TWI755356B - 含檸檬酸酯之緩釋劑之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種容易形成沈積物，且視需要亦可長時間維持沈積物狀態之緩釋劑；及提供一種於含有藥物之情形時，於投予至體內後長時間緩釋藥物之緩釋劑。
本發明係關於一種緩釋劑，其含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，並且上述檸檬酸三烷基酯及上述檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基相同或不同，且碳原子數為3~5。

Description

含檸檬酸酯之緩釋劑之用途
本發明係關於一種緩釋劑，其含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，且該酯中之烷基之碳原子數為3~5。
本發明進而係關於一種含有藥物之上述緩釋劑，尤其係關於一種含有式(1)所表示之化合物或其鹽作為藥物之緩釋劑：
Figure 105120894-A0305-02-0003-1
[式中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或者經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基]。
本發明尤其係關於一種含有(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽作為上述藥物之緩釋劑。
例如，關於玻璃體內注射劑般之侵入性之藥劑，就患者之藥劑投予負擔等觀點而言，較理想為於將藥物投予至體內後，自所投予之部位緩釋藥物，長期發揮藥效之製劑。作為實現其之手段，已知有於投予藥劑之部位形成沈積物，自該部位緩釋藥物之緩釋劑。
專利文獻1中記載有：於將含有檸檬酸乙醯基三乙酯(ATEC)及聚乳酸(PLA)等聚合物之地塞米松(dexamethasone)之製劑注入至釋出介質中之情形時，與不含聚合物之製劑相比，顯示出藥物緩釋性。然而，專利文獻1中並無含有檸檬酸乙醯基三乙酯以外之檸檬酸乙醯基三烷基酯之緩釋劑或含有檸檬酸三烷基酯之緩釋劑的具體揭示，且並無與不含PLA等聚合物之情形時之藥物緩釋性相關之揭示。
專利文獻2及3中雖然揭示有含有溶劑及聚乳酸(PLA)等聚合物之可注射之製劑，但並無含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之緩釋劑之具體揭示，且並無與該等不含PLA等聚合物之情形時之藥物緩釋性相關之揭示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/036309號
[專利文獻2]國際公開第2005/048989號
[專利文獻3]國際公開第2004/011054號
然而，存在較理想為藥物緩釋性高於習知之含有檸檬酸乙醯基三乙酯之上述製劑的製劑之情形。
本發明之課題在於鑒於上述實際情況，提供一種容易形成沈積物，且視需要亦可長時間維持沈積物狀態之緩釋劑；及提供一種於含有藥物之情形時，於投予至體內後長時間緩釋藥物之緩釋劑。
本發明人等為了解決上述課題，對用以形成沈積物之添加物、溶劑等進行了努力研究，結果發現，如下緩釋劑容易形成沈積物，且視需要亦可長時間維持沈積物狀態，於含有藥物之情形時緩釋藥物，從而完成了本發明，上述緩釋劑係含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯者，並且該酯中之烷基之碳原子數為3~5。
即，本發明係關於以下內容。
(1)一種緩釋劑，其含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，並且上述檸檬酸三烷基酯及上述檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基相同或不同，且碳原子數為3~5。
(2)如上述(1)所記載之緩釋劑，其中，上述烷基之碳原 子數為4。
(3)如上述(1)所記載之緩釋劑，其中，檸檬酸三烷基酯為檸檬酸三正丁酯，檸檬酸乙醯基三烷基酯為檸檬酸乙醯基三正丁酯。
(4)如上述(1)至(3)中任一項所記載之緩釋劑，其進而含有藥物。
(5)如上述(4)所記載之緩釋劑，其中，藥物為式(1)所表示之化合物或其鹽：
Figure 105120894-A0305-02-0006-2
[式中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或者經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基]。
(6)如上述(5)所記載之緩釋劑，其中，於式(1)中，R1表示C1-6烷氧基或者經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基，；R2表示C1-6烷基羰基或者經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(7)如上述(5)所記載之緩釋劑，其中，於式(1)中，R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基，；R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(8)如上述(5)所記載之緩釋劑，其中，式(1)所表示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺或其鹽。
(9)如上述(4)所記載之緩釋劑，其中，藥物為(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
(10)如上述(4)所記載之緩釋劑，其中，藥物為奈帕芬胺(Nepafenac)、地塞米松(Dexamethasone)、吲哚美辛(Indomethacin)、二氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)、左旋氧氟沙星、INCB28050、環孢靈A、順丁烯二酸噻嗎洛爾、氟輕鬆(Fluocinolone acetonide)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、布地奈德(Budesonide)、奧洛他定(Olopatadine)、拉坦前列腺素(Latanoprost)、(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯、(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺、或西羅莫司(Sirolimus)。
(11)如上述(4)至(10)中任一項所記載之緩釋劑，其含有0.001~30%(w/w)之藥物。
(12)如上述(1)至(11)中任一項所記載之緩釋劑，其含有0.1%(w/w)以上之檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯。
(13)如上述(1)至(12)中任一項所記載之緩釋劑，其不含聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
(14)如上述(1)至(13)中任一項所記載之緩釋劑，其不含生育酚。
(15)如上述第(1)至(14)項中任一項所記載之緩釋劑，其係用於眼病之預防及/或治療。
(16)如上述第(1)至(15)項中任一項所記載之緩釋劑，其係用於用作眼病之預防藥及/或治療藥。
(17)如上述(15)或(16)所記載之緩釋劑，其中，眼病為老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞症、視網膜動脈阻塞症、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤樣增生、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黃斑浮腫、眼腫瘤、輻射性視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變(rubeosis iridis)、血管新生青光眼、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、原發性開角型青光眼、繼發性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、分泌過多性青光眼(hypersecretion glaucoma)、原發性閉角型青光眼、繼發性閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼(plateau iris glaucoma)、混合型青光眼、發育性青光眼(developmental glaucoma)、類固醇青光眼(steroid glaucoma)、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、血管新生青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高褶虹膜綜合症(plateau iris syndrome)、高眼壓症、葡萄膜炎、眼內感染症等。
(18)如上述(1)至(17)中任一項所記載之緩釋劑，其係用於眼局部投予。
(19)如上述(18)所記載之緩釋劑，其係用於玻璃體內投予、結膜下投予或前房內投予。
(20)如上述(1)至(19)中任一項所記載之緩釋劑，其係每1次投予1~5000μL。
(21)如上述(1)至(20)中任一項所記載之緩釋劑，其係以3天1次~5年1次之間隔投予。
(22)如上述(1)至(21)中任一項所記載之緩釋劑，其係用於藥物持續釋出。
(23)一種檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之用途，其係用於製造用以預防及/或治療眼病之如上述第(1)至(22)項中任一項所記載之緩釋劑。
(24)一種檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之用途，其係用於形成如上述第(1)至(22)項中任一項所記載之緩釋劑。
(25)一種檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，其係用於用作眼病之預防藥及/或治療藥。
(26)如上述第(1)至(22)項中任一項所記載之緩釋劑之用途，其係用於眼病之預防及/或治療。
(27)一種預防及/或治療眼病之方法，其係藉由對需要預防及/或治療眼病之對象投予如上述第(1)至(22)項中任一項所記載之緩釋劑，而預防及/或治療眼病。
(28)一種沈積物形成方法，其係包括：使含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之液狀組成物與水、磷酸緩衝液、體液 或模擬體液接觸；並且上述檸檬酸三烷基酯及上述檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基相同或不同，且碳原子數為3~5。
再者，上述(1)至(22)之各構成可任意選擇兩個以上而加以組合，又，亦可應用於上述(23)至(28)之各構成。
本發明之緩釋劑係容易形成沈積物，且視需要亦可長時間維持沈積物狀態，於含有藥物之情形時，可於投予至體內後緩釋藥物，視需要亦可進行長時間之緩釋，具有作為醫藥品之充分之安全性。
圖1係表示比較例1及實施例1之各沈積物形成之程度的照片。
圖2係表示比較例9之製劑之病理評價結果的照片。
圖3係表示本發明之一實施例之緩釋劑之病理評價結果的照片。
圖4係表示本發明之一實施例之緩釋劑之病理評價結果的照片。
以下，對本發明詳細地進行說明。
本發明係含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之緩釋劑。於本發明中，所謂緩釋劑係用以持續地釋出藥物之製劑，於投予至體內等後形成沈積物(塊)。緩釋劑之狀態並無特別限定，可為溶解 狀態下亦可為懸浮狀態。該檸檬酸三烷基酯及該檸檬酸乙醯基三烷基酯例如分別可藉由檸檬酸或乙醯基檸檬酸、與提供碳原子數為3~5之烷基之醇等化合物之縮合反應而獲得。於該檸檬酸三烷基酯及該檸檬酸乙醯基三烷基酯之各1分子中具有3個之該烷基可分別相同亦可不同。該烷基為下述式(2)中之Ra、Rb及Rc以及式(3)中之Ra、Rb及Rc所表示之烷基，於檸檬酸乙醯基三烷基酯中不含構成乙醯基之甲基。本發明之緩釋劑由於含有分別具有碳原子數為3~5之烷基之檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，因此容易形成沈積物，且視需要亦可長時間維持沈積物狀態，而且比重適當，故而亦可於所需之部位形成沈積物。本發明之緩釋劑由於沈積物形成性如此般優異，因此於含有藥物之情形時，自沈積物之藥物緩釋性亦優異，視需要亦可進行長時間之緩釋。又，本發明之緩釋劑由於含有上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，因此亦具有作為醫藥品之充分之安全性。
本發明之緩釋劑中所含之檸檬酸三烷基酯為下述式(2)所表示之化合物。式(2)中之Ra、Rb及Rc相同或不同，分別表示碳原子數為3~5個之烷基。該烷基較佳為直鏈或分支之烷基，更佳為碳原子數為4個之直鏈或分支之烷基。作為具體例，可列舉：正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等，最佳為正丁基。
Figure 105120894-A0305-02-0011-3
本發明之緩釋劑中所含之檸檬酸乙醯基三烷基酯為下述式(3)所表示之化合物，亦稱為乙醯基檸檬酸三烷基酯、2-乙醯氧基丙烷-1,2,3-三羧酸三烷基酯。式(3)中之Ra、Rb及Rc分別表示碳原子數為3~5個之烷基。該烷基較佳為直鏈或分支之烷基，更佳為碳原子數為4個之直鏈或分支之烷基。作為具體例，可列舉：正丙基、正丁基、正戊基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等，最佳為正丁基。
Figure 105120894-A0305-02-0012-4
作為上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，可僅使用上述檸檬酸三烷基酯或上述檸檬酸乙醯基三烷基酯之任一者，亦可併用上述檸檬酸三烷基酯與上述檸檬酸乙醯基三烷基酯。於併用之情形時，「檸檬酸三烷基酯/檸檬酸乙醯基三烷基酯」所表示之上述檸檬酸三烷基酯與上述檸檬酸乙醯基三烷基酯之含有比並無特別限定，例如，以體積比計可為0.1/99.9~99.9/0.1，較佳為5/95~50/50，較佳為10/90~30/70，進而較佳為15/85~25/75。
作為上述檸檬酸三烷基酯，式(2)中之Ra、Rb及Rc可分別相同，亦可不同，較佳為相同。作為上述檸檬酸乙醯基三烷基酯，式(3)中之Ra、Rb及Rc可分別相同，亦可不同，較佳為相同。
於本發明之緩釋劑中，上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙 醯基三烷基酯之含量較佳為0.1%(w/w)以上，更佳為0.1~99.999%(w/w)，進而較佳為1~90%(w/w)，尤佳為2~80%(w/w)，最佳為3~70%(w/w)。於在本發明之緩釋劑中未摻合藥物以外之添加劑之情形時，上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之含量較佳為70~99.999%(w/w)，更佳為75~99.99%(w/w)，進而較佳為80~99.9%(w/w)，尤佳為85~99.5%(w/w)，最佳為88~99%(w/w)。
再者，「%(w/w)」係指本發明之緩釋劑100g中所含之對象成分(此處為檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯)之質量(g)。以下，只要未特別說明則視為同樣。
本發明之緩釋劑只要含有上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，則亦可進而含有藥物。於本發明之緩釋劑中，所含之藥物並無特別限制，作為具體例，可列舉：他非替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奧羅尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮(3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one)、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、鹽酸德立替尼(Lucitanib hydrochloride)、JNJ-28312141、依洛賽替(Ilorasertib)、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi -1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、樂巴替尼(Rebastinib)、格瓦替尼(Golvatinib)、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、來他替尼(Lestaurtinib)、飛燕草素(Delphinidin)、司馬沙尼(Semaxanib)、伐他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠單抗(Alacizumab pegol)、ATN-224、替沃紮尼(Tivozanib)、XL-999、依庫單抗(Icrucumab)、Foretinib、雷諾拉尼苯磺酸鹽(Crenolanib besylate)、R-406、布立尼布(Brivanib)、派迪塔尼(Pegdinetanib)、TG-100572、奧拉圖單抗(Olaratumab)、福他替尼二鈉(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎紮替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、托維圖單抗(Tovetumab)、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表沒食子兒茶素((-)-Epigallocatechin)、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、奧安替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多韋替尼(Dovitinib)、XL-647、莫替沙尼(Motesanib)、利尼伐尼(Linifanib)、布立尼布(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、Fedratinib、帕克替尼(Pacritinib)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、尼達尼布(Intedanib)、馬賽替尼(Masitinib)、欖香烯乳(Elemene)、雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、來氟米特(Leflunomide)、雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊馬替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、卡贊替尼(Cabozantinib)、INCB28050及帕納替尼(Ponatinib)等酪胺酸激酶抑制劑，氫化可體松、曲安西龍(Triamcinolone)、氟新諾龍、 地塞米松、倍他米松、布地奈德等類固醇，異丙基烏諾前列酮、拉坦前列腺素、比馬前列腺素(Bimatoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)等前列腺素衍生物，環孢靈、西羅莫司、FK506等免疫抑制劑，氮卓斯汀等抗過敏劑，吲哚美辛、溴芬酸(Bromfenac)、二氯芬酸、奈帕芬胺等非類固醇性抗炎劑，左旋氧氟沙星、氧氟沙星、加替沙星等抗菌劑，奧洛他定等抗組織胺劑，帕唑帕尼(Pazopanib)、SU5416、拉帕替尼(Lapatinib)、蘭尼單抗(Ranibizumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)等血管新生抑制劑，尼卡地平、尼群地平等循環改善劑，維生素E等抗氧化劑，乙醯偶氮胺、布林佐胺(Brinzolamide)等碳酸脫水酵素抑制劑，噻嗎洛爾(Timolol)、卡替洛爾(Carteolol)等β受體阻斷劑，維生素A衍生物等視覺週期調節劑(Visual cycle modulator)，睫狀神經營養因子(CNTF)、腦源性神經營養因子(BDNF)等營養因子或神經生長因子(NGF)、幹細胞增生因子(HGF)等生長因子，哌加他尼(pegaptanib)般之適體，各種反義核酸，siRNA般之核酸醫藥，雷珠單抗(Lucentis)、IgG等抗體/肽製劑，日本特開2006-96739、日本特開2011-37844、日本特開2005-232149、日本特開2006-273851、日本特開2006-306861、日本特開2008-266294等中所記載之VEGF抑制劑，日本特開2007-230993、日本特開2008-074829、日本特開2008-143889、日本特開2008-143890、日本特開2008-143891、日本特開2009-007344、日本特開2009-084274等中所記載之具有糖皮質素受體結合活性之化合物，RU24858等選擇性糖皮質素受體促效劑，氟尿嘧啶等抗癌劑，托法替尼(Tofacitinib)等傑斯激酶(janus kinase)抑制劑，魯伯斯塔甲磺酸鹽(Ruboxistaurin Mesylate)等蛋白激酶抑制劑等。
於本發明之緩釋劑中，所含之藥物之較佳具體例為上述式(1)所表示之化合物或其鹽。
所謂「鹵素原子」表示氟、氯、溴或碘。
所謂「C1-6烷基」表示碳原子數為1~6個之直鏈或分支之烷基，較佳為碳原子數為1~4個之直鏈或分支之烷基。作為具體例，可列舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基等。
所謂「C1-6烷氧基」表示羥基之氫原子經上述C1-6烷基取代之基。作為具體例，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、異戊氧基等。
所謂「C1-6烷基羰基」表示甲醯基之氫原子經上述C1-6烷基取代之基。作為具體例，可列舉：甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、異戊基羰基等。
本發明中所述之所謂「經1個或複數個鹵素原子取代」，表示上述C1-6烷基(包括構成上述C1-6烷氧基之上述C1-6烷基)經1個以上且可取代之數以下之個數之鹵素原子取代。各鹵素原子可相同亦可不同，較佳為鹵素原子之個數為2或3個之情形，尤佳為3個之情形。
本發明中所述之所謂「經1個或複數個羥基取代」，表示上述C1-6烷基經1個以上且可取代之數以下之個數之羥基取代。較佳為羥基之個數為1或2個之情形，尤佳為1個之情形。
又，本發明中之藥物亦包含具有藥理活性之化合物之酯、醯胺、縮丙酮等衍生物。該衍生物亦可為該具有藥理活性之化合物之前驅藥。作為酯之具體例，可例示藥物中之羥基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等羧酸縮合而成之酯。作為醯胺之具體例，可例示藥物中之胺基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等羧酸縮合而成之醯胺。作為縮丙酮之具體例，可例示藥物中之2個羥基(1,2-二醇或1,3-二醇)與丙酮或其等價物(2,2-二甲氧基丙烷等)反應而成之縮丙酮(縮醛)。
又，所含之藥物亦可採取水合物或溶劑合物之形態。
於所含之藥物中存在幾何異構物、互變異構物或光學異構物之情形時，該等異構物亦包括在本發明之範圍中。
於所含之藥物中進而存在結晶多形之情形時，結晶多形體亦包括在本發明之範圍中。
(a)作為式(1)所表示之化合物之較佳之例，可列舉於式(1)中各基為下述所示之基之化合物或其鹽。
(a1)R1表示C1-6烷氧基或者經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基，；及/或(a2)R2表示C1-6烷基羰基或者經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
即，於式(1)所表示之化合物中，可列舉包含選自上述(a1)及(a2)中之1個或2個以上之各組合的化合物或其鹽作為較佳之例。
(b)作為式(1)所表示之化合物之更佳之例，可列舉於式 (1)中各基為下述所示之基之化合物或其鹽。
(b1)R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基，；及/或(b2)R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
即，於式(1)所表示之化合物中，可列舉包含選自上述(b1)及(b2)中之1個或2個以上之各組合的化合物或其鹽作為較佳之例。又，其所選擇之條件亦可與(a)之條件組合。
(c)作為式(1)所表示之化合物之最佳之例，可列舉式(4)所表示之化合物(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺)或其鹽。
Figure 105120894-A0305-02-0018-5
本發明之緩釋劑中所含之式(1)所表示之化合物或其鹽可依照美國專利申請公開第2007/0149574號說明書中所記載之方法等該技術領域中之通常方法而加以製造。
於本發明之緩釋劑中，所含之藥物之另一較佳之具體例為式(5)所表示之(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
Figure 105120894-A0305-02-0019-6
本發明之緩釋劑中所含之式(5)所表示之化合物或其鹽可依照美國專利申請公開第2011/0054172號說明書或美國專利申請公開第2012/0190852號說明書中所記載之方法等該技術領域中之通常方法而加以製造。
於本發明之緩釋劑中，所含之藥物可為鹽，只要為作為醫藥而容許之鹽，則並無特別限制。作為鹽，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。作為與無機酸之鹽，可列舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。作為與有機酸之鹽，可列舉與乙酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄糖醛酸、對苯二甲酸、甲磺酸、丙胺酸、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸、羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、撲酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、丹寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水楊酸等之鹽。作為四級銨鹽，可列舉與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。作為與鹵素離子之鹽，可列舉與氯化物離子、溴化物離子、碘化物離子等之鹽，作為與鹼金屬之鹽，可列舉與鋰、 鈉、鉀等之鹽，作為與鹼土金屬之鹽，可列舉與鈣、鎂等之鹽，作為金屬鹽，可列舉與鐵、鋅等之鹽。作為與有機胺之鹽，可列舉與三乙二胺、2-胺基乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲基胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥基甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因、N,N-雙(苯基甲基)-1,2-乙烷二胺等之鹽。
於本發明之緩釋劑中，所含之藥物之含量只要為充分發揮出所需之藥效之量，則並無特別限制，較佳為0.001~30%(w/v)，更佳為0.01~25%(w/v)，進而較佳為0.1~20%(w/v)，進而更佳為0.5~15%(w/v)，尤佳為1~12%(w/v)，最佳為1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)、8%(w/v)、9%(w/v)、10%(w/v)、11%(w/v)或12%(w/v)。
再者，「%(w/v)」係指本發明之緩釋劑100mL中所含之對象成分(此處為藥物)之質量(g)。以下，只要未特別說明則視為同樣。
於本發明之緩釋劑中，視需要可使用添加劑，作為添加劑，可添加界面活性劑、緩衝劑、等張劑、穩定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物、賦形劑、溶劑等。
於本發明之緩釋劑中，可摻合可用作醫藥品之添加物之界面活性劑、例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。作為陰離子性界面活性劑之例，可列舉磷脂質等，作為磷脂質，可列舉卵磷脂等。作為陽離子性界面活性劑之例，可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、 脂肪酸多胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、醯基胺基烷基型銨鹽、醯基胺基烷基吡啶鎓鹽、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。作為烷基二甲基苄基銨鹽，可列舉氯化苄烷銨、西他氯銨等。作為非離子性界面活性劑之例，可列舉聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS等。
作為聚氧乙烯脂肪酸酯，可列舉硬脂酸聚烴氧酯40等。
作為聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，可列舉聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯20、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。
作為聚氧乙烯氫化蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯氫化蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為10~100，更佳為20~80，尤佳為40~70，最佳為60。作為聚氧乙烯氫化蓖麻油之具體例，可列舉：聚氧乙烯氫化蓖麻油10、聚氧乙烯氫化蓖麻油40、聚氧乙烯氫化蓖麻油50、聚氧乙烯氫化蓖麻油60等。
作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯之聚合數不同之各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯之聚合數較佳為5~100，更佳為20~50，尤佳為30~40，最佳為35。作為聚氧乙烯蓖麻油之具體例，可列舉：聚烴氧酯5蓖麻油、聚烴氧酯9蓖麻油、聚烴氧酯15蓖麻油、聚烴氧酯35蓖麻油、聚烴氧酯40蓖麻油等。
作為聚氧乙烯聚氧丙烯二醇，可列舉：聚氧乙烯(160)聚 氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
作為蔗糖脂肪酸酯，可列舉蔗糖硬脂酸酯等。
維生素E TPGS亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
於本發明之緩釋劑中，可摻合可用作醫藥品之添加物之緩衝劑。作為緩衝劑之例，可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、組胺酸或其鹽、ε-胺基己酸、氨丁三醇(trometamol)等。作為磷酸鹽，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可列舉檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等，作為乙酸鹽，可列舉乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可列舉碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可列舉酒石酸鈉、酒石酸鉀等，作為組胺酸鹽，可列舉組胺酸鹽酸鹽等。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之等張劑。作為等張劑之例，可列舉離子性等張劑或非離子性等張劑等。作為離子性等張劑，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子性等張劑，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、海藻糖、蔗糖、葡萄糖等。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之穩定劑。作為穩定劑之例，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉等。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之防腐劑。作為防腐劑之例，可列舉：氯化苄烷銨、溴化苄烷銨、苄索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之抗氧化劑。作為抗氧化劑之例，可列舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉、或該等之衍生物等，較佳為生育酚或其衍生物。作為生育酚或其衍生物，可列舉：維生素E、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚，及該等之乙酸酯、琥珀酸酯，以及該等之d體、l體、dl體等。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之高分子量聚合物。作為高分子量聚合物之例，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物等。
本發明之緩釋劑亦可含有選自由聚乳酸(PLA)及聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)所組成之群中之至少1種添加劑。另一方面，藉由含有上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，可容易地形成緩釋性之沈積物，因此無需含有選自由PLA及PLGA所組成之群中之至少1種添加劑。本發明之緩釋劑就以下方面而言，較佳為不含該添加劑，即，藉由不含選自由乙酸生育酚、PLA及PLGA所組成之群中之至少1種添加劑，可容易地進行適當之黏度調整。先前，含有該添加劑之緩釋劑視該添 加劑之濃度不同而存在黏度容易增高，操作性劣化之情形。又，本發明之緩釋劑尤其於含有藥物之情形時，就投予後之適當之消失之方面而言，較佳為不含乙酸生育酚。
於本發明之緩釋劑中摻合添加劑之情形時之添加劑之含量可根據添加劑之種類等而適當調整，以其總量計，較佳為0.0001~30%(w/v)，更佳為0.001~25%(w/v)，進而較佳為0.01~20%(w/v)，尤佳為0.1~15%(w/v)，最佳為1~10%(w/v)。
於本發明之緩釋劑中，可適當摻合可用作醫藥品之添加物之溶劑或賦形劑。作為溶劑或賦形劑之例，可列舉：聚乙二醇(PEG)、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二甲基亞碸、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙醇、苯甲酸苄酯、蔗糖八乙酸酯、中鏈脂肪酸三甘油酯、蓖麻油等植物油、液態石蠟等礦物油、聚矽氧油等，較佳為聚乙二醇、苯甲酸苄酯。作為溶劑或賦形劑，可僅使用1種，亦可併用2種以上。例如，於併用聚乙二醇與苯甲酸苄酯之情形時，「聚乙二醇/苯甲酸苄酯」所表示之聚乙二醇與苯甲酸苄酯之含有比並無特別限定，例如，以體積比計可為0.1/99.9~99.9/0.1，較佳為5/95~70/30，更佳為10/90~50/50。
於在本發明之緩釋劑中摻合聚乙二醇之情形時，其平均分子量較佳為100~2000，更佳為150~1500，進而較佳為200~1300，尤佳為300~1200，最佳為400~1000。作為聚乙二醇之具體例，可列舉：PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000等。
於在本發明之緩釋劑中摻合溶劑或賦形劑之情形時之溶劑或賦形劑之含量較佳為5~99%(w/w)，更佳為10~98%(w/w)，進而 較佳為30~97%(w/w)，最佳為40~95%(w/w)。
本發明之緩釋劑只要含有上述具有碳原子數為3~5之烷基之檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，則亦可進而含有選自由上述式(2)中之Ra、Rb及Rc之至少1個為碳原子數6以上之烷基之檸檬酸三烷基酯(例如檸檬酸三己酯)以及式(3)中之Ra、Rb及Rc之至少1個為碳原子數6以上之烷基之檸檬酸乙醯基三烷基酯(例如檸檬酸乙醯基三己酯)所組成之群中的至少1種檸檬酸衍生物。於本發明之緩釋劑中摻合該等追加之檸檬酸衍生物之情形時之含量較佳為5~99%(w/w)，更佳為10~98%(w/w)，進而較佳為30~97%(w/w)，最佳為40~95%(w/w)。
本發明之緩釋劑中，具體態樣為實質上僅含有式(4)所表示之化合物或其鹽、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(4)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸三正丁酯、及PEG400之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(4)所表示之化合物或其鹽、及檸檬酸乙醯基三正丁酯之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(4)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸乙醯基三正丁酯、及PEG400之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(4)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸三正丁酯、檸檬酸乙醯基三正丁酯、及PEG400之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，具體態樣為實質上僅含有式(5)所表示之化合物或其鹽、及檸檬酸三正丁酯之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(5)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸三正丁酯、及PEG400之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(5)所表示之化合物或其鹽、及檸檬酸乙醯基三正丁酯之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(5)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸乙醯基三正丁酯、及PEG400之緩釋劑。
本發明之緩釋劑中，另一具體態樣為實質上僅含有式(5)所表示之化合物或其鹽、檸檬酸乙醯基三正丁酯、PEG400、及苯甲酸苄酯之緩釋劑。
本發明之緩釋劑可經口投予亦可非經口投予。關於本發明之緩釋劑之劑型，只要可用作醫藥品，則並無特別限制。作為劑型，例如若為經口劑，則可列舉液劑、懸浮劑，若為非經口劑，則可列舉注射劑、輸液劑、滴鼻劑、滴耳劑、滴眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、滴眼劑，更佳可列舉眼科用注射劑，最佳可列舉玻璃體內、前房內投予或結膜下投予用注射劑。該等可依照該技術領域中之通常方法而加以製造。
本發明之緩釋劑可根據其劑型而適當投予。例如於眼科用注射劑之情形時，可向玻璃體內、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間投予。例如，於向玻璃體內投予眼科用注射劑情形時，只要為充分發揮出所需之藥效之量，則投予量並無特別限制，每1次較佳為1~5000μL，更佳為5~1000μL，進而較佳為10~100μL，尤佳為20~50μL，最佳為20μL、30μL、40μL或50μL。於向前房內投予眼科用注射劑之情形時，只要為充分發揮出所需之藥效之量，則投予量並無特別限制，每1次較佳 為0.1~300μL，更佳為1~100μL，進而較佳為2~50μL，尤佳為5~20μL，最佳為5μL、10μL、15μL或20μL。於向結膜下投予眼科用注射劑之情形時，只要為充分發揮出所需之藥效之量，則投予量並無特別限制，每1次較佳為10~5000μL，更佳為20~1000μL，進而較佳為30~500μL，尤佳為50~200μL，最佳為50μL、100μL、150μL或200μL。關於藥物之投予量，較佳為0.001~30mg/eye，更佳為0.01~10mg/eye，進而較佳為0.1~5mg/eye，尤佳為0.2~1.6mg/eye，最佳為0.2mg/eye、0.3mg/eye、0.4mg/eye、0.5mg/eye、0.6mg/eye、0.7mg/eye、0.8mg/eye、1mg/eye、1.2mg/eye、1.4mg/eye或1.6mg/eye。
於向玻璃體內或前房內連續投予本發明之緩釋劑之情形時，只要充分發揮出所需之藥效，則投予間隔並無特別限制，較佳為以3天1次~5年1次之間隔投予，更佳為以3天1次、5天1次、1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次、3年1次、4年1次或5年1次之間隔投予，最佳為以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次或1年1次之間隔投予。又，投予間隔可適當變更。
本發明之緩釋劑作為醫藥而較有用，眼病例如可列舉：老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜靜脈阻塞症、視網膜動脈阻塞症、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤樣增生、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黃斑浮腫、眼腫瘤、輻射性視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生青光眼、增生性玻璃體視網膜病變(PVR)、原發性開角型青光眼、繼發性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、分泌過多 性青光眼、原發性閉角型青光眼、繼發性閉角型青光眼、高褶虹膜型青光眼、混合型青光眼、發育性青光眼、類固醇青光眼、剝脫性青光眼、澱粉樣蛋白青光眼、血管新生青光眼、惡性青光眼、晶狀體之囊膜性青光眼、高褶虹膜綜合症(plateau iris syndrome)、高眼壓症、葡萄膜炎、眼內感染症等。作為疾病，更佳為可用作老年性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、原發性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、原發性閉角型青光眼、高眼壓症、葡萄膜炎、眼內感染症等之預防或治療劑。
本發明之緩釋劑於不含藥物之情形時，例如可於製劑設計時用於製劑整體之沈積物形成性之試驗或投予練習等。
於本發明之緩釋劑另含有藥物之情形時，例如可製成用於眼病之預防及/或治療之注射劑而使用。作為該緩釋劑，例如若向玻璃體內投予，則可於投予部位附近形成沈積物，因此可向眼病之患部(例如視網膜脈絡膜)有效且持續地供給藥物。
上述本發明之緩釋劑之詳細說明亦適用於用以用作本發明之眼病之預防藥及/或治療藥之檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯、及沈積物形成方法。
如下沈積物形成方法亦為本發明之一，其係包括：使含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯之液狀組成物與水、磷酸緩衝液、體液或模擬體液接觸；並且該檸檬酸三烷基酯及該檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基相同或不同，且碳原子數為3~5。上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯與作為本發明之緩釋劑之必需成分之檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯相同。作為體液，例如可列舉 淚液、前房液、玻璃體液等。
以下示出製劑例及試驗結果，但該等係為了更佳地理解本發明者，並未限定本發明之範圍。
[實施例]
製劑例
以下示出本發明之代表性製劑例。
製劑例1
Figure 105120894-A0305-02-0029-7
製劑例2
Figure 105120894-A0305-02-0029-8
製劑例3
Figure 105120894-A0305-02-0029-9
製劑例4
Figure 105120894-A0305-02-0029-10
製劑例5
Figure 105120894-A0305-02-0030-11
製劑例6
Figure 105120894-A0305-02-0030-12
再者，可適當調整上述製劑例1~6中之藥物、檸檬酸三烷基酯、檸檬酸乙醯基三烷基酯、添加劑、溶劑之種類及摻合量而獲得所需之緩釋劑。
1.沈積物消失試驗
對乙醯檸檬酸三乙酯(ATEC)及檸檬酸乙醯基三正丁酯(ATBC)之溶劑中消失進行評價。
1-1.釋出溶劑之製備
向燒杯中添加800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氫鈉、29g磷酸氫鈉水合物，攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
1-2.消失試驗
向5mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器向該釋出溶劑中投予被試驗製劑0.05mL，於 剛投予後以及自投予起1天後及37天後藉由目測進行觀察。
1-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表1。將試驗結果之照片示於圖1。
Figure 105120894-A0305-02-0031-13
如表1所示，實施例1之製劑與比較例1之製劑相比，所形成之沈積物得以長時間維持，於投予之37天後亦確認到沈積物。根據以上情況確認到，本發明之緩釋劑於投予後可長時間維持沈積物狀態。又，啟示於緩釋劑含有藥物之情形時，可長時間緩釋藥物。
2.使用各藥物之緩釋劑之製劑化研究
使用檸檬酸乙醯基三正丁酯(ATBC)，對利用各種藥物之緩釋劑之製劑化進行研究。
2-1.製劑化研究1
分別稱量30mg之奈帕芬胺(Nepafenac)、地塞米松(Dexamethasone)、吲哚美辛(Indomethacin)、二氯芬酸鈉(Diclofenac Sodium)、左旋氧氟沙星(Levofloxacin)、順丁烯二酸噻嗎洛爾(Timolol maleate)、氟輕鬆(Fluocinolone acetonide)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、布地奈德(Budesonide)至標準瓶中，添加二甲基亞碸0.3mL加以溶解，進而添加檸檬酸乙醯基三正 丁酯或檸檬酸三正丁酯2.7mL進行混合，製備實施例2~8及實施例13~19之製劑。
分別稱量30mg之INCB28050至標準瓶中，添加二甲基亞碸1.5mL加以溶解，進而添加檸檬酸乙醯基三正丁酯或檸檬酸三正丁酯1.5mL進行混合，製備實施例9及實施例10之製劑。
分別稱量30mg之環孢靈A(Ciclosporin A)至標準瓶中，添加檸檬酸乙醯基三正丁酯或檸檬酸三正丁酯3mL加以溶解及混合，製備實施例11及12之製劑。
Figure 105120894-A0305-02-0032-14
Figure 105120894-A0305-02-0032-15
Figure 105120894-A0305-02-0033-16
2-2.製劑化研究2
稱量5mg之奧洛他定至標準瓶中，添加二甲基亞碸0.5g加以溶解，進而以製劑之總量成為5mL之方式添加檸檬酸乙醯基三正丁酯並進行混合，製備實施例20之製劑。
Figure 105120894-A0305-02-0033-17
由於表2~5所示之各製劑均溶解藥物，因此啟示本發明之緩釋劑可於各種藥物中進行製劑化。
3.緩釋性評價試驗(1)
對本發明之緩釋劑之藥物緩釋性進行評價。
3-1.被試驗製劑之製備
稱量10mg之拉坦前列腺素至標準瓶中，添加檸檬酸乙醯基三乙酯1mL加以溶解，製備比較例2之製劑。又，稱量50mg之拉坦前列腺素至標準瓶 中，分別添加檸檬酸三正丁酯或檸檬酸乙醯基三正丁酯5mL加以溶解，製備實施例21~22之製劑。
3-2.釋出溶劑之製備
向燒杯中添加800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氫鈉、29g磷酸氫鈉水合物，攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
3-3.釋出試驗
向5mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器投予被試驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。於被試驗製劑投予之1、4、7、11、14、18、21、25及28天後採集釋出溶劑0.75mL，以乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。向標準瓶中添加新的釋出溶劑0.75mL。藉由HPLC對所採集之釋出溶劑中之拉坦前列腺素之含量進行測定，算出投予後之累積釋出率。
3-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表2。
Figure 105120894-A0305-02-0034-18
如表6所示，比較例2之製劑於投予之11天後釋出拉坦前列腺素107.7%，相對於此，實施例21~22之製劑於投予之11天後亦僅釋出拉坦前列腺素54.4~80.3%。進而，實施例21~22之製劑顯示出持續之釋出直至投予之28天後。根據以上情況確認到，本發明之緩釋劑緩釋藥物。又，使用檸檬酸三正丁酯作為基劑之實施例21之製劑與使用檸檬酸乙醯基三正丁酯作為基劑之實施例22之製劑相比，緩釋性較高。由此確認到，藉由根據目標緩釋性之程度選擇例如基劑之種類等，可控制緩釋性。
4.緩釋性評價試驗(2)
對本發明之緩釋劑之藥物緩釋性進行評價。
4-1.被試驗製劑之製備
稱量6mg之(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯(以下，亦稱為化合物A)至量瓶中，利用檸檬酸三正丁酯或檸檬酸乙醯基三正丁酯進行溶解，並定容為3mL，製備實施例23及24之製劑。
稱量6mg之化合物A至量瓶中，添加0.3mL之PEG400，利用檸檬酸三正丁酯加以溶解，並定容為3mL，製備實施例25之製劑。
稱量6mg之化合物A至量瓶中，添加利用檸檬酸三正丁酯5mL將蔗糖八乙酸酯500mg溶解而成之溶液1mL，利用檸檬酸三正丁酯3mL進行定容，製備實施例26之製劑。
各稱量10mg之化合物A至標準瓶中，利用檸檬酸乙醯基三正丁酯、苯甲酸苄酯、PEG400之混合液5mL加以溶解，製備實施例27~30之製劑。
又，稱量10mg之化合物A至標準瓶中，利用檸檬酸乙醯基三正丁酯、苯甲酸苄酯、PEG400、維生素E之混合液5mL加以溶解，製備實施例31之製劑。
4-2.釋出溶劑之製備
向燒杯中添加800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氫鈉、29g磷酸氫鈉水合物，攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
4-3.釋出試驗
向5mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器投予被試驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。於被試驗製劑投予之1、3或4、7、14、21及28天後採集釋出溶劑0.75mL，以乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。向標準瓶中添加新的釋出溶劑0.75mL。藉由HPLC對所採集之釋出溶劑中之化合物A及檸檬酸三正丁酯或檸檬酸乙醯基三正丁酯之含量進行測定，算出投予後之累積釋出率。
4-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表7及表8。
Figure 105120894-A0305-02-0037-19
Figure 105120894-A0305-02-0037-20
如表7所示，實施例23~26之製劑於投予之7天後亦僅釋出7.3~13.0%之化合物A。又，作為基劑之檸檬酸三正丁酯或檸檬酸乙醯基三正丁酯亦於投予之7天後僅釋出5.5~7.5%。根據以上情況確認到，本發明之緩釋劑緩釋藥物。進而如表8所示，關於以檸檬酸乙醯基三正丁酯相對於藥物以外之成分之總量之摻合比率10%(v/v)~40%(v/v)而製備 之實施例27~31之製劑，投予後28天時之化合物A之累積釋出率為42.4%~69.0%，確認到於任一摻合比率下均可持續地釋出藥物。
5.緩釋性評價試驗(3)
對本發明之緩釋劑之藥物緩釋性進行評價。
5-1.被試驗製劑之製備
向32mg之(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺(以下，亦稱為化合物B)中添加1mL之PEG400，攪拌溶解，製備比較例3之製劑。
向32mg之化合物B中添加0.5mL之PEG400、0.5mL檸檬酸三正丁酯，攪拌溶解，製備實施例32之製劑。
向32mg之化合物B中添加0.5mL之PEG400、0.1mL檸檬酸三正丁酯、0.4mL檸檬酸乙醯基三正丁酯，攪拌溶解，製備實施例33之製劑。
向32mg之化合物B中添加0.5mL二甲基亞碸、0.5mL檸檬酸三正丁酯，攪拌溶解，製備實施例34之製劑。
向32mg之化合物B中添加0.5mL四氫呋喃聚乙二醇醚、0.5mL檸檬酸三正丁酯，攪拌溶解，製備實施例35之製劑。
5-2.釋出溶劑之製備
稱量杜貝可(Dulbecco)PBS(-)粉末「Nissui」76.8g至10L容器中，添加純化水8L加以溶解。進而，投入單硬脂酸聚乙二醇(MYS40)8g，攪拌溶解。
5-3.釋出試驗
向30mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑25mL。使用安裝 有30G注射針之Hamilton注射器投予被試驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。於被試驗製劑投予之1、5及7天後採集釋出溶劑0.75mL，以乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。向標準瓶中添加新的釋出溶劑0.75mL。藉由HPLC對所採集之釋出溶劑中之化合物B之含量進行測定，算出投予後之累積釋出率。
5-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表9。
Figure 105120894-A0305-02-0039-21
如表9所示，比較例3之製劑於投予之7天後釋出50%以上之化合物B，相對於此，實施例32~35之製劑於投予之7天後亦僅釋出10.6~18.9%之化合物B。根據以上情況確認到，本發明之緩釋劑緩釋藥物。
6.緩釋性評價試驗(4)
對本發明之緩釋劑之藥物緩釋性進行評價。
6-1.被試驗製劑之製備
稱量30mg之INCB28050至標準瓶中，利用1.5mL之二甲基亞碸加以溶解，進而混合1.5mL之檸檬酸乙醯基三乙酯，製備比較例4之製劑。又， 使用實施例10中所製備之製劑。
6-2.釋出溶劑之製備
向燒杯中添加800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氫鈉、29g磷酸氫鈉水合物，攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
6-3.釋出試驗
向5mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器投予被試驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。於被試驗製劑投予之1、3及7天後採集釋出溶劑0.75mL，以乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。向標準瓶中添加新的釋出溶劑0.75mL。藉由HPLC對所採集之釋出溶劑中之INCB28050之含量進行測定，算出投予後之累積釋出率。
6-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表10。
Figure 105120894-A0305-02-0040-22
如表10所示，比較例4之製劑於投予後3天內釋出投予量之91.5%之INCB28050，相對於此，實施例10之製劑於投予之7天後亦僅釋出投予量之89.6%之INCB28050，確認到藉由本緩釋劑而緩釋性得到改善。
7.緩釋性評價試驗(5)
對本發明之緩釋劑之藥物緩釋性進行評價。
7-1.被試驗製劑之製備
稱量30mg之環孢靈A(Ciclosporin A)至標準瓶中，添加3mL之乙醯檸檬酸三乙酯加以溶解及混合，製備比較例5之製劑。又，使用實施例11及12中所製備之製劑。
7-2.釋出溶劑之製備
向燒杯中添加800mL注射用水、1g聚山梨醇酯80、3g磷酸二氫鈉、29g磷酸氫鈉水合物，攪拌溶解。利用注射用水定容為1L。
7-3.釋出試驗
向5mL之標準瓶中添加經加熱至37℃之釋出溶劑5mL。使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器投予被試驗製劑0.025mL，於37℃以86rpm進行攪拌。於被試驗製劑投予之1、3及7天後採集釋出溶劑0.75mL，以乙腈/水(以體積比計為1：1)0.75mL進行稀釋。向標準瓶中添加新的釋出溶劑0.75mL。藉由HPLC對所採集之釋出溶劑中之環孢靈A之含量進行測定，算出投予後之累積釋出率。
7-4.試驗結果及考察
將試驗結果示於表11。
Figure 105120894-A0305-02-0042-23
如表11所示，比較例5之製劑於投予後28天釋出投予量之66.3%之環孢靈A，相對於此，實施例11及12之製劑於投予之28天後亦分別僅釋出投予量之環孢靈A之46.2%及45.6%，確認到藉由本緩釋劑而緩釋性得到改善。
8.緩釋性評價試驗(6)
對本發明之緩釋劑於動物體內之藥物緩釋性進行評價。
8-1.被試驗製劑之製備
稱量240mg之西羅莫司至標準瓶中，添加0.8mL之二甲基亞碸加以溶解後，添加檸檬酸乙醯基三乙酯及檸檬酸乙醯基三正丁酯7.2mL進行混合，然後利用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾殺菌，製備比較例6及實施例36之製劑。
稱量240mg之西羅莫司至標準瓶中，添加預先混合之苯甲酸苄酯/乙醇(以體積比計為40：5)3.6mL或維生素E/苯甲酸苄酯/乙醇(以體積比計為1：40：5)3.68mL加以溶解後，添加檸檬酸乙醯基三正丁酯4.4mL 或4.32mL加以混合，然後利用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾殺菌，製備實施例37及實施例38之製劑。
8-2.兔藥物動態評價
使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器，對白色兔之每1眼以0.03mL將比較例6及實施例36~38之緩釋劑分別投予至玻璃體內。於投予後4週後及12週後，藉由利用戊巴比妥鈉之靜脈內投予進行之過度麻醉而實施安樂死並摘除眼球。摘除眼球係立即冷凍，以含有緩釋劑之狀態採集玻璃體。使用LC-MS/MS對各採集時刻之玻璃體中之西羅莫司濃度進行測定，對投予後之藥物剩餘量進行評價。
8-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表12。
Figure 105120894-A0305-02-0043-24
如表12所示，比較例6之製劑於投予後4週內僅殘留投予量之10.0%之西羅莫司，相對於此，實施例36之製劑亦殘留投予量之67.3%，實施例37亦殘留71.1%，實施例38亦殘留83.7%。根據以上之結果確認到，藉由本緩釋劑而緩釋性得到改善。
9.緩釋性評價試驗(7)
對本發明之緩釋劑於動物體內之藥物緩釋性進行評價。
9-1.被試驗製劑之製備
稱量15mg之拉坦前列腺素至標準瓶中，添加檸檬酸乙醯基三乙酯及檸檬酸乙醯基三正丁酯3mL加以溶解及混合，然後利用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾殺菌，製備比較例7及實施例39之製劑。
9-2.兔藥物動態評價
使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器，對白色兔之每1眼以0.02mL將比較例7及實施例39之緩釋劑分別投予至玻璃體內。於投予後2週後及4週後，藉由利用戊巴比妥鈉之靜脈內投予進行之過度麻醉而實施安樂死並摘除眼球。摘除眼球係立即冷凍，以含有緩釋劑之狀態採集玻璃體。使用LC-MS/MS對各採集時刻之玻璃體中之拉坦前列腺素濃度進行測定，對投予後之藥物剩餘量進行評價。又，對虹膜睫狀體中之拉坦前列腺素羧酸體濃度亦使用LC-MS/MS進行測定。
9-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表13。
Figure 105120894-A0305-02-0044-25
如表13所示，關於拉坦前列腺素殘留率，比較例7之製劑於投予後2週內未達0.3%，相對於此，實施例39之製劑亦殘留13.0%。又，於作為目標組織(target tissue)之虹膜睫狀體中，關於作為活性本體之拉坦前列腺素羧酸體濃度，於比較例7中於投予後2週內未達10.3ng/g，相對於此，實施例39之製劑為57.1ng/g，於投予後4週後亦測定到充分量之藥物濃度。根據以上之結果確認到，藉由本緩釋劑而緩釋性得到改善。
10.緩釋性評價試驗(8)
對本發明之緩釋劑於動物體內之藥物緩釋性進行評價。
10-1.被試驗製劑之製備
稱量15mg之化合物A至標準瓶中，添加檸檬酸乙醯基三乙酯及檸檬酸乙醯基三正丁酯3mL加以溶解及混合，然後利用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾殺菌，製備比較例8及實施例40之製劑。
稱量15mg之化合物A至標準瓶中，添加檸檬酸乙醯基三正丁酯、苯甲酸苄酯及PEG400之混合液3mL加以溶解及混合，然後利用孔徑0.20μm之過濾器進行過濾殺菌，製備實施例41及實施例42之製劑。
10-2.兔藥物動態評價
使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器，對白色兔之每1眼以0.02mL將比較例8、實施例40、實施例41及實施例42之緩釋劑分別投予至玻璃體內。比較例8及實施例40係於投予後4週後及12週後，實施例41及42係於投予後4週後，藉由利用戊巴比妥鈉之靜脈內投予進行之過度麻醉而實施安樂死並摘除眼球。摘除眼球係立即冷凍，以含有緩釋劑之狀態採集玻璃體。使用LC-MS/MS對各採集時刻之玻璃體中之化合物A濃度進 行測定，對投予後之藥物剩餘量進行評價。又，對虹膜睫狀體中之化合物A羧酸體濃度亦使用LC-MS/MS進行測定。
10-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表14。
Figure 105120894-A0305-02-0046-26
如表14所示，關於化合物A殘留率，比較例8之製劑於投予後4週內未達17.0%，相對於此，實施例40~42之製劑亦殘留74.8%~79.1%。又，於作為目標組織之虹膜睫狀體中，關於作為活性本體之化合物A羧酸體濃度，比較例8之製劑於投予後4週內為20.0ng/g，相對於此，實施例40~42之製劑為68.3~114ng/g。進而於投予後12週後，亦為實施例40與比較例8相比更顯示出緩釋性之結果。又，確認到於檸檬酸乙醯基三正丁酯相對於藥物以外之成分之總量之摻合比率為30%(v/v)~100%(v/v)時顯示出相同程度之緩釋性，可根據目的而設計摻合比。根據以上之結果確認到，藉由本緩釋劑而緩釋性得到改善。
11.安全性評價試驗
對本發明之緩釋劑之安全性進行評價。
11-1.被試驗製劑之製備
利用孔徑0.20μm之過濾器對檸檬酸乙醯基三乙酯及檸檬酸乙醯基三正丁酯進行過濾殺菌，製備比較例9及實施例43之製劑。
利用孔徑0.20μm之過濾器對檸檬酸乙醯基三正丁酯進行過濾殺菌，製備實施例44之製劑。
11-2.病理評價
使用安裝有30G注射針之Hamilton注射器，對白色兔之每1眼將比較例9及實施例43之製劑0.05mL投予至玻璃體內。於投予後2個月後，於利用戊巴比妥鈉之靜脈內投予進行之深度麻醉下放血致死，摘除眼球。眼球係利用F-G固定液(10%中性緩衝福馬林/2.5%戊二醛)浸漬固定約24小時後切出，進而利用10%中性緩衝福馬林進行再固定。根據慣例進行石蠟包埋，薄切係於修面結束後，自鼻側以箭狀面向耳側製作1mm間隔之間斷連續切片。根據慣例製作石蠟切片後，實施HE染色，然後進行顯微鏡檢查。
關於實施例44之製劑，代替投予後2個月後而於投予後1個月後放血致死，除此以外，以與上述同樣之方式製作切片，並進行顯微鏡檢查。
11-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於圖2、圖3、圖4及表15。
Figure 105120894-A0305-02-0048-27
圖2及圖3分別表示比較例9及實施例43之製劑附近之視網膜之顯微鏡檢查照片(圖2為物鏡2.5倍及圖3為10倍)。圖2A為眼球下側之視網膜，確認到圖中之箭頭所表示之部位薄化。圖2B為圖2A之放大圖，確認到視網膜之全層壞死，且一部分石灰化。
表15係表示肉眼及組織學所見。於肉眼所見中，於實施例43中觀察到作為透明物之沈積物，相對於此，於比較例9中未能確認到沈積物。又，於組織學所見中，於實施例43中於最容易受到被試驗製劑之影響之眼組織 中未觀察到毒性所見(玻璃體中之肉芽腫及炎症性細胞浸潤、視網膜中之局部性壞死等)，但於比較例9中於視網膜中確認到局部性之壞死。
根據以上之結果確認到，本緩釋劑係可安全地使用之基劑。
圖4係表示實施例44之製劑附近之視網膜之顯微鏡檢查照片(物鏡10倍)，於最容易受到被試驗製劑之影響之眼組織中未觀察到毒性所見(玻璃體中之包含投予物之肉芽形成及炎症細胞浸潤、視網膜中之萎縮/消失及發育異常等)。又，關於其他眼組織亦未觀察到毒性所見(房角周圍之炎症細胞浸潤及角膜實質中之浮腫/炎症細胞浸潤等)。根據以上之結果確認到，本緩釋劑係可安全地使用之基劑。

Claims (11)

  1. 一種緩釋劑之用途，其係用於製備眼科用注射劑，上述緩釋劑含有檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯，並且上述檸檬酸三烷基酯及上述檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基相同或不同，上述檸檬酸三烷基酯及上述檸檬酸乙醯基三烷基酯各自所具有之烷基的碳原子數為4。
  2. 如申請專利範圍第1項之緩釋劑之用途，其中，上述檸檬酸三烷基酯為檸檬酸三正丁酯，上述檸檬酸乙醯基三烷基酯為檸檬酸乙醯基三正丁酯。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之緩釋劑之用途，其中，上述緩釋劑進而含有藥物。
  4. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述藥物為式(1)所表示之化合物或其鹽：
    Figure 105120894-A0305-02-0050-28
     [式中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或者經1個或複數個鹵素原子取代之 C1-6烷氧基；R2表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或者經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基]。
  5. 如申請專利範圍第4項之緩釋劑之用途，其中，上述式(1)所表示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述藥物為(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯或其鹽。
  7. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述藥物為奈帕芬胺(Nepafenac)、地塞米松(Dexamethasone)、吲哚美辛(Indomethacin)、二氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)、左旋氧氟沙星、INCB28050、環孢靈A、順丁烯二酸噻嗎洛爾、氟輕鬆(Fluocinolone acetonide)、曲安奈德(Triamcinolone acetonide)、布地奈德(Budesonide)、奧洛他定(Olopatadine)、拉坦前列腺素(Latanoprost)、(6-{[4-(吡唑-1-基)苄基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯、(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺、或西羅莫司(Sirolimus)。
  8. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述緩釋劑含有0.001~30%(w/w)之上述藥物。
  9. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述緩釋劑含有0.1%(w/w)以上之上述檸檬酸三烷基酯及/或檸檬酸乙醯基三烷基酯。
  10. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述緩釋劑不含聚乳酸及聚乳酸-乙醇酸共聚物。
  11. 如申請專利範圍第3項之緩釋劑之用途，其中，上述眼科用注射劑係用於玻璃體內投予、結膜下投予或前房內投予。
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