JPH0798752B2 - β−グルクロニダーゼ阻害剤 - Google Patents

β−グルクロニダーゼ阻害剤

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JPH0798752B2
JPH0798752B2 JP3223665A JP22366591A JPH0798752B2 JP H0798752 B2 JPH0798752 B2 JP H0798752B2 JP 3223665 A JP3223665 A JP 3223665A JP 22366591 A JP22366591 A JP 22366591A JP H0798752 B2 JPH0798752 B2 JP H0798752B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、β-グルクロニダーゼ
を阻害し、医薬の分野で有用なβ-グルクロニダーゼ阻
害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】カンプトテシンは中国原産の「喜樹」等
に含まれる植物アルカロイドの一種であり、抗腫瘍剤と
して開発が進められていたにもかかわらず、強い骨髄抑
制等の毒性のために開発が中止された化合物である。そ
の後、カンプトテシンを先導物質として様々な化学修飾
がなされ、高い抗腫瘍活性と広範囲な抗腫瘍スペクトル
を有する式Iで表わされる化合物(特公平3-4077号参照)
が合成された。
【０００３】しかし、式Iで表わされる化合物は臨床適
用上、副作用として下痢がみられることが確認された。
下痢を起こす原因物質は、式Iで表わされる化合物の主
代謝物である式IIで表わされるグルクロン酸抱合体(7-
エチルカンプトテシン-10-イルβ-D-グルコ ピラノシドウロニックアシッド)が、消化管にてβ-グル
クロニダーゼの作用を受けた結果生成する式III で表わされる化合物(7-エチル-10-ヒドロキシカンプト
テシン)であることが推測されている。
【０００４】そこで、消化管におけるβ-グルクロニダ
ーゼの酵素活性を阻害することによりグルクロン酸の離
脱を抑制すれば、式IIIで表わされる化合物の生成を抑
えることができ、結果として下痢の発生を抑えることが
できると期待される。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、式Iで表わされる化合物投与時に起こる副
作用、とりわけ下痢を軽減するために、優れた効果を有
するβ-グルクロニダーゼ阻害剤を開発することであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を行った結果、β-グルクロニ
ダーゼの酵素活性を阻害する作用を有する漢方処方、生
薬およびその生薬に含まれる化合物を見出し本発明を完
成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、バイカリン、オロキシ
リンA-7-O-グルクロニドおよびルテオリン-3’-グルク
ロニド(以下、この3化合物をまとめて本発明の有効成分
化合物という。)から選ばれる少なくとも一つの化合
物、オウゴンおよび/またはケイガイの抽出物ならびに
オウゴンおよび/またはケイガイを構成生薬とする漢方
処方よりなるβ-グルクロニダーゼ阻害剤である。
【０００８】バイカリンは生薬オウゴンに含まれる成分
として知られている(中薬大辞典上海科学技術出版社
小学館 編)。
【０００９】オロキシリンA-7-O-グルクロニドはオウゴ
ンから、ルテオリン-3’-グルクロニドはケイガイか
ら、それぞれ次のようにして得ることができる。
【００１０】オウゴンまたはケイガイを水、アルコール
類、水とアルコール類の混合溶媒または水とアセトンの
混合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣を
そのまま、または必要に応じて水、アルコール類、水と
アルコール類の混合溶媒に溶解し、石油エーテル、エー
テル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、得られた
有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去した後、水、メタ
ノール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチ
ル、n-ヘキサン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少な
くとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオンHP-20、MCIゲ
ルCHP20P等のポーラスポリマー、セファデックスLH-20
等のセファデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、
ポリアミド、活性炭またはセルロース等を担体に用いた
カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィ
ーに数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確
認しながら分画することにより得ることができる。場合
によりメタノール、エタノール等の適当な溶媒を用いて
再結晶することにより精製してもよい。
【００１１】オロキシリンA-7-O-グルクロニドおよびル
テオリン-3’-グルクロニドの製造の具体例を以下に示
す。
【００１２】具体例1 オウゴンをメタノールで抽出し、溶媒を留去した。得ら
れた抽出エキスを水に懸濁し、ブタノールで抽出し、抽
出物をセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー
に付し、水-メタノール(6:1〜1:2)で展開し、オロキシ
リンA-7-O-グルクロニド含有分画を得た。この分画を更
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム-メタノール-水-ギ酸(100:15:2:0.5)で展開して
オロキシリンA-7-O-グルクロニドを得た。
【００１３】具体例2 ケイガイの花穂9.9kgをメタノール36lで抽出し、得られ
た抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノールエキスを得
た。このメタノールエキスを水-メタノールに溶解し、
クロロホルムで抽出し得られた脂溶性成分を除去した
後、ダイヤイオンHP-20(三菱化成製)カラムクロマトグ
ラフィーに付し、水6l、50%メタノール-水10l、次いで1
00%メタノール10lで溶出した。
【００１４】50%メタノール-水および100%メタノール溶
出部は、溶媒を減圧下留去し、それぞれ50%メタノール-
水溶出部78.2g、100%メタノール溶出部50.5gを得た。
【００１５】この100%メタノール溶出部50.5gをダイヤ
イオンHP-20(三菱化成製)カラムクロマトグラフィー100
%メタノール溶出画分をセファデックスLH-20(ファルマ
シア製)カラムクロマトグラフィーに付し、水から始め
て順次エタノール含量を増やして溶出し、25%エタノー
ル-水溶出画分2.4g、50%エタノール-水溶出画分6.9g、7
5%エタノール-水溶出画分6.7g、100%エタノール溶出画
分3.7gを得た。これらの画分をそれぞれポーラスポリマ
ーであるMCIゲルCHP20P(三菱化成製)を用いたカラムク
ロマトグラフィーに付して水から順次メタノール含量を
増やして溶出し、25%エタノール-水溶出画分より画分A
およびB、50%エタノール-水溶出画分より画分Cを得た。
【００１６】この画分Cを、さらに高速液体クロマトグ
ラフィー(分配吸着クロマトグラフィー用充填カラム;TS
Kgel ODS-80TM、東ソー製)に付し、45%メタノール-水
で溶出し、淡黄色無晶形粉末のルテオリン-3’-グルク
ロニド93mgを得た。
【００１７】オウゴンおよび/またはケイガイの抽出物
は、オウゴンおよび/またはケイガイを水または有機溶
媒を用いて室温あるいは加熱条件下で抽出し、得られた
抽出液をろ過後、噴霧乾燥、凍結乾燥もしくは、濃縮乾
燥等の通常の乾燥手段により乾燥して得られる。本抽出
物はそのままでも用いることができるが、通常の製剤に
用いられる賦形剤、補助剤等を加えて製剤製造の常法に
従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の製剤にして
用いる事もできる。
【００１８】オウゴンおよび/またはケイガイの抽出物
の製造の具体例を以下に示す。
【００１９】具体例3 オウゴン15gに150mlの水を加えて約100°Cで1時間抽出
し、得られた抽出液をろ過後、濃縮乾固して1.8gの乾燥
エキスを得た。
【００２０】具体例4 ケイガイ15gに150mlの水を加えて約100°Cで1時間抽出
し、得られた抽出液をろ過後、濃縮乾固して1.6gの乾燥
エキスを得た。
【００２１】オウゴンおよび/またはケイガイを構成生
薬とする漢方処方の具体例としては、乙字湯、十味敗毒
湯、大柴胡湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝乾姜
湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、半夏瀉心湯、黄連解毒湯、防已
黄耆湯、消風散、荊芥連翹湯、潤腸湯、五淋散、温清
飲、清上防風湯、防風通聖散、女神散、甘麦大棗湯、竜
胆瀉肝湯、治頭瘡一方、当帰飮子、川きゅう茶調散、柴
胡清肝湯、二朮湯、清肺湯、柴朴湯、辛夷清肺湯、小柴
胡湯加桔梗石膏、清心蓮子飲、三黄瀉心湯、柴苓湯、三
物黄ごん湯等が挙げられる。これらの漢方処方はたとえ
ば、一般用漢方処方の手引(厚生省薬務局監修)に示され
る如くの常法に従って製造することができる。これらの
漢方処方も、先の抽出物同様、そのまま用いても、製剤
にしてもよい。
【００２２】オウゴンおよび/またはケイガイを構成生
薬とする漢方処方の製造の具体例を以下に示す。
【００２３】具体例5 サイコ7g、ハンゲ5g、ショウキョウ1g、オウゴン3g、タ
イソウ3g、ニンジン3g、カンゾウ2gに生薬総重量の30倍
量の精製水を加え、100°Cで60分間抽出し、固液分離
し、得られた分離液が2分の1になるまで濃縮し、濃縮液
をスプレードライして小柴胡湯乾燥エキス粉末を得た。
【００２４】具体例6 サイコ7g、ハンゲ5g、ブクリョウ5g、オウゴン3g、コウ
ボク3g、タイソウ3g、ニンジン3g、カンゾウ2g、ソヨウ
2g、ショウキョウ1gに生薬総重量の28倍量の精製水を加
え、100°Cで60分間抽出し、固液分離し、得られた分離
液が2分の1になるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライ
して柴朴湯乾燥エキス粉末を得た。
【００２５】具体例7 サイコ7g、タクシャ5g、ハンゲ5g、オウゴン33g、ソウ
ジュツg、タイソウ3g、チョレイ3g、ニンジン3g、ブク
リョウ3g、カンゾウ2g、ケイヒ2g、ショウキョウ1gに生
薬総重量の40倍量の精製水を加え、100°Cで60分間抽出
し、固液分離し、得られた分離液が2分の1になるまで濃
縮し、濃縮液をスプレードライして柴苓湯乾燥エキス粉
末を得た。
【００２６】次に、本発明の有効成分化合物がβ-グル
クロニダーゼ阻害作用を有することについて、実験例を
挙げて説明する。
【００２７】実験例1 リン酸カリウム緩衝液(pH6.8)50μl、後記参考例で示し
た方法で得られた式IIで表わされる化合物溶液(100nmol
/ml)および被検薬物の反応液中に、大腸菌由来のβ-グ
ルクロニダーゼ(シグマ社製)を添加し、37°C、20分間
反応させた。グリシン緩衝液(pH10.4)添加により反応を
停止させ、反応液のうち100μlと内部標準(カンプトテ
シン)溶液100μlを0.01規定塩酸水溶液1mlに添加し、ボ
ンドエリュートC18(アナリティケム社製)に付し、水、
0.01規定塩酸水溶液で洗浄し、アセトニトリル:水(1:2)
で溶出させた溶出液100μlを、以下の条件のHPLCで分析
し、式IIIで表わされる化合物の生成量を指標としてβ-
グルクロニダーゼ活性を算出した。被検薬物の各濃度に
おける残存活性(%)を表1に示す。
【００２８】条件 装置:TOYO SODA、高速液体クロマトグラフHLC-803D 分析カラム:Tosoh ODS-80TM 250×4.6mm I.D. カラム恒温槽:Tosoh CO-8011 40°C ガードカラム:Tosoh TSKguardgel ODS-120T 検出器:Shimadzu Fluorescence HPLCMonitor RF-530 検出波長:Ex380nm Em556nm オートサンプラー:Tosoh AS-8000 溶離液:アセトニトリル-水(1:2) 流速:1.0ml/分
【表１】
【００２９】実験例1の結果より、本発明の有効成分化
合物のβ-グルクロニダーゼ阻害剤としての有用性が確
認された。
【００３０】
【発明の効果】本発明のβ-グルクロニダーゼ阻害剤に
よれば、前述の式Iの化合物投与時におこる副作用、と
りわけ下痢の発生を抑制することができる。したがっ
て、癌患者に式Iの化合物を投与する際の制限がなくな
り、癌治療に大いに貢献することができる。
【００３１】次に、本発明のβ-グルクロニダーゼ阻害
剤の投与量および製剤化について説明する。
【００３２】本発明の有効成分化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与すること
ができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に
応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。
【００３３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分化合物の重量として10mg〜1g
を、オウゴンおよび/またはケイガイの抽出物の乾燥重
量としては1g〜10g、漢方処方の乾燥重量エキス粉末重
量としては1g〜10gを1日数回に分けての服用が適当と思
われる。
【００３４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法に従って製造さ
れる。
【００３５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。
【００３６】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。
【００３７】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。
【００３８】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。
【００３９】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。
【００４０】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。
【００４１】また、本発明の有効成分化合物は、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤として
も投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯
臭剤、着色剤を含有してもよい。
【００４２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分化合物の重量として1日0.1
mg〜5mgまでの静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が
適当と思われる。
【００４３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。
【００４４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。
【００４５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。
【００４６】[製剤例1]
【００４７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００４８】この錠剤一錠には、バイカリン20mgが含有
されており、成人1日3〜10錠を数回にわけて服用する。
【００４９】[製剤例2] 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g オロキシリンA-7-O-グルクロニド 10g 計 100g
【００５０】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。
【００５１】この錠剤一錠には、オロキシリンA-7-O-グ
ルクロニド20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数
回にわけて服用する。
【００５２】[製剤例3] 結晶セルロース 34.5g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチル セルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g ルテオリン-3’-グルクロニド 10g 計 １００ｇ
【００５３】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
【００５４】この錠剤一錠には、ルテオリン-3’-グル
クロニド20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回
にわけて服用する。
【００５５】[製剤例4]
【００５６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤1gには、バイカリン
100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回にわけ
て服用する。
【００５７】[製剤例5] 結晶セルロース 55g 10%ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 35g オロキシリンA-7-O-グルクロニド 10g 計 １００ｇ
【００５８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。
【００５９】この顆粒剤1gには、オロキシリンA-7-O-グ
ルクロニド100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを
数回にわけて服用する。
【００６０】[製剤例6] コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g ルテオリン-3’-グルクロニド 10g 計 １００ｇ
【００６１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。
【００６２】このカプセル剤1カプセルには、ルテオリ
ン-3’-グルクロニド20mgが含有されており、成人1日3
〜10カプセルを数回にわけて服用する。
【００６３】[製剤例7] 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g バイカリン 1g 全量 100g
【００６４】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。
【００６５】[製剤例8] 結晶セルロース 33.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g オロキシリンA-7-O-グルクロニド 66g 計 １００ｇ
【００６６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００６７】この顆粒剤1gには、オロキシリンA-7-O-グ
ルクロニド660mgが含有されており、成人1日0.09〜0.3g
を数回にわけて服用する。
【００６８】[製剤例9] 結晶セルロース 10g ステアリン酸マグネシウム 0.5g ルテオリン-3’-グルクロニド 89.5g
計 １００ｇ
【００６９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。
【００７０】この顆粒剤1gには、ルテオリン-3’-グル
クロニド895mgが含有されており、成人1日0.07〜0.22g
を数回にわけて服用する。
【００７１】以下に前記実験例で用いた式IIで表わされ
る化合物の製造の参考例を示す。
【００７２】参考例 天然のカンプトテシンを原料とし、ラジカルアルキル化
反応、N-オキシド経由する反応(特開昭56-158786および
特開昭58-39683に開示)を行い、式IIIで表わされる化合
物を製造した後、これにグルクロン酸のハロゲン誘導体
を反応させ、脱保護を行って(特開昭63-238098に開示)
式IIで表わされる化合物を得る。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】バイカリン、オロキシリンA-7-O-グルクロ
    ニドおよびルテオリン-3’-グルクロニドから選ばれる
    少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とするβ
    -グルクロニダーゼ阻害剤。
  2. 【請求項２】オウゴンおよび/またはケイガイの抽出物
    を含有することを特徴とするβ-グルクロニダーゼ阻害
    剤。
  3. 【請求項３】オウゴンおよび/またはケイガイを構成生
    薬とする漢方処方よりなるβ-グルクロニダーゼ阻害
    剤。
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