CN107708738B - 含有柠檬酸酯的贮库制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供容易形成贮库、也能够根据需要长期维持贮库状态的贮库制剂，以及，提供在含有药物的情况下能在被施予至体内后长期缓释药物的贮库制剂。本发明涉及含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的贮库制剂，其中，所述柠檬酸三烷基酯及所述乙酰柠檬酸三烷基酯各自具有的烷基相同或不同，并且所述烷基的碳原子数为3～5。

Description

含有柠檬酸酯的贮库制剂
技术领域
本发明涉及含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的贮库(depot)制剂，所述贮库制剂中，该酯的烷基的碳原子数为3～5。
本发明还涉及含有药物的上述贮库制剂，特别涉及含有式(1)表示的化合物或其盐作为药物的贮库制剂，
Figure BDA0001531065840000011
[式(1)中，
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基]。
本发明特别涉及含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐作为上述药物的贮库制剂。
背景技术
例如，对于玻璃体内注射剂之类的侵入性的药剂而言，从患者的药剂施予负担等的观点考虑，期望下述制剂：在药物被施予至体内后、从施予的部位缓慢释放药物、从而长期发挥药效的制剂。作为实现上述制剂的手段，在施予药剂的部位形成贮库、从所述部位缓慢释放药物的贮库制剂是已知的。
专利文献1中记载了下述内容：将含有乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)及聚乳酸(PLA)等聚合物的地塞米松的制剂注入释放介质的情况下，与不含有聚合物的制剂相比，其呈现出药物缓释性。但是，专利文献1中没有具体公开含有乙酰柠檬酸三乙酯以外的乙酰柠檬酸三烷基酯的贮库制剂或含有柠檬酸三烷基酯的贮库制剂，也没有记载关于不含PLA等聚合物的情况下的药物缓释性的内容。
专利文献2及3中公开了含有溶剂及聚乳酸(PLA)等聚合物的能够注射的制剂，但没有具体公开含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的贮库制剂，也没有记载关于这些制剂不含PLA等聚合物的情况下的药物缓释性的内容。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/036309号
专利文献2：国际公开第2005/048989号
专利文献3：国际公开第2004/011054号
发明内容
发明所要解决的课题
然而，有时会期望药物缓释性高于以往的含有乙酰柠檬酸三乙酯的上述制剂的制剂。
本发明的课题在于，鉴于上述实际情况，提供容易形成贮库、也能够根据需要长期维持贮库状态的贮库制剂，以及，提供在含有药物的情况下、被施予至体内后长期缓慢释放药物的贮库制剂。
用于解决课题的手段
本申请的发明人为了解决上述课题，针对用于形成贮库的添加物、溶剂等进行了深入研究，结果发现，含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯、且该酯的烷基的碳原子数为3～5的贮库制剂能够容易地形成贮库、并且能够根据需要长期维持贮库状态，所述贮库制剂在含有药物的情况下能够缓慢释放药物，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下方案。
(1)贮库制剂，其含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，其中，所述柠檬酸三烷基酯及所述乙酰柠檬酸三烷基酯各自具有的烷基相同或不同，且所述烷基的碳原子数为3～5。
(2)如上述(1)所述的贮库制剂，其中，所述烷基的碳原子数为4。
(3)如上述(1)所述的贮库制剂，其中，柠檬酸三烷基酯为柠檬酸三正丁酯，乙酰柠檬酸三烷基酯为乙酰柠檬酸三正丁酯。
(4)如上述(1)～(3)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂还含有药物。
(5)如上述(4)所述的贮库制剂，其中，药物为式(1)表示的化合物或其盐，
Figure BDA0001531065840000031
[式(1)中，
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或者被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基]。
(6)如上述(5)所述的贮库制剂，其中，式(1)中，
R1表示C1-6烷氧基或者被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2表示C1-6烷基羰基或者被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基。
(7)如上述(5)所述的贮库制剂，其中，式(1)中，
R1表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2表示被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基。
(8)如上述(5)所述的贮库制剂，其中，式(1)表示的化合物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。
(9)如上述(4)所述的贮库制剂，其中，药物为(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐。
(10)如上述(4)所述的贮库制剂，其中，药物为奈帕芬胺(Nepafenac)、地塞米松(Dexamethasone)、吲哚美辛(Indomethacin)、双氯芬酸钠(Diclofenac sodium)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、INCB28050、环孢菌素A(Ciclosporin A)、马来酸噻吗洛尔(TimololMaleate)、氟轻松(Fluocinolone Acetonide)、曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)、布地奈德(Budesonide)、奥洛他定(Olopatadine)、拉坦前列素、(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯、(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、或西罗莫司。
(11)如上述(4)～(10)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂含有0.001～30％(w/w)的药物。
(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂含有0.1％(w/w)以上的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯。
(13)如上述(1)～(12)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂不含聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
(14)如上述(1)～(13)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂不含生育酚。
(15)如权利要求(1)～(14)中任一项所述的贮库制剂，用于眼病的预防及/或治疗。
(16)如权利要求(1)～(15)中任一项所述的贮库制剂，用于作为眼病的预防药及/或治疗药的用途。
(17)如上述(15)或(16)所述的贮库制剂，其中，眼病为老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变(radiationretinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、虹膜综合征、高眼压症、葡萄膜炎、眼内感染症等。
(18)如上述(1)～(17)中任一项所述的贮库制剂，用于眼局部施予。
(19)如上述(18)所述的贮库制剂，用于玻璃体内施予、结膜下施予或前房内施予。
(20)如上述(1)～(19)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂每1次施予1～5000μL。
(21)如上述(1)～(20)中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂以3天1次～5年1次的间隔进行施予。
(22)如上述(1)～(21)中任一项所述的贮库制剂，用于药物持续释放。
(23)柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯用于制造用于预防及/或治疗眼病的权利要求(1)～(22)中任一项所述的贮库制剂的用途。
(24)柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯用于形成权利要求(1)～(22)中任一项所述的贮库制剂的用途。
(25)柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，用于作为眼病的预防药及/或治疗药的用途中。
(26)权利要求(1)～(22)中任一项所述的贮库制剂的用途，用于眼病的预防及/或治疗。
(27)预防及/或治疗眼病的方法，所述方法通过将向需要眼病的预防及/或治疗的对象施予权利要求(1)～(22)中任一项所述的贮库制剂来对眼病进行预防及/或治疗。
(28)贮库形成方法，所述方法包括使含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的液状组合物与水、磷酸缓冲液、体液或模拟体液接触的步骤，其中，
所述柠檬酸三烷基酯及所述乙酰柠檬酸三烷基酯各自具有的烷基相同或不同，且所述烷基的碳原子数为3～5。
需要说明的是，对上述(1)至(22)的各构成而言，可任意地选择2项以上进行组合，另外，这一原则也适用于上述(23)至(28)的各构成。
发明效果
本发明的贮库制剂容易形成贮库、也能够根据需要长期维持贮库状态，并且，在含有药物的情况下，能够在被施予至体内后缓慢释放药物，也能够根据需要实现长期缓慢释放，其具有作为药品而言充分的安全性。
附图说明
[图1]为示出了比较例1及实施例1的各贮库形成的程度的照片。
[图2]为示出了比较例9的制剂的病理评价结果的照片。
[图3]为示出了本发明的一个实施例的贮库制剂的病理评价结果的照片。
[图4]为示出了本发明的一个实施例的贮库制剂的病理评价结果的照片。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
本发明为含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的贮库制剂。本发明中，所谓贮库制剂，是指用于持续地释放药物的制剂，其在被施予至体内等后形成贮库(块)。贮库制剂的状态不受特别限定，可以是溶解状态，也可以是悬浮状态。该柠檬酸三烷基酯及该乙酰柠檬酸三烷基酯可分别通过例如柠檬酸或乙酰基柠檬酸、与提供碳原子数为3～5的烷基的醇等化合物的缩合反应而得到。该柠檬酸三烷基酯及该乙酰柠檬酸三烷基酯的在各1分子中具有3个的该烷基可以各自相同，也可以不同。该烷基为后述的式(2)中的Ra、Rb及Rc以及式(3)中的Ra、Rb及Rc表示的烷基，不包括乙酰柠檬酸三烷基酯中构成乙酰基的甲基。本发明的贮库制剂含有各自具有碳原子数为3～5的烷基的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，因此，容易形成贮库，也能够根据需要长期维持贮库状态，并且，由于比重适宜，还能够在期望的部位形成贮库。如此，本发明的贮库制剂的贮库形成性优异，因此，在含有药物的情况下，来自贮库的药物缓释性也优异，能够根据需要实现长期缓慢释放。另外，本发明的贮库制剂由于含有上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，因此，也具有作为药品而言充分的安全性。
本发明的贮库制剂所含有的柠檬酸三烷基酯为下式(2)表示的化合物。式(2)中的Ra、Rb及Rc相同或不同，各自表示碳原子数为3～5个的烷基。该烷基优选为直链或支链的烷基，更优选为碳原子数为4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可举出正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等，最优选为正丁基。
Figure BDA0001531065840000081
本发明的贮库制剂所含有的乙酰柠檬酸三烷基酯为下式(3)表示的化合物，其也被称为乙酰基柠檬酸三烷基酯、2-乙酰氧基丙烷-1,2,3-三羧酸三烷基酯。式(3)中的Ra、Rb及Rc各自表示碳原子数3～5个的烷基。该烷基优选为直链或支链的烷基，更优选为碳原子数为4个的直链或支链的烷基。作为具体例，可举出正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等，最优选为正丁基。
Figure BDA0001531065840000082
作为上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，可仅使用上述柠檬酸三烷基酯或上述乙酰柠檬酸三烷基酯中的任一者，也可将上述柠檬酸三烷基酯和上述乙酰柠檬酸三烷基酯合用。合用的情况下，以“柠檬酸三烷基酯/乙酰柠檬酸三烷基酯”表示的上述柠檬酸三烷基酯与上述乙酰柠檬酸三烷基酯的含有比例不受特别限定，例如，以体积比计可以为0.1/99.9～99.9/0.1，优选为5/95～50/50，更10/90～30/70，进一步优选为15/85～25/75。
作为上述柠檬酸三烷基酯，式(2)中的Ra、Rb及Rc可以各自相同，也可以不同，优选相同。作为上述乙酰柠檬酸三烷基酯，式(3)中的Ra、Rb及Rc可以各自相同，也可以不同，优选相同。
本发明的贮库制剂中，上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的含量优选为0.1％(w/w)以上，更优选为0.1～99.999％(w/w)，进一步优选为1～90％(w/w)，特别优选为2～80％(w/w)，最优选为3～70％(w/w)。在本发明的贮库制剂中不配合药物以外的添加剂的情况下，上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的含量优选为70～99.999％(w/w)，更优选为75～99.99％(w/w)，进一步优选为80～99.9％(w/w)，特别优选为85～99.5％(w/w)，最优选为88～99％(w/w)。
需要说明的是，“％(w/w)”表示本发明的贮库制剂100g中含有的对象成分(此处指柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯)的质量(g)。以下，只要没有特别说明，则表示相同的含义。
本发明的贮库制剂只要含有上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯即可，也可还含有药物。本发明的贮库制剂中，含有的药物没有特别限制，作为具体例，可举他菲替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奥罗尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼盐酸盐(Lucitanibhydrochloride)、JNJ-28312141、依洛赛替(Ilorasertib)、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、来他替尼(Lestaurtinib)、花翠素(Delphinidin)、司马沙尼(Semaxanib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠单抗(Alacizumabpegol)、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、布立尼布(Brivanib)、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、福他替尼二钠(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安罗替尼(Anlotinib)、Tovetumab、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表没食子儿茶素((-)-Epigallocatechin)、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、奥安替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多韦替尼(Dovitinib)、XL-647、莫替沙尼(Motesanib)、利尼伐尼(Linifanib)、布立尼布(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、Fedratinib、帕瑞替尼(Pacritinib)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、尼达尼布(Intedanib)、马赛替尼(Masitinib)、榄香烯(Elemene)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、来氟米特(Leflunomide)、二氢青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊马替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞格非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、INCB28050及普纳替尼(Ponatinib)等酪氨酸激酶抑制剂；氢化可的松(hydrocortisone)、去炎松(triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松、布地奈德等类固醇；异丙基乌诺前列酮(Isopropylunoprostone)、拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等前列腺素衍生物；环孢菌素(Cyclosporine)、西罗莫司(sirolimus)、FK506等免疫抑制剂；氮卓斯汀(Azelastine)等抗过敏剂；吲哚美辛(indomethacin)、溴芬酸(Bromfenac)、双氯芬酸、奈帕芬胺等非甾体抗炎药；左氧氟沙星(Levofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)等抗菌剂；帕唑帕尼(Pazopanib)、SU5416、瓦他拉尼(Valatinib)、兰尼单抗(Ranibizumab)、贝伐单抗(Bevacizumab)等血管新生抑制药；尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)等循环改善药；维生素E等抗氧化剂；乙酰唑胺(Acetazolamide)、布林佐胺(Brinzolamide)等碳酸酐酶抑制剂；噻吗洛尔(timolol)、卡替洛尔(Carteolol)等β受体阻滞剂；维生素A衍生物等视觉周期调节物(visual cycle modulator)；睫状体营养因子(CNTF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等营养因子；神经生长因子(NGF)、干细胞生长因子(HGF)等生长因子；哌加他尼(Pegaptanib)之类的适体(aptamer)；各种反义核酸、siRNA之类的核酸药物；兰尼单抗(Lucentis)、IgG等抗体·肽制剂；日本特开2006-96739、日本特开2011-37844、日本特开2005-232149、日本特开2006-273851、日本特开2006-306861、日本特开2008-266294等中记载的VEGF抑制剂；日本特开2007-230993、日本特开2008-074829、日本特开2008-143889、日本特开2008-143890、日本特开2008-143891、日本特开2009-007344、日本特开2009-084274等中记载的具有糖皮质激素(glucocorticoid)受体结合活性的化合物；RU24858等选择性的糖皮质激素受体激动剂；氟尿嘧啶(fluorouracil)等抗癌剂；托法替尼(tofacitinib)等JAK激酶(Janus kinase)抑制剂；鲁伯斯塔甲磺酸盐(Ruboxistaurin mesylate)等蛋白激酶(protein kinase)抑制剂等。
本发明的贮库制剂中，含有的药物的优选具体例为上述式(1)表示的化合物或其盐。
所谓“卤素原子”，表示氟、氯、溴或碘。
所谓“C1-6烷基”，表示碳原子数为1～6个的直链或支链的烷基，优选碳原子数为1～4个的直链或支链的烷基。作为具体例可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“C1-6烷氧基”，表示羟基的氢原子被上述C1-6烷基取代得到的基团。作为具体例，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“C1-6烷基羰基”，表示甲酰基的氢原子被上述C1-6烷基取代得到的基团。作为具体例，可举出甲基羰基(乙酰基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、异丙基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基等。
本发明的所谓“被一个或多个卤素原子取代”，表示上述C1-6烷基(包括构成上述C1-6烷氧基的上述C1-6烷基)被个数为一个以上、可进行取代的数量以下的卤素原子取代。各卤素原子可以相同或不同，卤素原子的个数为2或3个的情况是优选的，特别优选卤素原子的个数为3个的情况。
本发明的所谓“一个或多个羟基被取代”，表示上述C1-6烷基被个数为一个以上、可进行取代的数量以下的羟基取代。羟基的个数为1或2个的情况是优选的，特别优选羟基的个数为1个的情况。
另外，本发明的药物也包括具有药理活性的化合物的酯、酰胺、丙酮化合物等衍生物。该衍生物也可以是该具有药理活性的化合物的前药。作为酯的具体例，可例示药物中的羟基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸进行缩合得到的酯。作为酰胺的具体例，可例示药物中的氨基与乙酸、丙酸、异丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸等羧酸进行缩合得到的酰胺。作为丙酮化合物的具体例，可例示药物中的2个的羟基(1,2-二醇、1,3-二醇)与丙酮或其等价物(2,2-二甲氧基丙烷等)进行反应得到的丙酮化合物(缩醛)。
另外，含有的药物还可以为水合物或溶剂合物的形态。
含有的药物存在几何异构体、互变异构或光学异构体时，这些异构体也包含在本发明的范围内。
此外，含有的药物中存在多晶型时，多晶型体也包含在本发明的范围内。
(a)作为式(1)表示的化合物的优选例子，可举出式(1)中的各基团为以下所示基团的化合物或其盐。
(a1)R1表示C1-6烷氧基或者被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；及/或
(a2)R2表示C1-6烷基羰基或者被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基。
即，式(1)表示的化合物中，可举出由选自上述(a1)及(a2)中的一种或两种以上的各组合构成的化合物或其盐作为优选例子。
(b)作为式(1)表示的化合物的更优选例子，式(1)中，可举出各基团为以下所示基团的化合物或其盐。
(b1)R1表示被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；及/或
(b2)R2表示被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基。
即，式(1)表示的化合物中，可举出由选自上述(b1)及(b2)中的一种或两种以上的各组合构成的化合物或其盐作为优选例子。另外，其选择条件也可与(a)的条件组合。
(c)作为式(1)表示的化合物的最优选例子，可举出式(4)表示的化合物(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺)或其盐，
Figure BDA0001531065840000141
本发明的贮库制剂所含有的式(1)表示的化合物或其盐可按照美国专利申请公开第2007/0149574号说明书中记载的方法等本技术领域中的常规方法进行制造。
本发明的贮库制剂中，含有的药物的其他优选具体例为式(5)表示的(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐，
Figure BDA0001531065840000142
本发明的贮库制剂所含有的式(5)表示的化合物或其盐可按照美国专利申请公开第2011/0054172号说明书、美国专利申请公开第2012/0190852号说明书中记载的方法等本技术领域中的常规方法进行制造。
本发明的贮库制剂中，含有的药物可以是盐，只要是允许用作药物的盐即可，没有特别的限制。作为盐，可举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、季铵盐、与卤素离子形成的盐、与碱金属形成的盐、与碱土金属形成的盐、金属盐、与有机胺形成的盐等。作为与无机酸形成的盐，可举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐，可举出与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2-乙二磺酸、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、亚甲基双羟萘酸、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸形成的盐。作为季铵盐，可举出与溴甲烷、碘甲烷等形成的盐。作为与卤素离子形成的盐，可举出与氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子形成的盐，作为与碱金属形成的盐，可举出与锂、钠、钾等形成的盐，作为与碱土金属形成的盐，可举出与钙、镁等形成的盐，作为金属盐，可举出与铁、锌等形成的盐。作为与有机胺形成的盐，可举出三乙二胺、2-氨基乙醇、2,2-亚氨基双(乙醇)、1-脱氧-1-(甲基氨基)-2-D-山梨糖醇、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇、普鲁卡因、N,N-双(苯基甲基)-1,2-乙二胺等形成的盐。
本发明的贮库制剂中，含有的药物的含量只要为实现期望的药效而言充分的量即可，不受特别限制，优选为0.001～30％(w/v)，更优选为0.01～25％(w/v)，进一步优选为0.1～20％(w/v)，更进一步优选为0.5～15％(w/v)，特别优选为1～12％(w/v)，最优选为1％(w/v)、1.5％(w/v)、2％(w/v)、2.5％(w/v)、3％(w/v)、3.5％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)、11％(w/v)或12％(w/v)。
需要说明的是，“％(w/v)”表示本发明的贮库制剂100mL中含有的对象成分(此处为药物)的质量(g)。以下，只要没有特别说明，则表示相同的含义。
本发明的贮库制剂中，根据需要可使用添加剂，作为添加剂，可添加表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、高分子量聚合物、赋形剂、溶剂等。
本发明的贮库制剂中，可配合能用作药品添加物的表面活性剂、例如阳离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂。作为阴离子性表面活性剂的例子，可举出磷脂等，作为磷脂，可举出卵磷脂等。作为阳离子性表面活性剂的例子，可举出烷基胺盐、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺单酯盐、酰基氨基乙基二乙基胺盐、脂肪酸多胺缩合物、烷基三甲基铵盐、二烷基二甲基铵盐、烷基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶鎓盐、酰基氨基烷基型铵盐、酰基氨基烷基吡啶鎓盐、二酰氧基乙基铵盐、烷基咪唑啉、1-酰基氨基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羟基乙基‐2-烷基咪唑啉等。作为烷基二甲基苄基铵盐，可举出苯扎氯胺、十六烷基二甲基苄基氯化铵(cetalkonium chloride)等。作为非离子性表面活性剂的例子，可举出聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、维生素E TPGS等。
作为聚氧乙烯脂肪酸酯，可举出硬脂酸聚烃氧(40)酯等。
作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可举出聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。
作为聚氧乙烯氢化蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯氢化蓖麻油，氧化乙烯的聚合数优选为10～100，更优选为20～80，特别优选为40～70，最优选为60。作为聚氧乙烯氢化蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯氢化蓖麻油10、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。
作为聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合数不同的各种聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯的聚合数优选为5～100，更优选为20～50，特别优选为30～40，最优选为35。作为聚氧乙烯蓖麻油的具体例，可举出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等。
作为聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可举出聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作为蔗糖脂肪酸酯，可举出蔗糖硬脂酸酯等。
维生素E TPGS也称为生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
本发明的贮库制剂中，可配合能用作医药品添加物的缓冲剂。作为缓冲剂的例子，可举出磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、组氨酸或其盐、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等。作为磷酸盐，可举出磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等，作为硼酸盐，可举出硼砂、硼酸钠、硼酸钾等，作为柠檬酸盐，可举出柠檬酸钠、柠檬酸二钠、钠等，作为乙酸盐，可举出乙酸钠、乙酸钾等，作为碳酸盐，可举出碳酸钠、碳酸氢钠等，作为酒石酸盐，可举出酒石酸钠、酒石酸钾等，作为组氨酸盐，可举出组氨酸盐酸盐等。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的等渗剂。作为等渗剂的例子，可举出离子型等渗剂、非离子型等渗剂等。作为离子型等渗剂，可举出氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，作为非离子型等渗剂，可举出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖等。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的稳定剂。作为稳定剂的例子，可举出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、柠檬酸钠等。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的防腐剂。作为防腐剂的例子，可举出苯扎氯胺、苯扎溴铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的抗氧化剂。作为抗氧化剂的例子，可举出抗坏血酸、生育酚、二丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、异抗坏血酸钠、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、或它们的衍生物等。作为生育酚或其衍生物，可举出维生素E、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、及它们的乙酸酯、琥珀酸酯、以及它们的d体、l体、dl体等。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的高分子量聚合物。作为高分子量聚合物的例子，可举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物等。
本发明的贮库制剂也可含有选自由聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)组成的组中的至少1种添加剂。但另一方面，通过含有上述的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯，能够容易地形成缓释性的贮库，因此，没有必要含有选自由PLA及PLGA组成的组中的至少1种添加剂。对于本发明的贮库制剂而言，通过不含选自由乙酸生育酚、PLA及PLGA组成的组中的至少1种添加剂，能够容易地进行适宜的粘度调节，从这一点考虑，优选不含有该添加剂。一直以来，含有该添加剂的贮库制剂由于该添加剂的浓度而使得粘度容易升高，存在操作性恶化的情况。另外，对于本发明的贮库制剂而言，尤其在含有药物的情况下，从施予后适宜地消除的观点考虑，优选不含乙酸生育酚。
在本发明的贮库制剂中配合添加剂时，添加剂的含量可根据添加剂的种类等而适当调节，作为其总量，优选为0.0001～30％(w/v)，更优选为0.001～25％(w/v)，进一步优选为0.01～20％(w/v)，特别优选为0.1～15％(w/v)，最优选为1～10％(w/v)。
本发明的贮库制剂中，可适当配合能用作药品添加物的溶剂或赋形剂。作为溶剂或赋形剂的例子，可举出聚乙二醇(PEG)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、苯甲酸苄酯、蔗糖八乙酸酯、中链脂肪酸甘油三酯、蓖麻油等植物油、液体石蜡等矿物油、硅油等，优选聚乙二醇、苯甲酸苄酯。作为溶剂或赋形剂，可仅使用1种，也可合用2种以上。例如，合用聚乙二醇和苯甲酸苄酯的情况下，以“聚乙二醇/苯甲酸苄酯”表示的聚乙二醇与苯甲酸苄酯的含有比例不受特别限定，例如，以体积比计可为0.1/99.9～99.9/0.1，优选为5/95～70/30，更优选为10/90～50/50。
在本发明的贮库制剂中配合聚乙二醇时，聚乙二醇的平均分子量优选为100～2000，更优选为150～1500，进一步优选为200～1300，特别优选为300～1200，最优选为400～1000。作为聚乙二醇的具体例，可举出PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。
在本发明的贮库制剂中配合溶剂或赋形剂时的溶剂或赋形剂的含量优选为5～99％(w/w)，更优选为10～98％(w/w)，进一步优选为30～97％(w/w)，最优选为40～95％(w/w)。
本发明的贮库制剂只要含有上述的具有碳原子数为3～5的烷基的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯即可，其还可以是含有选自由上述的式(2)中的Ra、Rb及Rc中的至少1个为碳原子数为6以上的烷基的柠檬酸三烷基酯(例如，柠檬酸三己酯)以及式(3)中的Ra、Rb及Rc的至少1个为碳原子数为6以上的烷基的乙酰柠檬酸三烷基酯(例如，乙酰柠檬酸三己酯)组成的组中的至少1种柠檬酸衍生物的贮库制剂。在本发明的贮库制剂中配合这些额外的柠檬酸衍生物时，含量优选为5～99％(w/w)，更优选为10～98％(w/w)，进一步优选为30～97％(w/w)，最优选为40～95％(w/w)。
本发明的贮库制剂的一种具体形式为实质上仅含有式(4)表示的化合物或其盐、及柠檬酸三正丁酯的贮库制剂。
本发明的贮库制剂另一具体形式为实质上仅含有式(4)表示的化合物或其盐、柠檬酸三正丁酯、及PEG400的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(4)表示的化合物或其盐、及乙酰柠檬酸三正丁酯的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(4)表示的化合物或其盐、乙酰柠檬酸三正丁酯、及PEG400的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(4)表示的化合物或其盐、柠檬酸三正丁酯、乙酰柠檬酸三正丁酯、及PEG400的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的一种具体形式为实质上仅含有式(5)表示的化合物或其盐、及柠檬酸三正丁酯的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(5)表示的化合物或其盐、柠檬酸三正丁酯、及PEG400的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(5)表示的化合物或其盐、及乙酰柠檬酸三正丁酯的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形式为实质上仅含有式(5)表示的化合物或其盐、乙酰柠檬酸三正丁酯、及PEG400的贮库制剂。
本发明的贮库制剂的另一具体形态为实质上仅含有式(5)表示的化合物或其盐、乙酰柠檬酸三正丁酯、PEG400、及苯甲酸苄酯的贮库制剂。
本发明的贮库制剂可通过口服施予，也可通过非口服施予。本发明的贮库制剂的剂型只要是可作为药品使用的剂型即可，没有特别限制。作为剂型，例如，针对口服剂的情况可举出液剂、悬浮剂，针对非口服剂的情况可举出注射剂、输液、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂等。可优选举出眼科用注射剂、滴眼剂，可更优选举出眼科用注射剂，可最优选举出用于玻璃体内施予、前房内施予或结膜下施予的注射剂。这些剂型可按照本技术领域中的常规方法进行制造。
本发明的贮库制剂可根据其剂型而适宜施予。例如，眼科用注射剂的情况下，可施予至玻璃体内、后巩膜附近、眼窝周围、巩膜与结膜之间。例如，向玻璃体内施予眼科用注射剂时，只要为实现期望的药效而言充分的量即可，对施予量没有特别限制，优选为每1次1～5000μL，更优选为5～1000μL，进一步优选为10～100μL，特别优选为20～50μL，最优选为20μL、30μL、40μL或50μL。向前房内施予眼科用注射剂时，只要为实现期望的药效而言充分的量即可，对施予量没有特别限制，优选为每1次0.1～300μL，更优选为1～100μL，进一步优选为2～50μL，特别优选为5～20μL，最优选为5μL、10μL、15μL或20μL。向结膜下施予眼科用注射剂的情况下，只要为实现期望的药效而言充分的量即可，对施予量没有特别限制，优选为每1次10～5000μL，更优选为20～1000μL，进一步优选为30～500μL，特别优选为50～200μL，最优选为50μL、100μL、150μL或200μL。就药物的施予量而言，优选为0.001～30mg/眼，更优选为0.01～10mg/眼，进一步优选为0.1～5mg/眼，特别优选为0.2～1.6mg/眼，最优选为0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼。
向玻璃体内或前房内连续施予本发明的贮库制剂时，只要对于实现期望的药效而言充分即可，对施予间隔没有特别限制，优选以3天1次～5年1次的间隔进行施予，更优选以3天1次、5天1次、1周1次、2周1次、1个月1次、2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次、1年1次、2年1次、3年1次、4年1次或5年1次的间隔进行施予，最优选以2个月1次、3个月1次、4个月1次、5个月1次、6个月1次或1年1次的间隔进行施予。另外，可适当变更施予间隔。
本发明的贮库制剂作为药品是有用的，并且可作为下述眼病的预防或治疗剂进行使用：例如，老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变(radiationretinopathy)、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、虹膜综合征、高眼压症、葡萄膜炎、眼内感染症等可举出。可以作为对优选为老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、原发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、原发性闭角型青光眼、高眼压症、葡萄膜炎、眼内感染症等的疾病进行预防或治疗的药物。
本发明的贮库制剂在不含有药物的情况下，例如可用于制剂设计时对制剂整体的贮库形成性的试验、施予练习等。
另外，本发明的贮库制剂在含有药物的情况下，可作为例如用于眼病的预防及/或治疗的注射剂进行使用。作为这样的贮库制剂，例如施予至玻璃体内时，能够在施予部位附近形成贮库，因此，能够有效且持续地向眼病的患部(例如脉络膜视网膜)供给药物。
上述本发明的贮库制剂的详细说明也适用于本发明的用于作为眼病的预防药及/或治疗药的用途的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯、及贮库形成方法。
另外，下述贮库形成方法也是本发明之一：所述方法包括使含有柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯的液状组合物与水、磷酸缓冲液、体液或模拟体液接触的步骤，其中，该柠檬酸三烷基酯及该乙酰柠檬酸三烷基酯各自具有的烷基相同或不同，且碳原子数为3～5。上述柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯与本发明的作为贮库制剂的必需成分的柠檬酸三烷基酯及/或乙酰柠檬酸三烷基酯相同。作为体液，可举出例如泪液、前房水、玻璃体液等。
以下示出制剂例及试验结果，但这些制剂例及试验结果是为了更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
实施例
制剂例
以下示出本发明的代表性制剂例。
制剂例1
Figure BDA0001531065840000231
需要说明的是，可对上述制剂例1～6中的药物、柠檬酸三烷基酯、乙酰柠檬酸三烷基酯、添加剂、溶剂的种类及配合量进行适当调节，而得到期望的贮库制剂。
1.贮库消除试验
针对乙酰柠檬酸三乙酯(ATEC)及乙酰柠檬酸三正丁酯(ATBC)在溶剂中的消除进行了评价。
1-1.释放溶剂的制备
向烧杯中加入800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氢钠、29g磷酸氢钠水合物，搅拌溶解。用注射用水定容至1L。
1-2.消除试验
向5mL的标准瓶中加入5mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿(Hamilton)注射器，向该释放溶剂中注入0.05mL受试制剂，在刚刚施予后、以及自施予起1天后及37天后，通过目视进行观察。
1-3.试验结果及讨论
试验结果示于表1。试验结果的照片示于图1。
[表1]
Figure BDA0001531065840000241
如表1所示，较之比较例1的制剂而言，实施例1的制剂可长期维持所形成的贮库，在施予的37天后仍然确认到贮库。根据以上内容可确认，本发明的贮库制剂在被施予后能够长期维持贮库状态。另外，这表明贮库制剂在含有药物时能够长期缓慢释放药物。
2.使用了各药物的贮库制剂的制剂化研究
使用乙酰柠檬酸三正丁酯(ATBC)，针对各自药物的贮库制剂的制剂化进行了研究。
2-1.制剂化研究1
分别在标准瓶中称量30mg的奈帕芬胺、地塞米松、吲哚美辛、双氯芬酸钠、左氧氟沙星、马来酸噻吗洛尔、氟轻松、曲安奈德、布地奈德，加入0.3mL二甲基亚砜进行溶解，进而加入2.7mL乙酰柠檬酸三正丁酯或柠檬酸三正丁酯并混合，制备实施例2～8及实施例13～19的制剂。
分别在标准瓶中称量30mg的INCB28050，加入1.5mL二甲基亚砜进行溶解，进而加入1.5mL乙酰柠檬酸三正丁酯或柠檬酸三正丁酯并混合，制备实施例9及实施例10的制剂。
分别在标准瓶中称量30mg的环孢菌素A，加入3mL乙酰柠檬酸三正丁酯或柠檬酸三正丁酯，进行溶解及混合，制备实施例11及12的制剂。
[表2]
Figure BDA0001531065840000251
[表3]
配方 实施例9 实施例10 实施例11 实施例12 实施例13
INCB28050 30mg 30mg — — —
环孢菌素A — — 30mg 30mg —
马来酸噻吗洛尔 — — — — 30mg
乙酰柠檬酸三正丁酯 1.5mL — 3mL — 2.7mL
柠檬酸三正丁酯 — 1.5mL — 3mL —
二甲基亚砜 1.5mL 1.5mL — — 0.3mL
[表4]
配方 实施例14 实施例15 实施例16 实施例17 实施例18 实施例19
氟轻松 30mg 30mg — — — —
曲安奈德 — — 30mg 30mg — —
布地奈德 — — — — 30mg 30mg
乙酰柠檬酸三正丁酯 2.7mL — 2.7mL — 2.7mL —
柠檬酸三正丁酯 — 2.7mL — 2.7mL — 2.7mL
二甲基亚砜 0.3mL 0.3mL 0.3mL 0.3mL 0.3mL 0.3mL
2-2.制剂化研究2
在标准瓶中称量5mg奥洛他定，加入0.5g二甲基亚砜进行溶解，进而加入乙酰柠檬酸三正丁酯，使制剂的总量为5mL，进行混合，制备实施例20的制剂。
[表5]
配方 实施例20
奥洛他定 5mg
乙酰柠檬酸三正丁酯 适量
二甲基亚砜 0.5g
总量 5mL
表2～5所示的各制剂均可溶解药物，这表明本发明的贮库制剂能够就各种药物进行制剂化。
3.缓释性评价试验(1)
针对本发明的贮库制剂的药物缓释性进行了评价。
3-1.受试制剂的制备
在标准瓶中称量10mg拉坦前列素，加入1mL乙酰柠檬酸三乙酯进行溶解，制备比较例2的制剂。另外，在标准瓶中称量50mg的拉坦前列素，分别加入5mL柠檬酸三正丁酯或乙酰柠檬酸三正丁酯进行溶解，制备实施例21～22的制剂。
3-2.释放溶剂的制备
向烧杯中加入800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氢钠、29g磷酸氢钠水合物，搅拌溶解。用注射用水定容至1L。
3-3.释放试验
向5mL的标准瓶中加入5mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，施予0.025mL受试制剂，于37℃以86rpm进行搅拌。在受试制剂施予的1、4、7、11、14、18、21、25及28天后采集0.75mL释放溶剂，用0.75mL乙腈/水(以体积比计为1:1)进行稀释。向标准瓶中加入0.75mL新的释放溶剂。通过HPLC测定采集的释放溶剂中的拉坦前列素的含量，算出施予后的累积释放率。
3-4.试验结果及考察
试验结果示于表2。
[表6]
Figure BDA0001531065840000271
如表6所示，比较例2的制剂在施予的11天后释放了107.7％的拉坦前列素，相对于此，实施例21～22的制剂在施予的11天后仅释放了54.4～80.3％的拉坦前列素。此外，实施例21～22的制剂直到施予的28天后为止还呈现出持续性释放。根据以上可确认，本发明的贮库制剂可将药物缓慢释放。另外，使用了柠檬酸三正丁酯作为基剂的实施例21的制剂的缓释性高于使用了乙酰柠檬酸三正丁酯作为基剂的实施例22的制剂。由这一结果可确认，通过根据作为目标的缓释性的程度来选择例如基剂的种类等，能够控制缓释性。
4.缓释性评价试验(2)
针对本发明的贮库制剂的药物缓释性进行了评价。
4-1.受试制剂的制备
在容量瓶中称量6mg的(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯(以下也称为化合物A)，在柠檬酸三正丁酯或乙酰柠檬酸三正丁酯中溶解，定容至3mL，制备实施例23及24的制剂。
在容量瓶中称量6mg化合物A，加入0.3mL的PEG400，在柠檬酸三正丁酯中溶解，定容至3mL，制备实施例25的制剂。
在容量瓶中称量6mg化合物A，加入将500mg蔗糖八乙酸酯溶解于5mL柠檬酸三正丁酯中所得到的溶液1mL，用柠檬酸三正丁酯定容至3mL，制备实施例26的制剂。
分别称取10mg化合物A至标准瓶中，用乙酰柠檬酸三正丁酯、苯甲酸苄酯、PEG400的混合液5mL进行溶解，制备实施例27～30的制剂。
另外，称取10mg的化合物A至标准瓶中，用乙酰柠檬酸三正丁酯、苯甲酸苄酯、PEG400、维生素E混合液5mL进行溶解，制备实施例31的制剂。
4-2.释放溶剂的制备
向烧杯加入800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氢钠、29g磷酸氢钠水合物，搅拌溶解。用注射用水定容至1L。
4-3.释放试验
向5mL的标准瓶中加入5mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器施予0.025mL受试制剂，于37℃以86rpm进行搅拌。在受试制剂施予的1、3或4、7、14、21及28天后采集0.75mL释放溶剂，用0.75mL乙腈/水(以体积比计为1:1)进行稀释。向标准瓶中加入0.75mL新的释放溶剂。通过HPLC测定采集的释放溶剂中的化合物A及柠檬酸三正丁酯或乙酰柠檬酸三正丁酯的含量，算出施予后的累积释放率。
4-4.试验结果及讨论
试验结果示于表7及表8。
[表7]
Figure BDA0001531065840000291
[表8]
Figure BDA0001531065840000292
如表7所示，实施例23～26的制剂在施予的7天后也仅释放了7.3～13.0％的化合物A。另外，作为基剂的柠檬酸三正丁酯或乙酰柠檬酸三正丁酯在施予的7天后也仅释放了5.5～7.5％。根据以上可确认，本发明的贮库制剂可将药物进行缓释。另外，如表8所示，关于乙酰柠檬酸三正丁酯以相对于药物以外的成分总量的配合比率为10％(v/v)～40％(v/v)而制得的实施例27～31的制剂，在施予后28天的化合物A的累积释放率为42.4％～69.0％，由此确认了任一配合比率时均能够持续性地释放药物。
5.缓释性评价试验(3)
针对本发明的贮库制剂的药物缓释性进行了评价。
5-1.受试制剂的制备
向32mg的(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(以下也称为化合物B)加入1mL的PEG400，搅拌溶解，制备比较例3的制剂。
向32mg化合物B加入0.5mL的PEG400、0.5mL柠檬酸三正丁酯，搅拌溶解，制备实施例32的制剂。
向32mg化合物B加入0.5mL的PEG400、0.1mL柠檬酸三正丁酯、0.4mL乙酰柠檬酸三正丁酯，搅拌溶解，制备实施例33的制剂。
向32mg化合物B加入0.5mL二甲基亚砜，0.5mL柠檬酸三正丁酯，搅拌溶解，制备实施例34的制剂。
向32mg化合物B加入0.5mL四氢呋喃聚乙二醇醚、0.5mL柠檬酸三正丁酯，搅拌溶解，制备实施例35的制剂。
5-2.释放溶剂的制备
称取76.8g的杜氏(Dulbecco)PBS(-)粉末“Nissui”至10L容器中，加入8L蒸馏水进行溶解。进而，投入8g聚乙二醇单硬脂酸酯(MYS40)，搅拌溶解。
5-3.释放试验
向30mL的标准瓶中加入25mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，施予0.025mL受试制剂，于37℃以86rpm进行搅拌。在受试制剂施予的1、5及7天后采集0.75mL释放溶剂，用0.75mL乙腈/水(以体积比计为1:1)进行稀释。向标准瓶中加入0.75mL新的释放溶剂。通过HPLC测定采集的释放溶剂中的化合物B的含量，算出施予后的累积释放率。
5-4.试验结果及讨论
试验结果示于表9。
[表9]
Figure BDA0001531065840000311
如表9所示，比较例3的制剂在施予的7天后释放了50％以上的化合物B，相对于此，实施例32～35的制剂在施予的7天后也仅释放了10.6～18.9％的化合物B。根据以上可确认，本发明的贮库制剂可将药物进行缓释。
6.缓释性评价试验(4)
针对本发明的贮库制剂的药物缓释性进行了评价。
6-1.受试制剂的制备
在标准瓶中称量30mg的INCB28050，用1.5mL的二甲基亚砜进行溶解，进而混合1.5mL的乙酰柠檬酸三乙酯，制备比较例4的制剂。另外，使用了实施例10中制备的制剂。
6-2.释放溶剂的制备
向烧杯中加入800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氢钠、29g磷酸氢钠水合物，搅拌溶解。用注射用水定容至1L。
6-3.释放试验
向5mL的标准瓶中加入5mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，施予0.025mL受试制剂，于37℃以86rpm进行搅拌。在受试制剂施予的1、3及7天后采集0.75mL释放溶剂，用0.75mL乙腈/水(以体积比计为1:1)进行稀释。向标准瓶中加入0.75mL新的释放溶剂。通过HPLC测定采集的释放溶剂中的INCB28050的含量，算出施予后的累积释放率。
6-4.试验结果及讨论
试验结果示于表10。
[表10]
Figure BDA0001531065840000321
如表10所示，比较例4的制剂在直到施予后3天为止释放了施予量的91.5％的INCB28050，相对于此，实施例10的制剂在施予的7天后也仅释放了施予量的89.6％的INCB28050，由此确认了该贮库制剂使缓释性得以改善。
7.缓释性评价试验(5)
针对本发明的贮库制剂的药物缓释性进行了评价。
7-1.受试制剂的制备
称量30mg环孢菌素A(Ciclosporin A)至标准瓶中，加入3mL乙酰柠檬酸三乙酯进行溶解及混合，制备比较例5的制剂。另外，使用了实施例11及12中制备的制剂。
7-2.释放溶剂的制备
向烧杯中加入800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氢钠、29g磷酸氢钠水合物，搅拌溶解。用注射用水定容至1L。
7-3.释放试验
向5mL的标准瓶中加入5mL加温至37℃的释放溶剂。使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，施予0.025mL受试制剂，于37℃以86rpm进行搅拌。在受试制剂施予的1、3及7天后采集0.75mL释放溶剂，用0.75mL乙腈/水(以体积比计为1:1)进行稀释。向标准瓶中加入0.75mL新的释放溶剂。通过HPLC测定采集的释放溶剂中的环孢菌素A的含量，算出施予后的累积释放率。
7-4.试验结果及考察
试验结果示于表11。
[表11]
Figure BDA0001531065840000331
如表11所示，比较例5的制剂在施予后28天释放了施予量的66.3％的环孢菌素A，相对于此，实施例11及12的制剂在施予的28天后也分别仅释放了施予量的46.2％及45.6％的环孢菌素A，由此确认了该贮库制剂使缓释性得以改善。
8.缓释性评价试验(6)
针对本发明的贮库制剂在动物中的药物缓释性进行了评价。
8-1.受试制剂的制备
在标准瓶中称量240mg西罗莫司，加入0.8mL二甲基亚砜进行溶解后，加入7.2mL乙酰柠檬酸三乙酯及乙酰柠檬酸三正丁酯进行混合，然后使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备比较例6及实施例36的制剂。
在标准瓶中称量240mg西罗莫司，加入3.6mL预先混合的苯甲酸苄酯/乙醇(以体积比计为40:5)或3.68mL维生素E/苯甲酸苄酯/乙醇(以体积比计为1:40:5)进行溶解后，加入4.4mL或4.32mL乙酰柠檬酸三正丁酯进行混合，然后使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备实施例37及实施例38的制剂。
8-2.兔药物动力学评价
使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，分别以白兔的每1只眼为0.03mL的量向玻璃体内施予比较例6及实施例36～38的贮库制剂。在施予后的4周后及12周后，通过戊巴比妥钠的静脉内施予进行过量麻醉，由此实施安乐死，摘出眼球。立刻将摘出眼球冷冻，在包含贮库制剂的状态下采集玻璃体。利用LC-MS/MS测定各采集时间点的玻璃体中的西罗莫司浓度，评价施予后的药物残留量。
8-3.试验结果及考察
试验结果示于表12。
[表12]
Figure BDA0001531065840000341
如表12所示，比较例6的制剂在施予后4周仅残留有施予量的10.0％的西罗莫司，相对于此，实施例36的制剂残留有施予量的67.3％，实施例37残留有71.1％，实施例38残留有83.7％。根据以上的结果，确认了该贮库制剂使缓释性得以改善。
9.缓释性评价试验(7)
针对本发明的贮库制剂在动物中的药物缓释性进行了评价。
9-1.受试制剂的制备
在标准瓶中称量15mg的拉坦前列素，加入3mL乙酰柠檬酸三乙酯及乙酰柠檬酸三正丁酯，进行溶解及混合后，使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备比较例7及实施例39的制剂。
9-2.兔药物动力学评价
使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，分别以白兔的每1只眼为0.02mL的量向玻璃体内施予比较例7及实施例39的贮库制剂。在施予后的2周后及4周后，通过戊巴比妥钠的静脉内施予进行过量麻醉，由此实施安乐死，摘出眼球。立刻将摘出眼球冷冻，在包含贮库制剂的状态下采集玻璃体。利用LC-MS/MS测定各采集时间点的玻璃体中的拉坦前列素浓度，评价施予后的药物残留量。另外，针对虹膜睫状体中的拉坦前列素羧酸体浓度，也利用LC-MS/MS进行了测定。
9-3.试验结果及考察
试验结果示于表13。
[表13]
Figure BDA0001531065840000351
如表13所示，对于拉坦前列素残留率而言，比较例7的制剂在施予后2周为小于0.3％，相对于此，实施例39的制剂残留多达13.0％。另外，作为靶组织的虹膜睫状体中，对于作为活性主体的拉坦前列素羧酸体浓度而言，比较例7在施予后2周为小于10.3ng/g，相对于此，实施例39的制剂为57.1ng/g，在施予后4周后也可测得充分量的药物浓度。根据以上的结果，确认了该贮库制剂使缓释性得以改善。
10.缓释性评价试验(8)
针对本发明的贮库制剂在动物中的药物缓释性进行了评价。
10-1.受试制剂的制备
在标准瓶中称量15mg化合物A，加入3mL乙酰柠檬酸三乙酯及乙酰柠檬酸三正丁酯进行溶解及混合，然后使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备比较例8及实施例40的制剂。
在标准瓶中称量15mg化合物A，加入乙酰柠檬酸三正丁酯、苯甲酸苄酯及PEG400的混合液3mL，进行溶解及混合，然后使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备实施例41及实施例42的制剂。
10-2.兔药物动力学评价
使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，分别以白兔的每1只眼为0.02mL的量向玻璃体内施予比较例8、实施例40、实施例41及实施例42的贮库制剂。针对比较例8及实施例40在施予后的4周后及12周后、针对实施例41及42在施予后的4周后，通过戊巴比妥钠的静脉内施予进行过量麻醉，由此实施安乐死，摘出眼球。立刻将摘出眼球冷冻，在包含贮库制剂的状态下采集玻璃体。利用LC-MS/MS测定各采集时间点的玻璃体中的化合物A浓度，评价施予后的药物残留量。另外，针对虹膜睫状体中的化合物A羧酸体浓度，也利用LC-MS/MS进行了测定。
10-3.试验结果及考察
试验结果示于表14。
[表14]
Figure BDA0001531065840000361
如表14所示，对于化合物A残留率而言，比较例8的制剂在施予后4周小于17.0％，相对于此，实施例40～42的制剂残留多达74.8％～79.1％。另外，作为靶组织的虹膜睫状体中，对于作为活性主体的化合物A羧酸体浓度而言，比较例8的制剂在施予后4周为20.0ng/g，相对于此，实施例40～42的制剂为68.3～114ng/g。此外，在施予后的12周后，结果仍然是实施例40与比较例8相比呈现出缓释性。另外，确认到乙酰柠檬酸三正丁酯相对于药物以外的成分的总量的配合比率为30％(v/v)～100％(v/v)时，也呈现出相同程度的缓释性，从而可根据目的设计配合比。根据以上的结果，确认了该贮库制剂使缓释性得以改善。
11.安全性评价试验
针对本发明的贮库制剂的安全性进行了评价。
11-1.受试制剂的制备
对乙酰柠檬酸三乙酯及乙酰柠檬酸三正丁酯使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备比较例9及实施例43的制剂。
对乙酰柠檬酸三正丁酯使用孔径为0.20μm的过滤器实施过滤灭菌，制备实施例44的制剂。
11-2.病理评价
使用安装有30G注射针的汉密尔顿注射器，分别以白兔的每1只眼为0.05mL的量向玻璃体内施予比较例9及实施例43的制剂。在施予后的2个月后，通过戊巴比妥钠的静脉内实施深度麻醉，在此状态下放血将其杀死，摘出眼球。眼球在F-G固定液(10％中性缓冲甲醛/2.5％戊二醛)中浸渍约24小时进行固定，然后将其切出，进而在10％中性缓冲甲醛中再次固定。按照常规方法实施石蜡包埋，切出切面(面出し)后，从鼻侧朝向耳侧，以矢状面进行薄切，制作1mm间隔的间断连续切片。利用常规方法制作石蜡切片后，实施HE染色，然后进行镜检。
对于实施例44的制剂，在施予后的1个月后实施放血死、而非2个月后，除此以外，与上述同样地操作，制作切片，进行镜检。
11-3.试验结果及考察
试验结果示于图2、图3、图4及表15。
[表15]
Figure BDA0001531065840000381
＊：分级(P＝存在现象，±＝极轻度变化、+＝轻度变化、++＝中度变化、+++＝重度变化)
＊＊：发现例数量
图2及图3分别示出了比较例9及实施例43的制剂附近的视网膜的镜检照片(图2为物镜2.5倍，图3为10倍)。图2A为眼球下侧的视网膜，确认到图中的箭头示出的部位发生了薄化。图2B为图2A的放大图，确认到视网膜的整个层坏死，一部分发生了石灰化。
表15中示出了肉眼及组织学的观察结果。肉眼的观察结果中，实施例43中观察到为透明物的贮库，相对于此，比较例9中未确认到贮库。另外，组织学的观察结果中，实施例43中未确认到最容易受到受试制剂影响的眼组织中的毒性现象(玻璃体处的肉芽肿及炎性细胞浸润、视网膜中的局限性坏死等)，但在比较例9中确认到视网膜中的局限性坏死。
根据以上的结果，确认到该贮库制剂是能够安全使用的基剂。
图4示出了实施例44的制剂附近的视网膜的镜检照片(物镜10倍)，未确认到最容易受到受试制剂影响的眼组织中的毒性现象(玻璃体中的包含施予物的肉芽形成及炎细胞浸润、视网膜中的萎缩/消失及发育异常(dysplasia)等)。另外，对于其他的眼组织，也未确认到毒性现象(在眼角周围的炎细胞浸润及角膜实质处的浮肿/炎细胞浸润等)。根据以上的结果，确认到该贮库制剂是能够安全使用的基剂。

Claims (13)

1.贮库制剂，其是眼科用注射剂，其含有：
药物；以及
柠檬酸三正丁酯及/或乙酰柠檬酸三正丁酯，
其中，所述贮库制剂不含高分子量聚合物。
2.贮库制剂，其是眼科用注射剂，其由下述成分组成：
药物；以及
柠檬酸三正丁酯及/或乙酰柠檬酸三正丁酯；以及
附加的添加剂，
其中，所述添加剂为选自由表面活性剂、缓冲剂、等渗剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂及溶剂组成的组中的1种或多种添加剂。
3.贮库制剂，其是眼科用注射剂，其由下述成分组成：
药物；以及
柠檬酸三正丁酯及/或乙酰柠檬酸三正丁酯；以及
附加的溶剂。
4.如权利要求1～3中任一项所述的贮库制剂，其中，所述药物为式(1)表示的化合物或其盐，
Figure FDA0003398102080000011
式(1)中，
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、或者被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷氧基；
R2表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、或者被一个或多个羟基取代的C1-6烷基羰基。
5.如权利要求4所述的贮库制剂，其中，所述式(1)表示的化合物为2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺或其盐。
6.如权利要求1～3中任一项所述的贮库制剂，其中，所述药物为(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯或其盐。
7.如权利要求1～3中任一项所述的贮库制剂，其中，所述药物为奈帕芬胺、地塞米松、吲哚美辛、双氯芬酸钠、左氧氟沙星、INCB28050、环孢菌素A、马来酸噻吗洛尔、氟轻松、曲安奈德、布地奈德、奥洛他定、拉坦前列素、(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸异丙酯、(2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺、或西罗莫司。
8.如权利要求1～3中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂含有0.001～30w/w％的所述药物。
9.如权利要求1～3中任一项所述的贮库制剂，所述贮库制剂含有0.1w/w％以上的所述柠檬酸三正丁酯及/或乙酰柠檬酸三正丁酯。
10.权利要求1～9中任一项所述的贮库制剂用于制造眼病的预防药及/或治疗药的用途。
11.如权利要求10所述的贮库制剂的用途，其中，所述预防药及/或治疗药用于玻璃体内施予、结膜下施予或前房内施予。
12.如权利要求10所述的贮库制剂的用途，其中，所述眼病为老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞症、视网膜动脉阻塞症、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、近视性脉络膜新生血管、糖尿病性黄斑水肿、眼部肿瘤、放射性视网膜病变、虹膜红变、新生血管性青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、原发性开角型青光眼、继发性开角型青光眼、正常眼压性青光眼、房水分泌过多性青光眼、原发性闭角型青光眼、继发性闭角型青光眼、虹膜高褶型青光眼、混合型青光眼、发育性青光眼、类固醇性青光眼、剥脱性青光眼、淀粉样变性青光眼、恶性青光眼、晶状体的囊膜性青光眼、虹膜综合征、高眼压症、葡萄膜炎、眼内感染症。
13.含有药物、以及柠檬酸三正丁酯及/或乙酰柠檬酸三正丁酯的液状组合物用于制造用于玻璃体内施予、结膜下施予或前房内施予的贮库制剂的用途，其中，
所述液状组合物不含高分子量聚合物。
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