CN110372592B - 14-羟基玉柏石松醇碱及其药物组合物与其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一个具有6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14‑羟基玉柏石松醇碱(14‑hydroxyllobscurinol)及其药用盐，其制备方法，以其为有效成分的药物组合物，它们在制备治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)药物或提高学习记忆功能保健品中的应用。14‑羟基玉柏石松醇碱(14‑hydroxyllobscurinol)对皮质酮所致长时程增强(1ong‑term potentiation,LTP)损伤具有显著的保护作用。可用于治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)和提高学习记忆功能。

Description

14-羟基玉柏石松醇碱及其药物组合物与其制备方法和应用
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地涉及6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱(14-hydroxyllobscurinol)及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备治疗长时程增强(1ong-term potentiation,LTP)损伤药物中、在制备治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)药物中，或提高学习记忆功能保健品中的应用。
背景技术：
随着经济社会的发展，人们生活水平和医疗条件的提高，人均寿命得到了大幅度提高，老龄化问题也随之而来。据推测到2030年，中国60岁以上人口的比例将会上升到22％。随着人口的老龄化，增龄性的认知功能衰退和阿尔兹海默病(Alzheimer disease，AD)的发病率和绝对数量将显著提高。迄今，AD的发病机制尚不明确，也无有效的防治手段。
现有研究表明，年龄是AD发病的最大危险因素，据“Alzheimer's Association”报道，大多数AD患者均出现在65岁以以上，65岁以后AD患病率每5年增加1倍，到85岁可达到50％左右，AD还是导致老年人死亡的第三位原因，仅次于心血管疾病和中风。根据调查发现，我国AD患病率与西方发达国家相近，AD患者总数占世界总数的四分之一左右。因此，AD是人口老年化给我国和全世界带来的一个严峻的医学问题和社会问题。
长时程增强(1ong-term potentiation,LTP)是指神经通路在强直刺激(tetanicstimulation，TS)或其它特殊刺激作用后，其神经突触传递效能长时间增强的现象。自从1973年Bliss和Lomo首次报道海马LTP以来，其作为研究学习记忆的一个重要模型而倍受关注，并已广泛应用于学习记忆的生理学和药理学研究。现有研究表明增龄性的认知功能障碍、阿尔茨海默病病人的认知功能障碍以及应激所导致的认知功能损伤等均与机体高水平的糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)有着密切的关系。皮质酮(corticosterone，Cort)水平升高对中枢神经系统(central nervous system，CNS)具有明显的损伤作用，特别是对富含糖皮质激素受体的海马的损伤，进而造成认知功能的障碍。
这些研究结果表明对皮质酮所致LTP损伤具有保护作用的活性化学成分作为一种备选的新型药物，可能有着比较广阔的前景，提示我们应进一步加强对其作用机制及安全性方面的深入研究，以推动AD药物的开发与应用。
现有技术中未见有一个石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱(14-hydroxyllobscurinol)及其类似物，其药学上可接受的盐的报道，也没有其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中，或提高学习记忆功能保健品中的应用。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一个6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱(14-hydroxyllobscurinol)及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备治疗长时程增强(1ong-term potentiation,LTP)损伤药物中、在制备治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)药物中，或提高学习记忆功能保健品中的应用。
本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：
下述结构式所示的6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱及其药用盐，
Figure BDA0002127244390000031
如上所述化合物的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。
石松生物碱是从石松类植物及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的结构独特且变化多样的天然生物碱。本发明对石杉科石杉属植物马尾杉中的石松生物碱类成分进行系统的研究，利用多种分离纯化手段，包括正相硅胶柱层析，反相中压或者高压液相色谱等方法，从中获得了一个具有6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱。之后，对分离得到的该化合物进行了对皮质酮所致长时程增强损伤的保护方面的活性筛选。发现化合物14-羟基玉柏石松醇碱显示出明显的对皮质酮所致长时程增强损伤的保护作用，为新的植物来源的对长时程增强损伤具有保护在于的化合物，可用于制备治疗长时程增强损伤的药物。
本发明另外还提供了所述的石松生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中，或提高学习记忆功能保健品中的应用。以及，所述的石松生物碱类化合物及其类似物或其药学上可接受的盐在制备治疗长时程增强损伤药物中的应用。
本发明提供了所述的石松生物碱类化合物的方法，取石杉科石杉属植物马尾杉全草，经干燥、粉碎后，用60％乙醇/水冷浸充分提取；将提取浸膏加入1％盐酸/水溶液混悬后，其水溶性部分用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到10，然后用氯仿充分萃取；氯仿部分反复用硅胶、Sephadex LH-20、RP-18及高效液相色谱法HPLC分离纯化方法，再结合生物碱TLC检测方法得石松生物碱类化合物。
本发明还提供了具体的制备所述的石松生物碱类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱的方法，取石杉科石杉属植物马尾杉干燥全草，粉碎后用60％工业乙醇/水混合溶剂，室温下冷浸提取三次，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于pH＝1的盐酸水溶液中，再用乙酸乙酯萃取三次，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到10，然后用氯仿充分萃取3次，得到总的生物碱浸膏。将该浸膏用聚酰胺拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇/水梯度洗脱，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC检识，根据主斑点予以合并，得到5个组分Fr.01-04。Fr.04经Sephadex LH-20(甲醇)，再经硅胶柱层析以石油醚/丙酮/二乙胺(20:1:1→0:1:0)为洗脱剂划分为3部分Fr.0401-Fr.0403。Fr.0401再反复硅胶柱层析选用氯仿/乙酸乙酯，氯仿/甲醇，乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂分离得到14-羟基玉柏石松醇碱。
本发明此外还提供了包含6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明另外还提供了所述的药物组合物在制备治疗或预防阿尔茨海默病药物中，或提高学习记忆功能保健品中的应用。以及，所述的药物组合物在制备治疗长时程增强损伤药物中的应用。
本发明的6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱及其药物组合物可以是任何合适形式，例如固体，半固体，液体或气溶胶形式。一般情况下，药物含有本发明的化合物或提取物作为活性成分，与适合外部，肠道，或肠胃外给药的有机或无机载体或赋形剂混合。活性成分可以是复方的，例如，与常规无毒药学可接受载体和/或赋形剂制成片剂、丸剂、胶囊等和其他适合的使用形式。在组合物中使用的药学可接受载体包括，例如，水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶等和适合在制备固体、半固体、液体或气溶胶形式的制剂中使用的其他载体。组合物可以另外含有稳定剂，增稠剂，和/或着色剂和香料。
本发明的6/5/9三环环系骨架石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱及其药学上可接受的盐及配糖体可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1-100mg较合适。
经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药：非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
附图说明：
图1为本发明的14-羟基玉柏石松醇碱的化学结构示意图；
图2为本发明的14-羟基玉柏石松醇碱的单晶X衍射结构示意图；
图3为本发明的14-羟基玉柏石松醇碱对皮质酮致LTP损伤的影响示意图，图中Control：正常对照；Cort：皮质酮；Mif：米非司酮；Fkb16：14-羟基玉柏石松醇碱。***P<0.001，与对照比较；#P<0.05，##P<0.01，与皮质酮模型比较。组间数据比较采用单因素方差分析，均值±标准误,n＝5；
图4为本发明的14-羟基玉柏石松醇碱的制备方法流程图。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的改进都属于本发明的范围。
实施例1：
石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇碱的制备方法及结构鉴定：
分离流程：取石杉科石杉属植物马尾杉干燥全草(20kg)，粉碎后用60％工业乙醇/水混合溶剂，室温下冷浸提取三次，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏(4.8kg)，将该粗提物分配于pH＝1的盐酸水溶液中，再用乙酸乙酯萃取三次，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到10，然后用氯仿充分萃取3次，得到总的生物碱浸膏(52g)。将该浸膏用有机溶剂溶解，聚酰胺拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相(MPLC)色谱仪，选用甲醇/水(1:9，2:8，3:7，4:6，6:4，8:2，10:1)梯度洗脱，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC检识，根据主斑点予以合并，得到4个组分Fr.01-Fr.04。Fr.04(10g)经Sephadex LH-20(甲醇)，再经硅胶柱层析以石油醚/丙酮/二乙胺(20:1:1→0:1:0)为洗脱剂划分为3部分Fr.0401-Fr.0403。Fr.0401(3.6g)再反复硅胶柱层析选用氯仿/乙酸乙酯，氯仿/甲醇，乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂分离得到14-羟基玉柏石松醇(38mg)。
通过UV，IR，MS和NMR(表-1)等波谱数据的分析，化合物14-羟基玉柏石松醇的结构得到确定。最后，通过X-单晶衍射分析进一步确定了其立体构型(图2)。
表-1. 14-羟基玉柏石松醇的NMR波谱数据(1H and 13C NMR spectra wererecorded at 600 and 150MHz,respectively.in CD3Cl)
Figure BDA0002127244390000061
Figure BDA0002127244390000071
实施例2：
本发明石松生物碱类化合物14-羟基玉柏石松醇对皮质酮所致LTP损伤保护活性实验方法：
神经突触可塑性是神经活动引起神经元之间信息传递效能增强或减弱的现象，主要包括长时程增强(long-term potentiation，LTP)和长时期抑制(long-termdepression，LTD)。LTP是指突触前纤维受到高频刺激后，突触传递效率和强度增长时间增强的现象。海马LTP被认为是学习记忆的神经生物学基础，广泛的应用于改善学习记忆药物的筛选和评价。
BALB/c小鼠，二级，雄性，(20±2)g(由军事医学科学院动物中心提供)，经腹腔注射乌拉坦(1.5g/kg)麻醉后，用耳杆将小鼠头部水平固定于立体定位仪上。以前囟为原点定位前穿通纤维(PP)及齿状回(DG)区颗粒细胞层。DG区颗粒细胞层定位参数为前囟后2.0mm，中线旁开1.4mm，深度为硬脑膜下1.5mm；PP定位参数为前囟后3.8mm，中线旁开3.0mm，深度为硬脑膜下1.5mm。插好电极后，把刺激器参数调整至频率为1/60Hz，波宽为100μs，电流为0.3mA，诱发群峰电位(population spike,PS)。而后调节刺激电极与记录电极的深度以获得最佳PS，稳定60min后，调整刺激强度使PS为最大值的1/3-1/2，记录30min作为基值；此后给予高频刺激(HFS)，参数为400Hz，波宽为400μs，8串，间隔10s重复3次，接着记录HFS后60min内的PS。实验中以PS幅度相对值(％)为观测指标，并观察其增幅情况。具体测量方法是，以HFS前30min的PS值的均数为基础值，即100％，实验中每个PS值与之相比即得各点PS幅度相对值，以连续5个PS的幅度相对值的均值和记录时间作图。数据用“平均值±标准误(means±SEM)”表示。平均PS幅度相对值则采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，多组比较用SNK检验。
LTP实验结果：BALB/c小鼠皮下注射皮质酮50mg/kg可使LTP明显损伤，给予皮质酮拮抗剂米非司酮可明显改善皮质酮所致的LTP损伤；侧脑室注射14-羟基玉柏石松醇碱(2微克每只动物)可明显改善皮质酮所致的LTP损伤(图3)。
制剂实施例1：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
制剂实施例2：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
制剂实施例3：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
制剂实施例4：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，按其与赋形剂重量比为1:5–1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
制剂实施例5：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
制剂实施例6：
按实施例1的方法先制得本发明的化合物14-羟基玉柏石松醇,以及利用有机酸(柠檬酸、马来酸、富马酸)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。

Claims (10)

1.下述结构式所示的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐，
Figure FDA0002127244380000011
2.根据权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐，其特征在于所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为柠檬酸、马来酸、富马酸，所述的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸。
3.权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐在制备治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用。
4.权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐在制备提高学习记忆功能保健品中的应用。
5.权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐在制备治疗长时程增强损伤药物中的应用。
6.权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱的制备方法，取马尾杉干燥全草，粉碎后用60％工业乙醇/水混合溶剂，室温下冷浸提取三次，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于pH＝1的盐酸水溶液中，再用乙酸乙酯萃取三次，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到10，然后用氯仿充分萃取3次，得到总的生物碱浸膏，将该浸膏用聚酰胺拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇/水梯度洗脱，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC检识，根据主斑点予以合并，得到4个组分Fr.01-04，Fr.04经Sephadex LH-20甲醇，再经硅胶柱层析以20:1:1→0:1:0的石油醚/丙酮/二乙胺为洗脱剂划分为3部分Fr.0401-Fr.0403，Fr.0401再反复硅胶柱层析选用氯仿/乙酸乙酯，氯仿/甲醇，乙酸乙酯/甲醇为洗脱剂分离得到14-羟基玉柏石松醇碱。
7.包含权利要求1所述的6/5/9三环环系骨架石松类生物碱14-羟基玉柏石松醇碱或其药用盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为微粒给药系统，剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗或预防阿尔茨海默病的药物中的应用，以及在制备提高学习记忆功能保健品中的应用。
10.权利要求7所述的药物组合物在制备治疗长时程增强损伤药物中的应用。
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