TW201518291A - 含聚乙二醇之組成物 - Google Patents

含聚乙二醇之組成物 Download PDF

Info

Publication number
TW201518291A
TW201518291A TW103132199A TW103132199A TW201518291A TW 201518291 A TW201518291 A TW 201518291A TW 103132199 A TW103132199 A TW 103132199A TW 103132199 A TW103132199 A TW 103132199A TW 201518291 A TW201518291 A TW 201518291A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
formula
polyethylene glycol
salt
acid
Prior art date
Application number
TW103132199A
Other languages
English (en)
Inventor
村井健二
山田和人
Original Assignee
參天製藥股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 參天製藥股份有限公司 filed Critical 參天製藥股份有限公司
Publication of TW201518291A publication Critical patent/TW201518291A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

本發明係關於含有式(1)所示之化合物或其鹽及聚乙二醇之醫藥組成物。

Description

含聚乙二醇之組成物
本發明係關於含有式(1)： [式中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基]所示之化合物或其鹽及聚乙二醇之醫藥組成物；以及將該化合物或其鹽安定化的方法。
在專利文獻1中記載：式(1)所示之化合物，於使用VEGF誘發HUVEC增殖反應評價系的試驗系統中，顯示細胞增殖阻礙作用；於使用小鼠擔癌模式的試驗系統中，顯示腫瘤增殖抑制作用；於使用大鼠佐劑關節炎模式之試驗系統中，顯示足水腫抑制作用；於使用大 鼠脈絡膜血管新生模式之試驗系統中，顯示脈絡膜血管新生阻礙作用。再者，記載從此等之藥理作用可期待式(1)所示之化合物在作為醫藥上有用，尤其可期待作為癌、關節風濕症、老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫等疾患的預防或治療劑。
又，在專利文獻2中記載為式(1)所示之化合物之一之2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺的苯磺酸鹽、其結晶、其結晶多形及此等之製造方法。又，記載2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺之苯磺酸鹽係保存安定性優良，即使進行反覆經口投與，亦未於胃出現礦物質沉積。
另一方面，在專利文獻3~5中，揭示一種眼科用組成物，其含有為受體酪胺酸激酶阻礙化合物之N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N’-(2-氟-5-甲基苯基)尿素以及聚乙二醇。
又，在專利文獻6中，揭示含有雷帕黴素(rapamycin)及聚乙二醇之眼科用組成物。
然而，在專利文獻1~6中，並未記載含有式(1)所示之化合物或其鹽及聚乙二醇之醫藥組成物，又，完全未記載聚乙二醇可提高醫藥組成物中之藥理活性化合物之安定性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利申請案公開第2007/0149574號說明書
[專利文獻2]美國專利申請案公開第2012/0116088號說明書
[專利文獻3]國際公開WO2007/076358號小冊子
[專利文獻4]國際公開WO2009/014510號小冊子
[專利文獻5]國際公開WO2010/101971號小冊子
[專利文獻6]美國專利第8367097號說明書
本發明人等在含有前述式(1)所示之化合物或其鹽(以下亦稱為「本化合物」)之醫藥組成物之開發階段，發現於溶解有本化合物之醫藥組成物中，本化合物之安定性顯著地降低。
本發明之課題係提供一種醫藥組成物，其為含有本化合物之醫藥組成物，其中醫藥組成物中之本化合物係安定，又，醫藥組成物具有本化合物之持續釋放性。
本發明人等為解決上述課題，對於使本化合物溶解之溶劑(例如，聚乙二醇、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺)進行專心研究之結果，發現使用聚乙二醇時，在醫藥組成物中本化合物即使於長期保存下仍具有高殘存率，於是完成本發明。
亦即，本發明係關於以下各項。
(1)一種醫藥組成物，其含有前述式(1)所示之化合物或其鹽以及聚乙二醇。
(2)如上述(1)記載之醫藥組成物，其中前述式(1)中， R1表示C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基； R2表示C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(3)如上述(1)記載之醫藥組成物，其中前述式(1)中， R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基； R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(4)如上述(1)記載之醫藥組成物，其中前述式(1)所示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺。
(5)如上述(1)至(4)中任一項所記載之醫藥組成物，其中聚乙二醇之平均分子量係在100至2000之範圍內。
(6)如上述(1)至(4)中任一項所記載之醫藥組成物，其中聚乙二醇之平均分子量係在200至600之範圍內。
(7)如上述(1)至(4)中任一項所記載之醫藥組成物，其中聚乙二醇為PEG400。
(8)如上述(1)至(7)中任一項所記載之醫藥組成物，其中前述醫藥組成物中，聚乙二醇之含量為70~99.99%(w/w)。
(9)如上述(1)至(8)中任一項所記載之醫藥組成物， 其中前述式(1)所示之化合物或其鹽之含量為0.01~20%(w/v)。
(10)如上述(1)至(9)中任一項所記載之醫藥組成物，其係用於預防或治療眼疾患。
(11)如上述(10)記載之醫藥組成物，其中眼疾患為老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變(iris rubeosis)、血管新生綠內障或增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)。
(12)如上述(10)或(11)所記載之醫藥組成物，其係玻璃體內投與用。
(13)如上述(12)記載之醫藥組成物，其係每1次投與1~100μL。
(14)如上述(12)或(13)所記載之醫藥組成物，其係以1週1次~3年1次之間隔投與。
(15)一種方法，其係藉由使前述式(1)所示之化合物或其鹽溶解於聚乙二醇，將前述式(1)所示之化合物或其鹽安定化。
(16)如上述(15)記載之方法，其中前述式(1)所示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺。
再者，本發明係關於以下各項。
(17)如上述(15)記載之方法，其中前述式(1)中，R1 表示C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(18)如上述(15)記載之醫藥組成物，其中前述式(1)中，R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
(19)如上述(1)至(16)中任一項所記載之醫藥組成物，其係長期保存用。
(20)如上述(1)至(16)中任一項所記載之醫藥組成物，其係持續釋放用。
再者，前述(1)至(20)之各構成，可選擇任意2項以上並加以組合。
根據本發明，可提供一種醫藥組成物，該醫藥組成物中之本化合物可保持長期安定。又，由於本發明之醫藥組成物具有本化合物之持續釋放性，對視網膜脈絡膜血管滲透性亢進模式長期有效，係有用於作為老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生綠內障、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)等之預防或治療劑。再者，本發明之醫藥組成物在作為醫藥品上，為具有充分安全性者。
[實施發明之形態]
以下，詳細說明本發明。
本發明之醫藥組成物含有前述式(1)所示之化合物或其鹽(本化合物)。
「鹵素原子」表示氟、氯、溴或碘。
「C1-6烷基」表示碳原子數1~6個之直鏈或分枝的烷基，以碳原子數為1~4個之直鏈或分枝的烷基為較佳。就具體例而言，可列舉：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基等。
「C1-6烷氧基」表示羥基之氫原子被前述C1-6烷基置換之基。就具體例而言，可列舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、異丙氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、異戊氧基等。
「C1-6烷基羰基」表示甲醯基之氫原子被前述C1-6烷基置換之基。就具體例而言，可列舉：甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、正丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基、異丙基羰基、異丁基羰基、二級丁基羰基、三級丁基羰基、異戊基羰基等。
本發明中所謂「經1個或複數個鹵素原子取代」表示前述C1-6烷基經1個以上、可置換數以下之個數的 鹵素原子取代。各個鹵素原子可為相同，亦可為相異，鹵素原子之個數以2或3個的情況為較佳，以3個的情況為特佳。
在本發明中所謂「經1個或複數個羥基取代」表示前述C1-6烷基經1個以上、可置換數以下之個數的羥基取代。羥基之個數以1或2個的情況為較佳，以1個的情況為特佳。
又，在本發明中之本化合物，亦包含酯、醯胺等之衍生物。就酯之具體例而言，可例示本化合物中之羥基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等之羧酸縮合而成之酯。就醯胺之具體例而言，可例示本化合物中之胺基與乙酸、丙酸、異丙酸、丁酸、異丁酸、三甲基乙酸等之羧酸縮合而成之醯胺。
又，本化合物亦可採取水合物或溶劑合物之形式。
在本化合物中存在幾何異構物、互變異構物或光學異構物之情況，此等異構物亦包含於本發明之範圍中。
再者，在本化合物中存在結晶多形之情況，結晶多形體亦包含於本發明之範圍中。
(a)就式(1)所示之化合物之較佳例而言，可列舉式(1)中各基為下述所示之基的化合物或其鹽。
(a1)R1表示C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；及/或(a2)R2表示C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代 之C1-6烷基羰基。
亦即，在式(1)所示之化合物中，可列舉包含選自上述(a1)及(a2)之1或2個以上之各組合的化合物或其鹽作為較佳例。
(b)就式(1)所示之化合物之更佳例而言，可列舉式(1)中各基為下述所示之基的化合物或其鹽。
(b1)R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；及/或(b2)R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
亦即，式(1)所示之化合物中，可列舉包含選自上述(b1)及(b2)之1或2個以上之各組合的化合物或其鹽作為較佳例。又，該被選擇之條件亦可與(a)之條件組合。
(c)就式(1)所示之化合物之最佳例而言，可列舉式(2)： 所表示之化合物(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺)或其鹽。
本發明之醫藥組成物所含有之式(1)所示之化合物或其鹽，可依照美國專利申請案公開第2007/0149574號說明書中所記載之方法等、該技術領域中通常之方法而製造。
本發明之醫藥組成物中，可使用選自包含他非替尼(Tafetinib)、SIM-817378、ACTB-1003、西奧羅尼(Chiauranib)、CT-53608、肉桂(Cinnamon)、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺基]乙氧基]-1H-吲哚-2-基]喹啉-2(1H)-酮、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、索凡替尼(Sulfatinib)、德立替尼(Lucitanib)鹽酸鹽、JNJ-28312141、埃羅沙替(Ilorasertib)、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、塔尼比魯瑪(Tanibirumab)、海那替尼(Henatinib)、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、雷巴替尼(Rebastinib、構瓦替尼(Golvatinib)、羅尼西立(Roniciclib)、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、來他替尼(Lestaurtinib)、飛燕草素(Delphinidin)、司馬沙尼(Semaxanib)、伐他拉尼(Vatalanib)、OSI-632、替拉替尼(Telatinib)、培化阿珠單抗(Alacizumab pegol)、ATN-224、替伏扎尼(Tivozanib)、XL-999、艾盧庫單抗(Icrucumab)、佛瑞替尼(Foretinib)、克拉尼布苯磺酸鹽(Crenolanib besylate)、R-406、布立 伐尼(Brivanib)、哌加他尼(Pegdinetanib)、TG-100572、歐拉拉杜馬(Olaratumab)、佛他馬替尼二鈉(Fostamatinib disodium)、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、奎扎替尼(Quizartinib)、ENMD-981693、法米替尼(Famitinib)、安羅替尼(Anlotinib)、妥維土馬(Tovetumab)、PLX-3397、呋喹替尼(Fruquintinib)、(-)-表沒食子兒茶素、米哚妥林(Midostaurin)、NSC-706456、歐蘭替尼(Orantinib)、西地尼布(Cediranib)、多維替尼(Dovitinib)、XL-647、莫特沙尼(Motesanib)、里尼伐尼(Linifanib)、布立凡尼(Brivanib)、西地尼布(Cediranib)、阿帕替尼(Apatinib)、非拉替尼(Fedratinib)、帕立替尼(Pacritinib)、拉木西魯馬(Ramucirumab)、因特達尼(Intedanib)、馬賽替尼(Masitinib)、欖香烯(Elemene)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、WS-1442、伊曲康唑(Itraconazole)、來氟米特(Leflunomide)、二氫青蒿素(Dihydroartemisinin)、伊馬替尼(Imatinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、達沙替尼(Dasatinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、凡德他尼(Vandetanib)、阿西替尼(Axitinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)及普納替尼(Ponatinib)之群組的酪胺酸激酶阻礙劑，代替式(1)所示之化合物，亦可得到本發明之效果。亦即，可提供醫藥組成物中之此等酪胺酸激酶阻礙劑保持長期安定化之醫藥組成物。再者，該醫藥組成物具有酪胺酸激酶阻礙劑之持續釋放性，對視網膜脈絡膜血管滲透性亢進模式長期有效，有用於作為老年性黃 斑退化、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生綠內障、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)等之預防或治療劑。再者，該醫藥組成物作為醫藥品時具有充分的安全性。
本發明之醫藥組成物中，式(1)所示之化合物之鹽，只要為醫藥上可容許之鹽即可，無特別限制，就鹽而言，可列舉：與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、四級銨鹽、與鹵素離子之鹽、與鹼金屬之鹽、與鹼土類金屬之鹽、金屬鹽、與有機胺之鹽等。就與無機酸之鹽而言，可列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等之鹽。就與有機酸之鹽而言，可列舉：與乙酸、草酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡萄庚酸、葡萄醛酸、對苯二甲酸、甲烷磺酸、苯胺、乳酸、馬尿酸、1,2-乙二磺酸(1,2-ethanedisulfonic acid)、2-羥乙磺酸、乳糖酸、油酸、沒食子酸、雙羥萘酸(pamoate)、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、單寧酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺酸基水楊酸等之鹽。就四級銨鹽而言，可列舉：與溴甲烷、碘甲烷等之鹽。就與鹵素離子之鹽而言，可列舉：與氯離子、溴離子、碘離子等之鹽；就與鹼金屬之鹽而言，可列舉：與鋰、鈉、鉀等之鹽；就與鹼土類金屬之鹽而言，可列舉：與鈣 、鎂等之鹽；就金屬鹽而言，可列舉：與鐵、鋅等之鹽。就與有機胺之鹽而言，可列舉：與三伸乙二胺、2-胺乙醇、2,2-亞胺基雙(乙醇)、1-去氧-1-(甲胺基)-2-D-山梨醇、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇、普魯卡因(procaine)、N,N-雙(苯甲基)-1,2-乙二胺等之鹽。
本發明之醫藥組成物中，式(1)所示之化合物或其鹽的濃度，只要為達到期望之藥效的充分量即可，無特別限制，然而以0.01~20%(w/v)為較佳，以0.1~15%(w/v)為更佳，以0.5~12%(w/v)為進一步較佳，以1~10%(w/v)為進一步更佳，以1~8%(w/v)為特佳，以1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)或8%(w/v)為最佳。
本發明之醫藥組成物中所含有之聚乙二醇(PEG)為由乙二醇聚合而成之聚醚，係以化學式HO(CH2CH2O)nH表示，n為聚合數。聚乙二醇(PEG)可使用市售者，或依照該技術領域中通常之方法製造者。
本發明之醫藥組成物中，聚乙二醇之平均分子量，以100~2000為較佳，以100~1000為更佳，以100~800為進一步較佳，以200~600為進一步更佳，以400~600為再進一步更佳，以400及600為特佳，以400為最佳。就聚乙二醇之具體例而言，可列舉：PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800等。
本發明之醫藥組成物中，聚乙二醇之含量，以70~99.99%(w/w)為較佳，以80~99.9%(w/w)為更佳， 以90~99.5%(w/w)為進一步更佳，以92~99.3%(w/w)為特佳，以93~99%(w/w)為最佳。
在本發明之醫藥組成物中，可視需要使用添加劑，就添加劑而言，可添加界面活性劑、緩衝劑、等張化劑、安定化劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
在本發明之醫藥組成物中，可使用作為醫藥品之添加物的界面活性劑，可摻合例如陽離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑。就陰離子性界面活性劑之例而言，可列舉：磷脂質等，就磷脂質而言，可列舉卵磷脂等。就陽離子性界面活性劑之例而言，可列舉：烷基胺鹽、烷基胺聚氧乙烯加成物、脂肪酸三乙醇胺單酯鹽、醯基胺基乙基二乙基胺鹽、脂肪酸聚胺縮合物、烷基三甲基銨鹽、二烷基二甲基銨鹽、烷基二甲基苄基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、醯基胺基烷基型銨鹽、醯基胺基烷基吡啶鎓鹽、二醯氧基乙基銨鹽、烷基咪唑啉、1-醯基胺基乙基-2-烷基咪唑啉、1-羥基乙基-2-烷基咪唑啉等。就烷基二甲苄銨鹽而言，可列舉：氯化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium chloride)、西他氯銨(cetalkonium chloride)等。就非離子性界面活性劑之例而言，可列舉：聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、蔗糖脂肪酸酯、維生素E TPGS等。
就聚氧乙烯脂肪酸酯而言，可列舉硬脂酸Polyoxyl 40等。
聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯而言，可列舉聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯40、聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯、聚山梨醇酯65等。
就聚氧乙烯硬化蓖麻油而言，可使用環氧乙烷(ethylene oxide)之聚合數相異的各種聚氧乙烯硬化蓖麻油，其中環氧乙烷之聚合數以10~100為較佳，以20~80為更佳，以40~70為特佳，以60為最佳。就聚氧乙烯硬化蓖麻油之具體例而言，可列舉聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油50、聚氧乙烯硬化蓖麻油60等。
就聚氧乙烯蓖麻油而言，可使用環氧乙烷之聚合數相異的各種聚氧乙烯蓖麻油，其中環氧乙烷之聚合數以5~100為較佳，以20~50為更佳，以30~40為特佳，以35為最佳。就聚氧乙烯蓖麻油之具體例而言，可列舉Polyoxyl 5蓖麻油、Polyoxyl 9蓖麻油、Polyoxyl 15蓖麻油、Polyoxyl 35蓖麻油、Polyoxyl 40蓖麻油等。
就聚氧乙烯聚氧丙烯二醇而言，可列舉聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(42)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(54)聚氧丙烯(39)二醇、聚氧乙烯(196)聚氧丙烯(67)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇等。
就蔗糖脂肪酸酯而言，可列舉硬脂酸Polyoxyl 40等。
維生素E TPGS，亦稱為生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯。
本發明之醫藥組成物中，可摻合能使用作為醫藥品之添加物的緩衝劑。就緩衝劑之例而言，可列舉：磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、ε-胺基己酸、胺丁三醇(trometamol)等。就磷酸鹽而言，可列舉：磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等；就硼酸鹽而言，可列舉：硼砂、硼酸鈉、硼酸鉀等；就檸檬酸鹽而言，可列舉：檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉等；就乙酸鹽而言，可列舉：乙酸鈉、乙酸鉀等；就碳酸鹽而言，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉等；就酒石酸鹽而言，可列舉：酒石酸鈉、酒石酸鉀等。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物使用的等張化劑。就等張化劑之例而言，可列舉：離子性等張化劑或非離子性等張化劑等。就離子性等張化劑而言，可列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等；就非離子性等張化劑而言，可列舉：甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇等。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物用的安定化劑。就安定化劑之例而言，可列舉：乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸鈉等。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物用的防腐劑。就防腐劑之例而言，可列舉：氯化烷基二甲基苄基銨、溴化烷基二甲基苄基銨(benzalkonium bromide)、陽性皂(benzethonium chloride) 、山梨酸、山梨酸鉀、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物用的抗氧化劑。就抗氧化劑之例而言，可列舉：抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚(butylhydroxyanisole)、異抗壞血酸鈉、沒食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物用的高分子量聚合物。就高分子量聚合物之例而言，可列舉：甲基纖維素、乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。
本發明之醫藥組成物中摻合添加劑時之添加劑的濃度，可依照添加劑之種類等而適宜調整，然而就其總量而言，以0.0001~20%(w/v)為較佳，以0.001~10%(w/v)為更佳，以0.01~8%(w/v)為進一步更佳，以0.1~5%(w/v)為特佳，以1~3%(w/v)為最佳。
本發明之醫藥組成物中，可適宜摻合能作為醫藥品之添加物用的溶劑。就溶劑之例而言，可列舉二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙醯胺、乙醇等。
本發明之醫藥組成物中摻合溶劑時之溶劑的濃度，雖可依照溶劑之種類等而適宜調整，然而就其總量而言，以0.1~30%(w/v)為較佳，以1~20%(w/v)為更佳，以1.5~15%(w/v)為進一步更佳，以2~10%(w/v)為特佳，以3~7%(w/v)為最佳。
本發明之醫藥組成物中，以實質上只含有式(1)所示之化合物或其鹽及聚乙二醇的醫藥組成物為較佳。在此情況，式(1)所示之化合物或其鹽的濃度，以0.01~20%(w/v)為較佳，以0.1~15%(w/v)為更佳，以0.5~12%(w/v)為進一步較佳，以1~10%(w/v)為進一步更佳，以1~8%(w/v)為特佳，以1%(w/v)、1.5%(w/v)、2%(w/v)、2.5%(w/v)、3%(w/v)、3.5%(w/v)、4%(w/v)、5%(w/v)、6%(w/v)、7%(w/v)或8%(w/v)為最佳。
本發明之醫藥組成物可經口投與，亦可非經口投與。本發明之醫藥組成物之劑型，只要可作為醫藥品使用即可，無特別限制。就劑型而言，例如，若為口服劑，可列舉：液劑、懸浮劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑；若為非經口劑，可列舉：注射劑、輸液、點鼻劑、點耳劑、點眼劑等。較佳可列舉眼科用注射劑、點眼劑，更佳可列舉眼科用注射劑，最佳可列舉玻璃體內投與用注射劑。此等可依照該技術領域中通常之方法製造。
本發明之醫藥組成物可依照其劑型而適宜投與。例如在眼科用注射劑之情況，可投與至玻璃體內、後鞏膜附近、眼窩周圍、鞏膜與結膜之間。例如，在將 眼科用注射劑投與至玻璃體內之情況，只要能達到期望之藥效的充分量即可，對投與量無特別限制，然而以每1次1~100μL為較佳，以5~50μL為更佳，以10~30μL為進一步更佳，以10μL、20μL或30μL為最佳。本化合物之投與量，以0.001~30mg/眼為較佳，以0.01~10mg/眼為更佳，以0.1~5mg/眼為進一步更佳，以0.2~1.6mg/眼為特佳，以0.2mg/眼、0.3mg/眼、0.4mg/眼、0.5mg/眼、0.6mg/眼、0.7mg/眼、0.8mg/眼、1mg/眼、1.2mg/眼、1.4mg/眼或1.6mg/眼為最佳。
在將本發明之醫藥組成物連續投與至玻璃體內的情況，只要能充分達到期望之藥效即可，對投與間隔無特別限制，然而以1週1次~3年1次之間隔投與為較佳，以1週1次、2週1次、1個月1次、2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次、6個月1次、1年1次、2年1次或3年1次之間隔投與為更佳，以2個月1次、3個月1次、4個月1次、5個月1次或6個月1次之間隔投與為最佳。又，投與間隔可適宜變更。
本發明之組成物就醫藥而言有用，可被使用作為老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生綠內障、增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)等之預防或治療劑。
以下展示製劑例及試驗結果，然而此等僅用 於使本發明更能被充分理解，非對本發明之範圍加以限定。
製劑例
以下展示使用本化合物之代表性製劑例。再者，在下述製劑例中，各成分之摻合量為100mL組成物中之含量。
製劑例1
製劑例2
製劑例3
製劑例4
製劑例5
再者，將前述製劑例1~5中之本化合物、聚乙二醇、添加劑、溶劑之種類或摻合量適宜調整，可得到期望之組成物。
1.安定性評價試驗(1)
檢討本發明之醫藥組成物之安定性。
1-1.受驗製劑之調製
在0.10g之上述式(2)所示之化合物(2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺，以下亦稱為化合物A；依據美國專利申請案公開第2007/0149574號說明書記載之方法調製)中，適量添加聚乙二醇400(Nacalai Tesque股份有限公司)，使總量成為10mL，攪拌溶解，調製實施例1之製劑。
藉由與實施例1之調製方法同樣的方法，調製表1所示之實施例2~4的製劑。聚乙二醇係使用Nacalai Tesque股份有限公司所製者。
1-2.試驗方法
將0.4mL之受驗製劑充填於3mL玻璃小瓶(Wheaton)中，使用高速液體層析(HPLC)定量於40℃及60℃分別保存至3個月及4週時之2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺的含量，並算出其殘存率(%)。
1-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表1。
如表1所明示，實施例1~4之製劑，於40℃經3個月及於60℃經4週，維持高殘存率。尤其，在使用聚乙二醇400或聚乙二醇600之情況，顯示高殘存率。從以上可確認本發明之組成物具有優良安定性。
2.安定性評價試驗(2)
檢討本發明之醫藥組成物之安定性。
2-1.受驗製劑之調製
在0.6g及12g之化合物A中，適量添加聚乙二醇400(日油股份有限公司)，使總量成為240mL，攪拌溶解，調製成實施例5及6之製劑。
2-2.試驗方法
將2mL之受驗製劑充填於3mL玻璃小瓶(Wheaton)中，使用高速液體層析(HPLC)定量於25℃分別保存至3個月時之2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺之含量，並算出其殘存率(%)。
2-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表2。
如表2所明示，實施例5及6之製劑，於25℃維持高殘存率3個月。從以上可確認本發明之組成物具有優良安定性。
3.安定性評價試驗(3)
檢討含有二甲亞碸或非離子性界面活性劑之本發明之組成物的安定性。
3-1.受驗製劑之調製
表3所示之實施例7，係於0.75g之化合物A中，添加1.50g之二甲亞碸及32.11g之聚乙二醇400，並攪拌溶解。又，藉由與實施例1之調製方法同樣的方法，調製表3所示之實施例8及9的製劑。聚乙二醇400係使用日油股份有限公司製者，二甲亞碸係使用Nacalai Tesque股份有限公司製者，聚山梨醇酯20係使用日光化學品股份有限公司製者，Polyoxyl 35蓖麻油係使用BASF製者。
3-2.試驗方法
將0.4mL之受驗製劑充填於2mL玻璃小瓶(鹽谷硝子股份有限公司)，使用高速液體層析(HPLC)定量於60℃保存至4週時之2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺的含量，並算出其殘存率(%)。
3-3.試驗結果及考察
將試驗結果示於表3。
如表3所明示，實施例7~9之製劑，於60℃維持4週高殘存率，從以上可確認本發明之組成物，即使添加二甲亞碸或非離子性界面活性劑，仍具有優良安定性。
4.動態試驗
檢討本發明之組成物投與至玻璃體內後的動態。
4-1.受驗製劑之調製
在100.5mg之化合物A中添加1.8mL之聚乙二醇400(Nacalai Tesque股份有限公司)，並攪拌，確認溶解後，添加適量的聚乙二醇400，使總量成為2.0mL，調製成實施例10之製劑。
在50.4mg之化合物A中，添加1.8mL之聚乙二醇400(Nacalai Tesque股份有限公司)，並攪拌，確認溶解後，添加適量聚乙二醇400，使總量成為2.0mL，調製成實施例11之製劑。
於2.5g之濃甘油(花王股份有限公司)、1.0g之聚山梨醇酯80(三洋化成工業股份有限公司)、12g之磷 酸氫鈉水合物(太平化學產業股份有限公司)、1.2g之磷酸二氫鈉(太平化學產業股份有限公司)、0.005g之羥丙甲纖維素(Hypromellose)(信越化學工業股份有限公司)中，添加約400mL之注射用水(大塚製藥股份有限公司)，並攪拌溶解。再者，以添加注射用水成為500mL者，作為懸浮液基劑。在75.3mg之本化合物A中添加5.0mL之懸浮液基劑，並攪拌懸浮，調製成比較例1之製劑。
4-2.試驗方法
將受驗製劑注入日本白色種兔之眼睛的玻璃體中。此時注入之溶液，相對於周圍媒介物形成塊。在注入之4、8、12或28週後，將兔依照標準作業程序進行安樂死。
摘出眼球後，將玻璃體分離，放入加有2個氧化鋯珠粒(5mm)之50mL管(已知空容器重)中。測定管之重量後，加入甲醇，並藉由Shake Master Auto，將組織均質化(1,100rpm，10分鐘)。離心(3,000rpm，室溫，10分鐘)分離後，以上清液作為玻璃體基質試料。將所調製之玻璃體基質試料於超低溫冷凍庫中冷凍保存(設定溫度：-80℃)至使用為止。
採取玻璃體後，將視網膜表面以生理食鹽液洗淨。採取視神經乳頭附近之視網膜脈絡膜，放入加有0.5mL之含10mg/mL氟化鈉之2%甲酸及2個氧化鋯珠粒(3mm)的2mL管(已知空容器重)中。測定已放入視網膜脈絡膜之管的重量。藉由Shake Master Auto進行均質化(1,100rpm，10分鐘)後，添加0.5mL之甲醇並攪拌。離心(11,000rpm，4℃，10分鐘)，以上清液作為視網膜脈絡膜 基質試料。於超低溫冷凍庫中冷凍保存(設定溫度：-80℃)至使用為止。
使用內部標準，藉由高速液體層析/串聯質量分析計(HPLC/MS/MS)決定玻璃體內及已用氟化鈉進行防止分解處理之視網膜脈絡膜組織中之化合物A的含量。玻璃體內所觀察到之塊係以含於玻璃體部分之狀態進行分析。
再者，於各時點，將從各個兔眼所得到之化合物A的殘存率或濃度分別相加，除以所分析之眼的總數，計算化合物A之平均殘存率或濃度。在此實驗中，將於各時點2隻兔之眼睛的平均(於各時點3或4個眼睛)以各時點展示。
玻璃體中之化合物A的殘存率係藉由測定化合物A之濃度，然後將該濃度值乘以玻璃體重量，再除以化合物A之投與量而計算出。此測定值表示於投與後採取組織時，包含塊之玻璃體中之化合物A的殘存量。
視網膜脈絡膜中之濃度係藉由算出所測定之化合物A的量後，除以本分析所用之視網膜脈絡膜的量而計算出。此測定值表示從玻璃體組織送達視網膜脈絡膜之化合物A的濃度。
4-3.試驗結果及考察
將注入4週後、8週後、12週後及28週後存在於玻璃體內之化合物A的殘存率(%)及注入4週後之視網膜脈絡膜中之化合物A的濃度(μg/g)示於表4中。
如表4所示，實施例10及11之製劑，與比較例1之製劑相比，顯示充分高之玻璃體內殘存率及網膜脈絡膜濃度。從以上可確認本發明之組成物在投與至玻璃體內時，具有優良持續釋放性。
5.藥理試驗
使用VEGF誘發兔視網膜血管滲透性亢進模式來評價化合物A之聚乙二醇400製劑的有用性。再者，已有報告VEGF經由投與至玻璃體內，可使視網膜脈絡膜之血管滲透性亢進(Invest Ophthalmol Vis Sci.2013；54(1)：503-11.)，而可泛用於伴隨視網膜/脈絡膜血管異常之病態(例如，糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、濕性老年性黃斑退化等)之模式的製作。
5-1.受驗製劑之調製
在1.5g之本化合物A中，添加12mL之聚乙二醇400(日油股份有限公司)，並攪拌，確認溶解後，適量添加聚乙二醇400，使總量成為15mL。
5-2.試驗方法
(藥物投與方法)
將1mL/kg之5%氯胺酮(ketamine)注射液與2%甲苯噻(xylazine)注射液的混合液(7：1)經由肌內注射至兔子，進行全身麻醉，用0.5%托品醯胺(tropicamide)-0.5%鹽酸脫羥腎上腺素(phenylephrine)點眼液點眼，使其散瞳。然後，以不傷害水晶體及視網膜之方式，使用27G針，將5μL(=0.5mg/眼)之化合物A溶液注入玻璃體內。再者，以同樣方式將聚乙二醇400投與至基劑投與組之兔。
(VEGF誘發兔視網膜血管滲透性亢進模式製作方法)
投與藥物2個月後，將1mL/kg之5%氯胺酮注射液及2%甲苯噻注射液之混合液(7：1)經由肌內注射至兔，進行全身麻醉，用0.5%托品醯胺-0.5%鹽酸脫羥腎上腺素點眼液點眼，使其散瞳。然後，以不傷害水晶體及視網膜之方式，使用27G針將10μL之VEGF(50μg/mL)注入玻璃體內。以PBS(磷酸緩衝液)代替VEGF，以同樣方式投與至正常群之兔。
(評價方法)
投與VEGF2日後，將0.1mL/kg之10%螢光素(fluorescein)溶液經由靜脈內投與至兔。投與螢光素2小 時後，藉由螢光光度測定法測定玻璃體中之螢光素濃度，以其作為視網膜血管滲透性之指標。
然後，依照式1算出投與藥物對於VEGF引起之視網膜血管滲透性亢進的抑制率(%)。將結果示於表5。再者，各組之例數為8，將其平均值用於計算抑制率。
[式1]視網膜血管滲透性抑制率(%)=(AY-AZ)/(AY-AX)×100
AX：基劑(=聚乙二醇400)投與+PBS投與組之玻璃體中螢光素濃度
AY：基劑(=聚乙二醇400)投與+VEGF投與組之玻璃體中螢光素濃度
AZ：化合物A投與+VEGF投與組之玻璃體中螢光素濃度
從以上之結果，可確認化合物A之聚乙二醇400製劑，即使投與至玻璃體內2個月後，亦對VEGF誘發之視網膜血管滲透亢進具有優良抑制效果。本發明之組成物顯示對於糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、濕性老年性黃斑退化等之與視網膜/脈絡膜血管異常相關之後眼部疾患具有長期持續性的顯著效果。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組成物，其含有式(1)所示之化合物或其鹽，以及聚乙二醇： 式中，R1表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-6烷基、經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷基、C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中式(1)中，R1表示C1-6烷氧基或經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示C1-6烷基羰基或經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中式(1)中，R1表示經1個或複數個鹵素原子取代之C1-6烷氧基；R2表示經1個或複數個羥基取代之C1-6烷基羰基。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中式(1)所示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中聚乙二醇之平均分子量係在100至2000之範圍內。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中聚乙二醇之平均分子量係在200至600之範圍內。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中聚乙二醇為PEG400。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物中，聚乙二醇之含量為70~99.99%(w/w)。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中式(1)所示之化合物或其鹽的含量為0.01~20%(w/v)。
  10. 如請求項1至9中任一項之醫藥組成物，其係用於預防或治療眼疾患。
  11. 如請求項10之醫藥組成物，其中眼疾患為老年性黃斑退化、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜症、視網膜靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、息肉狀脈絡膜血管病變、視網膜血管瘤狀增殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫、眼腫瘤、放射線視網膜病變(radiation retinopathy)、虹膜紅變、血管新生綠內障或增殖性玻璃體視網膜病變(PVR)。
  12. 如請求項10或11之醫藥組成物，其係玻璃體內投與用。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其每1次被投與1~100μL。
  14. 如請求項12或13之醫藥組成物，其係以1週1次~3年1次之間隔投與。
  15. 一種安定化式(1)所示之化合物或其鹽之方法，其係藉由將式(1)所示之化合物或其鹽溶解於聚乙二醇。
  16. 如請求項15之方法，其中式(1)所示之化合物為2-[[[2-[(羥基乙醯基)胺基]-4-吡啶基]甲基]硫基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲醯胺。
TW103132199A 2013-09-20 2014-09-18 含聚乙二醇之組成物 TW201518291A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013195329 2013-09-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201518291A true TW201518291A (zh) 2015-05-16

Family

ID=52688941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103132199A TW201518291A (zh) 2013-09-20 2014-09-18 含聚乙二醇之組成物

Country Status (17)

Country Link
US (1) US20160228420A1 (zh)
EP (1) EP3047850A4 (zh)
JP (2) JP5856264B2 (zh)
KR (1) KR20160060656A (zh)
CN (1) CN105555271A (zh)
AU (1) AU2014322111A1 (zh)
BR (1) BR112016006153A2 (zh)
CA (1) CA2924628A1 (zh)
EA (1) EA201690621A1 (zh)
HK (2) HK1220632A1 (zh)
IL (1) IL244648A0 (zh)
MX (1) MX2016003566A (zh)
MY (1) MY163236A (zh)
PH (1) PH12016500461A1 (zh)
SG (1) SG11201602020QA (zh)
TW (1) TW201518291A (zh)
WO (1) WO2015041294A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102538806B1 (ko) 2015-03-17 2023-05-31 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 폴리펩티드를 함유하는 의약 조성물
AR105947A1 (es) 2015-03-18 2017-11-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd Composición farmacéutica oftálmica de liberación prolongada y método para estabilizar una droga contenida en una preparación de depósito oftálmica
JP2017008047A (ja) * 2015-06-25 2017-01-12 参天製薬株式会社 注射剤
AR105215A1 (es) * 2015-07-01 2017-09-13 Santen Pharmaceutical Co Ltd Formulación de depósito que contiene ésteres de ácido cítrico
CN106902117A (zh) * 2015-12-23 2017-06-30 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 一种预防或治疗脉络膜新生血管形成的药物
EP3515444A4 (en) 2016-09-26 2020-06-03 Reyoung (Suzhou) Biology Science & Technology Co., Ltd COMPOSITION FOR TREATING EYE DISEASES AND METHOD FOR USE AND PRODUCTION

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA833692B (en) * 1982-05-28 1985-02-27 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulations
JPS59101478A (ja) * 1982-11-29 1984-06-12 Sunstar Inc リグスチライドを安定に配合した水系組成物
JPH09110698A (ja) * 1995-10-19 1997-04-28 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 経口用医薬組成物の製造法
BRPI0507757A (pt) 2004-02-17 2007-07-10 Santen Pharmaceutical Co Ltd composto, composição farmacêutica, e agente terapêutico para uma doença na qual a angiogênese ou a hipermeabilidade vascular está envolvida
CN1918127B (zh) * 2004-02-17 2012-02-15 参天制药株式会社 具有引入了取代或无取代氨基的4-吡啶基烷硫基的环状化合物
JP4626353B2 (ja) * 2004-02-17 2011-02-09 参天製薬株式会社 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
US20060153920A1 (en) * 2004-09-24 2006-07-13 Ketan Amin Lyophilized pharmaceutical compositions
ES2564194T3 (es) * 2005-02-09 2016-03-18 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulaciones líquidas para el tratamiento de enfermedades o dolencias
WO2007076358A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
AU2007356856A1 (en) 2007-07-20 2009-01-29 Alcon, Inc. Pharmaceutical formulation for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (RTKI) compounds to the eye
US8097266B2 (en) * 2007-11-26 2012-01-17 Merial Limited Solvent systems for pour-on formulations for combating parasites
JP5583145B2 (ja) 2009-03-03 2014-09-03 アルコン リサーチ， リミテッド レセプターチロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の眼への送達のための薬学的組成物
MY157122A (en) * 2009-07-17 2016-05-13 Santen Pharmaceutical Co Ltd 2 - [[[2 -[(hydroxyacetyl) amino]- 4 -pyridinyl] methyl]thio]- n -[4 - (trifluoromethoxy) phenyl]- 3 -pyridinecarboxamide benzene-sulfonate, crystal of same, polymorph thereof, and processes for production thereof
PT3158991T (pt) * 2010-01-28 2021-06-23 Eagle Pharmaceuticals Inc Formulações de bendamustina

Also Published As

Publication number Publication date
HK1221407A1 (zh) 2017-06-02
JP2016094442A (ja) 2016-05-26
JP5856264B2 (ja) 2016-02-09
MX2016003566A (es) 2016-06-02
WO2015041294A1 (ja) 2015-03-26
EP3047850A1 (en) 2016-07-27
CN105555271A (zh) 2016-05-04
CA2924628A1 (en) 2015-03-26
BR112016006153A2 (pt) 2017-08-01
EP3047850A4 (en) 2017-05-10
MY163236A (en) 2017-08-30
EA201690621A1 (ru) 2016-07-29
IL244648A0 (en) 2016-04-21
KR20160060656A (ko) 2016-05-30
SG11201602020QA (en) 2016-04-28
US20160228420A1 (en) 2016-08-11
PH12016500461A1 (en) 2016-05-16
HK1220632A1 (zh) 2017-05-12
JP2015083565A (ja) 2015-04-30
AU2014322111A1 (en) 2016-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107708738B (zh) 含有柠檬酸酯的贮库制剂
TW201518291A (zh) 含聚乙二醇之組成物
TWI731853B (zh) 徐放性醫藥組成物及其安定化方法
US9987368B2 (en) Pharmaceutical composition comprising polypeptide
TW201639568A (zh) 醫藥組成物之安定保存