JPS62164620A - アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 - Google Patents
アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤Info
- Publication number
- JPS62164620A JPS62164620A JP353686A JP353686A JPS62164620A JP S62164620 A JPS62164620 A JP S62164620A JP 353686 A JP353686 A JP 353686A JP 353686 A JP353686 A JP 353686A JP S62164620 A JPS62164620 A JP S62164620A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- angiotensin
- formula
- converting enzyme
- compound
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アンジオテンシン１転換酵素阻害剤に関する
ものである。
ものである。
アンジオテンシンＩ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｉ
）は、アミノ酸１０ｇからなるデカペプチドであり、血
清中に存在する分子量約１０万のアンジオテンシンゲン
（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎ）から腎臓に存在す
る酵素レニンによって生成される。さらに、このアンジ
オテンシンｆは、アンジオテンシンＴ転換酵素の作用に
よって活性型のアンジオテンシン■（ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎＩＩ ）に変換される。このアンジオテンシン■
は、オクタペプチドで強力な血管収縮作用を有し、腎性
昇圧物質の本体であるといわれている。また、アンジオ
テンシン■転換酵素は降圧作用を有するキニン（ｋｉｎ
ｉｎ）を分解し、不活性化させることも知られている。
）は、アミノ酸１０ｇからなるデカペプチドであり、血
清中に存在する分子量約１０万のアンジオテンシンゲン
（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｏｇｅｎ）から腎臓に存在す
る酵素レニンによって生成される。さらに、このアンジ
オテンシンｆは、アンジオテンシンＴ転換酵素の作用に
よって活性型のアンジオテンシン■（ａｎｇｉｏｔｅｎ
ｓｉｎＩＩ ）に変換される。このアンジオテンシン■
は、オクタペプチドで強力な血管収縮作用を有し、腎性
昇圧物質の本体であるといわれている。また、アンジオ
テンシン■転換酵素は降圧作用を有するキニン（ｋｉｎ
ｉｎ）を分解し、不活性化させることも知られている。
従って、アンジオテンシンＩ転換酵素阻害剤は、昇圧物
質の生成を阻害するという点と、降圧物質の分解を阻害
するという点で、高血圧症の治療に有効である。
質の生成を阻害するという点と、降圧物質の分解を阻害
するという点で、高血圧症の治療に有効である。
そこで本発明者等は、高血圧症の治療に有効な薬剤を開
発すべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式で表される化
合物がすぐれたアンジオテンシン１転換酵素阻害作用を
有することを見出し、これに基づいて本発明を完成する
に至った。
発すべく、鋭意研究を重ねた結果、一般式で表される化
合物がすぐれたアンジオテンシン１転換酵素阻害作用を
有することを見出し、これに基づいて本発明を完成する
に至った。
すなわち、本発明は一般式
Ｃ１１３（ＣＨ２）４− Ｃ１ｌ ＝ＣＨ−（］Ｉ ＝
０Ｈ−（］（−（Ｃ１１２）７ Ｃ００ＩＩ薯 Ｒ （ただし、式中Ｒは水素、低級アルキルカルボニル基、
または芳香族カルボニル基を示す。）で表される不飽和
脂肪酸誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とするアンジオテンノン１転換酵素阻害剤（以下、
本発明の薬剤という）である。
０Ｈ−（］（−（Ｃ１１２）７ Ｃ００ＩＩ薯 Ｒ （ただし、式中Ｒは水素、低級アルキルカルボニル基、
または芳香族カルボニル基を示す。）で表される不飽和
脂肪酸誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とするアンジオテンノン１転換酵素阻害剤（以下、
本発明の薬剤という）である。
［実施例］
９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデカジエン驚
上記一般式で表される化合物のうち、Ｒが水素である化
合物は、９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデカジ
エン酸であり、たとえば漢方薬である滋陰至宝湯、清心
蓮子飲、清肺湯などに配剤されている調薬の地骨皮（Ｌ
ｙｃｉｉ Ｒａｄｉｃｉｓ Ｃｏｒｔｅｘ）または、貝
母（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａｅ Ｂｕｌｂｕｓ）から得
られる。
合物は、９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデカジ
エン酸であり、たとえば漢方薬である滋陰至宝湯、清心
蓮子飲、清肺湯などに配剤されている調薬の地骨皮（Ｌ
ｙｃｉｉ Ｒａｄｉｃｉｓ Ｃｏｒｔｅｘ）または、貝
母（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａｅ Ｂｕｌｂｕｓ）から得
られる。
地骨皮はナス科の植物クコ（Ｌｙｃｉｕｍ ｃｈｉｎｅ
ｎｓｅＭＩＬＬＥＲ）、あるいはその近縁植物の根皮を
乾燥したものであり、貝母はユリ科の植物アザカミユリ
（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ ！
ＩＩＩＱ、）、あるいはその近縁植物の鱗茎を石灰にま
ぶした後乾燥しｆこものである。
ｎｓｅＭＩＬＬＥＲ）、あるいはその近縁植物の根皮を
乾燥したものであり、貝母はユリ科の植物アザカミユリ
（Ｆｒｉｔｉｌｌａｒｉａ ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ ！
ＩＩＩＱ、）、あるいはその近縁植物の鱗茎を石灰にま
ぶした後乾燥しｆこものである。
９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデカジエン酸は
、例えば地骨皮をクロロホルム、クロロホルム−メタノ
ール混合溶媒またはアセトン等の有機溶媒で抽出し、抽
出液より溶媒を除去し、その残留物を含水メタノールに
溶解し、これをｎ−ヘキサンまたは石油エーテル等で抽
出した後、含水メタノール層から溶媒を除去し、その残
留物をシリカゲル等を用いた一般的なりロマトグラフイ
ーおよび／または高速液体クロマトグラフィーに付すこ
とにより得ることができる。
、例えば地骨皮をクロロホルム、クロロホルム−メタノ
ール混合溶媒またはアセトン等の有機溶媒で抽出し、抽
出液より溶媒を除去し、その残留物を含水メタノールに
溶解し、これをｎ−ヘキサンまたは石油エーテル等で抽
出した後、含水メタノール層から溶媒を除去し、その残
留物をシリカゲル等を用いた一般的なりロマトグラフイ
ーおよび／または高速液体クロマトグラフィーに付すこ
とにより得ることができる。
また、貝母をメタノール、エタノール等の低級アルコー
ル類、または低級アルコール類と水との混合溶媒で抽出
し、抽出液より溶媒を除去した後、その残留物を水に溶
解し、これを酢酸エチル、ｎ−ブタノール、エーテル、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を除
去した後、必要に応じ；濾過等の操作を施し、シリカゲ
ル等を用いた一般的なりロマトグラフイーおよび／また
は高速液体クロマトグラフィーに付すことによっても得
ることができる。
ル類、または低級アルコール類と水との混合溶媒で抽出
し、抽出液より溶媒を除去した後、その残留物を水に溶
解し、これを酢酸エチル、ｎ−ブタノール、エーテル、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、抽出液の溶媒を除
去した後、必要に応じ；濾過等の操作を施し、シリカゲ
ル等を用いた一般的なりロマトグラフイーおよび／また
は高速液体クロマトグラフィーに付すことによっても得
ることができる。
他の方法としては、リノール酸またはυノール酸ナトリ
ウムを原料として、これを水に懸濁または溶解し、新鮮
なジャガイモより調製したりボキシダーゼを加え酸素ガ
スを吹き込んで反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム
（Ｎ ａ Ｂ Ｈ、）で還元することによっても得るこ
とができる。
ウムを原料として、これを水に懸濁または溶解し、新鮮
なジャガイモより調製したりボキシダーゼを加え酸素ガ
スを吹き込んで反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム
（Ｎ ａ Ｂ Ｈ、）で還元することによっても得るこ
とができる。
この９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデカジエン
酸の製造の具体例を以下に示す。
酸の製造の具体例を以下に示す。
具体例１
粉末とした地骨皮１０ｋｇをクロロホルム１００文に添
加混合し、室温で抽出した後、この抽出液から溶媒を除
去してクロロホルムエキス７６ｇを得た。このクロロポ
ルムエキスを９０％（Ｖ／Ｖ）メタノール−水混合溶媒
１文に溶解した後、分液ロートに移し、ｎ−ヘキサン１
又を加えて振り混ぜた後静置して下層を取り、溶媒を除
去して９０％（■ハ）メタノール−水工キス１８ｇを得
た。この９０％（Ｖ／Ｖ）メタノール−水工キスを、シ
リカゲルを吸着剤としだカラムクロマトグラフィーに付
し、順次ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−ベンゼン、ｎ−
ヘキサン−エーテル、エーテル−酢酸エチル、酢酸エチ
ル−メタノールで溶出し、エーテル−酢酸エチル（１：
Ｉ）で溶出した分画（約２ｇ）を高速液体クロマトグラ
フィー［カラム、 μｍＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｅ（径
８ ｍｍ。
加混合し、室温で抽出した後、この抽出液から溶媒を除
去してクロロホルムエキス７６ｇを得た。このクロロポ
ルムエキスを９０％（Ｖ／Ｖ）メタノール−水混合溶媒
１文に溶解した後、分液ロートに移し、ｎ−ヘキサン１
又を加えて振り混ぜた後静置して下層を取り、溶媒を除
去して９０％（■ハ）メタノール−水工キス１８ｇを得
た。この９０％（Ｖ／Ｖ）メタノール−水工キスを、シ
リカゲルを吸着剤としだカラムクロマトグラフィーに付
し、順次ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサン−ベンゼン、ｎ−
ヘキサン−エーテル、エーテル−酢酸エチル、酢酸エチ
ル−メタノールで溶出し、エーテル−酢酸エチル（１：
Ｉ）で溶出した分画（約２ｇ）を高速液体クロマトグラ
フィー［カラム、 μｍＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ｅ（径
８ ｍｍ。
長さ ３０ｃｍ）；移動相、アセトニトリル：１％酢酸
（３：２）：流速、３Δ／ｍｉｎ］で分取して無色油状
物質０．３ｇを得た。
（３：２）：流速、３Δ／ｍｉｎ］で分取して無色油状
物質０．３ｇを得た。
この無色油状物質は下記の理化学的性質を何し、文献記
載［Ｈ，胃Ｓ、Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｇ、Ｌｅｖｅｔｔ
Ｌｉｐｉｄｓ １２９９ （１９７７）］の］９−ハ
イドロキシー１０，１２−オクタデカツエン酸の理化学
的性質と一致した。
載［Ｈ，胃Ｓ、Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｇ、Ｌｅｖｅｔｔ
Ｌｉｐｉｄｓ １２９９ （１９７７）］の］９−ハ
イドロキシー１０，１２−オクタデカツエン酸の理化学
的性質と一致した。
ＣＨＣＬＳ −１゜
赤外線吸収スペクトルνゆｃＬＸ ａ 。
３６００、＋７０８．１４６２．１４１２プロトン核磁
気共鳴スペクトル（δＦＩＰＩＶＩ ｉｌｌ ＣＤＣｌ
５ ）０．８９ （３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）。
気共鳴スペクトル（δＦＩＰＩＶＩ ｉｌｌ ＣＤＣｌ
５ ）０．８９ （３Ｈ，ｔ、Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）。
２．１６（２Ｈ，ｍ）。
２．３４ （２Ｈ，ｔ、Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）。
４．１６ （Ｉ Ｈ，ｍ）。
５．４５ （Ｉ Ｈ，ｄｔ、Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ）
。
。
５．６６ （Ｉ Ｈ，ｄｄ、Ｊ ＝ Ｉ ５．７ Ｈｚ
）。
）。
５．９７（ＬＨ，ｄｔ、Ｊ＝１１．１１Ｈｚ）。
６．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５．１ １Ｈｚ）具体
例２ 粉末とした貝母１０ｋｇに、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノー
ル−水混合溶媒＋００又を添加混合し、２時間加熱還流
抽出した。この抽出残渣に、更に５０％（ｖ／ｖ）エタ
ノール−水混合溶媒１００文を添加混合し、２時間加熱
還流抽出し、以上２回の抽出液を合併し、減圧下に濃縮
した後凍結乾燥して５０％エタノールエキス１．０４ｋ
ｇを得た。この５０％エタノールエキスを８文の水に懸
濁させ、４！Ｌのｎ−ブタノールにより４回抽出し、抽
出液を合併した後溶媒を除去し、ｎ−ブタノールエキス
１４０ｇを得た。
例２ 粉末とした貝母１０ｋｇに、５０％（Ｖ／Ｖ）エタノー
ル−水混合溶媒＋００又を添加混合し、２時間加熱還流
抽出した。この抽出残渣に、更に５０％（ｖ／ｖ）エタ
ノール−水混合溶媒１００文を添加混合し、２時間加熱
還流抽出し、以上２回の抽出液を合併し、減圧下に濃縮
した後凍結乾燥して５０％エタノールエキス１．０４ｋ
ｇを得た。この５０％エタノールエキスを８文の水に懸
濁させ、４！Ｌのｎ−ブタノールにより４回抽出し、抽
出液を合併した後溶媒を除去し、ｎ−ブタノールエキス
１４０ｇを得た。
このｎ−ブタノールエキスを約１５０Ｊのメタノールに
溶解し、２，５文の酢酸エチル中に滴下し放置した後、
シ濾過（東洋５戸紙Ｎｏ、２：Ｈ，、可溶部と不溶部に
分画した。このうち酢酸エチル可溶部より減圧下に溶媒
を除去して酢酸エチルエキス５０ｇを得た。
溶解し、２，５文の酢酸エチル中に滴下し放置した後、
シ濾過（東洋５戸紙Ｎｏ、２：Ｈ，、可溶部と不溶部に
分画した。このうち酢酸エチル可溶部より減圧下に溶媒
を除去して酢酸エチルエキス５０ｇを得た。
この酢酸エチルエキスをシリカゲル（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ
１６０．７０−２３０メツンユ、メルク社製）を吸着剤
とするカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
−アセトン混合溶媒を用いて順次アセトンの濃度を増加
させて溶出した。ｎ−ヘキサン−アセトン（５：ｌ）で
溶出した分画を更に分取中圧液体クロマトグラフィー［
カラム、草野科学器械製作所製ＣｒＧプレパックカラム
（径 ２２ｍｍ、長さ ３０ｃｍ） ；充填剤、シリカ
ゲル（５０μｍ破砕状）；移動相。
１６０．７０−２３０メツンユ、メルク社製）を吸着剤
とするカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
−アセトン混合溶媒を用いて順次アセトンの濃度を増加
させて溶出した。ｎ−ヘキサン−アセトン（５：ｌ）で
溶出した分画を更に分取中圧液体クロマトグラフィー［
カラム、草野科学器械製作所製ＣｒＧプレパックカラム
（径 ２２ｍｍ、長さ ３０ｃｍ） ；充填剤、シリカ
ゲル（５０μｍ破砕状）；移動相。
ｎ−ヘキサン：アセトン（５：Ｉ）：流速、３Ｊ／ｍｉ
ｎコに付し、９−ハイドロキシ−１ｏ、１２−オクタデ
カジエン酸を無色油状物質として約３０ｍｇ得た。
ｎコに付し、９−ハイドロキシ−１ｏ、１２−オクタデ
カジエン酸を無色油状物質として約３０ｍｇ得た。
具体例３
ジャガイモ約２００ｇをＩｃｍ角に切り、水１５０ｍｆ
ｌを加え、ミキサーでホモジナイズした後、２００メツ
シユのフィルターでＩ過し、シ戸液をｔｏ、ｏｏｏｃで
２０分間遠心分離した。その上清に０．５Ｍ酢酸緩衝液
（＋）Ｈ５，５）１５０−を加えて祖リポキシダーゼを
得た。これを約３０７の水に溶解したリノール酸ナトリ
ウム（１，５ｇ、東京化成製）に加え、２５℃で５分毎
に酸素ガスを１分間反応液に通じて反応させた。４５分
後に２Ｎ塩酸５−を加えて反応を止め、エーテル２０蔵
で３回抽出した。さらに、抽出液から溶媒を除去し、残
留物にメタノール３０ｍ１を加えて溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ，）４０ Ｑ ｍｉｃを加えて
０℃で３０分間反応させた。反応液をエーテル２０−で
３回抽出し、抽出液から溶媒を除去して残留物的１．２
ｇを得た。これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：ｌ）
で溶出して、９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデ
カジエン成約６０ｍｇを得た。
ｌを加え、ミキサーでホモジナイズした後、２００メツ
シユのフィルターでＩ過し、シ戸液をｔｏ、ｏｏｏｃで
２０分間遠心分離した。その上清に０．５Ｍ酢酸緩衝液
（＋）Ｈ５，５）１５０−を加えて祖リポキシダーゼを
得た。これを約３０７の水に溶解したリノール酸ナトリ
ウム（１，５ｇ、東京化成製）に加え、２５℃で５分毎
に酸素ガスを１分間反応液に通じて反応させた。４５分
後に２Ｎ塩酸５−を加えて反応を止め、エーテル２０蔵
で３回抽出した。さらに、抽出液から溶媒を除去し、残
留物にメタノール３０ｍ１を加えて溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム（ＮａＢＨ，）４０ Ｑ ｍｉｃを加えて
０℃で３０分間反応させた。反応液をエーテル２０−で
３回抽出し、抽出液から溶媒を除去して残留物的１．２
ｇを得た。これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（１：ｌ）
で溶出して、９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタデ
カジエン成約６０ｍｇを得た。
９−アセトキシ−１０，１２−オクタデカジエン酸上記
一般式で表される化合物のうち、Ｒがアセチル基である
化合物は９−アセトキシ−ｔ Ｏ，１２−オクタデカジ
エン酸であり、この化合物を得るには、上記具体例１で
得た化合物を、通常行なわれるアセチル化反応、例えば
無水酢酸−ピリジンとの反応によってアセチル化するこ
とにより得ることができる。
一般式で表される化合物のうち、Ｒがアセチル基である
化合物は９−アセトキシ−ｔ Ｏ，１２−オクタデカジ
エン酸であり、この化合物を得るには、上記具体例１で
得た化合物を、通常行なわれるアセチル化反応、例えば
無水酢酸−ピリジンとの反応によってアセチル化するこ
とにより得ることができる。
この９−アセトキシ−１０，１２−オクタデカジエン酸
の製造の具体例を以下に示す。
の製造の具体例を以下に示す。
具体例４
具体例！て得た９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタ
デカジエン酸３０’ｍｇを、ピリジンＸ−に溶解し、無
水酢酸０．５−を加えて一夜室温で放置した。この反応
液に氷水３０−を加え、エーテル２０ｄで抽出し、減圧
下で溶媒を除去し、反応生成物４０ｍｇを得た。この反
応生成物を分取中圧液体クロマトグラフィー［カラム、
草野科学器械製作所ｉ５ ＣＩＧプレパックカラム（
径 １５＋ｎｍ、長さ３０ｃｍ）：充填剤、シリカゲル
（１０μｍ破砕状）；移動用、ｎ−ヘキサン・酢酸エチ
ル（５：Ｉ）；流速。
デカジエン酸３０’ｍｇを、ピリジンＸ−に溶解し、無
水酢酸０．５−を加えて一夜室温で放置した。この反応
液に氷水３０−を加え、エーテル２０ｄで抽出し、減圧
下で溶媒を除去し、反応生成物４０ｍｇを得た。この反
応生成物を分取中圧液体クロマトグラフィー［カラム、
草野科学器械製作所ｉ５ ＣＩＧプレパックカラム（
径 １５＋ｎｍ、長さ３０ｃｍ）：充填剤、シリカゲル
（１０μｍ破砕状）；移動用、ｎ−ヘキサン・酢酸エチ
ル（５：Ｉ）；流速。
２Ｊ／ｍｉｎ］に付し、９−アセトキシ川０．１２−オ
クタデカジエン酸を無色油状物質として２１Ｊ得た。
クタデカジエン酸を無色油状物質として２１Ｊ得た。
９−ベンゾイルオキシ−１０，１２−オクタデカジエン
酸 上記一般式で表される化合物のうち、Ｒがベンゾイル基
である化合物は９−ベンゾイルオキシ−１０，１２−オ
クタデカジエン酸であり、この化合物を得るには、上記
具体例１で得た化合物を、通常行なわれるベンゾイル化
反応、例えばベンゾイルクロライド−トリエチルアミン
との反応によってベンゾイル化することにより得ること
ができる。
酸 上記一般式で表される化合物のうち、Ｒがベンゾイル基
である化合物は９−ベンゾイルオキシ−１０，１２−オ
クタデカジエン酸であり、この化合物を得るには、上記
具体例１で得た化合物を、通常行なわれるベンゾイル化
反応、例えばベンゾイルクロライド−トリエチルアミン
との反応によってベンゾイル化することにより得ること
ができる。
この９−ベンゾイルオキシ−１０，１２−オクタデカジ
エン酸の製法の具体例を以下に示す。
エン酸の製法の具体例を以下に示す。
具体例５
具体例Ｉで得た９−ハイドロキシ−１０，１２−オクタ
デカジエン酸１８ｍｇを４７７Ｊ７のトリエチルアミン
に溶解し、少量のジメヂルアミノビリジンと０．５−の
ベンゾイルクロライドを加え、窒素気流下室温で１５時
間撹拌した。この反応液に氷水２０−を加え、エーテル
２０−で抽出し、減圧下で溶媒を除去し反応生成物３０
ｍｇを得た。この反応生成物を分取中圧液体クロマトグ
ラフィー［カラム、草野科学器械製作所製 ＣＩＧプレ
パックカラム（径 １５ｍｍ、長さ ３０ｃｍ）；充填
剤、シリカゲル（１０μｍ破砕状）：移動相、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル（５：Ｉ）；流速、２Ｊ／ｍｉｎコに
付し、９−ベンゾイルオキシ川０，１２−オクタデカジ
エン酸を無色油状物質として１５ｍｇ得た。
デカジエン酸１８ｍｇを４７７Ｊ７のトリエチルアミン
に溶解し、少量のジメヂルアミノビリジンと０．５−の
ベンゾイルクロライドを加え、窒素気流下室温で１５時
間撹拌した。この反応液に氷水２０−を加え、エーテル
２０−で抽出し、減圧下で溶媒を除去し反応生成物３０
ｍｇを得た。この反応生成物を分取中圧液体クロマトグ
ラフィー［カラム、草野科学器械製作所製 ＣＩＧプレ
パックカラム（径 １５ｍｍ、長さ ３０ｃｍ）；充填
剤、シリカゲル（１０μｍ破砕状）：移動相、ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル（５：Ｉ）；流速、２Ｊ／ｍｉｎコに
付し、９−ベンゾイルオキシ川０，１２−オクタデカジ
エン酸を無色油状物質として１５ｍｇ得た。
次に本発明の薬剤の有効成分である一般式で表される化
合物がアンジオテンシン■転換酵素阻害作用を有するこ
とを実験例を挙げて説明する。
合物がアンジオテンシン■転換酵素阻害作用を有するこ
とを実験例を挙げて説明する。
実験例
ラビットラングアセトンパウダー（シグマ社製）２ｇを
５Ｏｎ＋Ｍのリン酸緩衝液（＋）Ｈ８，３）３０厳に溶
解し、３４，０ＯＯＧで４０分間遠心分離して、その上
澄液を透析チューブに封入し、ｌ０ｍＭリン酸緩衝液３
又に対して透析した後、更に５０ｍＭリン酸緩衝液で２
倍に希釈してアンジオテンシンＴ転換酵素液を得た。
５Ｏｎ＋Ｍのリン酸緩衝液（＋）Ｈ８，３）３０厳に溶
解し、３４，０ＯＯＧで４０分間遠心分離して、その上
澄液を透析チューブに封入し、ｌ０ｍＭリン酸緩衝液３
又に対して透析した後、更に５０ｍＭリン酸緩衝液で２
倍に希釈してアンジオテンシンＴ転換酵素液を得た。
具体例１で得た化合物を含む試料を試験管に２５成入れ
、これに基質としてヒブリルヒスチジルロインン（最終
濃度５ｍＭ）５０Ｊｉｌを加え、更に３Ｍの塩化ナトリ
ウム溶液２５越、５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐｔ１８．
３ ）５０越を添加し、３７℃で１０分間保温後、上記
のようにして得た酵素液１００Ｊを添加し３７°Ｃで６
０分間反応させた。
、これに基質としてヒブリルヒスチジルロインン（最終
濃度５ｍＭ）５０Ｊｉｌを加え、更に３Ｍの塩化ナトリ
ウム溶液２５越、５００ｍＭリン酸緩衝液（ｐｔ１８．
３ ）５０越を添加し、３７℃で１０分間保温後、上記
のようにして得た酵素液１００Ｊを添加し３７°Ｃで６
０分間反応させた。
その後ＩＮ塩酸１００越を加えて反応を停止させた後、
内部標準としてベンゾイルアラニン（Ｉｍｇ／Δ）２５
成を添加し、１蔵の酢酸エチルを加え、酢酸エチルエス
テル中に抽出されたヒブリン酸の量を高速液体クロマト
グラフィー［カラム。
内部標準としてベンゾイルアラニン（Ｉｍｇ／Δ）２５
成を添加し、１蔵の酢酸エチルを加え、酢酸エチルエス
テル中に抽出されたヒブリン酸の量を高速液体クロマト
グラフィー［カラム。
μｍＢｏｎｄａｐａｋ Ｃ＋ａ（径 ４．ｍｍ、長さ
３０ｃｍ）；移動相。
３０ｃｍ）；移動相。
アセトニトリル・メタノール：１％酢酸（１：Ｉ ：８
）；流速＝ ｌ ｒｎＱ／ ｍｉｎ；検出、紫外線（２
５４ｎｍ）コにより測定し、これを酵素活性とじん。
）；流速＝ ｌ ｒｎＱ／ ｍｉｎ；検出、紫外線（２
５４ｎｍ）コにより測定し、これを酵素活性とじん。
この結果について、阻害率を次式により算出した。
Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合のヒプリン酸の
ピーク面積 （内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物添加の場合の ヒブリン酸のピーク面積 （内部標準により補正） これよりＩＣ５０を求めたところ０．９ｍＭであり、明
らかなアンジオテンツン［転換酵素阻害作用が認められ
た。
ピーク面積 （内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物添加の場合の ヒブリン酸のピーク面積 （内部標準により補正） これよりＩＣ５０を求めたところ０．９ｍＭであり、明
らかなアンジオテンツン［転換酵素阻害作用が認められ
た。
次に、本発明の薬剤の有効成分である具体例１．４およ
び５で得た化合物の急性毒性試験をｄｄＹ系マウスを用
いて行ったところ、いずれも２ ｇ／ ｋｇの経口およ
び腹腔内投与で死亡例はなかった。
び５で得た化合物の急性毒性試験をｄｄＹ系マウスを用
いて行ったところ、いずれも２ ｇ／ ｋｇの経口およ
び腹腔内投与で死亡例はなかった。
このように、一般式で表される化合物は極めて毒性が低
く、安全性の高いものである。
く、安全性の高いものである。
また、一般式で表される化合物は、その所期の効果を達
成するために、ナトリウム、カリウム、カルンウム、ア
ルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン、トリエタ
ノールアミン等の医薬として慣用される塩として用いる
こともできる。
成するために、ナトリウム、カリウム、カルンウム、ア
ルミニウム、アンモニウム、ジエチルアミン、トリエタ
ノールアミン等の医薬として慣用される塩として用いる
こともできる。
次に、本発明の薬剤の投与量および製剤化について説明
する。
する。
一般式で表される化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、
注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、
注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一般
式で表される化合物の重量として１日０．５〜１．ｏｇ
を、３回までに分けて服用するのが適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一般
式で表される化合物の重量として１日０．５〜１．ｏｇ
を、３回までに分けて服用するのが適当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は一般式で表される化合
物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦
形することにより製造され、カプセル剤は、上記化合物
を不活性の製剤充填剤、らしくは希釈剤と混合し、硬質
ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填する
ことにより製造される。シロップ剤、エリキシル剤は、
一般式で表される化合物をショ糖等の甘味剤、メチルお
よびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、
芳香剤、Ｍｉ助剤と混合して製造される。
常法に従って製造される。錠剤は一般式で表される化合
物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦
形することにより製造され、カプセル剤は、上記化合物
を不活性の製剤充填剤、らしくは希釈剤と混合し、硬質
ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填する
ことにより製造される。シロップ剤、エリキシル剤は、
一般式で表される化合物をショ糖等の甘味剤、メチルお
よびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、
芳香剤、Ｍｉ助剤と混合して製造される。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一
般式で表される化合物の重量として１日５０〜３００ｍ
ｇまでの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一
般式で表される化合物の重量として１日５０〜３００ｍ
ｇまでの静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液
、プロピレングリコール等を用いることができる。さら
に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
できる。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液
、プロピレングリコール等を用いることができる。さら
に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
できる。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。
次に、用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれによりなんら制限されるものではない。
明はこれによりなんら制限されるものではない。
用例Ｉ
具体例１で得た薬剤２００ｇを１５０ｄのポリソルベー
ト８０に溶解させ、これに６０℃に加温した滅菌生理食
塩水４．８５！；Ｌを加えてよく振盪し、これを無菌的
にバイアルに具体例！で得た薬剤が３００ｍｇ含有する
ように分配し、密封して注射剤を製造した。
ト８０に溶解させ、これに６０℃に加温した滅菌生理食
塩水４．８５！；Ｌを加えてよく振盪し、これを無菌的
にバイアルに具体例！で得た薬剤が３００ｍｇ含有する
ように分配し、密封して注射剤を製造した。
本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて１．５
〜７．５−静脈内投与する。
〜７．５−静脈内投与する。
用例２
具体例２で得た薬剤１００ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合
し、これにトウモロコシデンプン７５ｇを加え、さらに
混合した。この混合物に１０％ハイドロキンプロピルセ
ルロース・エタノール溶液を１００−加え、常法通りね
っ和し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２０〜
５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。
し、これにトウモロコシデンプン７５ｇを加え、さらに
混合した。この混合物に１０％ハイドロキンプロピルセ
ルロース・エタノール溶液を１００−加え、常法通りね
っ和し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２０〜
５０メツシユの粒子の顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回ｆｆ１０．４〜０．
６ｇ（具体例２で得た薬剤の重量として０．２〜０．３
ｇに相当）として１日３回服用する。
６ｇ（具体例２で得た薬剤の重量として０．２〜０．３
ｇに相当）として１日３回服用する。
用例３
具体例４で得た薬剤２０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混合し
、これに微結晶セルロースＩＯｇ、ステアリン酸マグネ
シウム０．５ｇ、乳糖４９．５ｇを加え混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径７ｍｍ重量１００ｍ
ｇの錠剤を製造した。
、これに微結晶セルロースＩＯｇ、ステアリン酸マグネ
シウム０．５ｇ、乳糖４９．５ｇを加え混合し、この混
合物を単発式打錠機にて打錠して径７ｍｍ重量１００ｍ
ｇの錠剤を製造した。
本錠剤１錠は、具体例４の薬剤１００ｍｇを含有する。
本錠剤は、１回２〜３錠、１日３回服用する。
用例４
具体例５で得た薬剤１７０ｍｇを乳糖１００ｍｇと混合
し、Ｎ０００のセラチンカプセルに充填してカプセル剤
を得た。
し、Ｎ０００のセラチンカプセルに充填してカプセル剤
を得た。
本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜２カプセルを
１日３回服用する。
１日３回服用する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、式中Ｒは水素、低級アルキルカルボニル基、
または芳香族カルボニル基を示す。）で表される不飽和
脂肪酸誘導体およびその薬理学的に許容し得る塩を有効
成分とするアンジオテンシン I 転換酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP353686A JPH0710774B2 (ja) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP353686A JPH0710774B2 (ja) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62164620A true JPS62164620A (ja) | 1987-07-21 |
| JPH0710774B2 JPH0710774B2 (ja) | 1995-02-08 |
Family
ID=11560120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP353686A Expired - Lifetime JPH0710774B2 (ja) | 1986-01-13 | 1986-01-13 | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0710774B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4001060A1 (de) * | 1990-01-16 | 1991-07-18 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Verwendung einer ungesaettigten fettsaeure oder ihrer derivate in der human- und veterinaermedizin und zur herstellung einer arzneimittelzubereitung |
| JPH0967252A (ja) * | 1995-09-05 | 1997-03-11 | Zenkoku Royal Jelly Kosei Torihiki Kiyougikai | ローヤルゼリーに含まれるトランス−１０−ヒドロキシ−デセン酸を有効成分とするアンジオテンシン転換酵素阻害剤及びインスリン様作用剤 |
| WO2000044863A1 (fr) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Laboratoires Arkopharma | Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters |
-
1986
- 1986-01-13 JP JP353686A patent/JPH0710774B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4001060A1 (de) * | 1990-01-16 | 1991-07-18 | Kanoldt Arzneimittel Gmbh | Verwendung einer ungesaettigten fettsaeure oder ihrer derivate in der human- und veterinaermedizin und zur herstellung einer arzneimittelzubereitung |
| JPH0967252A (ja) * | 1995-09-05 | 1997-03-11 | Zenkoku Royal Jelly Kosei Torihiki Kiyougikai | ローヤルゼリーに含まれるトランス−１０−ヒドロキシ−デセン酸を有効成分とするアンジオテンシン転換酵素阻害剤及びインスリン様作用剤 |
| WO2000044863A1 (fr) * | 1999-01-29 | 2000-08-03 | Laboratoires Arkopharma | Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode) ou de ses esters, a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters |
| FR2789085A1 (fr) * | 1999-01-29 | 2000-08-04 | Arkopharma Laboratoires | Procede d'obtention d'une huile enrichie en acides gras hydroxyoctadecadienoiques (hode), ou de ses esters a partir d'un melange huileux contenant de l'acide linoleique, ou ses esters |
| US6348609B1 (en) | 1999-01-29 | 2002-02-19 | Laboratoires Arkopharma | Method for obtaining an oil that is rich in hydroxyoctadecadienoic fatty acids (HODE) or the esters thereof from a mixture containing linoleic acid or the esters thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0710774B2 (ja) | 1995-02-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2004200624B2 (en) | Medicinal preparation containing phenylethanoid glycosides extracted from herbaceous plant, cistanche tubulosa (schenk.) wight, process of making the same, and uses of the same | |
| JPH0543469A (ja) | β−グルクロニダーゼ阻害剤 | |
| US4806659A (en) | Tannin compounds | |
| JPS62164620A (ja) | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 | |
| WO1986007256A1 (en) | Remedy for liver failure | |
| JPH0368515A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| JPH0717859A (ja) | アラキドン酸代謝異常疾患治療剤 | |
| JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
| JPS62164622A (ja) | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 | |
| JPH03271226A (ja) | 腎炎治療剤 | |
| CN116509921B (zh) | 米团花二倍半萜提取物k01在制备治疗脓毒血症的药物中的应用 | |
| CN114409544B (zh) | 具有血管舒张活性的苯丙素及其提取方法和应用 | |
| CN114394931B (zh) | 具有血管舒张活性的单萜生物碱及其提取方法和应用 | |
| JPH06172195A (ja) | Ｕｄｐ−グルクロニルトランスフェラーゼ阻害剤 | |
| JPS62164621A (ja) | アンジオテンシンｉ転換酵素阻害剤 | |
| JPH0285211A (ja) | 新規フェネチルアルコール配糖体および免疫抑制剤 | |
| CN109908120B (zh) | 一种狭顶鳞毛蕨有效成分、提取方法及其应用 | |
| JPS607967B2 (ja) | 利胆剤 | |
| JPH01224367A (ja) | ポリアセチレン系化合物類、およびポリアセチレン系化合物類を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ阻害剤 | |
| JPS62207213A (ja) | 抗癌剤 | |
| JPH04208222A (ja) | 抗炎症および抗アレルギー剤 | |
| JPH04295480A (ja) | 糖尿病治療薬 | |
| JPS5857400A (ja) | 薬物吸収補助剤 | |
| JPH0892118A (ja) | 狼毒に含まれる抗癌および抗ウィルス性成分の採取法および使用法 | |
| JPH052684B2 (ja) |