JP2017008047A - 注射剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】薬物の徐放性に優れる新規な注射剤を提供する。
【解決手段】水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。前記水難溶性薬物は、2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドから選択される少なくとも1つを含有する、注射剤。
【選択図】なし
【解決手段】水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。前記水難溶性薬物は、2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドから選択される少なくとも1つを含有する、注射剤。
【選択図】なし
Description
本発明は、注射剤、注射剤製造方法、濾過滅菌方法及びデポ形成方法に関する。
網膜、脈絡膜、視神経、硝子体及び強膜等の後眼部における疾患には難治性疾患が多く、その効果的な薬物治療法の開発が望まれている。眼疾患に対しては、薬物を点眼投与して治療するのが一般的であるが、点眼投与では網膜、脈絡膜、視神経、硝子体及び強膜等の後眼部に薬物が移行しにくいという不都合がある。
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与手段として、硝子体注射、結膜下注射等の注射剤が着目されている。しかし、注射剤の投与は患者への負担が大きいため、頻回投与を回避するべく、患部での薬物濃度を長時間持続させることが望まれる。例えば特許文献1には、薬物としてスルホニルベンゾイミダゾール誘導体を徐放するための眼内投与用製剤が開示されている。
注射剤は、細菌等を取り除くために、製造過程において滅菌する必要がある。従来、注射剤の滅菌は、一般に加熱により行われてきた。しかしながら、加熱する工程を含むと、製造効率が著しく低下する問題があるほか、加熱により変性、分解等を受ける成分を用いることができないという問題があった。
そこで、加熱に代わり、注射剤となる液状組成物を、フィルター等を用いて濾過滅菌できることが望ましい。しかしながら、特に水難溶性薬物の場合、濾過に適する液体を得ることが困難であった。
本発明は、以上の実情に鑑みてなされたものであり、水難溶性薬物の徐放性に優れ、濾過滅菌に適する新規な注射剤、該注射剤を製造する方法、液状組成物を濾過滅菌する方法、及び、デポ形成方法の提供を目的とする。
本発明者らは、水難溶性薬物に加えて、ジェランガム、及び、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である溶媒を含有させることにより、注射剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
(1) 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。
(2) 前記溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド/水=100/0〜80/20である、(1)記載の注射剤。
(2−1) 前記溶媒は、前記ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり、
ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド/水=100未満/0超〜80/20である、(1)記載の注射剤。
(2−1) 前記溶媒は、前記ジメチルスルホキシドと水との混合溶媒であり、
ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド/水=100未満/0超〜80/20である、(1)記載の注射剤。
(3) 前記水難溶性薬物は、2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される少なくとも1つを含有する、(1)または(2)の何れか記載の注射剤。
(4) 前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、0.01〜50%(w/v)であり、前記ジェランガムの含有量は、0.01〜3%(w/v)であり、前記溶媒の含有量は、47〜99.98%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−1) 前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、0.01〜50%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−2) 前記注射剤の全体積に対し、前記ジェランガムの含有量は、0.01〜3%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−3) 前記注射剤の全体積に対し、前記溶媒の含有量は、47〜99.98%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−1) 前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、0.01〜50%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−2) 前記注射剤の全体積に対し、前記ジェランガムの含有量は、0.01〜3%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(4−3) 前記注射剤の全体積に対し、前記溶媒の含有量は、47〜99.98%(w/v)である、(1)〜(3)の何れか1項記載の注射剤。
(5) 界面活性剤を含有しない、(1)〜(4)の何れか1項記載の注射剤。
(6) 濾過滅菌された、(1)〜(5)の何れか1項記載の注射剤。
(7) 水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触することによりデポを形成する、(1)〜(6)の何れか1項記載の注射剤。
(8) 眼科用注射剤である、(1)〜(7)の何れか1項記載の注射剤。
(8−1) 眼疾患の予防及び/又は治療用の、(1)〜(8)の何れか1項記載の注射剤。
(8−2) 眼疾患の予防薬及び/又は治療薬としての使用のための(1)〜(8−1)の何れか1項記載の注射剤。
(8−3)眼局所投与用の、(1)〜(8−2)の何れか1項記載の注射剤。
(8−4)後眼部投与用の、(1)〜(8−3)の何れか1項記載の注射剤。
(8−5)後眼部疾患の予防及び/又は治療用の、(1)〜(8−4)の何れか1項記載の注射剤。
(8−6)薬物持続放出用の、(1)〜(8−5)の何れか1項記載の注射剤。
(8−1) 眼疾患の予防及び/又は治療用の、(1)〜(8)の何れか1項記載の注射剤。
(8−2) 眼疾患の予防薬及び/又は治療薬としての使用のための(1)〜(8−1)の何れか1項記載の注射剤。
(8−3)眼局所投与用の、(1)〜(8−2)の何れか1項記載の注射剤。
(8−4)後眼部投与用の、(1)〜(8−3)の何れか1項記載の注射剤。
(8−5)後眼部疾患の予防及び/又は治療用の、(1)〜(8−4)の何れか1項記載の注射剤。
(8−6)薬物持続放出用の、(1)〜(8−5)の何れか1項記載の注射剤。
(9) 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、(1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤を製造する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
(10) 水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を前記液状組成物に含有させることを含む、方法。
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を前記液状組成物に含有させることを含む、方法。
(11) 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法。
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法。
(12) (1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤を製造するための溶媒の使用であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、使用。
(13) 眼疾患の予防及び/又は治療のための(1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤の製造のための、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒の使用。
(14) (1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤を製造するために溶媒を使用する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、使用。
(13) 眼疾患の予防及び/又は治療のための(1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤の製造のための、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒の使用。
(14) (1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤を製造するために溶媒を使用する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
(15) 眼疾患の予防薬及び/又は治療薬としての使用のためのジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒。
(15−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(15)記載のジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒。
(15−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(15)記載のジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒。
(16) 眼疾患の予防及び/又は治療のための(1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤の使用。
(16−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(16)記載の注射剤の使用。
(16−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(16)記載の注射剤の使用。
(17) 眼疾患の予防及び/又は治療を必要とする対象に請求項(1)〜(8−6)の何れか1項記載の注射剤を投与することにより眼疾患を予防及び/又は治療する方法。
(17−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(17)記載の方法。
(17−1) 前記眼疾患は、後眼部疾患である、(17)記載の方法。
本発明によれば、水難溶性薬物の徐放性に優れ、濾過滅菌に適する新規な注射剤、該注射剤を製造する方法、液状組成物を濾過滅菌する方法、及び、デポ形成方法を提供することができる。
以下、本発明の実施形態を説明するが、これが本発明を限定するものではない。
本発明の注射剤は、水難溶性薬物(以下、単に「薬物」と略称することがある。)、ジェランガム及び溶媒を含有する。該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である。ジェランガムと上記溶媒とを含有することにより、薬物が水難溶性であるにもかかわらず液状組成物を提供することができ、しかも、該液状組成物から、薬物の徐放性に優れる注射剤を提供することができる。本発明者らにより、ジェランガムは、注射剤の投与部位で良好にデポを形成し、このデポが薬物を徐放させる作用をもつことがわかった。また、上記溶媒は、水難溶性薬物及びジェランガムの溶解を促進し、液状組成物を与えることがわかった。かかる液状組成物は、濾過滅菌を行うことが可能である。従来の加熱による滅菌に代わり、濾過滅菌が可能となり、注射剤の製造効率を著しく向上させることができる。
水難溶性薬物は、注射剤に求められる薬効に応じて適宜選択されてよく、好ましい水難溶性薬物としては、たとえば2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニドなどのステロイド等が挙げられる。これら3種の薬物のうち1種のみを用いてもよいし、少なくとも2種を併用してもよい。薬物の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。
注射剤の全体積に対する薬物の含有量は、用いる薬物の薬効を奏する有効量にもよるが、0.0001%(w/v)以上であることが好ましく、より好ましくは0.05%(w/v)以上、0.1%(w/v)以上、0.3%(w/v)以上、0.5%(w/v)以上、1%(w/v)以上、2%(w/v)以上であり、また、通常、50%(w/v)以下であることが好ましく、より好ましくは40%(w/v)以下、30%(w/v)以下、25%(w/v)以下、15%(w/v)以下であり、更に好ましくは2〜15%(w/v)である。
注射剤の全体積に対する薬物の含有量は、例えば薬物が上述の2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニドなどのステロイドである場合、0.01%(w/v)以上であることが好ましく、より好ましくは0.05%(w/v)以上、0.1%(w/v)以上、0.3%(w/v)以上、0.5%(w/v)以上、1%(w/v)以上、2%(w/v)以上であり、また、50%(w/v)以下であることが好ましく、より好ましくは40%(w/v)以下、30%(w/v)以下、25%(w/v)以下、15%(w/v)以下であり、更に好ましくは2〜15%(w/v)である。
本発明におけるジェランガムは、イオン応答性の脱アシル型ジェランガム、熱応答性のネイティブ型ジェランガムの1種以上であってよい。注射剤の温度調節、例えば、投与前に高温に調整してゾル化させることを行わなくてもよい点で、脱アシル型ジェランガムが好ましい。
注射剤の全体積に対するジェランガムの含有量は、上述の作用を十分に奏する観点で、0.01%(w/v)以上、0.03%(w/v)以上、又は0.05%(w/v)以上であることが好ましく、より好ましくは0.1%(w/v)以上、0.2%(w/v)以上、0.3%(w/v)以上、0.4%(w/v)以上である。上記ジェランガムの含有量は、注射剤の粘度調整等の観点で、3%(w/v)以下であることが好ましく、より好ましくは3.00%(w/v)以下、2%(w/v)以下、1%(w/v)以下である。
本発明において、溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である。水としては、注射用蒸留水であることが好ましい。
かかる溶媒は、「ジメチルスルホキシド/水」で表されるジメチルスルホキシドと水との体積の割合が100/0〜80/20であることが好ましく、より好ましくは97/3〜83/17、更に好ましくは95/5〜85/15、更により好ましくは93/7〜87/13である。かかる割合であると、水難溶性薬物及びジェランガムの溶解度を高めることができ、澄明な液状組成物を得やすい。
かかる溶媒は、「ジメチルスルホキシド/水」で表されるジメチルスルホキシドと水との体積の割合が100/0〜80/20であることが好ましく、より好ましくは97/3〜83/17、更に好ましくは95/5〜85/15、更により好ましくは93/7〜87/13である。かかる割合であると、水難溶性薬物及びジェランガムの溶解度を高めることができ、澄明な液状組成物を得やすい。
注射剤の全体積に対する溶媒の含有量は、水難溶性薬物及びジェランガムの含有量にもよるが、これらの成分の溶解促進の観点で、47%(w/v)以上、50%(w/v)以上、60%(w/v)以上、70%(w/v)以上であることが好ましく、例えば75%(w/v)以上、80%(w/v)以上、85%(w/v)以上、90%(w/v)以上であってもよい。上記溶媒の含有量は、注射剤の粘度調整等の観点で、注射剤において水難溶性薬物、ジェランガム及び必要に応じ含有する後述の添加剤以外を占める含有量であってよく、具体的には99.98%(w/v)以下であることが好ましく、より好ましくは99.9%(w/v)以下、99.5%(w/v)以下、98%(w/v)以下であり、例えば97%(w/v)以下であってもよい。
本発明に係る注射剤は、好ましくは澄明な液状組成物である。かかる澄明な注射剤は、目視で澄んでいる状態であればよい。また、本発明に係る注射剤は、好ましくは溶解型注射剤である。かかる溶解型注射剤は、水難溶性薬物及びジェランガムを含む注射剤の成分が上記溶媒に十分に溶解され、好ましくは完全に溶解されているものと思われる。
本発明に係る注射剤は、濾過滅菌に要する時間を考慮すると、その粘度は250mPa・s以下であることが好ましく、より好ましくは200mPa・s以下である。
本発明に係る注射剤は、上記成分に加え、浸透圧調整剤、緩衝剤等の添加剤を含んでもよい。添加剤としては、注射剤に通常用いられる添加剤を用いることができる。
本発明に係る注射剤は、水難溶性薬物が十分に溶解しているので、例えば、界面活性剤を含有する必要がなく、界面活性剤を含有しないことが好ましい。
本発明に係る注射剤は、水難溶性薬物が十分に溶解しているので、例えば、界面活性剤を含有する必要がなく、界面活性剤を含有しないことが好ましい。
本発明に係る注射剤は、デポを形成することができ、好ましくは、デポの形成により徐放性を発揮することができる。本発明でデポが形成される条件は、水、リン酸緩衝液、体液(涙液、前房水、硝子体液など)又は疑似体液への接触であってよく、各種条件に応じた処方及び投与方法を採用すればよい。例えば体液(涙液、前房水、硝子体液など)への接触でデポを形成する注射剤は、体内や硝子体内へ注射投与すればよい。また、疑似体液、リン酸緩衝液等の各種試験液に投与することもできる。これにより、各投与箇所においてデポが形成され、薬物が徐放されることになる。
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法もまた、本発明の一つである。
本発明に係る注射剤は、例えば眼科用注射剤として用いることができる。眼科用注射剤としては、例えば硝子体内に投与すれば投与部位近傍でデポが形成されるので、眼内の患部(例えば網脈絡膜)へと薬物を効果的かつ持続的に供給することができる。
この場合、本発明の注射剤は、後眼部疾患の治療/予防に好適に使用することができる。後眼部疾患としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網脈絡膜の血管新生、血管透過性亢進に起因する疾患、網脈絡膜の腫瘍性疾患、網脈絡膜の遺伝性疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的には、眼内炎、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜剥離、中心性漿液性網脈絡膜症、網膜芽細胞腫、網膜色素変性症、黄斑ジストロフィー、コロイデレミア、色盲、先天網膜分離症、緑内障に伴う視野狭窄、視野欠損等が挙げられる。ただし、本発明の注射剤は、薬物や投与方法に応じ、種々の疾患の治療/予防に使用されてよい。
本発明の注射剤は、適宜方法により製造することができる、例えば、まず、ジェランガムを上述の溶媒に加えて基剤を調製する。この基剤に薬物を加え、均一に溶解させて液状組成物を調製する。かかる液状組成物は、液体として得ることができ、好ましくは上述の粘度を有するので、濾過滅菌が可能である。濾過滅菌の方法としては注射剤の調製に適した方法であれば特に限定されず、具体的には、第十六改正日本薬局方におけるろ過法による滅菌法が好ましい。濾過装置としては特に限定されないが、滅菌用フィルターを用いることができ、第十六改正日本薬局方におけるろ過法による滅菌法で用いられる滅菌用フィルターが好ましい。かかる滅菌用フィルターとしては特に限定されないが、孔径0.45μm以下のフィルターであってもよく、好ましい孔径は0.45μm以下、0.30μm以下、0.22μm以下である。滅菌用フィルターとしては、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)等の樹脂製、陶土製(シャンベラン型)、珪藻土製(ベルケフェルド型)、多孔性半融ガラス製、メンブランフィルター等が挙げられる。
水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を該液状組成物に含有させることを含む、方法もまた、本発明の一つである。これらの溶媒を液状組成物に含有させる方法としては特に限定されないが、上述のように、溶媒にジェランガム及び水難溶性薬物を配合することが好ましい。
水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、注射剤を製造する方法であって、該溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法もまた、本発明の一つである。
以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのもので
あり、本発明の範囲を限定するものではない。
あり、本発明の範囲を限定するものではない。
〔1〕製剤例1〜3の調製
(1)ジェランガム予調製液の調製
硝子瓶にジェランガムをそれぞれ10、30、100mg秤量し、水1mLを加え、撹拌溶解した。それぞれにジメチルスルホキシド9mLを加え、撹拌した。マイレクスGVフィルターでろ過して、0.1%、0.3%及び1%の各ジェランガム予調製液を調製した。
(1)ジェランガム予調製液の調製
硝子瓶にジェランガムをそれぞれ10、30、100mg秤量し、水1mLを加え、撹拌溶解した。それぞれにジメチルスルホキシド9mLを加え、撹拌した。マイレクスGVフィルターでろ過して、0.1%、0.3%及び1%の各ジェランガム予調製液を調製した。
(2)製剤例1
2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド(以下、「化合物A」という。)20mgに0.1%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例1]を得た。
2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド(以下、「化合物A」という。)20mgに0.1%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例1]を得た。
(3)製剤例2
化合物A20mgに0.3%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例2]を得た。
化合物A20mgに0.3%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例2]を得た。
(4)製剤例3
化合物A20mgに1%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例3]を得た。
化合物A20mgに1%ジェランガム予調製液1mLを加え、撹拌して注射剤[製剤例3]を得た。
〔2〕製剤例1〜3で得られた各注射剤の溶出試験
1%ポリオキシエチレンラウリルエーテル(MYS40)含有中性リン酸緩衝液50mLを入れたガラス試験管に、製剤例1〜3の各注射剤を0.02mLずつ加え、37℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始3及び7日後に0.2mLの溶出液を回収し、水/アセトニトリル(体積比で1:1)溶液0.2mLで希釈した後、HPLCにより溶出液中の化合物Aの濃度を算出した。なお、検量線には0.0008、0.004及び0.02mg/mLの化合物Aを1%MYS40含有中性リン酸緩衝液に溶解させた溶液を用いた。試験結果を表1に示す。
1%ポリオキシエチレンラウリルエーテル(MYS40)含有中性リン酸緩衝液50mLを入れたガラス試験管に、製剤例1〜3の各注射剤を0.02mLずつ加え、37℃にて緩やかに振とうした。溶出試験開始3及び7日後に0.2mLの溶出液を回収し、水/アセトニトリル(体積比で1:1)溶液0.2mLで希釈した後、HPLCにより溶出液中の化合物Aの濃度を算出した。なお、検量線には0.0008、0.004及び0.02mg/mLの化合物Aを1%MYS40含有中性リン酸緩衝液に溶解させた溶液を用いた。試験結果を表1に示す。
表1における薬物の累積放出率(%)から明らかなように、製剤例1〜3の各注射剤はいずれも、薬物(化合物A)について良好な徐放性を示すことがわかった。
〔3〕濾過滅菌試験
製剤例3の注射剤を平均孔径0.22μmの濾過フィルターを用い濾過滅菌したところ、室温でも容易に濾過することができた。
製剤例3の注射剤を平均孔径0.22μmの濾過フィルターを用い濾過滅菌したところ、室温でも容易に濾過することができた。
〔4〕in vivoにおけるデポ形成試験
製剤例3の注射剤0.01mLをウサギの硝子体内に投与し、経時的に眼内を撮影した。結果を図1において(a)投与直後、(b)投与14日後及び(c)投与35日後の可視光で撮影した各写真で示す。図1から明らかなように、投与直後から良好なデポ形成を認め、投与後35日が経過してもデポ形状を維持していることを確認した。
製剤例3の注射剤0.01mLをウサギの硝子体内に投与し、経時的に眼内を撮影した。結果を図1において(a)投与直後、(b)投与14日後及び(c)投与35日後の可視光で撮影した各写真で示す。図1から明らかなように、投与直後から良好なデポ形成を認め、投与後35日が経過してもデポ形状を維持していることを確認した。
Claims (12)
- 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する注射剤であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、注射剤。 - 前記溶媒は、ジメチルスルホキシドと水との体積の割合がジメチルスルホキシド/水=100/0〜80/20である、請求項1記載の注射剤。
- 前記水難溶性薬物は、2−[[[2−[(ヒドロキシアセチル)アミノ]−4−ピリジニル]メチル]チオ]−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−ピリジンカルボキサミド若しくはその塩、トリアムシノロン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される少なくとも1つを含有する、請求項1または2の何れか記載の注射剤。
- 前記注射剤の全体積に対し、前記水難溶性薬物の含有量は、0.01〜50%(w/v)であり、前記ジェランガムの含有量は、0.01〜3%(w/v)であり、前記溶媒の含有量は、47〜99.98%(w/v)である、請求項1〜3の何れか1項記載の注射剤。
- 界面活性剤を含有しない、請求項1〜4の何れか1項記載の注射剤。
- 濾過滅菌された、請求項1〜5の何れか1項記載の注射剤。
- 水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触することによりデポを形成する、請求項1〜6の何れか1項記載の注射剤。
- 眼科用注射剤である、請求項1〜7の何れか1項記載の注射剤。
- 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を濾過滅菌することを含む、請求項1〜8の何れか1項記載の注射剤を製造する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。 - 水難溶性薬物及びジェランガムを含有する液状組成物を濾過滅菌する方法であって、
ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒を前記液状組成物に含有させることを含む、方法。 - 水難溶性薬物、ジェランガム及び溶媒を含有する液状組成物を水、リン酸緩衝液、涙液、前房水又は硝子体液に接触させることを含む、デポ形成方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、デポ形成方法。 - 請求項1〜8の何れか1項記載の注射剤を製造するために溶媒を使用する方法であって、
前記溶媒は、ジメチルスルホキシド又はジメチルスルホキシドと水との混合溶媒である、方法。
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