JPH04295480A - 糖尿病治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ストレプトゾトシン糖
尿病マウスの高血糖に対して改善作用を有し、糖尿病治
療薬等の医薬品として有用な化合物に関するものである
。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病は持続性の高血糖とその結果起こ
る糖尿を主徴とする疾患であり、インスリン依存性糖尿
病と非インスリン依存性糖尿病に大別できる。その代表
的な症状としては、渇感、煩感多飲、昏睡しいては死亡
に至る。また白内障、網膜症等の多くの合併症を引き起
こすことも知られている。

【０００３】現在、糖尿病の治療にはインスリン製剤と
経口糖尿病薬が用いられているが、その副作用としてイ
ンスリン製剤ではインスリン過量か、不適当なカロリー
摂取による低血糖が重篤であり、患者がグルコースで処
置されなければ、昏睡、致死となる。また経口糖尿病薬
としては、スルホニル尿素が代表的な薬物であるが、こ
れは胃腸管障害と皮膚反応が極めて多く、また低血糖と
低血糖性昏睡が誘発されるという副作用を有する。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、糖尿病
の治療においては、その副作用から薬物治療が非常に難
しいのが現状であり、副作用の少なく、効果の高い糖尿
病治療薬の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上述した
課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、センダイハギ
、カサバルピナス、クソエンドウ等の植物中に含有され
るある種のアルカロイドが、その作用を有することを見
いだし、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、以下に示すごとくであ
る。 下記式Ｉ （ただし、式中Ａは を示し、ＢおよびＣは同じまたは異なってを示し、Ｒ１
は水素原子、メチル基またはアルデヒド基を示し、Ｒ２
は水素原子またはアセチル基を示し、点線は任意に存在
する二重結合を示す。） で表される化合物または下記式ＩＩ （ただし、Ｒ３は存在しないかまたは酸素原子を示す。 ）で表される化合物（以下、式Ｉおよび式ＩＩで表され
る化合物をまとめて式の化合物という。）を有効成分と
する糖尿病治療薬。

【０００７】式の化合物は例えば、以下のようにして得
ることができる。

【０００８】式の化合物含有植物をヘキサン、ジエチル
エーテル、石油エーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、
クロロホルム、アセトン、メタノール、エタノール、水
より選ばれる少なくとも一つの溶媒で抽出し、得られた
抽出液から溶媒を除去して得た残渣を、塩酸および塩化
メチレンで分配し、水層をさらに水酸化アンモニウムお
よび塩化メチレンで分配し、有機層に炭酸カリウムを加
え、溶媒を除去してエキスとした。このエキスをヘキサ
ン、ジエチルエーテル、石油エーテル、酢酸エチル、ク
ロロホルム、塩化メチレン、アセトン、メタノール、水
、水酸化アンモニウムより選ばれる少なくとも一つの溶
媒を溶出溶媒として、セファデックスＬＨ−２０等のセ
ファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリア
ミドもしくはセルロース等を担体に用いたカラムクロマ
トグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーに一回
もしくは数回付し、薄層クロマトグラフィーまたは高速
液体クロマトグラフィーで目的成分を確認しながら分画
することにより、式の化合物を得ることができる。

【０００９】式の化合物含有植物として、代表的なもの
を列挙するならば以下の通りである。

【００１０】センダイハギ（Ｔｈｅｒｍｏｐｓｉｓ　　
ｌｕｐｉｎｏｉｄｅｓ　　Ｌｉｎｋ）、クソエンドウ（
Ｔ．ｃｈｉｎｅｎｓｉｓＢｅｎｔｈ．）、カサバルピナ
ス（Ｌｕｐｉｎｕｓ　　ｈｉｒｓｕｔｕｓ　　Ｌ．）、
ムラサキセンダイハギ（Ｂａｐｔｉｓｉａ　　ａｕｓｔ
ｒａｌｉｓ　　Ｒ．Ｂｒ．）、イヌエンジュ（Ｍａａｃ
ｋｉａ　　ａｍｕｒｅｎｓｉｓ　　Ｒｕｐｒ．　　ｅｔ
　　Ｍａｘｉｍ．）、シマエンジュ（Ｍ．ｔａｓｈｉｒ
ｏｉ　　Ｍａｋｉｎｏ）、エニシダ（Ｃｙｔｉｓｕｓ　
　ｓｃｏｐａｒｉｕｓ　　Ｌｉｎｋ）、ミヤマトベラ（
Ｅｕｃｈｒｅｓｔａ　　ｊａｐｏｎｉｃａ　　Ｈｏｏｋ
．　　ｆｉｌ．）、クララ（Ｓｏｐｈｏｒａ　　ｆｌａ
ｖｅｓｃｅｎｓ　　Ａｉｔｏｎ）、イヌクララ（Ｅｃｈ
ｉｎｏｓｏｐｈｏｒａ　　ｋｏｒｅｅｎｓｉｓ　　Ｎａ
ｋａｉ）。

【００１１】なお式の化合物は既知物質であるが、これ
ら成分が血糖値を下げ、糖尿病の治療に有用であるとの
知見は、本発明者らによって初めて明らかにされたこと
である。

【００１２】次に、式の化合物の製造の具体例を以下に
示す。

【００１３】具体例１ センダイハギ（Ｔｈｅｒｍｏｐｓｉｓ　　ｌｕｐｉｎｏ
ｉｄｅｓ　　Ｌｉｎｋ）の新鮮な種子４００ｇを粉砕し
、これを７５％エタノールで抽出した後１０％塩酸およ
び塩化メチレンで分配し、さらに水層を水酸化アンモニ
ウムおよび塩化メチレンで分配し、塩化メチレン層に炭
酸カリウムを加え、溶媒を除去してエキス１０ｇを得た
。これをｎ−ヘキサンで抽出し、ｎ−ヘキサン可溶部と
ｎ−ヘキサン不溶部に分けた。ｎ−ヘキサン可溶部を、
塩化メチレンを１００としてメタノールおよび水酸化ア
ンモニウムの割合を徐々に変化させて、シリカゲルを担
体に用いたカラムクロマトグラフィーに付した。

【００１４】塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモ
ニウム（１００：１：０．２）で溶出されたフラクショ
ンの溶媒を除去することにより、ディクショナリー　　
オブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌ　　ｅ
ｔ　　ａｌ，１９８９）に記載の（＋）−１７−オキソ
ルパニン（ｏｘｏｌｕｐａｎｉｎｅ）２０ｍｇを得た。

【００１５】具体例２ 具体例１のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおい
て、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（
１００：１０：２）で溶出されたフラクションの溶媒を
除去し、さらに塩化メチレン：メタノール：水酸化アン
モニウム（８９：１９：１）を展開溶媒として、分取薄
層カラムクロマトグラフィーに付し、ディクショナリー
　　オブアルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌ　　ｅ
ｔ　　ａｌ，１９８９）に記載の（−）−スパルテイン
（ｓｐａｒｔｅｉｎｅ）　　２５ｍｇを得た。

【００１６】具体例３ 具体例１のｎ−ヘキサン不溶部を、塩化メチレンを１０
０としてメタノールおよび水酸化アンモニウムの割合を
徐々に変化させて、シリカゲルを担体に用いたカラムク
ロマトグラフィーに付した。

【００１７】塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモ
ニウム（１００：１：０．２）で溶出されたフラクショ
ンの溶媒を除去することにより、ディクショナリー　　
オブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌ　　ｅ
ｔ　　ａｌ，１９８９）に記載の（−）−アナジリン（
ａｎａｇｙｒｉｎｅ）１．３ｇを得た。

【００１８】具体例４ 具体例３におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム（１００：２：０．５）で溶出されたフラクション
の溶媒を除去することにより、ディクショナリー　　オ
ブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌｅｔ　　
ａｌ，１９８９）に記載の（−）−Ｎ−メチルシチシン
（ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｉｓｉｎｅ）４０ｍｇを得た。

【００１９】具体例５ 具体例３におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム（１００：６：０．５）で溶出されたフラクション
の溶媒を除去することにより、ディクショナリー　　オ
ブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌｅｔ　　
ａｌ，１９８９）に記載の（−）−シチシン（ｃｙｔｉ
ｓｉｎｅ）２．３ｇを得た。

【００２０】具体例６ 具体例３におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム（１００：２０：２）で溶出されたフラクションの
溶媒を除去することにより、ディクショナリー　　オブ
アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌｅｔ　　ａｌ，
１９８９）に記載の（＋）−ルパニン　　Ｎ−オキシド
（ｌｕｐａｎｉｎｅ　　Ｎ−ｏｘｉｄｅ）２０ｍｇを得
た。

【００２１】具体例７ カサバルピナス（Ｌｕｐｉｎｕｓ　　ｈｉｒｓｕｔｕｓ
　　Ｌ．）の地上部２．８５Ｋｇを粉砕し、これを７５
％エタノールで抽出した後１０％塩酸および塩化メチレ
ンで分配し、さらに水層を水酸化アンモニウムおよび塩
化メチレンで分配し、塩化メチレン層に炭酸カリウムを
加え、溶媒を除去してエキス３．８ｇを得た。これを塩
化メチレン：メタノール：水酸化アンモニウム（１００
：１．０：０．１から１００：２０：２．０のグラジエ
ント）を溶出溶媒として、シリカゲルを担体に用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付した。

【００２２】さらに塩化メチレン：メタノール：水酸化
アンモニウム（１００：１．０：０．１から１００：２
０：２．０のグラジエント）を展開溶媒として、分取薄
層カラムクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィーに付すことにより、ディクショナリー　　オブ
アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏｒｄｅｌｌ　　ｅｔ　　ａ
ｌ，１９８９）に記載の（−）−マルチフローリン（ｍ
ｕｌｔｉｆｌｏｒｉｎｅ）、（＋）−エピルピニン（ｅ
ｐｉｌｕｐｉｎｉｎｅ）および（＋）−エピルピニン　
　Ｎ−オキシド（ｅｐｉｌｕｐｉｎｉｎｅ　　Ｎ−ｏｘ
ｉｄｅ）をそれぞれ１０８．２ｍｇ、０．４ｇおよび０
．１ｇ得た。

【００２３】具体例８ クソエンドウ（Ｔｈｅｒｍｏｐｓｉｓ　　ｃｈｉｎｅｎ
ｓｉｓ　　Ｂｅｎｔｈ．）の新鮮な根５Ｋｇを粉砕し、
これを７５％エタノールで抽出した後１０％塩酸および
塩化メチレンで分配し、さらに水層を水酸化アンモニウ
ムおよび塩化メチレンで分配し、塩化メチレン層に炭酸
カリウムを加え、溶媒を除去してエキス１０ｇを得た。

【００２４】これを塩化メチレン、メタノールおよび水
酸化アンモニウムを溶出溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、塩化メチレン：メタノール：
水酸化アンモニウム（１００：１．２：０．４）で溶出
されたフラクションの溶媒を除去することにより、ディ
クショナリー　　オブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏ
ｒｄｅｌｌ　　ｅｔ　　ａｌ，１９８９）に記載の（−
）−Ｎ−ホルミルシチシン（ｆｏｒｍｙｌｃｙｔｉｓｉ
ｎｅ）９３ｍｇを得た。

【００２５】具体例９ 具体例８におけるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
において、塩化メチレン：メタノール：水酸化アンモニ
ウム（１００：３．０：０．５）で溶出されたフラクシ
ョンの溶媒を除去し、さらに塩化メチレン：メタノール
：水酸化アンモニウム（１００：３．０：０．５）を展
開溶媒として、分取薄層カラムクロマトグラフィーおよ
び高速液体クロマトグラフィーに付すことにより、ディ
クショナリー　　オブ　　アルカロイド（Ｇ．Ａ．Ｃｏ
ｒｄｅｌｌ　　ｅｔ　　ａｌ，１９８９）に記載の（−
）−バプティフォリン（ｂａｐｔｉｆｏｌｉｎｅ）、（
−）−Ｏ−アセチルバプティフォリン（ａｃｅｔｙｌｂ
ａｐｔｉｆｏｌｉｎｅ）および（−）−テトラヒドロシ
チシン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｙｔｉｓｉｎｅ）をそ
れぞれ７０ｍｇ、１６３ｍｇおよび１６．２ｍｇ得た。

【００２６】次に、式の化合物がストレプトゾトシン糖
尿病マウスの高血糖に対して改善作用を有することにつ
いて実験例を示して説明する。

【００２７】実験例 ５週令のＩＣＲ系雄性マウスを一晩絶食の後、ストレプ
トゾトシン（シグマ社）を０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐ
Ｈ４．５）に溶解させ、尾静脈より１２０ｍｇ／Ｋｇ／
２．５ｍｌ投与した。投与後再摂食し、１週間後に血糖
に対する試験を行った。すなわち、午前９〜１０時にマ
ウスから採血し（投与前値）、その直後に具体例で得た
化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ
）水溶液に懸濁させて、１０ｍｌ／ｋｇの容量で経口投
与し、マウスを個別ゲージに移し、絶食、絶水状態にお
いた。対照群としては、０．５％ＣＭＣ水溶液のみを投
与した。具体例で得た化合物投与１．５時間後、３時間
後および６時間後に採血し、各時間の血糖値を測定した
。なお、採血および測定方法は以下のごとく行った。

【００２８】すなわち、マウスの眼底静脈叢からマイク
ロキャピラリー（ドルモンド社製、２０μｌ）で血液を
２０μｌ採取し、その血液を６０μｌのヘパリン含有生
理食塩水（１０００単位／ｍｌのヘパリン注射液を生理
食塩水で５０倍希釈したもの）と混和した後、３，００
０ｒｐｍで１０分間遠心分離し、得られた血漿のグルコ
ース濃度を島津グルコース・アナライザーＣＧＡ−１０
１にて測定した。

【００２９】その結果は、具体例で得た化合物投与前の
血糖値を１００％として、表１および表２に示した。

【００３０】

【００３１】

【００３２】なお、具体例４で得た（＋）−エピルピニ
ン−Ｎ−オキシドは、２ｇ／ｋｇの正常マウスへの経口
投与で、また具体例７で得た（−）−マルチフローリン
は３００ｍｇ／ｋｇの経口投与で死亡例は認められなか
った。

【００３３】上記の結果より、具体例で得た化合物のス
トレプトゾトシン糖尿病マウスの高血糖に対する改善作
用および安全性が認められた。

【００３４】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

【００３５】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる
。

【００３６】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として１０ｍｇ〜６ｇを１日
数回に分けての服用が適当と思われる。

【００３７】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。こ
の種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例
は以下に示すごとくである。

【００３８】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース
、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール。

【００３９】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４０】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４１】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム
、ポリエチレングリコール。

【００４２】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４３】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。

【００４４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として１日５〜２００ｍｇ
までの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思
われる。

【００４５】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また
、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填後
冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用
直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。 さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤
、無痛化剤等を加えても良い。

【００４６】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４７】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれによりなんら制限されるもの
ではない。

【００４８】実施例１ 　　上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機
にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠
剤一錠には、具体例１で得た化合物２０ｍｇが含有され
ており、成人１日５〜１５錠を数回にわけて服用する。

【００４９】実施例２ 　　上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に
混合し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を
加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇ
の錠剤を得た。この錠剤一錠には、具体例２で得た化合
物２０ｍｇが含有されており、成人１日５〜１５錠を数
回にわけて服用する。

【００５０】実施例３ 　　上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し
、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、
乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて圧
縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠
には、具体例３で得た化合物２０ｍｇが含有されており
、成人１日５〜１５錠を数回にわけて服用する。

【００５１】実施例４ 　　上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成
型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆
粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例４で得た化合
物１００ｍｇが含有されており、成人１日１〜３ｇを数
回にわけて服用する。

【００５２】実施例５ 　　上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和
した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して
顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、具体例５で得た化
合物１００ｍｇが含有されており、成人１日１〜３ｇを
数回にわけて服用する。

【００５３】実施例６ 　　上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００
ｍｇを２号カプセルに充填した。このカプセル剤１カプ
セルには、具体例６で得た化合物２０ｍｇが含有されて
おり、成人１日５〜１５カプセルを数回にわけて服用す
る。

【００５４】実施例７ 　　上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これ
に■と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉ （ただし、式中Ａは を示し、ＢおよびＣは同じまたは異なってを示し、Ｒ１
   は水素原子、メチル基またはアルデヒド基を示し、Ｒ２
   は水素原子またはアセチル基を示し、点線は任意に存在
   する二重結合を示す。） で表される化合物を有効成分とする糖尿病治療薬。
2. 【請求項２】下記式ＩＩ （ただし、Ｒ３は存在しないかまたは酸素原子を示す。 ）で表される化合物を有効成分とする糖尿病治療薬。