BRPI0719203A2 - Uso de fármacos indutores de hipotermia - Google Patents

Description

"USO DE FÁRMACOS INDUTORES DE HIPOTERMIA" Campo da Invenção

A presente invenção se refere ao uso de compostos para a indução de hipotermia para a profilaxia e o tratamento da isquemia. Isquemia é a falta de fluxo sangüíneo oxigena- do a várias partes do corpo e pode ser conseqüência de apoplexia, parada cardíaca e asfi- xia.

Antecedentes da Invenção

Isquemia é a falta de fluxo sangüíneo oxigenado a várias partes do corpo e órgãos.

Isquemia cerebral é uma condição isquêmica onde o cérebro ou partes do cérebro não recebe suficiente fluxo sangüíneo para manter a função neurológica normal. Isquemia cerebral pode ser o resultado de diversas doenças graves tais como derrame e parada car- díaca, ou o resultado de obstrução arterial tal como estrangulação. Isquemia cerebral grave ou prolongada resultará em falta de consciência, dano cerebral ou morte.

A eficácia neuroprotetora de hipotermia induzida em seguida de ou durante isque- mia do cérebro é evidente em modelos de derrame em animais experimentais [1-11]· Ern seres humanos, duas experiências conduzidas em pacientes de parada cardíaca mostraram resultados neurológicos aprimorados de indução de hipotermia [12; 13]. A hipotermia tera- pêutica não aumenta o coeficiente de complicação nas referidas duas experiências e o uso de hipotermia induzida em sobreviventes de coma de parada cardíaca é agora recomenda- do internacionalmente [14].

A hipotermia contrabalança o dano cerebral isquêmico por meio de diversos meca- nismos:

1. A isquemia induz a abertura da barreira de sangue cerebral, um processo que parece ser bastante sensível à temperatura cerebral [15]. Isto é evidente a partir de estudos de traçadores e da migração dos mesmos através da barreira sangüínea cerebral, na qual a hipotermia atenua o extravasamento diversas horas após a isquemia [16] e evita o edema vasogênico [17].

2. A reperfusão após isquemia cerebral resulta na produção de radicais livres, o que ocasiona peroxidação e destruição da membrana de lípídeos [18]. A hipotermia evita a produção de radicais livres tais como hidroxila e óxido nítrico durante a reperfusão após is- quemia cerebral [19; 20; 24],

3. Amino ácidos, tais como glutamato, aspartato, e glicina, atuam como neuro- transmissores excitotóxicos sobre a estimulação de neurônios nas vizinhanças do dano is- quêmico, o que ocasiona dano adicional. A hipotermia reduz a liberação e pode mesmo o- casionar um re-captação mais rápida dos referidos transmissores [21 - 23], A liberação de neurotransmissores excitotóxicos pode também ocasionar a progressiva morte neuronal na penumbra em pacientes de derrame [22], e a hipotermia após isquemia cerebral pode ate- nuar o referido processo.

4. Durante a isquemia, o metabolismo celular na penumbra sofre mudanças signifi- cativas. Na medida em que os neurônios continuam a ser acionados, os íons de potássio fluem para dentro do espaço extra celular, os íons de cálcio fluem para dentro dos neurônios o que conduz a degradação citoesquelética, e as concentrações de ATP caem na medida em que prossegue a depleção energética [25]. A hipotermia reduz o influxo de cálcio e a subseqüente ruptura das estruturas intracelulares [26], aprimora a hemóstase dos íons de potássio [27], e ajuda nas funções metabólicas tais como a recuperação de cálcio ou de pro- teína quinase dependente de calmodulina [28; 29], 5. Ao se reduzir a ativação de neutrófilos e microgliais após isquemia, a hipotermia

apresenta ainda um efeito antiinflamatório [30; 31].

6. A apoptose e as mudanças de DNA são estágios cruciais no retardamento da morte neuronal após isquemia cerebral transitória [32], A hipotermia inibe diretamente a a- poptose [33] e pode também aumentar a produção endógena de proteína anti-apoptótica Bcl-2 [34], A hipotermia pode também ser dotada de efeitos a nível de DNA: uma relativa redução na temperatura cerebral resulta em menos fragmentação de DNA [35] e menos a- poptose [36],

A indução de hipotermia por redução da temperatura nuclear do corpo tem sido tes- tada por dispositivos de resfriamento mecânico tais como resfriamento de superfície e resfri- amento usando cateteres dispostos em um vaso de maior calibre. Entretanto, os referidos indutores mecânicos de hipotermia mostraram ser dotados de consideráveis efeitos colate- rais indesejáveis. Os referidos efeitos colaterais incluem tremor, infecções graves e puncio- namento do pulmão. Tremor ocasiona um aumento do trabalho do coração do paciente, e isto irá, em alguns casos, resultar em isquemia do coração e deste modo aumentar a morbi- dade e mortalidade.

A regulagem da temperatura nuclear do corpo por uma composição farmacêutica que compreende um composto capaz de indução de hipotermia não só resolveria o proble- ma de reduzir ou evitar os efeitos da isquemia, tais como os efeitos de danos aos tecidos, mas também seria relevante como uma alternativa mais segura e mais econômica com rela- ção aos métodos mecânicos atualmente empregados.

Sumário da Invenção

A presente invenção se refere à indução de hipotermia em seres humanos de um modo previsível e dose responsivo pelo uso de uma composição farmacêutica que compre- ende um composto capaz de indução de hipotermia, deste modo beneficiando os pacientes que sofrem de doenças caracterizadas por anoxia de tecido. Os inventores observaram que os referidos efeitos hípotérmicos podem ser obtidos em seres humanos como um resultado de compostos tais como os agonistas receptores de vanilóide, capsaicinóides, ou agonistas como capsaicinóides alcançando e se ligando aos receptores vanilóides.

Assim a presente invenção descreve o uso de um composto para a indução de hi- potermia para a preparação de um medicamento para o tratamento de isquemia em um indi- víduo.

É também um aspecto da presente invenção proporcionar um medicamento que

compreende um composto capaz de indução de hipotermia em um indivíduo.

Um kit de partes que compreendo medicamento como aqui descrito é ainda um as- pecto da presente invenção.

Adicionalmente, o uso de um composto de acordo para a preparação de um medi-

camento para remover a indução de hipotermia em um indivíduo, é um aspecto da presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

Aqonista: Um agonista receptor de vanilóide é um composto vanilóide.

Antaqonista: um antagonista receptor de vanilóide é uma substância capaz de inibir

o efeito de um agonista receptor de vanilóide.

Álcool: Uma classe de compostos orgânicos contendo um ou mais grupos hidroxila (OH). Neste contexto um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, ramificado ou não ramificado disposto como um substituinte em uma molécula maior.

Grupo alicíclico: o termo "grupo alicíclíco" significa um grupo de hidrocarboneto cí-

clico dotado de propriedades que se assemelham àquelas dos grupos alifáticos.

Grupo alifático: no contexto da presente invenção, o termo "grupo alifático" significa um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado linear ou ramificado. O referido termo é usado para englobar os grupos alquila, alquenila, e grupo alquinilas, por exemplo.

Grupo alcoxila: o termo grupo alcoxila ou alcóxi cobre uma alquila ligada a uma fra-

ção maior por oxigênio.

Grupo alquila: o termo "grupo alquila" significa um grupo de hidrocarboneto satura- do Iinearou ramificado incluindo, por exemplo, metila, etila, isopropila, t-butila, heptila, dode- cila, octadecila, amila, 2-etilexila, e semelhante.

Grupo alquenila: o termo "grupo alquenila" significa um grupo hidrocarboneto insa-

turado, linear ou ramificado com uma ou mais ligações duplas carbono-carbono, tal como um grupo vinila.

Grupo alquinila: o termo "grupo alquinila" significa um grupo hidrocarboneto insatu- rado, linear ou ramificado com uma ou mais ligações triplas carbono-carbono.

Anfifil: substância contendo grupos tanto polares, solúveis em água como não pola-

res, insolúveis em água.

Grupos aromáticos: o termo "grupo aromático" ou "grupo arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático mono- ou policíclico.

Capsaicinóide: Composto capaz de se ligar a um receptor de capsaicinóide / recep- tor de vanilóide e isolado a partir de ou idêntico a um composto isolado a partir de um orga- nismo tal como um vegetal ou animal. No presente contexto qualquer composto capaz de se ligar a um receptor de capsaicinóide / receptor de vanilóide. Um capsaicinóide pode ainda ser referido como um agonista receptor de vanilóide.

Similar a capsaicinóide: Composto capaz de se ligar a um receptor de capsaicinóide / receptor de vanilóide e produzido ou quimicamente sintetizado por técnicas padrão conhe- cidas na técnica. No presente contexto qualquer composto capaz de ligação a um receptor de capsaicinóide / receptor de vanilóide. Um composto similar a capsaicinóide pode ainda ser referido como um agonista receptor de vanilóide.

Composto: uma substância química formada a partir de dois ou mais elementos, mantidos juntos por ligações químicas, com uma proporção fixa determinando a composi- ção. Os elementos perdem suas propriedades químicas individuais e o composto apresenta novas propriedades. Aqui, um termo que cobre todos os a seguir: capsaicinóide, similar a capsaicinóide e agonista receptor de vanilóide.

Grupo cíclico: o termo "grupo cíclico" significa um grupo hidrocarboneto de anel fe- chado que é classificado como um grupo alicíclico, grupo aromático, ou grupo heterocíclico.

Cicloalquenila: significa um radical carbocíclico monovalente insaturado que consis- te em um, dois ou três anéis, de três a oito carbonos por anel, o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquenila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alqueniltio, halo, haloal- quenila, hidróxialquenila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquenilamino, alquenilsulfonila, aril- sulfonila, alquenilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquenilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquenilacarbonilamino e arilcarbonilamino.

Cicloalquila: significa um radical carbocíclico monovalente saturado que consiste em um, dois ou três anéis, de três a oito carbonos por anel, o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquila- minosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilcarbonilamino e arilcarbonilamino.

Grupo catiônico: Um grupo químico capaz de funcionar como um doador de próton quando um composto que compreendo grupo químico é dissolvido em um solvente, preferi- velmente quando dissolvido em água.

Forma um anel: significa que os átomos mencionados são conectados através de uma ligação quando a estrutura de anel é formada. Grupo: (Fração / substituição) como é bem entendido na referida área técnica, um grande grau de substituição não é só tolerado, mas é com freqüência conveniente. A substi- tuição é antecipada nos materiais da presente invenção. Como um meio de simplificar a dis- cussão e a narração de terminada terminologia usada através do presente pedido, os ter- mos "grupo" e "fração" são usados para diferenciar entre espécies químicas que permitem a substituição ou aquelas que podem ser substituídas e aquelas que não permitem ou não podem ser substituídas. Assim, quando o termo "grupo" é usado para descrever um substitu- inte químico, o material químico descrito inclui o grupo de insubstituídos e aqueles grupos com átomos O, N1 ou S, por exemplo, na cadeia assim como grupos carbonila ou outra substituição convencional. Onde o termo "fração" é usado para descrever um composto químico ou substituinte, apenas um material químico insubstituído pretende ser incluído. Por exemplo, a frase "grupo alquila" pretende incluir não só os substituintes alquila de hidrocar- boneto saturado de cadeia aberta puros, tais como metila, etila, propila, t-butila, e semelhan- te, mas também os substituintes alquila que comportam substituintes adicionais conhecidos na técnica, tais como hidróxi, alcóxi, alquilsulfonila, átomos de halogênio, ciano, nítro, amino, carboxila, etc. Assim, "grupo alquila" inclui grupos éter, haloalquilas, nitroalquilas, carbóxial- quilas, hidróxíalquilas, sulfoalquilas, etc. Por outro lado, a frase "fração alquila" é limitada à inclusão apenas dos substituintes alquila de hidrocarboneto saturado de cadeia aberta e puros, tais como metila, etila, propila, t-butila, e semelhante. As mesmas definições se apli- cam ao "grupo alquenila" e "fração alquenila"; para "grupo alquinila" e "fração alquinila"; para "grupo cíclico" e "fração cíclica; para "grupo alicíclico" e "fração alicíclica"; para "grupo aro- mático" ou "grupo arila" e para "fração aromática" ou "fração arila"; assim como para "grupo heterocíclico" e "fração heterocíclica".

Grupo heterocíclico: o termo "grupo heterocíclico" significa um hidrocarboneto de anel fechado no qual um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente de carbono (por exemplo, nitrogênio, oxigênio, enxofre, etc.).

Heterociclila significa um radical cíclico saturado monovalente, que consiste em um a dois anéis, de três a oito átomos por anel, incorporando um ou dois heteroátomos no anel (selecionados a partir de Ν, O ou S(O)0-2, e o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, oxo, cia- no, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquilaminosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminofarbonila, arilaminocar- bonila, alquilcarbonilamino, ou arilcarbonilamino. Heteroarila significa um radical cíclico aromático monovalente dotado de um a três

anéis, de quatro a oito átomos por anel, incorporando um ou dois heteroátomos (seleciona- dos a partir de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre) dentro do anel o qual pode opcionalmente ser substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidróxi, ciano, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, alquiltio, halo, haloalquila, hidróxialquila, nitro, alcóxicarbonila, amino, alquilamino, alquilsulfonila, arilsulfonila, alquila- minosulfonila, arilaminosulfonila, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alquilcarbonilamino e arilcarbonilamino.

Hipotermia: Redução da temperatura do corpo abaixo do nível normal.

Isquemia: Restrição no fornecimento de sangue com resultante disfunção ou dano do tecido.

Frações de um grupo(s) de cobertura de um composto particular ou parte(s) do re- ferido composto particular composto.

Composição farmacêutica: ou fármaco, medicamento ou agente se refere a qual- quer material químico ou biológico, composto, ou composição capaz de induzir um efeito terapêutico desejado quando adequadamente administrado a um paciente. Alguns fármacos são vendidos na forma inativa que é convertida in vivo em um metabólito com atividade far- macêutica. Para os objetivos da presente invenção, os termos "composição farmacêutica" e "medicamento" englobam tanto o fármaco inativo como o metabólito ativo.

Alquila inferior substituída significa um alquila inferior dotada de um a três substitu- intes selecionados a partir do grupo que consiste em hidroxila, alcóxi, amino, amido, carboxi- la, acila, halogênio, ciano, nitro e tiol.

Agonista receptor de vanilóide: um capsaicinóide ou composto similar a capsaici- nóide capaz de se ligar a um receptor de vanilóide / receptor de capsaicinóide.

O princípio da presente invenção é o uso de agonistas receptores de vanilóide para a indução de hipotermia para aliviar os efeitos de isquemia, tais como os efeitos da isquemia de danos aos tecidos.

Isquemia

Isquemia é a redução ou abolição do fornecimento de sangue ao tecido. A deficiên- cia associada de oxigênio e nutrientes pode conduzir à morte celular (necrose) nas áreas do tecido afetado. O dano induzido pela falta de sangue oxigenado no cérebro ocorre em dois estágios. Primeiro, o metabolismo celular é interrompido em virtude de falta de oxigênio e algumas células e tecido morrerão dentro de minutos como uma conseqüência disto. Se- gundo, uma cascata de processos tais como apoptose, são iniciados e continuam até 12 horas após o evento que inicialmente induziu o estado isquêmico ter sido abolido. O dano ao tecido pela segunda cascata pode ser crucial e ocasionar um dano maior ao indivíduo do que o dano primário que ocorre nos primeiros minutos de isquemia.

A presente invenção tem o objetivo de corrigir a isquemia do cérebro deste modo minimizando os danos ao sistema nervoso central. A presente invenção realize isto ao ad- ministrar um fármaco para induzir hipotermia em pacientes. É presumido que o efeito hipo- térmico neutralize o dano isquêmico por meio de diversos mecanismos no cérebro: Preven- ção do rompimento da barreira sangue cérebro que ocorre logo após a instalação isquêmica que permite a formação de edema em função do extravasamento; redução da produção de radicais livres com base em oxigênio; Redução da liberação de neurotransmissores excito- tóxicos que super estimula a liberação de neurônios vizinhos; Redução do coeficiente meta- bólico e subseqüente depleção de energia; e ação antiinflamatória. Indução de hipotermia apresenta um efeito neuroprotetor.

É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto capaz de indução de hipotermia em um indivíduo e adicionalmente proporcionar o uso do referido composto para a produção de um medicamento para o tratamento de isquemia em um indivíduo.

Isquemia pode ocorrer sob diversas circunstâncias; de especial relevância para a presente invenção são as circunstancias relacionadas às doenças cardiovasculares, asfixia e danos cerebrais traumáticos.

Está assim inserido no âmbito da presente invenção proporcionar meios para redu- zir o risco de isquemia assim como tratar isquemia em um indivíduo, sob circunstâncias on- de isquemia é ocasionada, por exemplo, por: doenças cardiovasculares, asfixia e danos ce- rebrais traumáticos.

É um aspecto da presente invenção tratar os efeitos de danos aos tecidos da is- quemia.

Doenças cardiovasculares

Doença cardiovascular é ta causa de morte mais comum e de danos tanto físicos como mentais no mundo desenvolvido. Um desenvolvimento similar é observado no resto do mundo na medida em que o mesmo tenta igualar o estilo de vida do hemisfério ocidental com suas dietas ricas em gorduras, falta de exercício e maior expectativa de vida.

A causa principal de morte e de incapacidade dentre as doenças cardiovasculares estão infarto do miocárdio, síndrome coronariana aguda, parada cardíaca e derrame, mas muitas doenças cardiovasculares menos comuns podem ser igualmente prejudiciais ao indi- víduo afetado. As referidas doenças menos comuns incluem dentre outras aneurisma arteri- al, hemorragia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolestero- lemia, arritmia cardíaca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardíaca.

Cada uma das doenças acima mencionadas segue um curso de eventos que con- duzem a isquemia, e são assim todos os quais de interesse em relação a presente invenção. O infarto do miocárdio (ataque do coração) é um resultado de uma placa aterosclerótica que lentamente se acumula no revestimento interno da artéria coronária a qual então subitamen- te se rompe, parcial ou totalmente, entupindo a artéria e interrompendo o fluxo sangüíneo. Parada cardíaca é a interrupção abrupta da circulação normal do sangue em virtude de falha da contração eficaz do coração. Dano cerebral é passível de ocorrer após 3 minutos - 4 mi- nutos sem intervenção médica, exceto em casos de hipotermia. Derrame é um dano neuro- lógico agudo, que dura mais de 24 horas, no qual o fornecimento de sangue para uma parte do cérebro é interrompida, seja por um coagulo na artéria ou se a artéria se rompe. Aneu- risma arterial é um intumescimento localizado de uma artéria em mais de 50% do diâmetro do vaso. Aneurismas ocorrem com mais freqüência nas artérias na base do cérebro e na aorta. O referido intumescimento em uma artéria traz o risco de rompimento e conduzindo a hemorragia interna. Quanto maior se torna um aneurisma, mais propenso está a se romper. Hemorragia subaracnóide (SAH) é um sangramento no espaço que circunda o cérebro, isto é, a área entre a aracnóide e a pia mator. O mesmo pode surgir em virtude de trauma ou espontaneamente, e é uma emergência médica, que pode conduzir à morte ou incapacidade grave mesmo se reconhecida e tratada no estágio precoce. A arteriosclerose é uma doença na qual as paredes arteriais endurecem com os anos ou décadas em conseqüência de for- mação de colágeno e depósitos de cálcio. Hipertensão ou pressão sangüínea alta é uma condição médica é uma condição médica onde a pressão sangüínea é cronicamente eleva- da. Hipercolesterolemia é a presença de altos níveis de colesterol no sangue. É uma desor- dem que contribui para muitas formas de doenças, mais notavelmente doença cardiovascu- lar. Arritmia é um grupo de condições na qual a contração muscular do coração é irregular ou é mais rápida ou lenta do que o normal. Algumas arritmias são emergências médicas prejudiciais à vida que podem ocasionar parada cardíaca e morte súbita. Cardiomegalia é uma condição médica onde o coração é aumentado. A mesma pode estar com freqüência associada a outras condições médicas sérias. Cardiomiopatia é a deterioração da função do miocárdio (isto é, o músculo do coração). Pessoas com cardiomiopatia estão em risco de arritmia e/ou morte cardíaca súbita. Regurgitação da válvula cardíaca, também conhecida como insuficiência da válvula cardíaca, é o escoamento anormal de sangue através das vál- vulas do coração. Estenose de válvula cardíaca é uma condição cardíaca ocasionada pela abertura incompleta da válvula cardíaca, tipicamente a válvula aorta ou a válvula mitral, pre- judicando o fluxo sangüíneo através do coração.

Cada uma das doenças cardiovasculares mencionadas, assim como outras não mencionadas, pode ocasionar isquemia dos órgãos. A referida isquemia, seja do cérebro, do coração ou de outros órgãos, pode conduzir a morte ou dano se não tratada rapidamente.

É um objetivo da presente invenção proporcionar um composto para a produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um indivíduo que sofre de ou em risco de sofrer de isquemia em virtude de doenças cardiovasculares tais como, mas não limitadas a: infarto do miocárdio, parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemorragia sub- aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolesterolemia, arritmia cardí- aca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardíaca.

Preferivelmente, o medicamento é para o tratamento ou profilaxia de isquemia em virtude de parada cardíaca, infarto do miocárdio, derrame, aneurisma arterial, hemorragia subaracnóide ou angina pectoris.

Todas as doenças cardiovasculares acima mencionadas necessitam de testes di-

agnósticos e tratamentos específicos. Os referidos testes e tratamentos, conforme especifi- cado para uma parada cardíaca súbito, derrame e ataque cardíaco no mencionado abaixo, podem ser realizados em conjunto com o tratamento dos agonistas receptores de vanilóide definidos na presente patente. As vitimas de parada cardíaca súbita podem ser submetidas a CPR precoce, desfi-

brilação precoce e cuidados avançados precoces. Testes e tratamentos adicionais podem incluir cateterização cardíaca, testes eletrofisiológicos, cirurgia de bypass da artéria coroná- ria, angioplastia de balão ou PTCA, medicamento antiarrítmico, cardioversor / desfibrilador implantável, marca-passo implantável e transplante cardíaco. Dependendo de se o paciente sofrer de um derrame isquêmico ou hemorrágico, tra-

tamento agudo pode incluir caçadores de coágulos (por exemplo, tPA) ou intervenção cirúr- gica (por exemplo, pinçamento de aneurisma e procedimentos endovasculares tais como a inserção de "molas"). O tratamento preventivo inclui a administração de anticoagulantes / anti-plaquetários. Pode adicionalmente incluir endarterectomia carótida e angioplastia e/ou stents.

Os pacientes que sofreram um araque do coração (infarto do miocárdio) pode ter um ou diversos tratamentos e procedimentos realizados para sobreviver e diagnosticar a condição: os referidos incluem ressuscitação (CPR precoce, desfibrilação precoce, e cuida- dos avançados precoces), trombólise, angioplastia coronáría (também conhecida como An- gioplastia coronária transluminal percutânea [PCTA], intervenções coronárias percutâneas [PCI], angioplastia de balão e dilatação por balão da artéria coronária), e cirurgia de enxerto de bypass da artéria coronária (CABG).

Asfixia

Asfixia (sufocação) é uma causa de morte comum e de danos físicos assim como mentais em neonatos, crianças e adultos de todas as idades.

A asfixia pode ser dividida em asfixia perinatal e asfixia não perinatal: Asfixia peri- natal é a condição médica que resulta a partir da privação de oxigênio para uma criança neonata longa o suficiente para ocasionar perigo aparente. A mesma resulta mais comu- mente da queda da pressão sangüínea materna ou interferência durante o parto com fluxo sangüíneo ao cérebro do bebê. Isto pode ocorrer em virtude de circulação inadequada ou perfusão, esforço respiratório prejudicado, ou ventilação inadequada. Graus extremos po- dem ocasionar parada cardíaca e morte. Danos por hipóxia podem ocorrer na maior parte dos órgãos da criança, mas dano cerebral é o de maior preocupação e talvez o menos pro- vável de curar rápida e completamente. Em casos graves, uma criança pode sobreviver, mas com danos ao cérebro manifestados como um retardo de desenvolvimento e convulsi- vidade; a asfixia não perinatal é uma condição de fornecimento de oxigênio bastante defici- ente ao corpo decorrente de ser incapaz de respirar normalmente. As causas comuns aqui incluem afogamento, estrangulamento e exposição a gases tóxicos. A asfixia ocasiona hipó- xia generalizada, a qual principalmente afeta primeiro os tecidos e órgãos mais sensíveis à hipóxia, tais como o cérebro, resultando conseqüentemente em hipóxía cerebral. A ausência de ação curativa eficaz irá conduzir muito rapidamente à falta de consciência, dano cerebral e morte.

Cada tipo de asfixia mencionados, assim como outros não mencionados, podem ocasionar isquemia dos órgãos e é assim um objetivo da presente invenção.

É um aspecto da presente invenção proporcionar um composto para o tratamento de um indivíduo que sofre de isquemia em virtude de asfixia tais como: asfixia perinatal e/ou asfixia não perinatal.

O tratamento por administração de agonistas receptores de vanilóide definidos na presente patente podem ser realizados em conjunto com o teste e os tratamentos das doen- ças e acidentes incluindo asfixia (asfixia perinatal, e asfixia não perinatal incluindo mas não são limitados a, afogamento, estrangulamento e exposição a gases tóxicos). As referidas doenças e danos podem necessitar de CPR precoce, desfibrilação precoce e tanto cuidados precoces e avançados assim como outros testes e tratamentos não especificados.

Dano cerebral traumático

Dano cerebral traumático (TBI) é uma causa de morte comum e de danos físicos assim como mentais através do mundo. TBI pode ser decorrente de acidentes, decorrente em virtude de violência ou ser infligido.

Dano cerebral traumático, também chamado de dano intracraniano, ou simplesmen- te dano à cabeça, ocorre quando um trauma súbito ocasiona dano cerebral. TBI pode ser decorrente de um dano fechado à cabeça ou um dano penetrante na cabeça. Partes do cé- rebro que podem ser danificadas incluem os hemisférios cerebrais, cerebelo, e tronco do cérebro. Os sintomas de uma TBI podem ser suaves, moderados, ou graves, dependendo da extensão do dano ao cérebro. O resultado pode ir de completa recuperação a incapaci- dade permanente ou morte. Isquemia é um fator significante que contribui a danos neuroló- gicos com freqüência observados em pacientes que sofrem de TBI.

É um aspecto da presente invenção proporcionar um composto para o tratamento de um indivíduo que sofre de isquemia em virtude de dano cerebral traumático.

O tratamento por administração dos agonistas receptores de vanilóide definido na presente patente pode também ser realizado em conjunto com o teste e os tratamentos em relação ao dano traumático de cabeça (dano de cabeça fechada ou dano de cabeça pene- trante). So referidos danos podem necessitar de CPR precoce, desfibrilação precoce e não só cuidados avançados precoces mas também continuados assim como de outros testes e tratamentos não especificados.

Hipotermia

Hipotermia é a redução da temperatura nuclear do corpo abaixo do nível normal. A temperatura normal do corpo em um ser humano adulto medida por via retal por 24 horas é 37 graus Celsius +/- 0.6 graus Celsius e é assim variável entre indivíduos, e com o tempo no próprio indivíduo. A hipotermia como uma condição médica é em geral definida como o efei- to observado no corpo uma vez que a temperatura nuclear cai abaixo de 35 graus Celsius. Isto pode se tornar crítico se a temperatura do corpo cair abaixo de 32 °C. No presente pe- dido a hipotermia é definida como a redução da temperatura nuclear do corpo abaixo dos níveis normais. Isto implica em que qualquer temperatura abaixo da temperatura nuclear normal do corpo de um indivíduo específico com suas variações naturais em um determina- do ponto no tempo do dia, ou período, é aqui definida como sendo hipotérmica. Em particu- lar, hipotermia é a temperatura abaixo de 35.5 0C , tal como abaixo de 35 °C, tal como abai- xo de 34.5 °C, tal como abaixo de 34.0 °C.

A temperatura do corpo pode ser medida por uma variedade de meios por mercúrio, termômetros eletrônicos ou tiras de plástico em diferentes áreas do corpo tais como a testa, boca, axila, orelha ou reto. É atualmente entendido, que a temperatura referida no presente pedido é a temperatura nuclear do corpo, e que alguns dos métodos de medição acima indi- carão uma temperatura diferente da temperatura nuclear.

É de importância, que a indução de hipotermia em um indivíduo pode seguir um curso previsto e pode responder à dose na qual o composto capaz de indução de hipotermia é administrado. A indução da condição hipotérmica pode ser rápida ou lenta dependendo da situação do indivíduo em necessidade de tratamento. Ainda dependendo da gravidade da condição isquêmica, é de interesse proporcionar um medicamento para reter o indivíduo no estado hipotérmico por variáveis durações de tempo. Um único composto pode ser usado dependendo da dosagem dentro de uma faixa de temperaturas ou para a indução de hipo- termia para uma temperatura específica. Uma combinação de compostos pode adicional- mente ser usada para uma redução rápida inicial na temperatura nuclear do corpo, e a sub- seqüente manutenção da temperatura alcançada por um período prolongado. É adicional- mente benéfico que o estado hipotérmico possa ser revertido de um modo controlado seja lenta ou rapidamente dependendo do estado do indivíduo. É assim um objetivo da presente invenção proporcionar um composto para a pro-

dução de um medicamento para a indução de hipotermia em um indivíduo que sofre de is- quemia, onde o composto é capaz de indução de hipotermia a qualquer faixa de temperatu- ras entre 37 graus Celsius e 31 graus Celsius1 tal como entre 36.5 e 31.5 graus Celsius, tal como entre 36 graus Celsius e 32 graus Celsius, tal como entre 35.5 graus Celsius e 32.5 graus Celsius, tal como entre 35 graus Celsius e 33 graus Celsius, tal como entre 34.5 graus Celsius e 33.5 graus Celsius. As faixas podem adicionalmente estar entre 37 graus Celsius e 34 graus Celsius, tal como entre 36.5 graus Celsius e 34.5 graus, tal como 36 graus e 35 graus, alternativamente entre 34 e 31 graus, tal como entre 33.5 e 31.5 graus, tal como 33 graus Celsius e 32 graus Celsius, alternativamente entre 36 graus 33 graus ou 35 graus Celsius e 32 graus Celsius. Preferivelmente, o composto da presente invenção é capaz de indução de hipotermia na faixa entre 36 graus Celsius a 32 graus Celsius, mais preferivel- mente entre 35 graus Celsius e 33 graus Celsius e mais preferivelmente entre 34 e 32 graus Celsius.

É também um objetivo da presente invenção proporcionar um composto capaz de indução de hipotermia para uma temperatura específica tal como 37 graus Celsius, 36.5 graus Celsius, 36 graus Celsius, 35.5 graus Celsius, 35 graus Celsius, 34.5 graus Celsius, 34 graus Celsius, 33.5 graus Celsius, 33 graus Celsius, 32.5 graus Celsius, 32 graus Celsi- us, 31.5 graus Celsius ou 31 graus Celsius ou mais preferivelmente, o composto da presente invenção é capaz de indução de hipotermia a qualquer uma das temperaturas específicas acima em uma faixa de +/- 0.5 graus Celsius, a faixa estando assim entre +/- 0.4 graus Cel- sius, tal como entre +/-0.3 graus Celsius, tal como entre +/- 0.2 graus Celsius, ou tal como entre +/- 0.1 graus Celsius. A faixa de temperatura ou temperatura específica na qual um determinado composto é capaz de induzir é aqui referido também como a temperatura alvo do composto e/ou o medicamento que compreende o composto.

Agonistas receptores de vanilóide

Os agonistas receptores de vanilóide são um grupo de produtos químicos que são capazes de se ligar ao receptor de vanilóide 1 (VR1) também conhecido como a subfamília de canal de cátion potencial receptor transitório V (TRPV1). O termo agonista receptor de vanilóide cobre diversos grupso de compostos incluindo os capsaicinóides e compostos si- milares a capsaicinóides tais como resinferanóides e dealdeídos insaturados. Antes de ou- tros tipos terem sido descobertos ou sintetizados, o termo capsaicinóides se referiu a um grupo de metabólitos secundários produzidos por plantas que pertencem ao gênero Capsi- cum, tal como pimenta malagueta. Os referidos compostos são componentes ativos de pi- menta malagueta que produzem a sensação de queimação na boca, quando ingerido. Os agonistas receptores de vanilóide podem ser divididos em duas classes com base na origem e na composição química: 1. agonistas receptores de vanilóide clássicos, um grupo que inclui os compostos

de ocorrência natural de pimentas malagueta e outros derivados de vanilamida.

2. agonistas receptores de vanilóide não clássicos, um grupo onde os membros em geral não compreendem a fração vanilamida.

Os agonistas receptores de vanilóide são irritantes para os mamíferos, mas não fa- zem efeito nos pássaros, indicando que os compostos podem ter se desenvolvido como um dissuasor para os herbívoros. Os diversos agonistas receptores de vanilóide apresentam diferentes pungencias como medido na escala de Scoville, com a capsaicina e a diidrocap- saicina sendo os mais potentes dos agonistas receptores de vanilóide classivos.

O uso de capsaicina como um medicamento é conhecido não só anedoticamente mas também cientificamente e atualmente é grandemente usado para tratar ou aliviar diver- sas doenças. O uso clínico principal da capsaicina é na forma de um ungüento tópico para tratar com sucesso a dor de neuralgia tal como a ocasionada por uma infecção com herpes zoster (cobreiro), neuropatia diabética, reumatismo, fibromialgia, diversos tipos de artrite, tais como osteoartrite ou artrite reumatóide, e outras formas de dores crônicas. A capsaicina dessensibiliza os nervos da dor ao eliminar as células nervosas não necessárias através da morte necrótica e ajuda aqueles que sofrem de artrite ao reduzir os níveis da Substância Decapeptídeo P (DSP) no fluido sinovial das juntas. A capsaicina rompe a DSP, que pode destruir a cartilagem e ainda aumenta a sensação da dor. Estudos recentes demonstraram que a capsaicina é um potente agente anti-câncer. A capsaicina induz a apoptose em célu- las de câncer pancreático e de próstata sem dano significativo às células saudáveis circun- vizinhas. A capsaicina é conhecida por afetar NF-kB, e acredita-se que seja através da refe- rida proteína, que a capsaicina ativa as proteínas apoptótica, levando à morte celular. Em uma outra aplicação relacionada a câncer, balas contendo capsaicina proporcionam um ali- vio da dor de ulceras na boca o que com freqüência se desenvolve em pacientes em quimio- terapia. Pastas e bálsamos de capsaicina são usados como agentes antiinflamatórios na medida em que os produtos químicos fazem com que os vasos se dilatem. A capsaicina foi adicionalmente mencionada como um remédio para reduzir os níveis de colesterol no soro, alivio da psioriase e tratamento de dores de cabeça, enxaquecas e infecções crônicas dos sinus. Os agonistas receptores de vanilóide receberam adicionalmente interesse como subs- tâncias putativamente neuroprotetoras.

O efeito neuroprotetor é pelo menos em parte mediado pela indução de hipotermia, como descrito abaixo.

Qualquer composto que pode ser definido como um agonista receptor de vanilóide, capsaicinóide ou composto similar a capsaicinóide, os mesmos sendo agonista receptor de vanilóide clássico ou não clássico ou compostos que de outro modo se ligam aos receptores de vanilóide se encontram inserido no âmbito da presente invenção. Os termos agonista receptor de vanilóide, capsaicinóide ou composto similar a capsaicinóide são usados inter- cambiavelmente aqui.

Receptores A sensação de dor que queima suscitada pelos agonistas receptores de vanilóide ocorre pela ativação seletiva dos neurônios sensores que transportam a informação sobre os estímulos nocivos do sistema nervoso central. A seletividade se baseia principalmente na presença do receptor VR1/TRPV1, um canal de cátion não seletivo ao qual os agonistas receptores de vanilóide, capsaicinóides e compostos similares a capsaicinóides se ligam como agonistas. TRPV1 é também ativado por prótons extracelulares, e temperaturas na faixa nociva, sugerindo que os mesmos funcionam como um tradutor do estímulo térmico doloroso in vivo. Ao se ligar ao receptor TRPV1, ao agonistas receptores de vanilóide pro- duzem o mesmo efeito que o calor excessivo ou dano abrasivo ocasionariam, explicando por que o efeito picante da capsaicína, sem ocasionar a queimação química de fato, é descrita como suscitando sensação de queimação.

Uma série de diferentes mecanismos foi proposta para explicar os diversos efeitos dos agonistas receptores de vanilóide. Os receptores de vanilóide, que são prováveis ser canais de cátion não seletivos multiméricos, compostos de 6 domínios de transmembrana, irão por ativação induzir a entrada de Ca2+ e a subseqüente liberação de neuropeptídeos sensórios, tal como o peptídeo gene relacionado calcitonina (CGRP) e as taquiquininas (por exemplo, substância P) além da somatostatina. Isto por sua vez, induz a uma gama de a- ções, que podem variar dependendo dos tipos de tecido, e incluem vasodílatação, extrava- samento de proteína plasmática e acúmulo de célula imune na área inervada assim como ações antiinflamatórias sistêmicas e analgésicas. Até o presente não é sabido exatamente que mecanismos são responsáveis pelo efeito hipotérmico dos agonistas receptores de vani- lóide, mas se especula que as reações acima mencionadas podem desempenhar um papel no mesmo.

O receptor TRPV1 foi originalmente denominado o Receptor Vanilóide 1 (VR1), na medida em que a fração vanilóide constitui um componente essencial dos agonistas recep- tores de vanilóide clássicos, mas desde então mudou de nome para TRPV1 em virtude da homologia estendida dos receptores com outros membros da família TRP. TRPV1 é um membro da subfamília dos receptores TRPV, que incluem TRPV1-6. Diversos outros recep- tores tornam as células que os expressam sensíveis a calor em diferentes intervalos, pres- sões mecânicas e diversos compostos, tais como os agonistas receptores de vanilóide, can- tora e outros. Combinações dos subtipos e de diversos oligômeros de receptores de vanilói- de podem ser responsáveis pelas variações no resultado fisiológico observado em seguida da ativação dos receptores por diferentes agonistas receptores de vanilóide. A estrutura oli- gomérica dos receptores aumenta a probabilidade de descobrir as substâncias ativas com especificidade para determinados dos muitos órgãos que acolhem os agonistas receptores de vanilóide, deste modo ativando apenas partes do sistema receptor de vanilóide.

Os receptores de vanilóide são abundantes em muitos órgãos do corpo incluindo o tecido neuronal da área pré-ótica, lócus ceruleus, hipotálamo mediai, formação reticular e tálamo ventral. Os receptores de vanilóide foram adicionalmente encontrados na "porta de entrada" dos tecidos não neuronais (por exemplo, pele, intestinos, vias aéreas, conjuntiva), nos diversos tipos de células que revestem os referidos tecidos (isto é, ceratinócitos, epitélio, endotélio, etc.), e ainda nos diversos tecidos não neuronais periféricos de roedores e seres humanos (por exemplo, rins, pulmões, testículos, pâncreas, baço, fígado, estomago, pele, musculatura lisa vascular, placenta, córnea, útero, e bexiga). O hipotálamo, com a sua a- bundancia de receptores de vanilóide, é de interesse particular para a presente invenção. E um provável componente no receptor de vanilóide para mediar a hipotermia no sentido de que o mesmo contém os centros reguladores de temperatura do SNC.

Receptores diferentes de TRPV1 foram implicados por causar hipotermia ao ligar os agonistas aos mesmos. Embora alguns dos referidos dados sugiram que a capsaicina oca- siona hipotermia por um mecanismo independente receptor de canabinóide (CB1 e CB2) , há agonistas receptores de vanilóide indutores de hipotermia que são capazes de interagir não só com TRPV1 mas também e especialmente CB2. Diferente de TRPV3 acima mencio- nado como um modulador para a atividade TRPV1, os receptores de proquineticina 1 e 2 (PKR1 e PKR2) foram mostrados interagir com TRPV1 e modular a sua atividade/ os recep- tores aos quais os agonistas receptores de vanilóide, capsaicinóides e compostos similares a capsaicinóides da presente invenção podem se ligar incluem, além do TRPV1 e os outros membros da subfamília TRPV1 TRPV2, -3, -4, -5 e -6, CB1, CB2 e um terceiro receptor CB, aqui denominado CB3, PKR1 e PKR2, receptores GABA (ácido gama-aminobutírico), o re- ceptor NMDA (N-metila-D-aspartato) receptor, o receptor 5-HT(1A), também conhecido co- mo o receptor da serotonina, o receptor Delta opióide (DOR). Está adicionalmente inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente invenção podem se ligar a co-receptores de TRPV1. Os compostos capazes de ligação a qualquer um dos receptores acima mencionados se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.

Preferivelmente, um composto da presente invenção liga TRPV1 e/ou a um recep- tor associado a TRPV1. A importância do receptor para a indução da hipotermia em mamífe- ros é a resposta hipotérmica dramática que é suscitada pela administração sistêmica da capsaicina, uma resposta que está ausente em camundongos desprovidos do gene TRPV1.

Estrutura

Os agonistas receptores de vanilóide do presente pedido são, amplamente basea- dos na estrutura dos mesmos, categorizados como a seguir: agonistas receptores de vani- lóide clássicos, agonistas receptores de vanilóide não clássicos. Os compostos que perten- cem a qualquer uma das referidas categorias se encontram inseridos no âmbito da presente invenção.

Está inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente in- venção são capazes de indução de hipotermia em um indivíduo.

Está adicionalmente inserido no âmbito da presente invenção que os compostos da presente invenção são capazes de ligação a um receptor de TRPV1 e/ou receptor associado com o mesmo.

Assim, em um aspecto mais amplo a presente invenção se refere ao uso de um

composto que compreende uma estrutura de uma das fórmulas ilustradas abaixo. Nas refe- ridas ilustrações R é uma ligação química ou uma fração química como definida acima. R pode ser qualquer fração substituída qualquer quantidade de vezes de acordo com a lista .não Iimitante a seguir, onde R é: C, H, S, N, O, opcionalmente substituído uma ou mais ve- zes com C, H, S, Ν, O, Β, P, OH1 CHO1 hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila, grupo heterocíclico, heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C-|.4), heteroarila-alquila (C1-4), he- terociclila-alquila (C^4), cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, opcionalmen- te substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH1 H, fenila, amina (NH)1 halogênio, alcóxi, alquila inferior substituída ou alquila, alquenila ou alquinila tal como (C1-Cv), acetila, sulfonila, fenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila ou grupo heterocíclico, qualquer uma das quais pode ou não ser adicionalmente substituída uma ou mais vezes com C, O, P, metila, dimetila, alquila ou alquenila tais como (C1-Cv), alcóxi, fenila, sulfato, fosfato, halogê- nio ou adicionalmente substituída porfluoreto, sulfato, fosfato, metila, dimetila, arila, hetero- ciclila, heteroarila, arila-alquila (C^4)1 heteroarila-alquila (Ci-4), heterociclila-alquila (C-i-4), ci- cloalquilalquila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogênio, trifluo- rometila, ciano, amino, nitro, halogênio ou álcool, e adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila adicionalmente substituída com alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, hete- rociclola e onde ν é um número inteiro a partir de 1 a 30, e dos quais, qualquer um dos subs- tituintes mencionados capazes dos mesmos, pode formar um anel com outro R. R pode adi- cionalmente ser uma ligação química, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou hidrato de qualquer um dos acima.

Para cada fórmula geral, uma escolha mais específica do substituinte para um de- terminado R é relacionado junto com uma lista de grupos substituintes preferidos e uma de mais preferidos

A presente invenção se refere ao uso de um composto tal como um agonista recep- tor de vanilóide clássico ou não clássico que compreende a fórmula geral (I): - onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heteroci- cloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma

ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquini- la, sulfonila, ou fenila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreende substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila, ou fenila e preferivelmente é C substi- tuída com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila, qualquer uma das quais pode ser (C1 - Cv) ou fenila, qualquer uma das quais pode ser substituída com O, OH, metila, di- metila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, fenila, alcóxi ou fosfa- to, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, etila, ou fenila e mais preferivelmente é C substituído com alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C4 - Cw), qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com O, OH, metóxi, etóxi ou metila qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, etila, ou fenila, onde ν é um número inteiro de 1 a 30 e w é um número inteiro de 5 a 18, e;

- onde R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S1 N, O, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila,

heterocicloalquila, heteroarila, arila-alquila (C^4), heteroarila-ÍC^-alquila, heterociclila-(Ci-4)- alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, H, COOH1 fenila, amina (NH), halogênio, alcóxi, alquila inferior substituída, alquila ou alquenila tais como (C1 Cv), cicloalquenila, sulfato, arila, heterocíclila, heteroarila, arila-alquila (C^4), heteroarila-alquila (C^4)1 heterociclila-ÍC!^)- alquila, cicloalquilalquila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, halogê- nio, ciano, amino, nitro, ou álcool, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituí- do uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, alquila ou alquenila, tal como fenila, sulfato, fosfato, arila, heteroarila, carbóxi, amino, nitro, e preferivelmente é C, substituído uma ou mais vezes com C, Ν, O, P, OH1 hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, ou fosfato, opcional- mente adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, N, O, OH, COOH, hidrogênio, amina (NH), halogênio, alcóxi, alquila inferior substituída ou alquenila tal como (C1 — Cx), fosfato, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi ou halogênio, qualquer um dos quais pode ser adicio- nalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, alquila ou alquenila tal como (Ci - Cx), alcóxi, fenila, sulfato, fosfato, carbóxi ou halogênio e mais preferivelmente é C substituído ou com cicloalquenila adicionalmente substituída pelo menos duas vezes com qualquer um de OH ou metóxi, ou: alquila inferior tal como (C1 - C2) pelo menos uma vez e adicionalmente substituída uma ou mais vezes com OH1 COOH, cloreto, metila ou cicloal- quenila opcionalmente adicionalmente substituída uma ou mais vezes com OH ou metóxí e onde ν é um número inteiro de 1 a 30 e χ é um número inteiro de 1 a 5.

Preferivelmente1 a presente invenção se refere ao uso de um composto que com- preende a fórmula geral (I) onde R1 é C substituído com C, O, P1 H1 OH1 fosfato, alquila, alquenila, alquinila qualquer uma das quais pode ser (C1-Cv), ou fenila qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída uma ou mais vezes com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenbila, acetila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída com metila, etila ou fenila e R2 é C, substituído uma ou mais vezes com C, N, O, P1 OH1 hidrogênio, al- cóxi, alquila, alquenila, amina (NH)1 halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, ou fosfato, opcionalmente adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, N, O, OH1 COOH, hidrogênio, amina (NH), halogênio, alcóxi, alquila infe- rior substituída ou alquenila tal como (C1 - Cx), fosfato, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi ou ha- logênio, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, alquila ou alquenila tal como (C1 - Cx), alcóxi, fenila, sulfato, fosfa- to, carbóxi ou halogênio e onde ν é um número inteiro de 1 a 30 onde χ é um número inteiro de 1 a 5.

Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto que compreende a fórmula geral (I) onde R1 é C1 substituído com alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C4 - Cw), qualquer uma das quais pode ser adicionalmente substituída uma ou mais vezes com O, OH, acetila, metóxi, etóxi ou metila, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com metila, etila, cicloalquenila, ou fenila e w é um número inteiro de 5 a 18, e R2 é C substituído com ou cicloalquenila adicionalmen- te substituída pelo menos duas vezes com qualquer um de OH ou metóxi ou alquila inferior tal como (C1 - C2) pelo menos uma vez e adicionalmente substituída uma ou mais vezes com COOH, cloreto, metila, ou cicloalquenila, opcionalmente adicionalmente substituída uma ou mais vezes com OH ou metóxi.

A presente invenção se refere adicionalmente ao uso de um composto tal como a- gonistas receptores de vanilóide não clássicos que compreende a fórmula geral (II): R5

R4

R6

R3

Rl

R2

- onde R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído com C1 S, Ν, O, B, P1 OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo heterocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dimetila ou pode ser adicional- mente substituído uma ou mais vezes com C, S, N1 O, OH, metóxi etóxi, acetila, alcóxi, al- quila, alquenila, alquinila, sulfonila ou fenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, grupo heterocíclico qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituin- tes tais como C, O, H1 OH1 metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, adicio- nalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, cicloalquila, hetero- cicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila adicionalmente substituída com alquila, alqueni- la, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila e preferivelmente é C substituído com C, Ν, O, B, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser rami- ficado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo hete- rocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, N, O1 P, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, cicloalqui- la, cicloalquenila, heterociclila, grupo heterocíclico, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como C, O, Η, OH, metila, etila, alquila, alque- nila, alcóxi, fosfato, adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, al- quenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, adicionalmente substituída com alqui- la, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, e mais preferivelmente é C substituída com alquila ou alquenila que pode ser (C4 - Cw), B, ou heterociclila formando um anel com R6 compreendendo uma pirrolidina adicionalmente substituída uma ou mais vezes com O, metila, grupos alicíclicos fixados entre si, os referidos sendo saturados ou insaturados ou um grupo heterocíclico compreendendo o referido Β, N e O, e sendo adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, metila ou C adicionalmente substituído pelo menos uma vez com cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila, adicionalmente substituída pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, adicionalmente substituída com alquila inferior e cicloal- quenila; onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma ligação com qualquer um de R2, R3, R4, R5 e/ou R6 e w é um número inteiro a partir de 5 a 18, e;

Onde R2 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído pelo menos uma vez com C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qual- quer um dos quais pode ou mai ser ramificado e compreende substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicional- mente substituído uma ou mais vezes com C, Ν, O, P, OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, al- quila, alquenila, alquinila, ou fenila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado e compreende substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, al- cóxí, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivelmen- te é C substituído com C, O, Ρ, Η, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituída com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, fenila, metó- xi, etóxi, alcóxi, ou fosfato e mais preferivelmente é C substituído pelo menos uma vez com OH ou hidrogênio, e onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma ligação com qualquer de R1 e/ou R3, e onde ν é um número inteiro de 1 a 30; e

onde R3 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, Ρ, OH, hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquini- la, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, Ρ, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou fenila ,qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alqueni- la, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituída com C, O, Ρ, Η, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- la, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, opcionalmente substituída com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferi- velmente é C substituída com OH, metóxi, alquila inferior (C1- Cl) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4, e onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma Iiga- ção com qualquer um de R2, e/ou R4, e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30, e I é um número inteiro de 2 ou 3; e

- onde R4 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, P, OH, hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquini- la, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alqueni- la, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituída com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- la, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, opcionalmente substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferi- velmente é C substituída com OH1 metóxi, alquila inferior (C1- Cl) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4, e onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma liga- ção com qualquer um de R2, e/ou R4, e onde X é um número inteiro a partir de 1 a 30; e I é um número inteiro de 2 ou 3; e - onde R5 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído

com C, S, Ν, O, P, OH1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heteroci- cloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, CHO, hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e

preferivelmente é C substituída pelo menos uma vez com C, O, Ρ, H, OH1 CHO, fosfato, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferivelmente é C substituída uma ou mais vezes com hidrogênio, OH, CHO ou metila que pode formar um anel com R6 onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30, e;

- onde R6 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, P, OH1 CHO, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalqui- la, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente subs- tituído uma ou mais vezes com C1 Ν, O, P, OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- la, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituída com C, O, Ρ, H, OH1 CHO, fosfato, alqui- la, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferivelmente é C substituída uma ou mais vezes com hidrogênio, CHO, alquila inferior (C1-CI) ou metila, que pode formar pelo menos uma ligação com R5, ou ser pelo menos uma ligação que forma um anel com R1, onde a pelo menos uma ligação entre qualquer um de R1, R2, R3, R4 e/ou R5 pode ser ligação simples ou dupla e onde V é um número inteiro a partir de 1 to 30; e I é um número inteiro de 2 ou 3.

Preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto compreen- dendo a fórmula geral (I) onde R1 é C substituído com C, Ν, O, Β, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo heterocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, N1 O, P1 OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, hetero- ciclila, grupo heterocíclico qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreen- der substituintes tais como C, O, H, OH1 metila, etila, alquila, alquenila, alcóxi, fosfato, adi- cionalmente substituído pelo uma vez com O, OH, metila, alquenila, cicloalquila, heterociclo- alquila, cicloalquenila, adicionalmente substituído com alquila, alquenila, cicloalquila, cicloal- quenila, heterociclila, qualquer um dos acima pode formar ligações com R2, e/ou R6, e R2 preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substi- tuído com O, OH1 metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloal- quenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R3 preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1- CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, al- quila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R4 preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH1 fosfato, acetila, alcóxi, al-

quila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, opcionalmente substitu- ído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R5 preferivelmente é C substituída pelo menos uma vez com C, O, P, H, OH, CHO, fosfato, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcó- xi ou fosfato, e R6 preferivelmente é C substituído com C, O, P1 H, OH, CHO1 fosfato, alqui- la, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1-CV), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30. Mais preferivelmente, a presente invenção se refere ao uso de um composto com-

preendendo a fórmula geral (I) onde R1 é C substituído com alquila ou alquenila que pode ser (C4-CZ), Boro, ou grupo heterocíclico formando um anel com R6 compreendendo assim uma pirrolidona adicionalmente substituída uma ou mais vezes com O, metila, grupos alicí- clicos fixados entre si, os referidos sendo saturados ou insaturados ou um grupo heterocícli- co compreendendo o referido Boro, N e O, e sendo adicionalmente substituído pelo uma vez com O, metila ou C adicionalmente substituído pelo uma vez com cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila adicionalmente substituído pelo uma vez com O, OH, metila, alquenila, adicio- nalmente substituído com alquila inferior e cicloalquenila; R2 é C substituído com OH ou hidrogênio; R3 é C substituído com OH, metóxi, alquila inferior (C1- CZ) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4; R4 é C substituído com OH, metóxi, alquila inferior (C1-CZ) e pode em qualquer ponto formar um anel com R3; R5 é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, OH, CHO ou metila que pode formar um anel com R6; e R6 é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, CHO1 alquila inferior (C1-CZ) ou metila, que pode for- mar pelo menos uma ligação com R5, ou formar um anel com R1, onde a pelo menos uma ligação entre qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 pode ser ligação simples ou dupla e I é um número inteiro de ou 2 ou 3, e Z é um número inteiro de ou 5 ou 12.

Determinadas modificações moleculares são preferíveis em especial com relação

aos compostos agonistas receptores de vanilóide clássicos, na medida em que os mesmos parecem garantir um grau mais favorável de ativação de receptor de vanilóide. As referidas modificações incluem uma cadeia lateral de alquila não ramificada de um determinado com- primento mínimo, na medida em que análogos de cadeia mais curta diminuem em potência e assim não são capazes de induzir hipotermia a um grau satisfatório. É, portanto, preferível que os compostos da presente invenção apresentem cadeias de alquila ou alquenila relati- vamente longas (contando a partir de R1 na fórmula acima) tal como cadeias mais longas do que 6 átomos de carbono. Preferivelmente o comprimento da cadeia de alquila / alquenila está entre 6 e 25 átomos de carbono, mais preferivelmente entre 7 e 18 átomos de carbono, ainda mais preferivelmente entre 8 e 9 átomos de carbono.

De modo diferente, a substituição no anel aromático parece abolir a atividade e mo- dificar muitos dos agonistas capsaicinóides TRPV1 e agonistas similares a capsaicinóide por halogenação do anel aromático tende a produzir agonistas potentes.

Exemplos de compostos

Exemplos de compostos especialmente relevantes para a presente invenção inclu-

em, mas não são limitados a agonistas receptores de vanilóide clássicos tais como (nomes entre parentheses são nomes alternatives): Capsaicina (C; 8-metil-N-valilil-6-nonenamida), Diidrocapsaicina (DHC), Nordiidro-capsaicina (NDHC), Homodiidro-capsaicina (HDHC), Ho- mocapsaicina (HC), Olvanil (Ν-9-Z-octadecenoil-vanilamida), Rinvanil (vanilamida de ácido ricinoleico), Arvanil (N-vanililaraquidonamida), PhAR (fenilacetilrinvanil), Nuvanil, Farvanil (vanilamida de ácido farnesico), Ac-Rinvanil, Retvanil (vanilamida de ácido retinóico), Noni- vamida, e Ervanil (vanilamida de ácido erúcico).

Exemplos de compostos agonistas receptores de vanilóide não clássicos especial- mente relevantes para a presente invenção não são Limitados aos compostos tais como (nomes entre parênteses são nomes alternativos): Resiniferatoxina (RTX), Anandamida (a- raquidonil etanolamina), N-araquidonoildopamina (NADA), N-araquidonoil-L-serina (ARA-S), Araquidonil-2-cloroetilamida, 2-aminoetoxidifenil borato (2-APB), Evodiamina, Propofol, Iso- veleral, Scutigeral, ácido 12-hidroperoxieicosatetraenóico, Alfa-sanshool, Beta-sanshool, Gama-sanshool, Delta-sanshool, Alfa-hidroxi-sanshool, Beta-hidroxi-sanshool, Piperina, Zin- gerone, e Bv8.

Compostos Preferidos

Os compostos da presente invenção podem além da indução de hipotermia, induzir efeitos secundários ou serem dotados de outras características. Os referidos podem ser relacionados à natureza capsaicinóide dos compostos e pode assim ser mais ou menos de- sejável. É preferível que os compostos da presente invenção não induzam quaisquer efeitos modificadores de pressão sangüínea ou induzir hiperalgesia, efeitos nocifensivos, extrava- samento de plasma, vasodilatação periférica, broncoconstrição, bradicardia, ou efeitos de apnéia entre outros. Um potencial efeito analgésico pode não ser considerado um efeito ad- verso e pode mesmo, dependendo da aplicação da presente invenção, ser desejável. Adi- cionalmente, um composto da presente invenção pode ser hidrófilo ou hidrófobo. Para facili- tar a administração de um composto de acordo com a presente invenção é preferível que o composto seja hidrófilo. Um composto preferido é adicionalmente metabolicamente estável.

Um composto preferido da presente invenção é um composto capaz de ligação ao receptor de TRPV1, deste modo induzindo a hipotermia em um indivíduo para uma tempera- tura na faixa 36 graus a 32 graus Celsius, e onde o referido composto é hidrófilo.

Exemplos de compostos preferidos ou especialmente relevantes incluem: Capsaici- na e compostos proximamente relacionados a capsaicina tais como: Diidrocapsaicina (DHC)1 Nordiidro-capsaicina (NDHC), Homodiidro-capsaicina (HDHC), e Homocapsaicina outros compostos especialmente relevantes incluem resiniferatoxina e compostos proxima- mente relacionados aqui.

Antaqonistas

É um objetivo da presente invenção proporcionar compostos que são capazes de neutralizar o efeito dos compostos que induzem a hipotermia. Os referidos compostos são aqui denominados de antagonistas e exercem seu efeito antagonístico ao bloquear a capa- cidade de qualquer dos agonistas receptores de vanilóide, capsaicinóides ou compostos similares a capsaicinóides aqui descritos em se ligar a seus receptores. O objetivo do referi- do antagonista é proporcionar um mecanismo de segurança adicional onde é possível se interromper a redução da temperatura nuclear do corpo, estabilizar a temperatura nuclear do corpo e/ou elevar a temperatura nuclear do corpo de um indivíduo.

Uma modalidade da presente invenção compreende assim o uso de um composto de acordo com qualquer um dos acima para a preparação de um medicamento para anta- gonizar a indução de hipotermia em um indivíduo.

Exemplos de antagonistas incluem, mas não são limitados a: 5-iodoresiniferatoxina, Aminoquinazolina (Aminoquinazolina 70), 6-iodo-nordiidrocapsaicina, IBTU (N-(4- clorobenzil)-N'-(4-hidroxi-3-iodo-5-metoxibenzil)tioureia), KJM429 e JIL1421, A-425619, AMG9810, SB 366791, Adenosina e Capsazepina.

Novo uso de compostos

Agonistas receptores de vanilóide, capsaicinóides ou compostos similares a capsai- cinóides têm sido usados para uma variedade de objetivos com o tempo. É um objetivo da presente invenção proporcionar um novo uso dos referidos compostos para a indução de hipotermia, em especial para a indução de hipotermia em um indivíduo que sofre de isque- mia ou em risco de sofrer de isquemia.

Medicamento

A indução de hipotermia por qualquer um dos compostos aqui descritos é realizada ao preparar, produzir e assim proporcionar um medicamento ou composição farmacêutica que compreende pelo menos um dos referidos compostos. O medicamento da presente in- venção é assim para a indução de hipotermia em um indivíduo para o tratamento e/ou profi- Iaxia de isquemia no referido indivíduo.

Composição farmacêutica

Embora seja possível para os compostos ou sais da presente invenção serem ad- ministrados como o produto químico bruto, é preferido apresentar os mesmos na forma de uma formulação farmacêutica. Assim, a presente invenção adicionalmente proporciona uma formulação farmacêutica, para aplicação medicinal, a qual compreende um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como aqui definido, e um veículo farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma grande varie- dade de formas para a administração oral. As composições farmacêuticas e formas de do- sagem podem compreender os compostos da presente invenção ou seu sal farmaceutica- mente aceitável ou uma forma de cristal do mesmo como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, pastilhas, supositórios, e grânulos dispersí- veis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, Iigan- tes, conservantes, agentes umectantes, agentes de desintegração de tabletes, ou um mate- rial encapsulante.

Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração pa- renteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e po- de ser apresentado em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-preenchidas, infu- são de pequeno volume ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem adotar formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veícu- los oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções polietileno glicol aquoso. Exemplos de veí- culos, diluentes, solventes não aquosos ou oleosos incluem propileno glicol, polietileno gli- col, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e pode conter agentes formulatórios tais como agentes conservantes, umec- tantes, emulsificantes ou agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternati- vamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização a partir de uma solução para constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, água estéril e livre de pirogênio.

Óleos úteis em formulações parenterais incluem petróleo, óleos animal, vegetal, ou sintético. Exemplos específicos de óleos úteis nas referidas formulações incluem óleo de amendoim, soja, gergelim, algodão, milho, oliva, petrolato, e mineral. Ácidos graxos adequa- dos para uso em formulações parenterais incluem ácido oléico, ácido esteárico, e ácido iso- esteárico. Oleato de etila e miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácidos graxos adequados.

Sabões adequados para uso em formulações parenterais incluem sais de metais alcalinos graxos, amônia, e trietanolamina, e detergentes adequados incluem (a) detergen- tes catiônicos tais como, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônia, e haletos de alquil piridina; (b) detergentes aniônicos tais como, por exemplo, alquila, arila, e sulfonatos de ole- fina, alquila, olefina, éter, e sulfatos monoglicerídeos, e sulfosuccinatos, (c) detergentes não iônicos tais como, por exemplo, óxidos de amina graxa, alcanolamidas de ácidos graxos, e copolímeros de polioxietilenopolipropileno, (d) detergentes anfotéricos tais como, por exem- plo, alquila-.beta.-aminopropionatos, e sais de amônia quaternária de 2-alquita-imidazolina, e (e) misturas dos mesmos.

As formulações parenterais tipicamente conterão a partir de cerca de 0.5% a cerca de 25% em peso do ingrediente ativo em solução. Conservantes e tampões podem ser usa- dos. De modo a minimizar ou eliminar a irritação no campo de injeção, as referidas composi- ções podem conter um ou mais tensoativos não iônicos dotados de um equilíbrio hidrófilo — lipófilo (HLB) a partir de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo nas referidas formulações irá tipicamente variar a partir de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. Tensoa- tivos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano, tais como monoo- Ieato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrófoba, formados pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol. As formu- lações parenterais podem ser apresentadas em dose única ou em recipientes selados de múltiplas doses, tais como ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição seca-congelada (IiofiIizada) necessitando apenas da adição de excipiente líquido estéril, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção e suspen- sões extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos, e tabletes dos tipos anteriormente descritos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos, onde os mesmos podem ser preparados, pretendem também estar cobertos pela presente invenção. Os refe- ridos sais serão aqueles que são aceitáveis em sua aplicação para uso farmacêutico. Por isto se quer dizer que o sal reterá a atividade biológica do composto parente e o sal não terá efeitos indesejáveis ou deletérios em sua aplicação e uso no tratamento de doenças.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados de modo padrão. Se o com- posto parente para uma base, a mesma é tratada com um excesso de um ácido orgânico ou inorgânico em um solvente adequado. Se o composto parente para um ácido, o mesmo é tratado com uma base inorgânica ou orgânica em um solvente adequado.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino terroso do mesmo, junto, simultaneamente, ou con- corri itantemente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em especial e preferivelmente na forma da composição farmacêutica do mesmo, seja por via oral, retal, ou parenteral (incluindo subcutânea), em uma quantidade eficaz.

Um sal farmaceuticamente aceitável significa qualquer sal dos compostos mencio- nados. Em particular, significa um sal de adição acida farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos incluem os sais derivados a partir de ácidos inorgânicos não tóxicos tais como ácido hidroclorídrico, nítrico, fosfórico, enxofrei- co, hidrobrômico, hidriódico, hidrofluórico, fosforoso e semelhante, assim como os sais deri- vados a partir de ácidos orgânicos não tóxicos, tais como ácidos alifáticos mono- e dicarbo- xílicos, ácidos alcanóicos fenila-substituídos, ácidos hidróxi alcanóicos, ácidos alcanediói- cos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos e aromáticos sulfônicos, etc. Os referidos sais as- sim incluem sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monoidrogenfosfa- to, diidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, trifluoroaceta- to, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fuma- rato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilabenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metano- sulfonato, e semelhante. PH

Um aspecto da presente invenção refere-se ao pH do medicamento. O pH do medi- camento depende da forma de administração, na medida em que o pH do medicamento pre- ferivelmente é adequado para a via de administração escolhida. Uma modalidade da pre- sente invenção compreende um medicamento onde o pH da composição é entre pH 5 e pH 9, tal como entre pH 5.5 e 8.5 tal como entre pH 6 e 8, tal como entre pH 6.5 e 7.5. Mais preferivelmente o pH do medicamento é de acordo com a via de administração e do tecido ao qual o medicamento é administrado.

Indicações

A presente invenção proporciona compostos para a produção de um medicamento para o tratamento de isquemia em um indivíduo. Isquemia pode surgir em decorrência de várias circunstâncias e assim é um objetivo da presente invenção se tratar a isquemia que surge em decorrência de uma pluralidade de indicações médicas. As referidas indicações incluem, mas não são limitadas a, doenças cardiovascula- res tais como infarto do miocárdio, , parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemorra- gia sub-aracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolesterolemia, arrit- mia cardíaca, cardiomegalia, cardiomíopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardíaca, asfixia perinatal e asfixia não perinatal assim como dano cerebral traumáti- co.

Temperatura alvo e efeito de pico

A temperatura alvo do medicamento é a temperatura nuclear do corpo que pode ser alcançada com a administração do medicamento de acordo com a presente invenção como prescrito de acordo com a potência, a dosagem e assim por diante. Diversas faixas e tempe- ratura hipotérmica específica nuclear do corpo que se insere no âmbito da presente inven- ção são iguais à temperatura que o composto em si pode induzir como relacionado na seção em hipotermia.

Uma modalidade da presente invenção é assim um medicamento compreendendo um composto da presente invenção capaz de induzir hipotermia na faixa entre 36 a 31 graus Celsius, e mais preferivelmente entre 34 e 32 graus Celsius.

Os compostos da presente invenção mostrarão com freqüência um pico no efeito de indução de hipotermia de 30 minutos a 120 minutos após administração, mas pode po- tencialmente entrar em pico mais cedo ou mais tarde do que o descrito pelo referido interva- lo. O efeito de indução de hipotermia irá com freqüência durar de 1 hora a 12 horas, mas pode potencialmente durar menos ou mais do que o descrito pelo referido intervalo.

É um objetivo da presente invenção proporcionar medicamentos adequados para uma rápida indução de hipotermia os quais podem ser de longa ou curta duração e medica- mentos adequados para uma lenta redução na temperatura do núcleo corporal os quais po- dem ser de longa ou curta duração.

Uma modalidade da presente invenção é assim um medicamento capaz de indução de hipotermia abaixo de 36 0C1 tal como abaixo de 35.5 °C, tal como abaixo de 35 °C, tal como abaixo de 34.5 °C, tal como abaixo de 34.0 0C na faixa entre 36 a 32 graus Celsius, e mais preferivelmente entre 35 e 33 graus Celsius.

Administração

As vias principais de administração do fármaco, no método de tratamento são as vias intravenosa, oral, e tópica, como será descrito abaixo. Outros métodos de administra- ção de fármaco, tais como injeção subcutânea ou via inalação, que são eficazes para enviar o fármaco para a campo alvo ou para introduzir o fármaco na corrente sangüínea, são tam- bém contemplados.

A membrana mucosa à qual a preparação farmacêutica da presente invenção é administrada pode ser qualquer membrana mucosa do indivíduo ao qual a substância biolo- gicamente ativa deve ser administrada, por exemplo, no nariz, vagina, olhos, boca, trato ge- nital, pulmões, trato gastrointestinal, ou reto, preferivelmente a mucosa do nariz, boca ou reto.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via parenteral, que é por administração intravenosa, intramuscular, intraespinhal, subcutânea, intranasal, intraretal, intravaginal ou intraperitoneal. As formas de dosagem apropriadas para a referida administração podem ser preparadas por técnicas convencionais. Os compostos podem também ser administrados por inalação, ou seja, por administração intranasal e inalação oral. Formas de dosagem apropriadas para a referida administração, tais como uma formu- lação aerossol ou um inalador de dose medida, podem ser preparadas por técnicas conven- cionais.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados com pelo menos um outro composto. Os compostos podem ser administrados simultaneamente, seja como formulações separadas ou combinadas em uma forma de dosagem unitária, ou administrados em seqüência.

Uma modalidade preferida da presente invenção é um medicamento para adminis- tração por injeção, supositório, administração oral, tablete sublingual ou spray, administra- ção cutânea, ou inalação. Mais preferivelmente a forma de administração é por injeção, on- de a injeção é intravenosa, intramuscular, intraespinhal, intraperitoneal, subcutânea, um bo- Ius ou uma administração contínua.

Alguns agonistas receptores de vanilóide podem atuar como irritantes sob determi- nadas circunstâncias. Portanto, os compostos da presente invenção, dependendo da subs- tância ativa específica, podem preferivelmente ser administrados como cápsulas em vez de tabletes ou supositórios, e preferivelmente como injeções intravenosas em vez de injeções subcutâneas ou intramusculares.

Indivíduo

O indivíduo que pode ser beneficiado pela administração de um medicamento como descrito aqui pode ser um indivíduo que sofre de isquemia ou em risco de sofrer de isquemi- a. Se o indivíduo está em risco de sofrer de isquemia a forma de administração preferida do medicamento pode ser por supositório, administração oral ou por inalação. Preferivelmente, o indivíduo é um indivíduo que sofre de isquemia. A forma de administração preferida para um indivíduo que sofre de isquemia é uma injeção, tal como uma injeção intravenosa, intra- muscular, intraespinhal, intraperitoneal ou subcutânea.

O indivíduo pode ser qualquer ser humano, macho ou fêmea, criança ou idoso. A condição isquêmica a ser tratada ou evitada no indivíduo pode estar relacionada à idade do indivíduo, à saúde geral do indivíduo e tenha ou não o indivíduo história pregressa de doen- ças ou desordens que possa ter tido ou induzido à condição isquêmica no indivíduo. Dosagem

A dosagem do composto de acordo com a presente invenção depende do compos- to em questão; entretanto, a quantidade do composto está também proximamente relacio- nada à composição farmacêutica do medicamento, qualquer segundo composto do medi- camento ou qualquer segundo ingrediente ativo do medicamento.

Para todos os métodos de uso descritos aqui para os compostos, o regime de do- sagem oral diária será preferivelmente a partir de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 80 mg/kg do peso corporal total.

O regime de dosagem parenteral diária será a partir de cerca de 0,001 mg/kg a cer- ca de 80 mg/kg do peso corporal total.

Para todos os métodos de uso aqui descritos para os compostos, o regime de do- sagem oral diária será preferivelmente a partir de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 80 mg/kg do peso corporal total. O regime de dosagem parenteral diária será a partir de cerca de 0.01 mg/kg a cerca de 2,400 mg/kg do peso corporal total, preferivelmente, a dosagem do medi- camento de acordo com a presente invenção está entre 10 μg a 10 mg por kg total de peso corporal, tal como entre 100 pg a 1 mg por kg total de peso corporal, dependendo do com- posto de escolha. Foi observado que os vanilóides variam com relação à potência e à afini- dade para o receptor assim como com relação ao peso molecular.

Para qualquer outro composto agonista receptor de acordo com a presente inven- ção a dosagem exata pode ser calculada com base no modelo de estudo de porcino descrito no Exemplo 14.

O termo "forma de unidade de dosagem" como usado aqui se refere a unidades fi- sicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos ou ani- mais, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de um composto, isolado ou em combinação com outros agentes, calculado em uma quantidade suficiente para produzir o efeito desejado em associação com um diluente, veículo ou portador farmaceuticamente aceitável. As especificações para as formas de unidade de dosagem da presente invenção dependem do composto particular ou compostos empregados e do efeito a ser alcançado, assim como da farmacodinâmica associada a cada composto no hospedeiro. A dose admi- nistrada deve ser uma "quantidade eficaz" ou uma quantidade necessária para alcançar um "nível eficaz" no indivíduo paciente.

Uma vez que o "nível eficaz" é usado como o ponto final prefrido para a dosagem, a dose atual e o regime podem variar, dependendo das diferenças inter-individuais na farma- cocinética, da distribuição do fármaco, e do metabolismo. O "nível eficaz" pode ser definido, por exemplo, como o nível no sangue ou no tecido desejado no indivíduo que corresponda à concentração de um ou mais compostos de acordo com a presente invenção. O nível efetivo pode também ser definido como a quantidade necessária por kg de peso corporal, em ou- tras palavras, a concentração, necessária para alcançar o efeito de pique para um fármaco específico.

Ainda, o nível eficaz depende da gravidade da condição isquêmica, tal como a quantidade total do tecido que experimenta hip- ou anoxia, a duração da condição isquêmi- ca, seja em um primeiro ataque isquêmico ou em um subseqüente do indivíduo e assim por diante.

Mais preferivelmente, a dosagem de medicamento de acordo com a presente in- venção está entre 10 //g a 80 mg por kg total de peso corporal, tais como entre 100 >ug a 1 mg pr kg total de peso corporal. Regime de Dosagem e Duração de tratamento

O medicamento pode ser administrado in qualquer regime de dosagem adequado, adequado no sentido da potência do composto / fármaco, da temperatura alvo a ser alcan- çada, da velocidade de ação do composto, da estabilidade metabólica do composto, da du- ração do tratamento e o quão freqüente o medicamento otimamente deve ser administrado. Está inserido no âmbito da presente invenção proporcionar um medicamento a ser

administrado em intervalos de 30 minutos a 48 horas, tais como intervalos de 1 to 47 horas, 2 a 45 horas, 3 a 43 horas, 4 a 41 horas, 5 a 39 horas, 6 a 37 horas, 7 a 35 horas, 8 a 3 ho- ras, 9 a 31 horas, 10 a 29 horas, 11 a 27 horas, 12 a 25 horas, 13 a 23 horas, 14 a 21 horas,

a 19 horas, 16 a 18 horas. Está também inserido no âmbito da presente invenção propor- cionar um medicamento a ser administrado em intervalos de 30 minutos a 24 horas, tal co- mo 1 hora a 23 horas, 2 horas a 22 horas, 3 horas a 20 horas, 4 horas a 18 horas, 5 horas a

16 horas, 6 horas a 14 horas, 7 horas a 12 horas ou 8 horas a 10 horas. Preferivelmente, a administração ocorre em intervalos de 1 hora a 6 horas, tal como 2 horas a 5 horas, 3 horas a 4 horas.

O intervalo ótimo de administração depende da duração do tratamento hipotérmico.

A duração do tratamento depende dentre outras coisas da gravidade da condição isquêmi- ca. Está inserido no âmbito da presente invenção proporcionar medicamentos para a indu- ção de hipotermia onde a duração do tratamento é de 6 horas a 72 horas, tal como de 7 ho- ras a 69 horas, tal como de 8 horas a 66 horas, 9 horas a 63 horas, 10 horas a 60 horas, 11 horas a 57 horas, 12 horas a 54 horas, 13 horas a 51 horas, 14 horas a 48 horas, 15 horas a 45 horas, 16 horas a 42 horas, 17 horas a 39 horas, 18 horas a 36 horas, 1 hora a 35 horas, horas a 32 horas, 21 horas a 29 horas, 22 horas a 26 horas, 23 horas a 25 horas. Prefe- rivelmente, a duração do tratamento é entre 6 horas e 48 horas, mais preferivelmente entre 6 horas e 24 horas. Medicamentos de múltiplos compostos

Um objetivo da presente invenção é proporcionar compostos capazes de indução de hipotermia em um indivíduo. A indução de hipotermia depende das características dos compostos e as referidas características podem ser de alcançar diferentes temperaturas alvo ou diferentes faixas de temperaturas alvo, alcançar as temperaturas alvo em diversas velocidades (tempos de efeito de pique variáveis), a duração da hipotermia induzida, a vida útil do composto ativo e assim por diante. É portanto um objetivo da presente invenção pro- porcionar medicamentos que compreendam mais de um composto, tal como pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro compostos como aqui descrito.

O medicamento pode assim compreender os compostos da presente invenção on- de pelo menos um composto induz hipotermia rapidamente, ou alternativamente onde pelo menos um composto induz hipotermia lentamente. O medicamento pode adicionalmente compreender pelo menos um composto que induz hipotermia por um extenso período de tempo, alternativamente onde pelo menos um composto induz hipotermia por um curto perí- odo de tempo.

Segundo ingrediente ativo

Uma modalidade da presente invenção é uma composição farmacêutica que com- preende um composto como aqui descrito e adicionalmente que compreende um segundo ingrediente ativo. O segundo ingrediente ativo pode aumentar o efeito hipotérmico do com- posto da presente invenção, ou pode ser dotado de um efeito médico alternativo tal como induzir alivio de dor ou vasodilatação.

O segundo ingrediente ativo pode assim ser selecionado a partir do grupo não Iimi- tado de: canabinóides, neurotensinas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adre- nérgicos.

Exemplos dos referidos incluem, mas não são limitadas a: (canabinóides tais como anandamida (anadamida é um agonista tanto do receptor de canabinóide CB1 como do re- ceptor de vanilóide VR1 e pode, portanto ser referido a ambos como um canabinóide e um agonista receptor de capsaicinóide / vanilóide), delta-9-THC, delta-8-THC, canabidiol, HU210, BAY 38-7271 m WIN 55,212 e CP55940 e os derivados de fosfato dos referidos, e análogos de neurotensina KK13 e KK14.

Kit de partes

Outra modalidade da presente invenção compreende um kit de partes, onde o kit inclui pelo menos uma composição farmacêutica de acordo com qualquer um dos acima, um meio para administrar a referida vacina e a(s) instrução(s) de como proceder. Está inserido no âmbito da presente invenção a inclusão de múltiplas dosagens da mesma composição ou de diversas diferentes composições. Em uma modalidade preferida o kit de partes adicio- nalmente compreende um segundo ingrediente ativo. Exemplos

Exemplo 1 - Parada cardíaca

Uma mulher de 57 anos de idade é cuidada pela equipe da ambulância que a en- contra em fibrilação ventricular aproximadamente 5 minutos após ter tido um colapso sem aviso. O paciente é imediatamente desfibrilado e circulação espontânea e ventilações ocor- reram. Ao chegar ao hospital, 21 minutos após ter entrado em colapso, o paciente apresen- tava um pulso palpável. A equipe de emergência foi alertada com antecedência. A paciente foi avaliada e o médico de plantão decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso do composto da presente invenção é administrada. A dose estará pro- vavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do paciente a 32-34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bo- lus adicionais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 2 - Parada Cardíaca

Um homem atleta de 22 anos sofre um colapso quando praticava esporte. A equipe médica encontra fibrilação ventricular/taquicardia ventricular aproximadamente 6 minutos após colapso. Ele é desfibrilado com sucesso e o paciente é encaminhado rapidamente ao hospital. Na ambulância o médico presente na equipe da ambulância decide, que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para reduzir o risco de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso do composto da presente invenção é ad- ministrado. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do paciente a 32 - 34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bo- lus adicionais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 3 - Parada cardíaca

Um homem de 66 anos de idade está se submetendo a uma cirurgia cardíaca eleti- va. Ele sofre de ritmo cardíaco irregular durante o procedimento e vai a parada cardíaca com circulação prejudicada por 6 minutos após o que a equipe cirúrgica controla e restabelece a circulação. Subseqüente à restauração da circulação, o cirurgião de plantão decides que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para reduzir o risco de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso do composto da presente inven- ção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é de reduzir a temperatura nuclear do corpo do paciente a 32 - 34 graus Celsius por 12 horas a 24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bo- Ius adicionais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco de induzir hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente. Exemplo 4 - Parada Cardíaca

Um eletricista acidentalmente recebe um choque de alta voltagem e imediatamente entra em coma. O médico da companhia consegue ressuscitar o paciente após apenas 7 minutos. O paciente é levado às pressas ao hospital onde o médico encarregado decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso de um composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32 - 34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart Association). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1 - 8 injeções de bolus adicionais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia.

Exemplo 5 - Asfixia perinatal 1 25 Um neném recém nascido sofre de isquemia cerebral durante o parto pelo fato de

que o cordão umbilical se enrola em seu pescoço. O teste de APGAR de 10 minutos após o parto é 6. O paciente é avaliado e o médico encarregado decide que o paciente deve rece- ber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso de um composto da presente invenção é admi- nistrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias. No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi-

nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente. Exemplo 6 - Asfixia

Um menino de 9 anos está em coma quando é resgatado de uma casa em chamas. CRP é iniciado no ponto mas ele não está consciente quando a ambulância chega ao hospi- tal após a 15 minutos de direção. O paciente é avaliado e o médico encarregado decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro e outros tecidos. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso de um composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um inter- valo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 7 - Derrame

Uma mulher de 78 anos de idade é admitida em um hospital 50 minutos após expe- rimentar uma falta súbita de mobilidade do braço e perna esquerdos e dificuldade de fala. O paciente é diagnosticado com um derrame. O paciente é avaliado e o médico encarregado decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou intravenosa de bolus de um com- posto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 8 - derrame

Um homem de 29 anos de idade sofre de dor contínua mas costas de sua cabeça por duas semanas apos o que ele subitamente entra em colapso e entra em coma. O paci- ente é diagnosticado com um derrame. 0 paciente é avaliado e o médico encarregado deci- de que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os ris- cos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso de um composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg. O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 9 - Infarto do miocárdio

Uma mulher de 55 anos de idade é admitida em um hospital 18 minutos após expe- rimentar náusea, falta de ar, e graves dores no peito. O paciente, que está sofrendo de infar- to do miocárdio, é avaliado pelo médico encarregado que decide que o paciente deve rece- ber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao coração e outros tecidos. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso do composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 10 - Dano cerebral traumático

Um homem de 41 anos de idade recebe um golpe grave na cabeça em função de um tijolo que caiu de um campo de construção. O paciente está ainda inconsciente quando ele 24 minutos após o trauma é trazido para a sala de emergência. O paciente é avaliado e o médico encarregado decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediata- mente para minimizar os riscos de danos ao cérebro. Uma injeção subcutânea ou intraveno- sa de bolus de um composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavel- mente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 11 -embolismo pulmonar

Uma mulher de 60 anos de idade está se sentindo relativamente bem dois dias a- pós uma grande cirurgia quando subitamente ela entra em coma. Em seguida de cirurgia aguda, realizada em função de um embolismo pulmonar, ela é estabilizada. A paciente é avaliada e o médico encarregado decide que o paciente deve receber terapia de hipotermia imediatamente para minimizar os riscos de danos ao cérebro e outros tecidos. Uma injeção subcutânea ou de bolus intravenoso de um composto da presente invenção é administrada. A dose estará provavelmente em um intervalo de 0,01 mg/kg a 80 mg/kg.

O objetivo da terapia de hipotermia é abaixar a temperatura corporal nuclear do pa- ciente a 32-34 graus Celsius por 12-24 horas (recomendação atual da American Heart As- sociation). Dependendo da resposta do indivíduo à medicação 1-8 injeções de bolus adicio- nais podem ser necessárias.

No hospital, tratamentos e exames concomitantes não são influenciados pela admi- nistração do fármaco indutor de hipotermia. Os referidos outros tratamentos e exames pros- seguem ininterruptamente.

Exemplo 12 - teste de pirogenicidade modificada em coelhos Cada substância ativa em uma dose baixa, média e alta será estudada inicialmente em três coelhos. Temperatura, pressão sangüínea, pulso serão medidos por 72 horas em seguida da administração das substâncias ativas. Os referidos parâmetros serão registrados como a seguir:

Registro contínuo (tempo = 0 - 3h), a cada 30 minutos (tempo = 3 - 6h), a cada 1 hora (tempo = 6 - 12h), a cada 2 horas (tempo = 12 - 24h), a cada 6 horas (tempo = 24 - 48h), a cada 12 horas (tempo = 48 - 72h) Os referidos são os específicos da leitura inicial: Tipos de coelhos: New Zealand White, Charles River Peso: >1,5 kg Gênero: Fêmea

Temperatura ambiente: 210C (+/- 1°C) Umidade Relativa: 55% (+/- 5%)

Tipo de sonda de temperatura: sistema de teste de pirogênio com base em PC, E- Iab APT 91

Tipo de gaiola: Pro Plast Noril, 2475 cm2 Número de coelhos em uma gaiola: 1 Acesso a Água e alimento: à vontade na gaiola.

Período de 12 horas de luz: Sim

Exemplo 13 - Estudos de Receptores

Modulação da atividade de TRPV1 será avaliada in vitro ao medir o fluxo de Ca2+ induzido a agonistas receptores de vanilóide usando células FLIPR e HEK293 que expres- sam estavelmente recombinante humano e de rato TRPV1 (hTRPV1-HEK293 e rTRPVI- HEK293, respectivamente). Os níveis de Ca2+ intracelular serão medidos e, células que expressam TRPV1 durante exposição aos compostos. Um aumento de Ca2+ dependente da concentração será observado usando linhagens celulares tanto de humanos como de ratos. A eficiência dos agonistas será estimada ao se comparar a mesma na resposta máxima in- duzida pela capsaicina.

Exemplo 14 - modelo de estudo em porcino

De modo a avaliar uma dose hipotérmica eficaz de um composto agonista receptor de acordo com a presente invenção, o composto pode ser testado no modelo de estudo de porcino. O modelo de porcino é usado pelo fato de que o peso corporal dos porcos é compa- rável ao peso corporal de seres humanos. A eficácia de um composto testado no modelo de porcino pode ser correlacionada à eficácia do composto vanilóide testado no mesmo modelo de estudo de porcino.

Indivíduos de estudo

A avaliação é realizada em porcos "dansk landrace" com um peso corporal de 70 kg - 90 kg. Os porcos não serão sedados; os mesmos serão alimentados duas vezes ao dia; e os mesmos serão submetidos a um ciclo de dia que consiste em 12 horas de luz seguido de 12 horas de escuro.

Administração do Fármaco

O composto vanilóide investigado é administrado por via intravenosa como injeções de bolus e pode consistir de uma única injeção, alternativamente de 2 - 4 injeções repetidas dentro de um período de 24 horas a partir da injeção inicial.

Em geral, 4 diferentes doses mais o veículo são testadas para produzir graus variá- veis de resposta hipotérmica.

Efeito hipotérmico

O principal efeito avaliado é a hipotermia. A temperatura é medida usando uma sonda de temperatura que é cirurgicamente posicionada na artéria femoral duas semanas antes do início do estudo. A sonda é conectada ao equipamento de telemetria (por exemplo, telemetria implantada da Data Sciences International) para garantir as leituras necessárias.

A temperatura é medida a cada 15 minutos a partir de 1 hora antes da administra- ção do fármaco a 12 horas após a administração do fármaco, e a cada 30 minutos subse- qüentemente até 24 horas após a administração do fármaco. A medição da temperatura será conduzida por meio da sonda de temperatura permanente na artéria femoral (telemetri- a).

A temperatura mínima assim como um gráfico de temperatura a cada ponto de me- dição é registrada para cada dose de vanilóide.

Outros efeitos

A pressão sangüínea, freqüência cardíaca e ECG serão registrados a cada 15 mi- nutos a partir de 1 hora antes da administração do fármaco a 12 horas após a administração do fármaco, e a cada 30 minutos subseqüentemente até 24 horas após a administração do fármaco.

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Claims (44)

1. Agonista receptor de vanilóide, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso no tratamento da isquemia em um indivíduo por indução de hipotermia em um indivíduo.

2. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é capaz de ligação a um receptor de vanilóide:

3. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um agonista receptor de vanilóide sele- cionado a partir do grupo de agonistas receptores de vanilóide clássicos, agonistas recepto- res de vanilóide não clássicos e outros compostos de ligação receptores de vanilóide.

4. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é um agonista receptor de vanilóide clássi- co ou não clássico de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 44</formula>onde R1 e R2 são frações químicas ou ligações químicas.

5. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S1 N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalqui- la, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, sulfo- nila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituin- tes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila, ou fenila e preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, etila ou fenila e mais preferi- velmente é C substituído com alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C4 - Cw) qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com O, OH, metóxi, etóxi ou metila qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, etila, ou feni- la, onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30 e W é um número inteiro a partir de 5 a 18.

6. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O, opcionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, fenila, difenila, benzila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila, heteroci- cloalquila, heteroarila, aril-(C1-4)-alquila, heteroaril-(C1-4)-alquila, heterociclil-(C1-4)-alquila, cicloalquilalquila, cicloalquila, cicloalquenila, ou fosfato, opcionalmente adicionalmente subs- tituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, H, COOH1 fenila, amina (NH), halogênio, alcóxi, alquila inferior substituída, alquila ou alquenila tais como (C1 - Cv), cicloalquenila, sulfato, fosfato, arila, heterociclila, heteroarila, aril-(C1-4)-alquila, heteroaril-(C1-4)-alquila, heterociclil-(C1-4)-alquila, cicloalquilalquila, dicicloalquila, tricicloalquila, cicloalquenila, alcó- xi, carbóxi, halogênio, trifluorometila, ciano, amino, nitro, álcool qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, alquila ou al- quenila tais como (C1 - Cv), alcóxi, fenila, sulfato, fosfato, arila, heteroarila, carbóxi, amino, ou nitro, álcool ou halogênio e preferivelmente é C substituído uma ou mais vezes com C, N, O, P1 OH1 hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substi- tuída, alquenila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, ou fosfato, opcionalmente adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, N, O, OH, COOH1 hidrogênio, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída ou alquenila tais como (C1 - Cx) fosfato, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi, ou halogênio, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, alquila ou alquenila tais como (C1 - Cx), alcóxi, fenila, sulfato, fosfato, carbóxi ou halogênio e mais preferivelmente é C substituído com ou: cicloal- quenila adicionalmente substituído pelo menos duas vezes com qualquer um de OH ou me- tóxi, ou: alquila inferior tais como (C1 - C2) pelo menos uma vez e adicionalmente substituí- do uma ou mais vezes com OH, COOH, cloreto, metila ou cicloalquenila, opcionalmente adi- cionalmente substituído uma ou mais vezes com OH ou metóxi e onde V é um número intei- ro a partir de 1 a 30 e X é um número inteiro a partir de 1 a 5.

7. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C substituído com C, O, P1 H, OH1 fosfato, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, acetila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído com metila, etila ou fenila e R2 é C, substituí- do uma ou mais vezes com C, Ν, O, P, OH, hidrogênio, alcóxi, alquila, alquenila, amina (NH), halogênio, alquila inferior substituída, alquenila, arila, cicloalquila, cicloalquenila ou fosfato, opcionalmente adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C1 N, O, OH, COOH, hidrogênio, amina (NH), halogênio, alcóxi, substituído alquila inferior ou alquenila tais como (C1 - Cx), fosfato, cicloalquenila, alcóxi, carbóxi ou halogênio, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com OH, metila, dimetila, al- quila ou alquenila tais como (C1 - Cx), alcóxi, fenila, sulfato, fosfato, carbóxi ou halogênio e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30 onde X é um número inteiro a partir de 1 a 5.

8. Uso do composto, de acordo com o definido na reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é C substituído com alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C4 - Cw) qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com O, OH1 acetila, metóxi, etóxi ou metila, qualquer um dos quais pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com metila, etila, cicloalquenila ou fenila e W é um número inteiro a partir de 5 a 18, e R2 é C substituído com ou: cicloalquenila adi- cionalmente substituído pelo menos duas vezes com qualquer um de OH ou metóxi, ou: al- quila inferior tal como (C1 - C2) pelo menos uma vez e adicionalmente substituída uma ou mais vezes com OH, COOH, Cloreto, metila ou cicloalquenila, opcionalmente adicionalmente substituído uma ou mais vezes com OH ou metóxi.

9. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é agonista receptor de vanilóide não clás- sico de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 46</formula> Onde R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são frações químicas ou ligações químicas.

10. Uso do composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fa- to de que R1 é selecionado a partir do grupo de: C, S, N, O1 opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo heterocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substi- tuído uma ou mais vezes com C, S, Ν, 0, Ρ, OH, metóxi, etóxí, acetila, alcóxi, alquila, alque- nila, alquinila, sulfonila ou fenila cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, grupo heterocíclico qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como C, O, H, OH, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, adicionalmente substitu- ído pelo menos uma vez com O, OH1 metila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquíla, ciclo- alquenila, dimetila ou fenila adicionalmente substituído com alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila e preferivelmente é C substituído com C, Ν, O, Β, P, OH, hidro- gênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo heterocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, Ν, O, P, OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, cicloalquila, ciclo- alquenila, heterociclila, grupo heterocíclico qualquer um dos quais pode ou não ser ramifica- do ou compreender substituintes tais como C, O, H, OH1 metila, etila, alquila, alquenila, alcó- xi, fosfato, adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, adicionalmente substituído com alquila, alque- nila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila e mais preferivelmente é C substituído com al- quila ou alquenila que pode ser (C4 - Cw), B, ou heterociclila formando um anel com R6 compreendendo assim uma pirrolidina adicionalmente substituída uma ou mais vezes com O, metila, grupos alicíclicos fixados entre si, os referidos sendo saturados ou insaturados ou um grupo heterocíclico compreendendo os referidos Β, N e O, e sendo adicionalmente subs- tituído pelo menos uma vez com O, metila ou C adicionalmente substituído pelo menos uma vez com cicloalquenila, cicloalquila, heterociclila adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, adicionalmente substituído com alquila inferior e cicloal- quenila; onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma ligação com qualquer um de R2, R3, R4, R5 e/ou R6, e W é um número inteiro a partir de 5 a 18.

11. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R2 é selecionado a partir do grupo de C, S1 N, O, opcionalmente substituído pelo menos uma vez com C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qual- quer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fos- fato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicio- nalmente substituído uma ou mais vezes com C, Ν, O, Ρ, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivel- mente é C substituído com C1 O, Ρ, Η, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferivelmente é C substituído pelo menos uma vez com OH ou hidrogênio, e onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma liga- ção com qualquer um de R1, e/ou R3, e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30.

12. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R3 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, P, OH1 hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquini- la, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, Ρ, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alqueni- la, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- Ia, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, opcionalmente substituído com O, OH1 metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferi- velmente é C substituído com OH1 metóxi, alquila inferior (C1- Cl) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4, e onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma Iiga- ção com qualquer um de R2, e/ou R4, e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30, e Y é um número inteiro de 2 ou 3.

13. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, Ρ, OH, hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquini- Ia, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, Ρ, OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alqueni- Ia, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH1 fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- la, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, opcionalmente substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferi- velmente é C substituído com OH, metóxi, alquila inferior (C1- Cl) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4, onde qualquer um dos acima pode formar pelo menos uma ligação com qualquer um de R2, e/ou R4, e onde X é um número inteiro a partir de 1 a 30; e Y é um número inteiro de 2 ou 3.

14. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R5 é selecionado a partir do grupo de C, S, N, O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Ρ, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heteroci- cloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, S, Ν, O, P, OH, CHO, hidrogênio, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, alquinila, sulfonila ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, dimetila ou fenila e preferivel- mente é C substituído pelo menos uma vez com C, O, Ρ, H, OH, CHO, fosfato, alquila, al- quenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferivelmente é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, OH, CHO ou metila que pode formar um anel com R6 onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30.

15. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R6 é selecionado a partir do grupo de C, S1 N1 O, opcionalmente substituído com C, S, Ν, O, Β, P, OH1 CHO1 hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalqui- Ia1 heterocicloalquila, cicloalquenila, metila, etila, dimetila, ou pode ser adicionalmente subs- tituído uma ou mais vezes com C, N, O, P1 OH, metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alqueni- la, alquinila, ou fenila qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como hidrogênio, metila, etila, alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, fosfato, dimetila ou fenila e preferivelmente é C substituído com C, O, P, H, OH, CHO, fosfato, alqui- la, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e mais preferivelmente é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, CHO, alquila inferior (C1-CI) ou metila, que pode formar pelo menos uma ligação com R5, ou ser pelo menos uma ligação formando um anel com R1, onde a pelo menos uma ligação entre qualquer um de R1, R2, R3, R4 e/ou R5 pode ser ligação simples ou dupla e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30; e Y é um número inteiro de 2 ou 3.

16. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R1 é C substituído com C1 Ν, O, Β, P, OH, hidrogênio, alquila, alquenila, al- quinila, qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como fosfato, cicloalquila, heterociclila, grupo heterocíclico, cicloalquenila, metila, etila, dime- tila, ou pode ser adicionalmente substituído uma ou mais vezes com C, Ν, O, P, OH1 metóxi, etóxi, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, grupo hete- rocíclico qualquer um dos quais pode ou não ser ramificado ou compreender substituintes tais como C, O, H, OH, metila, etila, alquila, alquenila, alcóxi, fosfato, adicionalmente substi- tuído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, ci- cloalquenila, adicionalmente substituído com alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, qualquer um dos acima que pode formar ligações com R2, e/ou R6, e R2 prefe- rivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, fosfato, alquila, alquenila, alquinila qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila, feni- Ia, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R3 preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, Η, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou feni- la, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH1 metila, dimetila, alquila, alqueni- la, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R4 preferivelmente é C substituído com C, O, P, H, OH, fosfato, acetila, alcóxi, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, opcionalmente substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, alquenila, fenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R5 preferivelmente é C substituído pelo menos uma vez com C, O, Ρ, Η, OH, CHO, fosfato, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, al- quila, alquenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e R6 preferivelmente é C substituído com C, O, Ρ, H, OH, CHO1 fosfato, alquila, alquenila, qualquer um dos quais pode ser (C1 - Cv), ou fenila, qualquer um dos quais pode ser substituído com O, OH, metila, dimetila, alquila, al- quenila, metóxi, etóxi, alcóxi ou fosfato, e onde V é um número inteiro a partir de 1 a 30.

17. Uso de um composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pe- lo fato de que R1 é C substituído com alquila ou alquenila que pode ser (C4 - Cz), Boro, ou grupo heterocíclico formando um anel com R6 compreendendo assim uma pirrolidina adicio- nalmente substituída uma ou mais vezes com O, metila, grupos alicíclicos fixados entre si, os referidos sendo saturados ou insaturados ou um grupo heterocíclico compreendendo o referido Boro, N e O, e sendo adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, metila ou C adicionalmente substituído pelo menos uma vez com cicloalquenila, cícloalquila, hete- rociclila adicionalmente substituído pelo menos uma vez com O, OH, metila, alquenila, adi- cionalmente substituído com alquila inferior e cicloalquenila; R2 é C substituído com OH ou hidrogênio; R3 é C substituído com OH, metóxi, alquila inferior (C1- Cz) e pode em qualquer ponto formar um anel com R4; R4 é C substituído com OH, metóxi, alquila inferior (C1 - Cz) e pode em qualquer ponto formar um anel com R3; R5 é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, OH, CHO ou metila que pode formar um anel com R6; e R6 é C substituído uma ou mais vezes com hidrogênio, CHO, alquila inferior (C1 - Cz) ou metila, que pode for- mar pelo menos uma ligação com R5, ou formar um anel com R1, onde a pelo menos uma ligação entre qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5 e/ou R6 pode ser ligação simples ou dupla e Y é um número inteiro de ou 2 ou 3, e Z é um número inteiro de ou 5 ou 12.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor de vanilóide é TRPV1-6 e/ou a receptor associado com o mesmo.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o receptor de vanilóide é TRPV1.

20. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de ser hidrófilo.

21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, de um medicamen- to de acordo com as reivindicações 4, 9 e/ou 20 para a indução de hipotermia em um indiví- duo que sofre ou está em risco de sofrer de isquemia.

22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 de um medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 21 para a profilaxia e/ou tratamento da isquemia em relação a doenças cardiovasculares, asfixia e/ou danos traumáticos ao cére- bro.

23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e/ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a isquemia é em virtude de doenças cardiovasculares tais como: infarto do miocárdio, parada cardíaca, derrame, aneurisma arterial, hemorragia subaracnóide, arteriosclerose, angina pectoris, hipertensão, hipercolesterolemia, arritmia cardíaca, cardiomegalia, cardiomiopatia, regurgitação da válvula cardíaca e estenose de válvula cardíaca.

24. Uso1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e/ou 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a isquemia é em virtude de asfixia tal como: asfixia pe- rinatal e/ou asfixia não-perinatal.

25. Medicamento compreendendo um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 24, CARACTERIZADO pelo fato de ser capaz de induzir hipotermia em um indivíduo de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

26. Medicamento, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aplicações profiláticas e/ou terapêuticas.

27. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de ser para aplicações terapêuticas.

28. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento induz hipotermia entre 32 e 36 graus Celsius.

29. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de compreender pelo menos dois compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 24.

30. Medicamento, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um composto induz hipotermia rapidamente.

31. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 29 e 30, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um composto induz hipotermia lentamente.

32. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um segundo ingrediente ativo.

33. Medicamento, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado a partir do grupo de: canabinóides, neuro- tensinas, analgésicos, opióides, GABAs e antagonistas adrenérgicos.

34. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 33, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável.

35. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 34, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH da composição está entre pH 5 e pH 9.

36. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 35, para administração por injeção, supositório, administração oral, tablete sublingual ou spray, admi- nistração cutânea, ou inalação.

37. Medicamento, de acordo com a reivindicação 36, CARACTERIZADO pelo fato de que a injeção intravenosa, intramuscular, intra-espinhal, intraperitoneal, subcutânea, um bolus ou uma administração contínua.

38. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração ocorre em intervalos de 30 minutes a 48 horas.

39. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 38, CARACTERIZADO pelo fato de que a administração ocorre em intervalos de 1 a 6 horas.

40. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 39, CARACTERIZADO pelo fato de que a duração do tratamento é de 6 a 72 horas.

41. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 41, CARACTERIZADO pelo fato de que a dosagem do medicamento é entre 10 yt/g a 80 mg por kg de massa corporal.

42. Kit de partes, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o medicamento como definido em qualquer uma das reivindicações 25 a 41.

43. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para eliminar o uso de acordo com a reivindicação 1.

44. Método para o tratamento de isquemia em um indivíduo em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um agonista receptor de vanilóide capaz de induzir hípotermia, o referido composto sendo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.