KR102538806B1 - 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 체내에 투여한 후에 약물을 장기간에 걸쳐 서방하는 의약 조성물을 발견하는 것을 과제로 한다.
본 발명은 약물 및 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물로서, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 용매를 더 함유하는 의약 조성물을 제공한다.

Description

폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물
본 발명은 약물과, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드와, 특정한 유기 용매를 함유하는 의약 조성물, 상기 폴리펩티드와 특정한 유기 용매를 함유하는 약물용 서방성 부여제, 그리고 약물에 서방성을 부여하는 방법에 관한 것이다. 본 출원은 2015년 3월 17일에 출원된 일본 출원 제2015-053757호에 기초한 우선권을 주장하며, 이 일본 출원에 기재된 모든 기재 내용을 원용하는 것이다.
예컨대, 유리체내 주사제와 같은 침습성의 약제는, 환자의 약제 투여 부담 등의 관점에서, 약물이 체내에 투여된 후, 투여된 부위로부터 약물이 서방되어 장기간에 걸쳐 약효를 발휘하는 약제인 것이 바람직하다. 이것을 실현하는 수단으로서, 자기 조직화 펩티드를 이용한 하이드로겔 제제가 보고되어 있다.
특허문헌 1 및 비특허문헌 1에는, 자기 조직화 펩티드로서 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2(서열번호 1)로 표시되는 폴리펩티드를 사용한 수용성 약제인 인슐린의 서방 제제가 개시되어 있다. 또한, 비특허문헌 2에는, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2로 표시되는 폴리펩티드를 이용하며, 약물로서 핀돌롤, 퀴닌 및 말레산티몰롤을 포함한 서방 제제가 개시되어 있다. 여기서, 상기 문헌 중, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-CONH2로 표시되는 폴리펩티드는, PuraMatrix(등록 상표)이지만, PuraMatrix(등록 상표)는, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로도 표시되기 때문에, 본 명세서에서는, PuraMatrix(등록 상표)를 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 기재한다(서열번호 1).
그러나, 이들 문헌에 기재된 서방 제제는, 물만이 용매로서 사용되고 있고, 어느 문헌에도, 약물 및 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물의 용매로서, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 용매를 사용하는 것은 기재되어 있지 않으며, 그 의약 조성물이 약물의 서방 제제로서 유용한 것도 일체 기재되어 있지 않다.
특허문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2012/0289462호 명세서
비특허문헌 1: Euro.J.Pharm.Sci., 45, 2012, 1-7 비특허문헌 2: Int.J.Pharm., 474, 2014, 103-111
본 발명의 과제는, 체내에 투여한 후에 약물을 장기간에 걸쳐 서방하는 의약 조성물을 발견하는 것이다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해, 하이드로겔을 형성시키기 위한 겔화제나 약물을 용해시키는 용매 등에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 약물 및 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드를, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매와 동시에 혼합한 의약 조성물이, 약물을 서방하는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
〔1〕 약물과, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드와, 유기 용매를 함유하는 의약 조성물로서,
상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매인 의약 조성물.
〔2〕 물을 더 함유하는, 상기 〔1〕에 기재된 의약 조성물.
〔3〕 상기 유기 용매와 물의 체적비가 99:1∼60:40인, 상기 〔2〕에 기재된 의약 조성물.
〔4〕 상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜이고, 그 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 90 내지 2200 범위 내인, 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔5〕 상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜이고, 그 폴리에틸렌 글리콜이 PEG400인, 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔6〕 상기 약물의 함유량이 0.01∼30％(w/v)인, 상기 〔1〕∼〔5〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔7〕 상기 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드의 함유량이 0.001∼5％(w/v)인, 상기 〔1〕∼〔6〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔8〕 상기 유기 용매의 함유량이 70∼99.99％(w/w)인, 상기 〔1〕∼〔7〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔9〕 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 및 물만으로 실질적으로 이루어진, 상기 〔1〕∼〔8〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔10〕 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드 및 디메틸 술폭시드만으로 실질적으로 이루어진, 상기 〔1〕에 기재된 의약 조성물.
〔11〕 약물이 식 (1):
Figure 112017102058378-pct00001
[식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1- 6알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
R2는 수소 원자, C1- 6알킬기, C1- 6알킬카르보닐기, 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6알킬카르보닐기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염인, 상기 〔1〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔12〕 약물이 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 염인, 상기 〔1〕∼〔10〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔13〕 안질환을 예방 또는 치료하기 위한, 상기 〔1〕∼〔12〕 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔14〕 유리체내 또는 전방내(intracameral) 투여용인, 상기 〔13〕에 기재된 의약 조성물.
〔15〕 약물 서방용인, 상기 〔13〕 또는 〔14〕에 기재된 의약 조성물.
〔16〕 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드와 유기 용매를 함유하는 약물용 서방성 부여제로서, 상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매인, 서방성 부여제.
〔17〕 약물에 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드 및 유기 용매를 첨가하는 공정을 포함하는, 약물에 서방성을 부여하는 방법으로서, 상기 유기 용매가, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매인 방법.
또한, 상기 〔1〕 내지 〔17〕의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 약물이 용해되어, 체내에 투여된 후에 데포(depot)화하여 약물을 서방한다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 의약품으로서 충분한 안전성을 갖는 것이다.
본 발명의 서방성 부여제는 약물에 양호한 서방성을 부여하는 데에 적합하다.
본 발명의 약물에 서방성을 부여하는 방법은 약물에 양호한 서방성을 부여할 수 있다.
이하에, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
<폴리펩티드>
본 발명에 있어서의 폴리펩티드는, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2(서열번호 1)로 표시되는 폴리펩티드(이하, 폴리펩티드 A라고도 함)는, PuraMatrix(등록 상표)로서 가부시키가이샤 쓰리·디·매트릭스로부터 판매되고 있다. C 말단의 카르복실기(COOH)는 아미드화(CONH2)되어 있다.
상기 폴리펩티드 A의 함유량은, 특별히 제한은 없지만, 0.001∼5％(w/v)가 바람직하고, 0.005∼3％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼2％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.05∼1％(w/v)가 특히 바람직하고, 0.1∼0.5％(w/v)가 가장 바람직하다. 또한, 「％(w/v)」는, 본 발명의 의약 조성물 100 mL 중에 포함되는 대상 성분(여기서는, 폴리펩티드 A)의 질량(g)을 의미한다. 이하, 특별히 설명이 없는 한 동일하다.
<약물>
본 발명에 있어서의 약물에 특별히 제한은 없지만, 소수성 약물인 것이 바람직하다. 소수성 약물이란, 물에 용해하기 어려운 약물을 말하며, 소수성의 정도는 분배 계수(CLogP) 등을 지표로 하여 나타낸다. CLogP란, 화학 물질의 1-옥탄올/수계의 분배 계수의 대수를 계산에 의해 구한 값이며, 그 상세는 일본 특허 공개 제2009-298878호 공보 등에 기재되어 있다. 본 발명에 있어서의 약물로서, 분배 계수(CLogP)가 0.5 이상으로 규정되는 소수성 약물이 바람직하고, CLogP가 1 이상 20 이하의 약물이 보다 바람직하고, 1.5 이상 15 이하의 약물이 더욱 바람직하고, 2 이상 12 이하의 약물이 더욱 바람직하고, 2.2 이상 9 이하의 화합물이 특히 바람직하고, 2.5 이상 8 이하의 화합물이 가장 바람직하다. 본 발명에 있어서의 약물의 구체예로서는, 타페티닙(Tafetinib), SIM-817378, ACTB-1003, 치아우라닙(Chiauranib), CT-53608, 시나몬(Cinnamon), chim4G8-SDIE, CEP-5214, IMC-1C11, CEP-7055, 3-[5-[2-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]에톡시]-1H-인돌-2-일]퀴놀린-2(1H)-온, hF4-3C5, ZK-CDK, IMC-EB10, LS-104, CYC-116, OSI-930, PF-337210, JNJ-26483327, SSR-106462, R-1530, PRS-050, TG-02, SC-71710, SB-1578, AMG-191, AMG-820, 술파티닙(Sulfatinib), 루시타닙 하이드로클로라이드(Lucitanib hydrochloride), JNJ-28312141, 일로라세르팁(Ilorasertib), PLX-5622, ARRY-382, TAS-115, 타니비루맙(Tanibirumab), 헤나티닙(Henatinib), LY-2457546, PLX-7486, FPA-008, NVP-AEE-788, cgi-1842, RAF-265, MK-2461, SG-00529, 레바스티닙(Rebastinib), 골바티닙(Golvatinib), 로니시클립(Roniciclib), BVT-II, X-82, XV-615, KD-020, 레스타우르티닙(Lestaurtinib), 델피니딘(Delphinidin), 세막사닙(Semaxanib), 바탈라닙(Vatalanib), OSI-632, 텔라티닙(Telatinib), 알락시주맙 페골(Alacizumab pegol), ATN-224, 티보자닙(Tivozanib), XL-999, 이크루쿠맙(Icrucumab), 포레티닙(Foretinib), 크레놀라닙 베실레이트(Crenolanib besylate), R-406, 브리바닙(Brivanib), 펙디네타닙(Pegdinetanib), TG-100572, 올라라투맙(Olaratumab), 포스타마티닙 디소듐(Fostamatinib disodium), BMS-690514, AT-9283, MGCD-265, 퀴자르티닙(Quizartinib), ENMD-981693, 파미티닙(Famitinib), 안로티닙(Anlotinib), 토베투맙(Tovetumab), PLX-3397, 푸루퀸티닙(Fruquintinib), (-)-에피갈로카테킨((-)-Epigallocatechin), 미도스타우린(Midostaurin), NSC-706456, 오란티닙(Orantinib), 세디라닙(Cediranib), 도비티닙(Dovitinib), XL-647, 모테사닙(Motesanib), 리니파닙(Linifanib), 브리바닙(Brivanib), 세디라닙(Cediranib), 아파티닙(Apatinib), 페드라티닙(Fedratinib), 파크리티닙(Pacritinib), 라무시루맙(Ramucirumab), 인테다닙(Intedanib), 마시티닙(Masitinib), 엘레멘(Elemene), 디히드로아르테미시닌(Dihydroartemisinin), WS-1442, 이트라나졸(Itranazole), 레플루노미드(Leflunomide), 디히드로아르테미시닌(Dihydroartemisinin), 이마티닙(Imatinib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(Sunitinib), 다사티닙(Dasatinib), 파조파닙(Pazopanib), 반데타닙(Vandetanib), 악시티닙(Axitinib), 레고라페닙(Regorafenib), 카보잔티닙(Cabozantinib) 및 포나티닙(Ponatinib) 등의 티로신키나아제 저해제, 하이드로코르티손, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 덱사메타손, 베타메타손 등의 스테로이드, 이소프로필우노프로스톤, 라타노프로스트, 비마토프로스트, 트라보프로스트 등의 프로스타글란딘 유도체, 시클로스포린, 시롤리무스, FK506 등의 면역 억제제, 아젤라스틴 등의 항알레르기제, 인도메타신, 브롬페낙, 디클로페낙 등의 비 스테로이드성 항염증제, 파조파닙, SU5416, 발라티닙, 라니비주맙, 베바시주맙 등의 혈관 신생 저해약, 니카르디핀, 니트렌디핀 등의 순환 개선약, 비타민 E 등의 항산화제, 아세타졸라미드, 브린졸라미드 등의 탄산 탈수 효소 저해제, 티몰롤, 카르테올롤 등의 β 수용체 차단약, 비타민 A 유도체 등의 비주얼 사이클 모듈레이터, 모양체 영양 인자(CNTF), 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF) 등의 영양 인자나 신경 성장 인자(NGF), 줄기 세포 증식 인자(HGF) 등의 성장 인자, 페가프타닙(pegaptanib)과 같은 압타머, 각종 안티센스 핵산, siRNA와 같은 핵산 의약, 루센티스, IgG 등의 항체·펩티드 제제, 일본 특허 공개 제2006-96739호, 일본 특허 공개 제2011-37844호, 일본 특허 공개 제2005-232149호, 일본 특허 공개 제2006-273851호, 일본 특허 공개 제2006-306861호, 일본 특허 공개 제2008-266294호 등에 기재된 VEGF 저해제, 일본 특허 공개 제2007-230993호, 일본 특허 공개 제2008-074829호, 일본 특허 공개 제2008-143889호, 일본 특허 공개 제2008-143890호, 일본 특허 공개 제2008-143891호, 일본 특허 공개 제2009-007344호, 일본 특허 공개 제2009-084274호 등에 기재된 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는 화합물, RU24858 등의 선택적 글루코코르티코이드 수용체 작용 물질, 플루오로우라실 등의 항암제, 토파시티닙 등의 야누스키나아제 저해제, 루복시스타우린메실레이트 등의 프로틴키나아제 저해제 등을 들 수 있다.
특히, 본 발명에 있어서의 약물로서 식 (1):
Figure 112017102058378-pct00002
[식 중,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1- 6알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 6알킬기, C1- 6알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
R2는 수소 원자, C1- 6알킬기, C1- 6알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1- 6알킬카르보닐기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 사용하는 것이 적합하다. 보다 바람직하게는, R1이 C1- 6알콕시기 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 6알콕시기를 나타내고, R2가 C1- 6알킬카르보닐기 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6알킬카르보닐기를 표시되는 상기 식 (1)의 화합물 또는 그의 염이고, 더욱 바람직하게는, R1이 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1- 6알콕시기를 나타내고, R2가 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1- 6알킬카르보닐기를 표시되는 상기 식 (1)의 화합물 또는 그의 염이다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
「C1- 6알킬기」란, 탄소 원자수 1∼6개의 직쇄 또는 분지의 알킬기를 나타내고, 탄소 원자수가 1∼4개의 직쇄 또는 분지의 알킬기가 바람직하다. 구체예로서 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「C1- 6알콕시기」란, 히드록실기의 수소 원자가 상기 C1-6알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜톡시기, n-헥실옥시기, 이소프로폭시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 이소펜틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C1- 6알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 상기 C1-6알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐기(아세틸기), 에틸카르보닐기, n-프로필카르보닐기, n-부틸카르보닐기, n-펜틸카르보닐기, n-헥실카르보닐기, 이소프로필카르보닐기, 이소부틸카르보닐기, sec-부틸카르보닐기, tert-부틸카르보닐기, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된」이란, 상기 C1- 6알킬기가, 1개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 할로겐 원자로 치환되어 있는 것을 나타낸다. 각각의 할로겐 원자는 동일하여도 상이하여도 좋고, 할로겐 원자의 개수는 2 또는 3개의 경우가 바람직하고, 3개의 경우가 특히 바람직하다.
「1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된」이란, 상기 C1- 6알킬기가, 1개 이상, 치환 가능한 수 이하의 개수의 히드록실기로 치환되어 있는 것을 나타낸다. 히드록실기의 개수는 1 또는 2개의 경우가 바람직하고, 1개의 경우가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서의 약물의 특히 바람직한 구체예는, 식 (2):
Figure 112017102058378-pct00003
로 표시되는 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 염이다. 미국 특허 출원 공개 제2007/0149574호 명세서에는, 식 (2)로 표시되는 화합물 등이, VEGF 유발 HUVEC 증식 반응 평가계를 이용한 시험계에 있어서 세포 증식 저해 작용을 나타내는 것, 마우스 담암 모델을 이용한 시험계에 있어서 종양 증식 억제 작용을 나타내는 것, 래트 애주번트 관절염 모델을 이용한 시험계에 있어서 족부종 억제 작용을 나타내는 것, 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용한 시험계에 있어서서 맥락막 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것이 기재되어 있다. 또한, 이들의 약리 작용으로부터 식 (2)로 표시되는 화합물은, 의약으로서 유용하며, 특히 암, 관절 류마티즘, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 질환의 예방 또는 치료제로서 기대되는 것이 기재되어 있다.
또한, 미국 특허 출원 공개 제2012/0116088호 명세서에는, 식 (2)로 표시되는 화합물의 벤젠술폰산염, 그 결정, 그 결정 다형 및 이들의 제조 방법이 기재되어 있고, 식 (2)로 표시되는 화합물의 벤젠술폰산염은, 보존 안정성이 우수하여, 반복 경구 투여를 행하여도 위에 광질 침착이 보이지 않는 것이 기재되어 있다.
본 발명의 의약 조성물에 함유되는, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염은, 미국 특허 출원 공개 제2007/0149574호 명세서에 기재된 방법 등, 그 기술분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 약물은, 에스테르, 아미드 등의 유도체도 포함한다. 에스테르의 구체예로서는, 약물 중의 히드록실기와 초산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 등의 카르복실산이 축합한 에스테르가 예시된다. 아미드의 구체예로서는, 약물 중의 아미노기와 초산, 프로피온산, 이소프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산 등의 카르복실산이 축합한 아미드가 예시된다.
또한, 본 발명에 있어서의 약물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서의 약물에 기하 이성체, 호변이성 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들의 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 본 발명에 있어서의 약물에 결정 다형이 존재하는 경우는, 결정 다형체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 있어서의 약물은, 염이어도 좋고, 의약으로서 허용되는 염이면 특별히 제한은 없다. 염으로서는 무기산과의 염, 유기산과의 염, 4급 암모늄염, 할로겐 이온과의 염, 알칼리 금속과의 염, 알칼리 토류 금속과의 염, 금속염, 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다. 무기산과의 염으로서는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염으로서는, 초산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 알라닌, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 몰식자산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등과의 염을 들 수 있다. 4급 암모늄염으로서는, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 염을 들 수 있다. 할로겐 이온과의 염으로서는, 염화물 이온, 브롬화물 이온, 요오드화물 이온 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 금속과의 염으로서는, 리튬, 나트륨, 칼륨 등과의 염을 들 수 있고, 알칼리 토류 금속과의 염으로서는, 칼슘, 마그네슘 등과의 염을 들 수 있고, 금속염으로서는, 철, 아연 등과의 염을 들 수 있다. 유기 아민과의 염으로서는, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-디옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등과의 염을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 약물의 함유량은, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분한 양이면 특별히 제한되지 않지만, 0.01∼30％(w/v)가 바람직하고, 0.1∼25％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.5∼20％(w/v)가 더욱 바람직하고, 1∼15％(w/v)가 더더욱 바람직하고, 1∼12％(w/v)가 특히 바람직하고, 1％(w/v), 1.5％(w/v), 2％(w/v), 2.5％(w/v), 3％(w/v), 3.5％(w/v), 4％(w/v), 5％(w/v), 6％(w/v), 7％(w/v), 8％(w/v), 9％(w/v), 10％(w/v), 11％(w/v) 또는 12％(w/v)가 가장 바람직하다.
<유기 용매>
본 발명에 있어서의 유기 용매는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택된다.
상기 유기 용매로서의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)은, 에틸렌글리콜이 중합한 폴리에테르이며, 화학식 HO(CH2CH2O)nH로 나타내고, n은 중합수이다.
상기 유기 용매로서의 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은, 90∼2200이 바람직하고, 100∼2000이 보다 바람직하고, 100∼1500이 더욱 바람직하고, 100∼1000이 한층 바람직하고, 200∼800이 특별히 바람직하고, 300∼660이 매우 바람직하고, 400∼600이 더더욱 바람직하고, 400 및 600이 특히 바람직하고, 400이 가장 바람직하다. 폴리에틸렌 글리콜의 구체예로서, PEG100, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, PEG800, PEG1000 등을 들 수 있다.
상기 유기 용매로서의 디메틸 술폭시드(DMSO)는, 화학식 CH3SOCH3으로 표시되는 화합물이다.
상기 유기 용매로서의 글리코푸롤은, 테트라히드로푸란과 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 하기 식 (3)으로 표시되는 화합물이다. 식 (3) 중의 n은 중합수이며, 1∼20이 바람직하고, 1∼10이 보다 바람직하고, 1∼6이 더욱 바람직하고, 1∼4가 특히 바람직하고, 1∼2가 가장 바람직하다.
Figure 112017102058378-pct00004
상기 유기 용매로서의 N-메틸피롤리돈은, 테트라히드로푸란과 폴리에틸렌 글리콜로 이루어지는 하기 식 (4)로 표시되는 화합물이다.
Figure 112017102058378-pct00005
상기 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 용매 외에, 물, 에탄올, N,N-디메틸아세트아미드 등의 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 용매를 더 함유할 수 있다. 특히, 폴리펩티드 A를 용해하는 관점에서, 물을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물이, 물을 함유하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 유기 용매(특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜)과 물의 체적비에 특별히 제한은 없지만, 99:1∼60:40이 바람직하고, 97:3∼70:30이 보다 바람직하고, 95:5∼75:25가 더욱 바람직하고, 90:10∼80:20이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 용매의 총 함유량에, 특별히 제한은 없지만, 본 발명의 의약 조성물을 100 질량％로 한 경우의 용매의 질량％의 값으로서, 70∼99.99％(w/w)가 바람직하고, 80∼99.95％(w/w)가 보다 바람직하고, 85∼99.9％(w/w)가 더욱 바람직하고, 90∼99.5％(w/w)가 특히 바람직하고, 92∼99％(w/w)가 가장 바람직하다.
<첨가제>
본 발명에 있어서의 의약 조성물은, 필요에 따라 첨가제를 이용할 수 있고, 첨가제로서는, 계면 활성제, 완충화제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체 등을 부가할 수 있다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 계면 활성제로서는, 예컨대 양이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제, 비이온성 계면 활성제를 배합할 수 있다. 음이온성 계면 활성제의 예로서는, 인지질 등을 들 수 있고, 인지질로서는 레시틴 등을 들 수 있다. 양이온성 계면 활성제의 예로서는, 알킬아민염, 알킬아민폴리옥시에틸렌 부가물, 지방산트리에탄올아민모노에스테르염, 아실아미노에틸디에틸아민염, 지방산폴리아민 축합물, 알킬트리메틸암모늄염, 디알킬디메틸암모늄염, 알킬디메틸벤질암모늄염, 알킬피리디늄염, 아실아미노알킬형암모늄염, 아실아미노알킬피리디늄염, 디아실옥시에틸암모늄염, 알킬이미다졸린, 1-아실아미노에틸-2-알킬이미다졸린, 1-히드록실에틸-2-알킬이미다졸린 등을 들 수 있다. 알킬디메틸벤질암모늄염으로서는, 벤잘코늄염화물, 세탈코늄염화물 등을 들 수 있다. 비이온성 계면 활성제의 예로서는, 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜, 자당지방산에스테르, 비타민 ETPGS(토코페롤폴리에틸렌 글리콜1000호박산에스테르, CAS 9002-96-4) 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌지방산에스테르로서는, 스테아린산폴리옥실40 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르로서는, 폴리솔베이트80, 폴리솔베이트65, 폴리솔베이트60, 폴리솔베이트40, 폴리솔베이트20, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄트리올레이트 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌경화피마자유로서는, 산화에틸렌의 중합수가 상이한 여러 가지의 폴리옥시에틸렌경화피마자유를 이용할 수 있고, 산화에틸렌의 중합수는 10∼100이 바람직하고, 20∼80이 보다 바람직하고, 40∼70이 특히 바람직하고, 60이 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌경화피마자유의 구체예로서는, 폴리옥시에틸렌경화피마자유10, 폴리옥시에틸렌경화피마자유40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유50, 폴리옥시에틸렌경화피마자유60 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌피마자유로서는, 산화에틸렌의 중합수가 상이한 여러 가지의 폴리옥시에틸렌피마자유를 이용할 수 있고, 산화에틸렌의 중합수는 5∼100이 바람직하고, 20∼50이 보다 바람직하고, 30∼40이 특히 바람직하고, 35가 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌피마자유의 구체예로서는, 폴리옥실5피마자유, 폴리옥실9피마자유, 폴리옥실15피마자유, 폴리옥실35피마자유, 폴리옥실40피마자유 등을 들 수 있다.
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜로서는, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜, 폴리옥시에틸렌(42)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(54)폴리옥시프로필렌(39)글리콜, 폴리옥시에틸렌(196)폴리옥시프로필렌(67)글리콜, 폴리옥시에틸렌(20)폴리옥시프로필렌(20)글리콜 등을 들 수 있다.
자당지방산에스테르로서는, 자당스테아린산에스테르 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 계면 활성제를 배합하는 경우의 계면 활성제의 함유량은, 계면 활성제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 완충제로서는, 인산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 초산 또는 그의 염, 탄산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다. 인산염으로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있고, 붕산염으로서는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있어, 시트르산염으로서는, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 등을 들 수 있고, 초산염으로서는, 초산나트륨, 초산칼륨 등을 들 수 있고, 탄산염으로서는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염으로서는, 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 등장화제로서는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 비이온성 등장화제로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨, 트레할로오스, 수크로오스, 글루코오스 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 안정화제로서는, 에데트산, 에데트산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 방부제로서는, 벤잘코늄염화물, 벤잘코늄브롬화물, 벤제토늄염화물, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시 안식향산 메틸, 파라옥시 안식향산 프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우의 방부제의 함유량은, 방부제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.0001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.001∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.005∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.01∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 항산화제로서는, 아스코르빈산, 아스코르빈산팔미테이트 등의 아스코르빈산 유도체, 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 몰식자산프로필, 아황산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 고분자량 중합체로서는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 초산프탈산셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐폴리머 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물에 고분자량 중합체를 배합하는 경우의 고분자량 중합체의 함유량은, 고분자량 중합체의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 0.001∼10％(w/v)가 바람직하고, 0.01∼5％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.05∼3％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼2％(w/v)가 가장 바람직하다.
상기 첨가물로서 사용 가능한 첨가제의 함유량은, 첨가제의 종류 등에 따라 적절하게 조정할 수 있지만, 그 총량으로서는 0.0001∼30％(w/v)가 바람직하고, 0.001∼25％(w/v)가 보다 바람직하고, 0.01∼20％(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.1∼15％(w/v)가 특히 바람직하고, 1∼10％(w/v)가 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 및 물만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 및 물만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 및 물만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드 및 디메틸 술폭시드만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (1)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드 및 디메틸 술폭시드만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물의, 바람직한 구체적인 양태는, 실질적으로, 식 (2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드 및 디메틸 술폭시드만으로 이루어지는 의약 조성물이다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물은, 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서의 의약 조성물의 제형은, 의약품으로서 사용 가능한 것이면 특별히 제한되지 않는다. 제형으로서는, 예컨대, 경구제라면, 액제를 들 수 있고, 비경구제라면, 주사제, 수액, 점비제, 점이제, 점안제 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 안과용 주사제, 점안제를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 안과용 주사제를 들 수 있고, 가장 바람직하게는 유리체내, 전방내 투여 또는 결막하 투여용 주사제를 들 수 있다. 이들은 그 기술분야에 있어서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물은, 그 제형에 따라 적절하게 투여할 수 있다. 예컨대, 안과용 주사제의 경우는, 유리체내, 후강막 근방, 안와 주위, 강막과 결막 사이에 투여할 수 있다. 안과용 주사제를 유리체내 또는 전방내에 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분한 양이면 투여량에 특별히 제한은 없지만, 1회당, 1∼100 μL가 바람직하고, 5∼70 μL가 보다 바람직하고, 10∼60 μL가 더욱 바람직하고, 20∼50 μL가 특히 바람직하고, 10 μL, 20 μL, 25 μL, 30 μL, 35 μL, 40 μL, 45 μL 또는 50 μL가 가장 바람직하다. 약물의 투여량으로서는, 0.001∼30 ㎎/eye가 바람직하고, 0.01∼10 ㎎/eye가 보다 바람직하고, 0.1∼5 ㎎/eye가 더욱 바람직하고, 0.2∼1.6 ㎎/eye가 특히 바람직하고, 0.2 ㎎/eye, 0.3 ㎎/eye, 0.4 ㎎/eye, 0.5 ㎎/eye, 0.6 ㎎/eye, 0.7 ㎎/eye, 0.8 ㎎/eye, 1 ㎎/eye, 1.2 ㎎/eye, 1.4 ㎎/eye 또는 1.6 ㎎/eye가 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서의 의약 조성물을 유리체내 또는 전방내에 연속하여 투여하는 경우, 원하는 약효를 발휘하는 데 충분하다면 투여 간격에 특별히 제한은 없지만, 1주일에 1회∼3년에 1회의 간격으로 투여하는 것이 바람직하고, 일주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회, 2년에 1회 또는 3년에 1회의 간격으로 투여하는 것이 보다 바람직하고, 2개월에 1회, 3개월에 1회, 4개월에 1회, 5개월에 1회, 6개월에 1회 또는 1년에 1회의 간격으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 또한, 투여 간격은 약물의 종류, 약물의 서방성, 환자의 증상 등에 따라, 적절하게 변경할 수 있다.
본 발명의 조성물은 의약으로서 유용하며, 특히 안질환을 예방 또는 치료하기 위해 유용하다. 본 발명의 조성물에 의해 예방 및 치료될 수 있는 구체적인 질병으로서는, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 근시성 맥락막 신생 혈관, 당뇨병 황반 부종, 안종양, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 홍채 루베오시스, 혈관 신생 녹내장, 증식성 유리체 망막증(PVR), 원발 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 속발 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 녹내장, 혼합형 녹내장, 발달 녹내장, 스테로이드 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원 홍채 증후군, 고안압증 등을 들 수 있다. 질병으로서 보다 바람직하게는, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 원발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 고안압증 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 서방성을 가지고, 투여된 본 발명의 약물을 체내에 있어서 느릿하게 방출하는, 소위 약물의 지속 방출이 가능하다. 서방성은, 예컨대, 약물의 방출률을 경시적으로 측정함으로써 평가할 수 있다. 방출률은 이하의 식에 따라 구할 수 있다.
방출률(％)=[약물의 방출량(질량)]/[약물의 초기량(투여량)(질량)]×100
방출률로서는, 예컨대 1일 경과 후의 방출률이, 60％ 이하인 것이 바람직하고, 1∼50％인 것이 보다 바람직하고, 1∼45％인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 6일 후의 방출률이, 97％ 이하인 것이 바람직하고, 5∼95％인 것이 보다 바람직하고, 10∼90％인 것이 더욱 바람직하다.
상기 서방성은, 본 발명의 의약 조성물이나 후술하는 약물용 서방성 부여제가 체내에 투여된 경우, 덩어리, 바꾸어 말하면, 소위 「데포(depot)」를 발생시킴으로써, 이들 의약 조성물 등에 존재하는 약물이 데포로부터 천천히 방출됨으로써 달성된다.
<약물용 서방성 부여제>
본 발명의 약물용 서방성 부여제는, 약물에 서방성을 부여할 수 있는 것이며, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드와, 유기 용매를 함유한다. 그 유기 용매는, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매이다. 각 성분 및 추가의 첨가제 등의 상세에 관해서는, 전술한 의약 조성물의 기재를 그대로 이 서방성 부여제에 적용할 수 있다. 예컨대, 폴리펩티드 및 용매의 상세는, 전술한 바와 같으며, 전술한 첨가제를 부가할 수 있는 점도 상기 의약 조성물의 설명과 동일하다. 본 발명의 서방성 부여제:약물의 비율이, 예컨대, 질량비로, 0.01:99.99∼30:70, 바람직하게는 0.1:99.9∼25:75, 보다 바람직하게는 0.5:99.5∼20:80, 더욱 바람직하게는 1:99∼15:85, 특히 바람직하게는 1:99∼12:88인 것이 적당하다.
이하에 제제예 및 시험 결과를 나타내는데, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예
<제제예>
이하에 본 발명의 대표적인 제제예를 나타낸다. 또한, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 조성물 100 mL 중의 함량이다.
제제예 1
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.1 g
PEG400/물(체적비 9/1) 적량
제제예 2
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.5 g
PEG400/물(체적비 9/1) 적량
제제예 3
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.1 g
PEG400/물(체적비 8/2) 적량
제제예 4
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.5 g
PEG400/물(체적비 8/2) 적량
제제예 5
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.1 g
DMSO 적량
제제예 6
약물 4 g
폴리펩티드 A 0.5 g
DMSO 적량
또한, 상기 제제예 1∼6에 있어서의 약물, 폴리펩티드 A, 용매의 배합량을 적절하게 조정하여 원하는 조성물을 얻을 수 있다.
1. 용해성 평가 시험
각종 용액의 약물 용해능을 검토하였다.
1-1. 시험 방법
Figure 112017102058378-pct00006
상기 식 (2)로 표시되는 화합물(2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드, 이하, 약물 A라고도 함; 미국 특허 출원 공개 제2007/0149574호 명세서에 기재된 방법에 준하여 조제함)을 DMSO(GAYLORD), PEG400(나카라이테스크) 또는 물로 이루어지는 각종 용매(합계 1 mL)에 부가하여, 실온(25℃)에서 밤새(8시간) 교반하였을 때의 성상을 육안으로 보아 확인하였다.
1-2. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1로부터 알 수 있듯이, DMSO 또는 PEG400을 함유하는 용액은, 물에 용해되지 않는 약물을 용해할 수 있다.
Figure 112017102058378-pct00007
2. 데포 형성 평가 시험(1)
각종 겔화제의 데포(덩어리)의 형성을 검토하였다.
2-1. 시험 방법
각종 겔화제를 0.1％(w/v)가 되도록 DMSO/물(체적비 9:1)의 용매에 배합하여(100 mL의 DMSO/물에 대하여 겔화제를 0.1 질량％ 함유), 조성물 1∼6을 조제하였다. 둘베코 인산 완충액(-)(Sigma-Aldrich 제조, 제품 번호 D-5652)에 염화칼슘이수화물 및 염화마그네슘육수화물을 용해시켜 둘베코 인산 완충액(+)을 조제하였다. 각 조성물 0.005 mL를 둘베코 인산 완충액(+) 1 mL에 투여하여, 데포의 형성을 육안으로 보아 확인하였다. 데포의 형성은, 덩어리가 생겨 있다면 데포가 형성되어 있는 것으로 평가하였다.
2-2. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2로부터 알 수 있듯이, 각종 겔화제 중에서, 폴리펩티드 A만이 체적비로 DMSO/물(9:1) 용액이라도 데포를 형성하였다. 따라서, 본 발명의 서방성 부여제는, 약물과 함께 체내에 투여되면 데포를 형성하여, 그 약물을 서방할 수 있는 것이 나타났다.
Figure 112017102058378-pct00008
○; 데포화되었다.
×; 데포화되지 않았다.
3. 데포 형성 평가 시험(2)
폴리펩티드 A의 용매를 검토하였다.
3-1. 시험 방법
각종 용매 0.09 mL에 1％(w/v) 폴리펩티드 A 수용액(물 100 mL에 대하여 폴리펩티드 A를 1 질량％ 함유)을 0.01 mL 부가하여 교반하여, 조성물 2∼6 및 비교예 6∼7을 조제하였다. 그 중 0.005 mL를 둘베코 인산 완충액(+) 1 mL에 투여하여, 데포의 형성을 육안으로 보아 확인하였다.
3-2. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터 알 수 있듯이, 폴리펩티드 A는, DMSO, PEG200, PEG400, 글리코푸롤(중합수가 주로 1∼4인 혼합물) 및 N-메틸피롤리돈을 용매로서 이용한 경우에 데포를 형성하였다. 한편, 에탄올 및 N,N-디메틸아세트아미드를 용매로 이용한 경우에는, 데포를 형성하지 않았다. 따라서, 본 발명의 서방성 부여제는, 약물과 함께 체내에 투여되면 데포를 형성하여, 그 약물을 서방할 수 있는 것이 나타났다.
Figure 112017102058378-pct00009
○; 데포화되었다.
×; 데포화되지 않았다.
4. 서방성 평가 시험
데포로부터의 약물 서방성을 검토하였다.
4-1. 피험 조성물의 조제
약물 A 0.25 g을 PEG400(나카라이테스크) 8 mL에 부가하고, 교반 용해하여, 조성물 A를 얻었다.
조성물 A 1.6 mL에 물 0.4 mL를 부가하고, 교반 용해하여, 조성물 B를 얻었다.
1％(w/v)의 폴리펩티드 A 수용액(물 100 mL에 대하여 폴리펩티드 A를 1 질량％ 함유) 1 mL를 규격 병에 1 mL 채취하고, -35∼30℃에서 동결 건조하여, 조성물 A 1.6 mL 및 물 0.4 mL을 부가하고, 교반 혼합하여, 조성물 C를 얻었다.
조성물 C 0.7 mL에 조성물 B 0.7 mL를 부가하고, 교반 혼합하여, 조성물 D를 얻었다.
조성물 C 0.2 mL에 조성물 B 0.8 mL를 부가하고, 교반 혼합하여, 조성물 E를 얻었다.
약물 A를 25 ㎎을 PEG400(나카라이테스크) 1 mL에 부가하고, 교반 용해하여, 조성물 F를 얻었다.
4-2. 시험 방법
10 g의 스테아린산폴리옥실40(닛코케미컬즈)과 둘베코 인산 완충액(시그마알드리치) 9.6 g에 물을 부가하여, 전량을 1 L로 하였다(방출 용매).
37℃로 가온한 방출 용매를 20 mL씩 규격 병에 투입하고, 조성물 C∼F 시험액을 0.01 mL씩 투입한 후, 37℃, 86 rpm로 6일간 교반하였다. 방출 용매 중에 방출된 약물 A의 양을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 정량하여, 방출률(％)을 산출하였다. 방출률은, 이하의 식에 기초하여 산출하였다.
방출률(％)=[약물의 방출량(질량)]/[약물의 초기량(투여량)(질량)]×100
상기 식에 있어서, 예컨대, 각 조성물의 시험액을 방출 용매에 투입한 날을 0일로 하고, 1일(24시간) 경과 후를 1일 후로 하여 방출률을 산출하는 경우, [약물의 초기량(투여량)(질량)]은, 약물 투입 시(0일)의 약물의 투입량이고, 「약물의 방출량(질량)」은, 1일 경과 후의 약물의 방출량이다.
4-3. 시험 결과 및 고찰
시험 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4로부터 알 수 있듯이, 조성물 C∼E는, 방출 용매에 투입 후, 데포를 형성하고, 1일∼6일간에 걸쳐 약물 A를 서방하였다.
Figure 112017102058378-pct00010
○; 데포화되었다.
×; 데포화되지 않았다.
이상에 따르면, 본 발명의 의약 조성물은 약물을 용해하여 체내에 투여하면 데포를 형성하여 약물을 서방하는 것이 시사되었다.
[서열목록자유텍스트]
(서열번호 1) PuraMatrix(등록 상표)로서 가부시키가이샤 쓰리·디·매트릭스로부터 판매되고 있다.
SEQUENCE LISTING <110> SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING POLYPEPTIDES <130> OP16025 <150> JP 2015-53757 <151> 2015-03-17 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Polypeptide sold as PuraMatrix (registered trademark) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> AMIDATION <400> 1 Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala 1 5 10 15

Claims (17)

  1. 약물과, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드와, 유기 용매와 물을 함유하는 의약 조성물로서,
    상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸 술폭시드, 글리코푸롤 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종의 유기 용매이고,
    상기 유기 용매와 상기 물의 체적비가 99:1~60:40이고,
    상기 약물의 함유량이 0.01~25%(w/v)인 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜이고, 그 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 200 내지 2200 범위 내인 의약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유기 용매가 폴리에틸렌 글리콜이고, 그 폴리에틸렌 글리콜이 PEG400인 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드의 함유량이 0.001∼5％(w/v)인 의약 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유기 용매의 함유량이 70∼99％(w/w)인 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 폴리에틸렌 글리콜 및 물만으로 이루어진 의약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 약물, Ac-(Arg-Ala-Asp-Ala)4-NH2로 표시되는 폴리펩티드, 디메틸 술폭시드 및 물만으로 이루어진 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 식 (1):
    Figure 112023027617462-pct00012

    [식 중,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, C1-6알킬기, 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 또는 1개 또는 복수개의 할로겐 원자로 치환된 C1-6알콕시기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알킬카르보닐기, 또는 1개 또는 복수개의 히드록실기로 치환된 C1-6알킬카르보닐기를 나타냄]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 염인 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 약물이 2-[[[2-[(히드록시아세틸)아미노]-4-피리디닐]메틸]티오]-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-피리딘카르복사미드 또는 그의 염인 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 가령성 황반 변성, 당뇨병 망막증, 미숙아 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 혈관종상 증식, 근시성 맥락막 신생 혈관, 당뇨병 황반 부종, 안종양, 방사선 망막증(radiation retinopathy), 홍채 루베오시스, 혈관 신생 녹내장, 증식성 유리체 망막증(PVR), 원발 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 속발 폐색 우각 녹내장, 고원 홍채 녹내장, 혼합형 녹내장, 발달 녹내장, 스테로이드 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원 홍채 증후군(plateau iris syndrome) 또는 고안압증을 예방 또는 치료하기 위한 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 유리체내 또는 전방내(intracameral) 투여용인 의약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 약물 서방용인 의약 조성물.
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