxietilamonio, una alquilimidazolina, una 1-acilaminoetil-2-alquilimidazolina, una 1 -hidroxietil-2-alquilimidazolina, etc. Como la sal de alquildimetilbencilamonio, hay un cloruro de benzalconio, un cloruro de cetarconio, y similares. Los ejemplos del tensioactivo no iónico incluyen un éster de ácido graso de polioxietileno, un éster de ácido graso de sorbitano polioxietilenado, un aceite de ricino endurecido con polioxietileno, un aceite de ricino de polioxietileno, un polioxietilen polioxipropilenglicol, un éster de ácido graso de sacarosa, vitamina E TPGS (tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, CAS 9002-96-4), etc.
Como éster de ácido graso de polioxietileno, hay estearato de polioxilo 40, etc.
Como éster de ácido graso de polioxietilensorbitano, hay polisorbato 80, polisorbato 65, polisorbato 60, polisorbato 40, polisorbato 20, monolaurato de polioxietilen sorbitano, trioleato de polioxietilen sorbitano, etc.
Como el aceite de ricino endurecido con polioxietileno, es posible usar varios tipos de aceites de ricino endurecidos con polioxietileno que son diferentes en el número de unidades repetidas de óxido de etileno. El número de unidades de óxido de etileno que se repiten es preferiblemente de 10 a 100, más preferiblemente de 20 a 80, particularmente preferiblemente de 40 a 70 o, lo más preferiblemente 60. Los ejemplos específicos del aceite de ricino endurecido con polioxietileno incluyen aceite de ricino endurecido con polioxietileno 10, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 40, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 50, aceite de ricino endurecido con polioxietileno 60, etc.
Como el aceite de ricino de polioxietileno, es posible usar varios tipos de aceites de ricino de polioxietileno que son diferentes en el número de unidades de óxido de etileno que se repiten. El número de unidades de óxido de etileno que se repiten es preferiblemente de 5 a 100, más preferiblemente de 20 a 50, particularmente preferiblemente de 30 a 40 o, lo más preferiblemente 35. Los ejemplos específicos del aceite de ricino de polioxietileno incluyen aceite de ricino de polioxilo 5, aceite de ricino polioxilo 9, aceite de ricino polioxilo 15, aceite de ricino polioxilo 35, aceite de ricino polioxilo 40, etc.
Como el polioxietilen polioxipropilenglicol, hay polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol, polioxietilen (42) polioxipropilen (67) glicol, polioxietilen (54) polioxipropilen (39) glicol, polioxietilen (196) polioxipropilen (67) glicol, polioxietilen (20) polioxipropilen (20) glicol, etc.
Como el éster de ácido graso de sacarosa, hay estearato de sacarosa, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un tensioactivo, un contenido del tensioactivo se puede ajustar apropiadamente dependiendo del tipo de tensioactivo o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
Como agente tamponante utilizable como el aditivo antes mencionado, hay ácido fosfórico o fosfato, ácido bórico o borato, ácido cítrico o citrato, ácido acético o acetato, ácido carbónico o carbonato, ácido tartárico o tartrato, ácido £-aminocaproico, trometamol, etc. Como el fosfato, hay fosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico, fosfato de potasio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato dipotásico, etc. Como el borato, hay borax, borato de sodio, borato de potasio, etc. Como el citrato, hay citrato de sodio, citrato disódico, etc. Como el acetato, hay acetato de sodio, acetato de potasio, etc. Como el carbonato, hay carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, etc. Como el tartrato, hay tartrato de sodio, tartrato de potasio, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un agente tamponante, un contenido del agente tamponante puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de agente tamponante o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
Como agente de tonicidad utilizable como el aditivo antes mencionado, hay un agente de tonicidad iónico, un agente de tonicidad no iónico, etc. Como agente de tonicidad iónico, hay cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, etc. Como agente de tonicidad no iónico, hay glicerina, propilenglicol, sorbitol, manitol, trehalosa, sacarosa, glucosa, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un agente de tonicidad, un contenido del agente de tonicidad puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de agente de tonicidad o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
Como estabilizador utilizable como el aditivo antes mencionado, hay ácido edético, edetato de sodio, citrato de sodio, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un estabilizador, un contenido del estabilizador puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de estabilizador o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
Como conservante utilizable como el aditivo antes mencionado, hay cloruro de benzalconio, bromuro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de potasio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, clorobutanol, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un conservante, un contenido del conservante puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de conservante o similar, pero es preferiblemente de 0,0001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,001 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,005 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,01 a 2 % (p/v).
Como antioxidante utilizable como el aditivo antes mencionado, hay ácido ascórbico, derivados del ácido ascórbico tales como palmitato de ascorbilo, tocoferol, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol, eritorbato de sodio, galato de propilo, sulfito de sodio, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un antioxidante, un contenido del antioxidante puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de antioxidante o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
Como polímero de alto peso molecular utilizable como el aditivo antes mencionado, hay metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, succinato de acetato de hidroxipropilmetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polímero de carboxivinilo, etc.
Si la composición farmacéutica de la presente invención se mezcla con un polímero de alto peso molecular, un contenido del polímero de alto peso molecular puede ajustarse apropiadamente dependiendo del tipo de polímero de alto peso molecular o similar, pero es preferiblemente de 0,001 a 10 % (p/v), más preferiblemente de 0,01 a 5 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,05 a 3 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 0,1 a 2 % (p/v).
El contenido de cada aditivo utilizable como el aditivo antes mencionado se puede ajustar adecuadamente dependiendo del tipo de aditivo o similar, pero su contenido total es preferiblemente de 0,0001 a 30 % (p/v), más preferiblemente de 0,001 a 25 % (p/v), incluso más preferiblemente de 0,01 a 20 % (p/v), particularmente preferiblemente de 0,1 a 15 % (p/v) o, lo más preferiblemente de 1 a 10 % (p/v).
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un fármaco, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, polietilenglicol y agua.
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, polietilenglicol y agua.
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, polietilenglicol y agua.
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un fármaco, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y dimetilsulfóxido.
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un compuesto representado por la fórmula (1) o una sal del mismo, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y dimetilsulfóxido.
Una realización específica preferible de la composición farmacéutica en la presente invención es una composición farmacéutica que consiste sustancialmente solo en un compuesto representado por la fórmula (2) o una sal del mismo, un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y dimetilsulfóxido.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse por vía oral o parenteral. La forma farmacéutica de la composición farmacéutica de la presente invención no está particularmente limitada siempre que la composición farmacéutica pueda utilizarse como un producto farmacéutico. Un ejemplo de forma farmacéutica para una preparación oral es una preparación líquida, por ejemplo, mientras que los ejemplos de formas farmacéuticas para preparaciones parenterales incluyen una inyección, una infusión, una gota nasal, una gota ótica, un colirio y similares. En el presente caso, son preferibles las inyecciones oftálmicas y los colirios, son más preferibles las inyecciones oftálmicas, o las inyecciones para administración intravítrea, son más preferibles la administración intracameral y la administración subconjuntival. Estas preparaciones pueden fabricarse según cualquiera de los métodos habituales en el campo técnico en cuestión.
La composición farmacéutica de la presente invención puede administrarse apropiadamente dependiendo de su forma farmacéutica. Por ejemplo, en el caso de una inyección oftálmica, la composición farmacéutica puede administrarse en el cuerpo vítreo, cerca de la esclerótica posterior, alrededor de la órbita, o entre la esclerótica y la conjuntiva. En el caso de administrar la inyección oftálmica por vía intravítrea o intracameral, una dosificación de la inyección oftálmica no está particularmente limitada siempre que la dosificación sea suficiente para producir una eficacia deseada del fármaco, pero la dosificación por administración es preferiblemente de 1 a 100 pl, más preferiblemente de 5 a 70 pl, aún más preferiblemente de 10 a 60 pl, en particular, preferiblemente de 20 a 50 pl, o lo más preferiblemente de 10 pl, 20 pl, 25 pl, 30 pl, 35 pl, 40 pl, 45 pl o 50 pl. Una dosificación del fármaco es preferiblemente de 0,001 a 30 mg/ojo, más preferiblemente de 0,01 a 10 mg/ojo, aún más preferiblemente de 0,1 a 5 mg/ojo, en particular, preferiblemente de 0,2 a 1,6 mg/ojo, o lo más preferiblemente de 0,2 mg/ojo, 0,3 mg/ojo, 0,4 mg/ojo, 0,5 mg/ojo, 0,6 mg/ojo, 0,7 mg/ojo, 0,8 mg/ojo, 1 mg/ojo, 1,2 mg/ojo, 1,4 mg/ojo o 1,6 mg/ojo.
En el caso de administrar consecutivamente la composición farmacéutica de la presente invención en una cámara vítrea o anterior, un intervalo de administración de la misma no está particularmente limitado siempre que las administraciones de los intervalos sean suficientes para producir la eficacia deseada del fármaco. Sin embargo, un intervalo preferible está dentro de un intervalo de una vez a la semana a una vez cada tres años. Un intervalo más preferible es una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses, una vez al año, una vez cada dos años, o una vez cada tres años, y el intervalo más preferible es una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses o una vez al año. A continuación, el intervalo de administración se puede cambiar adecuadamente según el tipo de fármaco, la capacidad de liberación prolongada del fármaco, los síntomas de un paciente, y demás.
La composición de la presente invención es útil como medicamento farmacéutico y es particularmente útil para prevenir o tratar enfermedades oculares. Las enfermedades específicas que pueden prevenirse y tratarse con la composición de la presente invención incluyen degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, retinopatía de la prematuridad, oclusión de la vena retiniana, oclusión de la arteria retinal, angiopatía coroidea polipoidea, proliferación angiomatosa retiniana, neovascularización coroidea miópica, edema macular diabético, tumor ocular, retinopatía por radiación, rubeosis del iris, glaucoma neovascular, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma por hipersecreción, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo cerrado, glaucoma por iris en meseta, glaucoma mixto, glaucoma del desarrollo, glaucoma inducido por esteroides, glaucoma por exfoliación, glaucoma amiloidótico, glaucoma neovascular, glaucoma maligno, glaucoma capsular, síndrome del iris en meseta, hipertensión ocular, y etcétera. Es más preferible prevenir o tratar enfermedades tales como degeneración macular asociada a la edad, retinopatía diabética, glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de tensión normal, glaucoma primario de ángulo cerrado e hipertensión ocular.
La composición farmacéutica de la presente invención tiene una capacidad de liberación prolongada y es capaz de liberar gradualmente en el organismo un fármaco administrado de la presente invención, es decir, lo que se denomina liberación lenta de un fármaco. La capacidad de liberación prolongada puede evaluarse midiendo la tasa de liberación del fármaco a lo largo del tiempo, por ejemplo. La tasa de liberación puede obtenerse según la siguiente fórmula.
Tasa de liberación (%) = [cantidad de fármaco liberada (masa)]/[cantidad de fármaco inicial (dosis) (masa)] x 100
En cuanto a la tasa de liberación, una tasa de liberación después de 1 día desde la administración, por ejemplo, es preferiblemente del 60 % o menor, más preferiblemente del 1 al 50 %, o incluso más preferiblemente del 1 al 45 %. Además, una tasa de liberación después de 6 días es preferiblemente del 97 % o menor, más preferiblemente del 5 al 95 %, o incluso más preferiblemente del 10 al 90 %.
Cuando se administra al organismo, la composición farmacéutica de la presente invención y/o un agente que confiere capacidad de liberación prolongada a un fármaco, que se describirá más adelante, se deposita en una masa, en otras palabras, genera un "depósito", y permite que el fármaco contenido en la composición farmacéutica o similar se libere lentamente del depósito, de modo que se pueda lograr la capacidad de liberación prolongada mencionada anteriormente.
<Agente que confiere capacidad de liberación prolongada del fármaco>
Un agente que confiere capacidad de liberación prolongada a un fármaco de la presente invención es capaz de conferir una capacidad de liberación prolongada a un fármaco, y contiene un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glucofurol y N-metilpirrolidona. Como detalles de principios y aditivos adicionales, pueden aplicarse los descritos para la composición farmacéutica anterior a este agente que confiere la capacidad de liberación prolongada sin ningún cambio. Por ejemplo, los detalles del polipéptido y del disolvente son los mismos que los descritos anteriormente, y el agente que confiere la capacidad de liberación prolongada también es el mismo que el de la composición farmacéutica explicada anteriormente en la que pueden añadirse los aditivos mencionados anteriormente. En cuanto a la proporción del agente que confiere la capacidad de liberación prolongada: el fármaco de la presente invención, por ejemplo, una proporción de masa apropiada es de 0,01:99,99 a 30:70, preferiblemente de 0,1:99,9 a 25:75, más preferiblemente de 0,5:99,5 a 20:80, aún más preferiblemente de 1:99 a 15:85, o en particular, preferiblemente de 1:99 a 12:88.
A continuación en la presente memoria, se demostrarán ejemplos de preparación y los resultados de sus ensayos, pero estos están destinados a facilitar una mejor comprensión de la presente invención, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Ejemplos de preparación
A continuación en la presente memoria, se presentarán ejemplos típicos de preparación de la presente invención. En los siguientes ejemplos de preparación, un contenido de cada ingrediente es un contenido del ingrediente en 100 ml de la composición.
Ejemplo 1 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,1 g
PEG 400/Agua (razón en volumen 9/1) Cantidad adecuada
Ejemplo 2 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,5 g
PEG 400/Agua (razón en volumen 9/1) Cantidad adecuada
Ejemplo 3 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,1 g
PEG 400/Agua (razón en volumen 8/2) Cantidad adecuada
Ejemplo 4 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,5 g
PEG 400/Agua (razón en volumen 8/2) Cantidad adecuada
Ejemplo 5 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,1 g
DMSO Cantidad adecuada
Ejemplo 6 de Preparación
Fármaco 4 g
Polipéptido A 0,5 g
DMSO Cantidad adecuada
Téngase en cuenta que se puede obtener una composición deseada ajustando el contenido del fármaco, el polipéptido A, y el disolvente en cualquiera de los ejemplos de preparación 1 a 6 según corresponda.
1. Ensayo de evaluación del rendimiento de disolución
Se examinaron las capacidades de disolución de fármacos de diversas soluciones.
1 -1. Métodos de ensayo
Figure imgf000012_0001
El compuesto representado por la anterior fórmula (2) (2-[[[2-[(h¡drox¡acet¡l)am¡no]-4-p¡rid¡n¡l]met¡l]t¡o]-N-[ 4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]-3-p¡rid¡ncarboxam¡da, en lo suces¡vo tamb¡én denom¡nado el fármaco A; preparado según el método descr¡to en la memor¡a descr¡pt¡va de la publ¡cac¡ón de sol¡c¡tud de patente de EE. UU. n.° 2007/0149574) se añad¡ó a cada d¡solvente (total 1 ml) de var¡os d¡solventes de DMSO (GAYLORD), PEG 400 (Nacala¡ Tesque) y agua, y se ag¡tó a temperatura amb¡ente (25 °C) durante la noche (durante 8 horas). A cont¡nuac¡ón, las prop¡edades de los d¡solventes resultantes se comprobaron v¡sualmente.
1-2. Resultados del ensayo y cons¡derac¡ón
La Tabla 1 presenta los resultados de los ensayos. Como se puede entender a part¡r de la Tabla 1, la soluc¡ón que cont¡ene DMSO o PEG 400 puede d¡solver el fármaco que no se puede d¡solver en agua.
[Tabla 1]
Figure imgf000012_0002
2. Ensayo de evaluac¡ón de formac¡ón de depós¡to (1)
Se exam¡naron formac¡ones de depós¡to (masa depos¡tada) de var¡os t¡pos de gel¡f¡cantes.
2-1. Método de ensayo
Las compos¡c¡ones 1 a 6 se prepararon mezclando cada uno de los d¡versos t¡pos de gel¡f¡cantes con un d¡solvente de DMSO/agua (proporc¡ón de volumen de 9:1) de tal manera que el gel¡f¡cante estuv¡era conten¡do al 0,1 % (p/v) (el 0,1 % en masa del gel¡f¡cante está conten¡do por 100 ml de la soluc¡ón de DMSO/agua). A cont¡nuac¡ón, se d¡solv¡eron cloruro de calc¡o d¡h¡dratado y cloruro de magnes¡o hexah¡dratado en soluc¡ón sal¡na tamponada con fosfato de Dulbecco (-) (Producto n.° D-5652 fabr¡cado por S¡gma-Aldr¡ch) para preparar soluc¡ón sal¡na tamponada con fosfato de Dulbecco (+). Se añad¡eron 0,005 ml de cada una de las compos¡c¡ones a 1 ml de soluc¡ón sal¡na tamponada con fosfato de Dulbecco (+), y se comprobó v¡sualmente la formac¡ón de un depós¡to. La formac¡ón de un depós¡to se evaluó de tal manera que se determ¡nó que el depós¡to estaba formado s¡ se observaba una masa formada de la compos¡c¡ón depos¡tada.
2-2. Resultados y anál¡s¡s del ensayo
En la Tabla 2 se muestran los resultados del ensayo. Como puede deduc¡rse de la Tabla 2, solo el pol¡pépt¡do A formó un depós¡to en la soluc¡ón de DMSO/agua a la proporc¡ón de volumen (9:1) entre los d¡versos t¡pos de gel¡f¡cantes. Esto demostró que el agente que conf¡ere la capac¡dad de l¡berac¡ón prolongada de la presente ¡nvenc¡ón, es capaz de l¡berar un fármaco de manera prolongada formando un depós¡to cuando se adm¡n¡stra en el organ¡smo junto con el fármaco.
[Tabla 2]
Figure imgf000013_0001
o; Se formó depósito.
x: No se formó ningún depósito.
3. Ensayo de evaluación de formación de depósito (2)
Se examinaron los disolventes del polipéptido A.
3-1. Método de ensayo
Las composiciones 2 a 6 y los ejemplos comparativos 6 y 7 se prepararon añadiendo 0,01 ml de una solución acuosa del polipéptido A al 1 % (p/v) (que contenía un 1 % en masa del polipéptido A por 100 ml de agua) a 0,09 ml de cada uno de los diversos disolventes, seguido de agitación. Se administraron 0,005 ml de cada una de las composiciones a 1 ml de la solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (+), y se comprobó visualmente la formación de un depósito.
3-2. Resultados y análisis del ensayo
En la Tabla 3 se muestran los resultados del ensayo. Como puede deducirse de la Tabla 3, el polipéptido A formó un depósito en cualquiera de los casos donde el DMSO, PEG 200, PEG 400, glicofurol (una mezcla que tiene principalmente de 1 a 4 unidades de repetición) y la N-metilpirrolidona, se utilizaron como disolventes. Por otro lado, en los casos en que se utilizaron como disolventes etanol y N,N-dimetilacetamida, el polipéptido A no formó ningún depósito. Esto demostró que el agente que confiere la capacidad de liberación prolongada de la presente invención, es capaz de liberar un fármaco de manera prolongada formando un depósito cuando se administra en el organismo junto con el fármaco.
[Tabla 3]
Figure imgf000013_0002
o : Se formó depósito.
x: No se formó ningún depósito.
4. Ensayo de evaluación de la capacidad de liberación prolongada
Se examinó la capacidad de liberación prolongada de un fármaco de un depósito.
4-1. Preparación de la composición a probar
Se obtuvo una composición A añadiendo 0,25 g del fármaco A a 8 ml de PEG 400 (Nacalai Tesque) y disolviendo el fármaco A mediante agitación.
Se obtuvo una composición B añadiendo 0,4 ml de agua a 1,6 ml de la composición A y disolviendo la composición A. Se obtuvo una composición C poniendo 1 ml de una solución acuosa del polipéptido A al 1 % (p/v) (que contenía 1 % en masa del polipéptido A por 100 ml de agua) en un frasco estándar, liofilizando la solución entre -35 y 30 °C y después añadiendo 1,6 ml de la composición A y 0,4 ml de agua a la sustancia resultante, seguido de mezcla por agitación. Se obtuvo una composición D añadiendo 0,7 ml de la composición B a 0,7 ml de la composición C, seguido de mezcla por agitación.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
un fármaco;
un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2; y
un disolvente orgánico, en donde
el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona.
2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además agua.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la razón en volumen del disolvente orgánico al agua es de 99:1 a 60:40.
4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente orgánico es polietilenglicol, y
el polietilenglicol tiene un peso molecular medio dentro de un intervalo de 90 a 2200.
5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el disolvente orgánico es polietilenglicol, y
el polietilenglicol es PEG 400.
6. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el contenido del fármaco es de 0,01 a 30 % (p/v).
7. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde un contenido del polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 es de 0,001 a 5 % (p/v).
8. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el contenido del disolvente orgánico es de 70 a 99,99 % (p/p).
9. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la composición farmacéutica consiste sustancialmente solo en el fármaco, el polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2, el polietilenglicol y el agua.
10. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica consiste sustancialmente solo en el fármaco, el polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y el dimetilsulfóxido.
11. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
el fármaco es un compuesto o una sal del mismo, el compuesto representado por la fórmula (1):
Figure imgf000016_0001
en donde
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 o un grupo alcoxi C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno; y
R2 representa un átomo de hidrógeno, grupo alquilo C1-6, un grupo alquilcarbonilo C1-6 o un grupo alquilcarbonilo C1-6 sustituido con uno o más grupos hidroxilo.
12. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el fármaco es 2-[[[2-[(hidroxiacetil)amino]-4-piridinil]metil]tio]-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-3-piridincarboxamida o una sal del mismo.
13. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ocular.
14. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13, en donde la composición farmacéutica se administra por administración intravítrea o intracameral.
15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13 o 14, en donde la composición farmacéutica tiene una capacidad de liberación sostenida.
16. Un agente que imparte capacidad de liberación sostenida para fármacos que comprende:
un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2; y
un disolvente orgánico, en donde
el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona.
17. Un método para impartir una capacidad de liberación sostenida a un fármaco, comprendiendo el método añadir un polipéptido representado por Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2 y un disolvente orgánico a un fármaco, en donde el disolvente orgánico es al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, dimetilsulfóxido, glicofurol y N-metilpirrolidona.
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