JPS63287724A - 脳機能改善剤 - Google Patents
脳機能改善剤Info
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- JPS63287724A JPS63287724A JP12135187A JP12135187A JPS63287724A JP S63287724 A JPS63287724 A JP S63287724A JP 12135187 A JP12135187 A JP 12135187A JP 12135187 A JP12135187 A JP 12135187A JP S63287724 A JPS63287724 A JP S63287724A
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明はエボジアミンまたはルタエカルピンを有効成分
とする、脳梗塞、痴呆症等の脳機能障害の治療に有用な
脳機能改善剤に関するものである。
とする、脳梗塞、痴呆症等の脳機能障害の治療に有用な
脳機能改善剤に関するものである。
[従来の技術および問題点コ
近年、我が国における食生活の変化や高齢化現象にとも
ない、脳梗塞や痴呆症の増加が大きな社会問題となって
いる。
ない、脳梗塞や痴呆症の増加が大きな社会問題となって
いる。
また、これらの疾患の治療薬が、その薬理作用上あらゆ
る面から検討されているが、薬効の面から好ましいもの
とはいえない。
る面から検討されているが、薬効の面から好ましいもの
とはいえない。
[問題点を解決するための手段]
本発明者らは、脳梗塞や痴呆症の治療に有用な薬剤を開
発すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式の化合物がす
ぐれた脳機能改善作用を有することを見いたし、これに
基づいて本発明を完成するに至った。
発すべく、鋭意研究を重ねた結果、下記式の化合物がす
ぐれた脳機能改善作用を有することを見いたし、これに
基づいて本発明を完成するに至った。
エボジアミン[(+)−8、l 3 、+ 3b、l
4−テトラヒドロ−14−メヂルインドロ[2°、3°
:3.4 ]ピリド[2、I−b]キナゾリン−5−(
7H)−オン]およびルタエカルピン[8,13−ジヒ
ドロ−インドロ[2°、3°:3,4]ピリド[2、I
−b]キナゾリン−5−(7H)−オン]は以下に示す
構造を有する化合物である。
4−テトラヒドロ−14−メヂルインドロ[2°、3°
:3.4 ]ピリド[2、I−b]キナゾリン−5−(
7H)−オン]およびルタエカルピン[8,13−ジヒ
ドロ−インドロ[2°、3°:3,4]ピリド[2、I
−b]キナゾリン−5−(7H)−オン]は以下に示す
構造を有する化合物である。
[エボジアミン]
エボジアミンおよびルタエカルピンは、例えば漢方薬で
ある、呉菜莢湯、温経湯または当帰四逆加呉莱莢生美場
などに配剤される漢薬の1つ、ミカン科の植物呉菜莢(
Evodia rutaecarpa Bentham
)またはEvodia officinalis Do
deの乾燥果実から以下のようにして得ることができる
。
ある、呉菜莢湯、温経湯または当帰四逆加呉莱莢生美場
などに配剤される漢薬の1つ、ミカン科の植物呉菜莢(
Evodia rutaecarpa Bentham
)またはEvodia officinalis Do
deの乾燥果実から以下のようにして得ることができる
。
呉菜莢末をn−ヘキサン、石油エーテル等の低極性有機
溶媒で脱脂後、ベンゼン、アセトン、酢酸エチル、また
は各種アルコール類等で抽出する。
溶媒で脱脂後、ベンゼン、アセトン、酢酸エチル、また
は各種アルコール類等で抽出する。
抽出液から溶媒を留去して得た抽出エキスは目的とする
アルカロイドを多量(通常エキスのlθ〜30%である
)に含有する。このエキスを分離に最適な、例えば、溶
媒による系統抽出、各種クロマトグラフィー等に付すこ
とにより、エボジアミンおよびルタエカルピンを得る。
アルカロイドを多量(通常エキスのlθ〜30%である
)に含有する。このエキスを分離に最適な、例えば、溶
媒による系統抽出、各種クロマトグラフィー等に付すこ
とにより、エボジアミンおよびルタエカルピンを得る。
次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの製造の具体
例を示す。
例を示す。
具体例1
呉莱莢(ゴシュ:J−Evodiae Pructus
) 2 、5 kgを粉砕し、メタノール6Qを加え2
4時間冷浸しく3回繰り返す)、抽出液を濾過した抽出
濾液の溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキス356!?(
収率I4.3%)を得た。このメタノール抽出エキス1
30gをシリカゲル(Kieselgel 60、メル
ク社製)を使用したカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとアセトンとの混合溶媒でアセトンの混合
比率を順次増加させて溶出した。クロロホルム:アセト
ン(3・1)で溶出したフラクションの溶媒を減圧下に
留去し、アルカロイド含有画分13g(収率10.1%
)を得た。このアルカロイド含有画分13gを、さらに
シリカゲル(Kiese1get60、メルク社製)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン:アセトン(+5:1)で溶出したフラク
ションの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノールから再結晶して板状結晶25g(収
率 2.7%)を得た。この板状結晶は文献(Agri
c。
) 2 、5 kgを粉砕し、メタノール6Qを加え2
4時間冷浸しく3回繰り返す)、抽出液を濾過した抽出
濾液の溶媒を減圧下に留去し、乾燥エキス356!?(
収率I4.3%)を得た。このメタノール抽出エキス1
30gをシリカゲル(Kieselgel 60、メル
ク社製)を使用したカラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルムとアセトンとの混合溶媒でアセトンの混合
比率を順次増加させて溶出した。クロロホルム:アセト
ン(3・1)で溶出したフラクションの溶媒を減圧下に
留去し、アルカロイド含有画分13g(収率10.1%
)を得た。このアルカロイド含有画分13gを、さらに
シリカゲル(Kiese1get60、メルク社製)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン:アセトン(+5:1)で溶出したフラク
ションの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロ
ホルム−メタノールから再結晶して板状結晶25g(収
率 2.7%)を得た。この板状結晶は文献(Agri
c。
Biol、Chem、42(8)、 1515〜l
5191978)記載のエボジアミン(evod ia
m 1ne)の理化学的性質と一致した。
5191978)記載のエボジアミン(evod ia
m 1ne)の理化学的性質と一致した。
具体例2
具体例1で得たアルカロイド含有画分13gをさらにシ
リカゲル(Kieselgel 60、メルク社製)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン:アセトン(5:1)で溶出したフラクシ
ョンの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノールから再結晶して板状結晶2.69C収
率2.8%)を得た。
リカゲル(Kieselgel 60、メルク社製)カ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンと
の混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加させ溶出し
た。ベンゼン:アセトン(5:1)で溶出したフラクシ
ョンの溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をクロロホ
ルム−メタノールから再結晶して板状結晶2.69C収
率2.8%)を得た。
この板状結晶は文献[king、C,L、、 J、 N
at、 Prod43、577 (1980)]記載の
ルタエカルピン(rutaecarpine)の理化学
的性質と一致した。
at、 Prod43、577 (1980)]記載の
ルタエカルピン(rutaecarpine)の理化学
的性質と一致した。
次にエボジアミンおよびルタエカルピンが、脳機能改善
作用を有することについて実験例を挙げて説明する。
作用を有することについて実験例を挙げて説明する。
実験例1
シアン化カリウム誘発致死モデルに対する作用ddY系
雄性マウスに具体例で得たエボジアミンおよびルタエカ
ルピンを2%ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、30
分後に致死量の32%シアン化カリウムを静脈内投与す
ることにより死亡を誘発し、死亡例についてその生存時
間を測定した。
雄性マウスに具体例で得たエボジアミンおよびルタエカ
ルピンを2%ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、30
分後に致死量の32%シアン化カリウムを静脈内投与す
ることにより死亡を誘発し、死亡例についてその生存時
間を測定した。
その結果、エボジアミンおよびルタエカルピンの腹腔内
投与群の生存時間は、エボジアミン50ttt9/に9
を腹腔内投与した群は、生存時間が、79±5秒、ルタ
エカルピンを腹腔内投与した群は、生存時間が、75±
6秒でコントロールの生存時間50±4秒と比較して生
存時間を延長させ、シアン化カリウムによる低酸素性脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
投与群の生存時間は、エボジアミン50ttt9/に9
を腹腔内投与した群は、生存時間が、79±5秒、ルタ
エカルピンを腹腔内投与した群は、生存時間が、75±
6秒でコントロールの生存時間50±4秒と比較して生
存時間を延長させ、シアン化カリウムによる低酸素性脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
実験例2
マウス断頭後ガスピング(gasping)に対する作
用 ICR系雄性マウスに具体例で得たエポジアミンおよび
ルタエカルピンを2%ニッコールに懸濁して腹腔内投与
し、30分後に断頭による完全虚血状態を生じせしめ、
断頭後より発現ずろガスピング数と継続時間を測定した
。
用 ICR系雄性マウスに具体例で得たエポジアミンおよび
ルタエカルピンを2%ニッコールに懸濁して腹腔内投与
し、30分後に断頭による完全虚血状態を生じせしめ、
断頭後より発現ずろガスピング数と継続時間を測定した
。
その結果、エボジアミン50m’j/kgを腹腔内投与
した群は、ガスピング数lO±0.7、持続時間24.
0±15秒、ルタエカルピン50mg/kgを腹腔内投
与した群は、ガスピンク数97±0.8、持続時間22
.0±1.2秒でコントロールのガスピング数74±0
.9、持続時間17.4±0,6秒と比較してガスピン
グ数の増加と、持続時間を延長させ、完全虚血による脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
した群は、ガスピング数lO±0.7、持続時間24.
0±15秒、ルタエカルピン50mg/kgを腹腔内投
与した群は、ガスピンク数97±0.8、持続時間22
.0±1.2秒でコントロールのガスピング数74±0
.9、持続時間17.4±0,6秒と比較してガスピン
グ数の増加と、持続時間を延長させ、完全虚血による脳
障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
実験例3
両側総頚動脈永久結紮によるICR系マウマウス脳虚血
モデルする作用 ICR系雄性マウスに具体例で得たエボジアミンを2%
ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、30分後に無麻酔
下で両側総頚動脈を結紮し、手術後直ちにマウスをケー
ジ内に解放し手術後から経時的に累積虚血致死率を求め
た。
モデルする作用 ICR系雄性マウスに具体例で得たエボジアミンを2%
ニッコールに懸濁して腹腔内投与し、30分後に無麻酔
下で両側総頚動脈を結紮し、手術後直ちにマウスをケー
ジ内に解放し手術後から経時的に累積虚血致死率を求め
た。
その結果、エボジアミン50〜/に9を腹腔内投与した
群の手術後3分の累積死亡率は15%であり、以後累積
死亡率の低下傾向が認められ、コントロールの手術後3
分の累積死亡率59%と比較して死亡率を低下させ、低
酸素性脳障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
群の手術後3分の累積死亡率は15%であり、以後累積
死亡率の低下傾向が認められ、コントロールの手術後3
分の累積死亡率59%と比較して死亡率を低下させ、低
酸素性脳障害を保護し、脳機能改善作用が認められた。
以上、実験例1.2および3の結果より、エポノアミン
およびルタエカルピンが脳機能改善作用を有することが
示唆された。
およびルタエカルピンが脳機能改善作用を有することが
示唆された。
次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの経口投与お
よび腹腔内投与での急性毒性試験をICR系雄性マウス
を用いて行ったところ、具体例で得たエボジアミンおよ
びルタエカルピンは1g/に9の投与量でも経口投与お
よび腹腔内投与で死=7− 吉例は発現しなかった。このようにエボリアミンおよび
ルタエカルピンは毒性か低く、安全性の高いものである
。
よび腹腔内投与での急性毒性試験をICR系雄性マウス
を用いて行ったところ、具体例で得たエボジアミンおよ
びルタエカルピンは1g/に9の投与量でも経口投与お
よび腹腔内投与で死=7− 吉例は発現しなかった。このようにエボリアミンおよび
ルタエカルピンは毒性か低く、安全性の高いものである
。
次に、エボジアミンおよびルタエカルピンの投与量およ
び製剤化について説明する。
び製剤化について説明する。
エボジアミンおよびルタエカルピンはそのまま、あるい
は慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口剤、注射剤、串刺等の非経口剤が挙げられる。
は慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することが
できる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応
じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等
の経口剤、注射剤、串刺等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるか、通常成人でエボ
ジアミンおよびルタエカルピンの重量として1日1−1
0gを、1日3回に分けての服用が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるか、通常成人でエボ
ジアミンおよびルタエカルピンの重量として1日1−1
0gを、1日3回に分けての服用が適当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は式の化合物をゼラチン
、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形削と混合し賦形することに
よりつくられ、カプセル剤は、エボジアミンおよびルタ
エカルピンを不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルな
どに充填することによりつくられる。シロップ剤、エリ
キシル剤は、エボジアミンおよびルタエカルピンをショ
糖等の甘味料、メヂルおよびプロピルパラベン類等の防
腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造
される。
常法に従って製造される。錠剤は式の化合物をゼラチン
、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形削と混合し賦形することに
よりつくられ、カプセル剤は、エボジアミンおよびルタ
エカルピンを不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混
合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセルな
どに充填することによりつくられる。シロップ剤、エリ
キシル剤は、エボジアミンおよびルタエカルピンをショ
糖等の甘味料、メヂルおよびプロピルパラベン類等の防
腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して製造
される。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、小者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でエ
ボジアミンおよびルタエカルピンの重量として1日5〜
30m9までの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でエ
ボジアミンおよびルタエカルピンの重量として1日5〜
30m9までの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思わ
れる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈液として一
般的に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用いることができる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
良い。また、この非経口剤は安定性の点から、アンプル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用直前に凍結乾燥物から用剤を再調整すること
もできる。
般的に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用いることができる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
良い。また、この非経口剤は安定性の点から、アンプル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用直前に凍結乾燥物から用剤を再調整すること
もできる。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸剤のための串刺などが挙げられ、常法に従って製
造される。
、直腸剤のための串刺などが挙げられ、常法に従って製
造される。
次に、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれにより制限されるものではない。
発明はこれにより制限されるものではない。
実施例1
上記の具体例1により製造したエボジアミン200gを
乳糖891?及びステアリン酸マグネシウム19と混合
し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径20
mm、重量的2.3gのスラッグ錠を作りこれを、オン
レータ−にて粉砕し、整粒し、篩別して20〜50メツ
ンコの粒子の良好な顆粒剤を得た。
乳糖891?及びステアリン酸マグネシウム19と混合
し、この混合物を単発式打錠機にて打錠して、直径20
mm、重量的2.3gのスラッグ錠を作りこれを、オン
レータ−にて粉砕し、整粒し、篩別して20〜50メツ
ンコの粒子の良好な顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて1目量0.5〜4.5g
(エボジアミンの重量として034〜a、+ogに相当
)を1日3回服用する。
(エボジアミンの重量として034〜a、+ogに相当
)を1日3回服用する。
実施例2
上記の具体例2により製造したルタエカルピン200g
を微結晶セルロース209およびステアリン酸マグネシ
ウム59と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して直径7mm、重量225 ff9の錠剤を製造した
。本錠剤1錠中にはルタエカルピンを2007179含
有する。本錠剤は、症状に合わせて1同量2〜16錠を
1日3回服用する。
を微結晶セルロース209およびステアリン酸マグネシ
ウム59と混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠
して直径7mm、重量225 ff9の錠剤を製造した
。本錠剤1錠中にはルタエカルピンを2007179含
有する。本錠剤は、症状に合わせて1同量2〜16錠を
1日3回服用する。
実施例3
上記の具体例1により製造したエボノアミン500 I
Qを硬カプセルに充填した。本カプセルは、症状に合わ
せて2〜20カプセルを1日3回に分けて服用する。
Qを硬カプセルに充填した。本カプセルは、症状に合わ
せて2〜20カプセルを1日3回に分けて服用する。
11一
実施例4
上記の具体例2で得たルタエカルピンICIgを滅菌バ
イアルに充填封印し、用時に適量の5%ブドウ糖溶液ま
たは生理食塩水を用いて溶解し、輸液500dあたり2
〜4時間かけて点滴静注する。
イアルに充填封印し、用時に適量の5%ブドウ糖溶液ま
たは生理食塩水を用いて溶解し、輸液500dあたり2
〜4時間かけて点滴静注する。
特許出願人 株式会社 津村順天堂
=12−
Claims (1)
- エボジアミンまたはルタエカルピンを有効成分とする脳
機能改善剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12135187A JPS63287724A (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | 脳機能改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP12135187A JPS63287724A (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | 脳機能改善剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63287724A true JPS63287724A (ja) | 1988-11-24 |
Family
ID=14809124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP12135187A Pending JPS63287724A (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | 脳機能改善剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63287724A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997047209A1 (fr) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Amelioration du metabolisme lipidique |
JP2007099777A (ja) * | 1996-06-12 | 2007-04-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 脂質代謝改善剤 |
WO2008040360A3 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-29 | Neurokey As | Use of hypothermia inducing drugs to treat ischemia |
CN102775413A (zh) * | 2012-08-23 | 2012-11-14 | 中山大学 | 氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用 |
-
1987
- 1987-05-20 JP JP12135187A patent/JPS63287724A/ja active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997047209A1 (fr) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Amelioration du metabolisme lipidique |
US5998421A (en) * | 1996-06-12 | 1999-12-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Lipid metabolism ameliorants |
AU724098B2 (en) * | 1996-06-12 | 2000-09-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Lipid metabolism improving agent |
US6214831B1 (en) | 1996-06-12 | 2001-04-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing evodiamine compound and method for improving lipid metabolism or antiobesity |
JP2007099777A (ja) * | 1996-06-12 | 2007-04-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 脂質代謝改善剤 |
WO2008040360A3 (en) * | 2006-10-04 | 2008-05-29 | Neurokey As | Use of hypothermia inducing drugs to treat ischemia |
CN102775413A (zh) * | 2012-08-23 | 2012-11-14 | 中山大学 | 氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用 |
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