JP4078397B2 - 下痢の予防及び治療剤 - Google Patents
下痢の予防及び治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4078397B2 JP4078397B2 JP20820195A JP20820195A JP4078397B2 JP 4078397 B2 JP4078397 B2 JP 4078397B2 JP 20820195 A JP20820195 A JP 20820195A JP 20820195 A JP20820195 A JP 20820195A JP 4078397 B2 JP4078397 B2 JP 4078397B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conagenin
- diarrhea
- administration
- day
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- QFRCOMXWRHZXIJ-BDVNFPICSA-N C[C@@H]([C@@H](C)O)[C@H](C(N[C@H](C)C(O)=O)=O)O Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C)O)[C@H](C(N[C@H](C)C(O)=O)=O)O QFRCOMXWRHZXIJ-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Water By Ion Exchange (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は下痢の予防及び治療剤に関し、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を予防及び治療する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下痢は液状又は液状に近い便を反復排泄する症状をいい、種々の下痢の原因のうち、薬物療法の副作用として生じるものは多い。特に癌化学療法剤の投与による下痢はしばしば重篤となり、その結果治療の中断を余儀なくさせられる場合が多い。また、患者の体力、栄養状態を悪化させ、これが癌化学療法剤投与時の白血球減少、血小板減少などからの正常化を遅らせる原因ともなる。
【０００３】
例えば、５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフール等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド等のアルキル化剤、アドリアマイシンやマイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシスプラチンやカルボプラチン等の幅広く用いられている各種の化学療法剤が下痢の副作用を呈することが知られている。特に５−フルオロウラシルの持続点滴静注療法時や５−フルオロデオキシウリジン、ドキシフルリジン、テガフール、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチンあるいはイリノテカンの投与時においては特に深刻である。下痢の発生機序についてはまだまだ不明な点も多いが、癌化学療法剤の場合、消化管粘膜への直接障害、すなわち粘膜細胞の化学的変化、更に腸内細菌叢の変化による要因が推定されている。癌化学療法の施行に伴う下痢を軽減する療法は確立されておらず、癌化学療法剤の用法・用量の変更や製剤的改良、あるいは化合物の修飾変換等により下痢の軽減を計る試みがなされている。
【０００４】
しかしながら、いずれも現在でも上記の下痢に対する十分な軽減効果は得られておらず、そのためより安全性が高く効果の強い下痢の予防及び治療剤の開発が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述のとおり、これまでのところ、有効かつ安全な下痢の予防及び治療剤、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢を軽減する薬剤は未だ見出されていないのが現状であり、本発明の目的は、優れた下痢の予防及び治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、コナゲニン又はその塩が種々の下痢症状、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢症状に対して有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明はコナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢の予防及び治療剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
コナゲニンは次の構造式で示される化合物であり、それの化学名は（２Ｓ）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−ペンタノイル］−２−メチルセリンである。
【０００９】
【化１】
【００１０】
コナゲニンは既に癌の化学療法剤として公知であり（特開平２−３０６９５３号公報又は米国特許第５，０９８，９３５号）、その毒性が非常に少ないことも知られている。また、コナゲニンは血小板及び白血球の増加作用を示すこと、全身性の副作用軽減作用があることも認められている（特開平５−２２９９３９号、特開平６−６５０７２号）が、下痢に対する作用については全く知られていない。
【００１１】
コナゲニンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定はなく、例えばそのカルボキシル基における金属塩、特にナトリウム、カリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩等が挙げられる。
コナゲニンはストレプトミセス属に属するコナゲニン生産菌の培養物から採取でき、例えば前記特開平２−３０６９５３号公報に記載の製造法にて得ることができる。
【００１２】
コナゲニンは毒性が低く、例えばラット急性毒性試験において、経口、皮下、腹腔内、静脈内いずれの投与経路でもコナゲニンのＬＤ50値は５００mg／kg以上であった。
【００１３】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、特にコナゲニン又はその塩以外の癌化学療法剤投与に伴う下痢の予防及び治療に有用である。
本発明の予防又は治療剤が下痢を軽減できる化学療法剤には、各種の抗癌剤、例えば５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、３−［３−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル］−１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンデシン、硫酸ビンクリスチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド、ラニムスチン等のアルキル化剤、アドリアマイシン、ピラルビシン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシスプラチン、カルボプラチン等の白金化合物等が例示でき、好ましくは５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン等の代謝拮抗剤、シクロホスファミド等のアルキル化剤、あるいはカンプトテシン類、硫酸ビンクスチン等の植物由来化合物等が、特に好ましくは５−フルオロウラシル類、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチンが挙げられる。
【００１４】
本発明の下痢の予防又は治療剤はコナゲニン又はその塩単独で各種の投与単位形態に製剤し、やはり各種の投与単位形態に製剤した化学療法剤と、それぞれ別個に投与することもできるが、両者を予め配合しておき、これらを各種の投与単位形態に製剤した後投与することもできる。
【００１５】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、コナゲニン又はその薬学的に許容される塩を常用の製剤用担体と配合し、医薬組成物として製剤化できる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００１６】
本発明の予防及び治療剤の投与形態は経口、注射、直腸坐剤あるいは外用剤のいずれでもよい。注射剤を調製する場合には、有効成分としてのコナゲニン又はその塩の水溶液にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤等を添加し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を調製することができる。またコナゲニンに滅菌水ならびにpH調整剤、緩衝剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常法による皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することもできる。
【００１７】
経口用固形製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に固体担体、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等とすることができる。ここで用いられる固体の担体の例には、デンプン、結晶性セルロース、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム等がある。この固形製剤中には、０．２〜９０％（重量）の割合でコナゲニン又はその塩を配合できる。
【００１８】
経口用液状製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、エリキシル剤とすることができる。
【００１９】
直腸坐薬製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤、吸収促進剤を加えた後、常法により坐剤とすることができる。
【００２０】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する場合には、コナゲニン又はその塩に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００２１】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体にコナゲニン又はその塩を配合した軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフイルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００２２】
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤及び乳剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【００２３】
本発明の予防及び治療剤の投与量は患者の年令、体重、性別、症状、治療目的等により決定されるが、一般的に１日当り、非経口投与の場合、コナゲニンとして０．１mg〜５００mg、経口投与の場合０．５mg〜２．５ｇを投与するのが好ましい。投与回数は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００２５】
試験例１
５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果（１）
高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
【００２６】
カニクイザルにコナゲニン投与開始日及び投与第２日のコナゲニン投与直前に５−フルオロウラシルを５０mg／kgの用量で静脈内投与（２０分間継持続注入）した。１．２５及び５mg／kg（何れも投与容量は０．５ml／kgとした）のコナゲニンを試験の第１日目から１４日目まで連日、カニクイザルの四肢の静脈から投与した（処理群、一群３頭）。対照群（一群、３頭）には、５−フルオロウラシルを投与したが、コナゲニンの代わりに日本薬局方生理食塩水を静脈内投与した。その後の便性状を観察、記録し、高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
【００２７】
便性状の指標としては、正常便：−、排便なし：Ｎ、軟便：Ｓ、下痢便：Ｗ、粘液混入：Ｍ、及び血液混入：Ｂを用いた。
【００２８】
【表１】
【００２９】
生理食塩水を投与した対照群では、５−フルオロウラシルの投与開始日から数えて４日目から９日目にかけて３頭全例で下痢が認められた。これに対して表１の結果から明らかな様に、コナゲニンの１．２５mg／kg投与群では下痢の出現頻度が低下した。さらにコナゲニンの５mg／kg投与群では下痢が殆ど消失し、用量依存的にコナゲニンが５−フルオロウラシルによる下痢を抑制することが認められた。
またコナゲニンの５mg／kg投与群１例で重篤な下痢に伴う症状である血液と粘液混入便が５日目に、下痢が６日目に認められたが、その後数日以内に回復した。この様な症状を伴う場合は、通常死亡に到るケースが大半である点を踏まえると、極めて強い下痢の症状に対してもコナゲニンが著効を示すことが窺われた。
【００３０】
試験例２
５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果（２）
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の持続点滴静注による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（６週齢）に吉田肉腫（細胞数２×１０5個）を試験第０日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第１日目から６日間、５−フルオロウラシルを４０mg／kg／dayの用量で持続点滴静注し、これを５−フルオロウラシル単独投与群とした。５−フルオロウラシル＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５−フルオロウラシル投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度（剖検所見による）及び腫瘍重量の変化を測定し、５−フルオロウラシルの持続点滴静注による下痢に対するコナゲニンの軽減効果及び５−フルオロウラシルによる腫瘍縮小効果に及ぼすコナゲニンの影響の有無を検討した。
結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】
５−フルオロウラシル＋コナゲニン投与群では５−フルオロウラシル単独投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であった他に、無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわち、５−フルオロウラシルの持続点滴静注の際に発生する消化管障害をコナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
【００３３】
試験例３
ユーエフティによる下痢に対する抑制効果
ユーエフティ（以下、ＵＦＴ）の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に吉田肉腫（細胞数２×１０4個）を試験第０日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第１日目から第７日目まで、ＵＦＴをテガフール量として４０mg／kgの用量で連日経口投与し、これをＵＦＴ単独投与群とした。ＵＦＴ＋コナゲニン投与群（処置群）については上記のＵＦＴ投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度（剖検所見による）を測定し、ＵＦＴの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
【００３５】
ＵＦＴ＋コナゲニン投与群ではＵＦＴ単独投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であり、特に半数以上において消化管障害は認められなかった。また、無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわち、ＵＦＴの連日経口投与の際に発生する消化管障害をコナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
【００３６】
試験例４
ドキシフルリジンによる下痢に対する抑制効果
ドキシフルリジン（以下、５′−ＤＦＵＲ）の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ＣＤＦ1−マウス（７週齢）に試験第１日目から第７日目まで、５′−ＤＦＵＲを２mmol／kgの用量で連日経口投与し、これを５′−ＤＦＵＲ単独投与群とした。５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５′−ＤＦＵＲ投与マウスに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両群の第９日目から第１３日目までの便性状と延命を調べ、５′−ＤＦＵＲの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表４に示す。
【００３７】
【表４】
【００３８】
５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群では５′−ＤＦＵＲ単独投与群に比べて下痢便と軟便の発生数は少なかった。また、試験第１４日目に判定した平均生存日数も長かった。すなわち、５′−ＤＦＵＲの連日経口投与の際に発生する下痢をコナゲニンが顕著に抑制することが窺われた。
【００３９】
試験例５
シクロホスファミドによる下痢に対する抑制効果
シクロホスファミド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に試験第１日目にシクロホスファミドを９０mg／kgの用量で腹腔内投与し、これをシクロホスファミド単独投与群とした。シクロホスファミド＋コナゲニン投与群（処置群）については上記のシクロホスファミド投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両群の下痢発生数を下痢の最大発生日（第４日目）において比較し、シクロホスファミド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
【００４１】
シクロホスファミド＋コナゲニン投与群ではシクロホスファミド単独投与群に比べて下痢の発生頻度が半減しており、シクロホスファミド投与により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
【００４２】
試験例６
硫酸ビンクリスチンによる下痢に対する抑制効果
硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に試験第１日目に硫酸ビンクリスチンを０．７５mg／kgの用量で腹腔内投与し、これを硫酸ビンクリスチン単独投与群とした。硫酸ビンクリスチン＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の硫酸ビンクリスチン投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１２日目まで連日静注投与した。両群の下痢発生数及び一般症状を第２日目から第１２日目まで観察し、硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表６に示す。
【００４３】
【表６】
【００４４】
硫酸ビンクリスチン＋コナゲニン投与群では硫酸ビンクスチン単独投与群に比べて下痢の発生頻度が減少しており、回復も早かった。また、観察期間中の一般症状、観察から認められる毒性症状もコナゲニン処置群では軽かった。すなわち、硫酸ビンクリスチン投与により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
【００４５】
製剤例１ 錠剤
【００４６】
【表７】
コナゲニン ６０mg
デンプン １１２mg
ステアリン酸マグネシウム １８mg
乳 糖 ４５ mg
合 計 ２３５mg
【００４７】
常法により１錠中、上記組成の錠剤を製造した。
【００４８】
製剤例２ 注射剤
【００４９】
【表８】
コナゲニン ５０mg
注射用蒸留水 適 量
１アンプル当り ５ml
【００５０】
常法により１アンプル中、上記組成の注射剤を製造した。
【００５１】
製剤例３ 坐剤
【００５２】
【表９】
コナゲニン １００mg
ウイテップゾールＷ−３５ １４００mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）
１個当り １５００mg
【００５３】
常法により１個当り、上記組成の坐剤を製造した。
【００５４】
製剤例４ 注射剤
【００５５】
【表１０】
コナゲニン １０mg
５−フルオロウラシル ５０mg
注射用蒸留水 適 量
１アンプル当り ５ml
【００５６】
常法により１アンプル中、上記組成の注射剤を製造した。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を強く抑制することから、癌化学療法の継続が可能であり、かつ体力の消耗を防止するので癌の治療効果が増大する。
【発明の属する技術分野】
本発明は下痢の予防及び治療剤に関し、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を予防及び治療する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下痢は液状又は液状に近い便を反復排泄する症状をいい、種々の下痢の原因のうち、薬物療法の副作用として生じるものは多い。特に癌化学療法剤の投与による下痢はしばしば重篤となり、その結果治療の中断を余儀なくさせられる場合が多い。また、患者の体力、栄養状態を悪化させ、これが癌化学療法剤投与時の白血球減少、血小板減少などからの正常化を遅らせる原因ともなる。
【０００３】
例えば、５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフール等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド等のアルキル化剤、アドリアマイシンやマイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシスプラチンやカルボプラチン等の幅広く用いられている各種の化学療法剤が下痢の副作用を呈することが知られている。特に５−フルオロウラシルの持続点滴静注療法時や５−フルオロデオキシウリジン、ドキシフルリジン、テガフール、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチンあるいはイリノテカンの投与時においては特に深刻である。下痢の発生機序についてはまだまだ不明な点も多いが、癌化学療法剤の場合、消化管粘膜への直接障害、すなわち粘膜細胞の化学的変化、更に腸内細菌叢の変化による要因が推定されている。癌化学療法の施行に伴う下痢を軽減する療法は確立されておらず、癌化学療法剤の用法・用量の変更や製剤的改良、あるいは化合物の修飾変換等により下痢の軽減を計る試みがなされている。
【０００４】
しかしながら、いずれも現在でも上記の下痢に対する十分な軽減効果は得られておらず、そのためより安全性が高く効果の強い下痢の予防及び治療剤の開発が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上述のとおり、これまでのところ、有効かつ安全な下痢の予防及び治療剤、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢を軽減する薬剤は未だ見出されていないのが現状であり、本発明の目的は、優れた下痢の予防及び治療剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは、鋭意検討した結果、コナゲニン又はその塩が種々の下痢症状、特に癌化学療法の施行時に伴う下痢症状に対して有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明はコナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢の予防及び治療剤を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
コナゲニンは次の構造式で示される化合物であり、それの化学名は（２Ｓ）Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）２，４−ジヒドロキシ−３−メチル−ペンタノイル］−２−メチルセリンである。
【０００９】
【化１】
コナゲニンは既に癌の化学療法剤として公知であり（特開平２−３０６９５３号公報又は米国特許第５，０９８，９３５号）、その毒性が非常に少ないことも知られている。また、コナゲニンは血小板及び白血球の増加作用を示すこと、全身性の副作用軽減作用があることも認められている（特開平５−２２９９３９号、特開平６−６５０７２号）が、下痢に対する作用については全く知られていない。
【００１１】
コナゲニンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に限定はなく、例えばそのカルボキシル基における金属塩、特にナトリウム、カリウムのごときアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土類金属塩、あるいはアンモニウム塩等が挙げられる。
コナゲニンはストレプトミセス属に属するコナゲニン生産菌の培養物から採取でき、例えば前記特開平２−３０６９５３号公報に記載の製造法にて得ることができる。
【００１２】
コナゲニンは毒性が低く、例えばラット急性毒性試験において、経口、皮下、腹腔内、静脈内いずれの投与経路でもコナゲニンのＬＤ50値は５００mg／kg以上であった。
【００１３】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、特にコナゲニン又はその塩以外の癌化学療法剤投与に伴う下痢の予防及び治療に有用である。
本発明の予防又は治療剤が下痢を軽減できる化学療法剤には、各種の抗癌剤、例えば５−フルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフール、カルモフール、３−［３−（６−ベンゾイルオキシ−３−シアノ−２−ピリジルオキシカルボニル）ベンゾイル］−１−エトキシメチル−５−フルオロウラシル等の５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン、メソトレキサート等の代謝拮抗剤、カンプトテシン、エトポシド、硫酸ビンデシン、硫酸ビンクリスチン等の植物由来化合物、シクロホスファミド、ラニムスチン等のアルキル化剤、アドリアマイシン、ピラルビシン、マイトマイシンＣ等の抗癌抗生物質、あるいはシスプラチン、カルボプラチン等の白金化合物等が例示でき、好ましくは５−フルオロウラシル類や５−フルオロデオキシウリジン等の代謝拮抗剤、シクロホスファミド等のアルキル化剤、あるいはカンプトテシン類、硫酸ビンクスチン等の植物由来化合物等が、特に好ましくは５−フルオロウラシル類、シクロホスファミド、硫酸ビンクリスチンが挙げられる。
【００１４】
本発明の下痢の予防又は治療剤はコナゲニン又はその塩単独で各種の投与単位形態に製剤し、やはり各種の投与単位形態に製剤した化学療法剤と、それぞれ別個に投与することもできるが、両者を予め配合しておき、これらを各種の投与単位形態に製剤した後投与することもできる。
【００１５】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、コナゲニン又はその薬学的に許容される塩を常用の製剤用担体と配合し、医薬組成物として製剤化できる。担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
【００１６】
本発明の予防及び治療剤の投与形態は経口、注射、直腸坐剤あるいは外用剤のいずれでもよい。注射剤を調製する場合には、有効成分としてのコナゲニン又はその塩の水溶液にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤等を添加し、常法により凍結乾燥して凍結乾燥注射剤を調製することができる。またコナゲニンに滅菌水ならびにpH調整剤、緩衝剤、等張剤、局所麻酔剤等を添加し、常法による皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することもできる。
【００１７】
経口用固形製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に固体担体、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤等とすることができる。ここで用いられる固体の担体の例には、デンプン、結晶性セルロース、ゼラチン、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム等がある。この固形製剤中には、０．２〜９０％（重量）の割合でコナゲニン又はその塩を配合できる。
【００１８】
経口用液状製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、エリキシル剤とすることができる。
【００１９】
直腸坐薬製剤を調製する場合には、コナゲニン又はその塩に賦形剤、更に必要に応じて界面活性剤、吸収促進剤を加えた後、常法により坐剤とすることができる。
【００２０】
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する場合には、コナゲニン又はその塩に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【００２１】
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体にコナゲニン又はその塩を配合した軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフイルムあるいは発泡体シートが適当である。
【００２２】
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて、経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等の投与方法が適宜決定される。例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、懸濁剤及び乳剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
【００２３】
本発明の予防及び治療剤の投与量は患者の年令、体重、性別、症状、治療目的等により決定されるが、一般的に１日当り、非経口投与の場合、コナゲニンとして０．１mg〜５００mg、経口投与の場合０．５mg〜２．５ｇを投与するのが好ましい。投与回数は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００２４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
【００２５】
試験例１
５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果（１）
高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
【００２６】
カニクイザルにコナゲニン投与開始日及び投与第２日のコナゲニン投与直前に５−フルオロウラシルを５０mg／kgの用量で静脈内投与（２０分間継持続注入）した。１．２５及び５mg／kg（何れも投与容量は０．５ml／kgとした）のコナゲニンを試験の第１日目から１４日目まで連日、カニクイザルの四肢の静脈から投与した（処理群、一群３頭）。対照群（一群、３頭）には、５−フルオロウラシルを投与したが、コナゲニンの代わりに日本薬局方生理食塩水を静脈内投与した。その後の便性状を観察、記録し、高用量の５−フルオロウラシル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
【００２７】
便性状の指標としては、正常便：−、排便なし：Ｎ、軟便：Ｓ、下痢便：Ｗ、粘液混入：Ｍ、及び血液混入：Ｂを用いた。
【００２８】
【表１】
生理食塩水を投与した対照群では、５−フルオロウラシルの投与開始日から数えて４日目から９日目にかけて３頭全例で下痢が認められた。これに対して表１の結果から明らかな様に、コナゲニンの１．２５mg／kg投与群では下痢の出現頻度が低下した。さらにコナゲニンの５mg／kg投与群では下痢が殆ど消失し、用量依存的にコナゲニンが５−フルオロウラシルによる下痢を抑制することが認められた。
またコナゲニンの５mg／kg投与群１例で重篤な下痢に伴う症状である血液と粘液混入便が５日目に、下痢が６日目に認められたが、その後数日以内に回復した。この様な症状を伴う場合は、通常死亡に到るケースが大半である点を踏まえると、極めて強い下痢の症状に対してもコナゲニンが著効を示すことが窺われた。
【００３０】
試験例２
５−フルオロウラシルによる下痢に対する抑制効果（２）
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の持続点滴静注による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（６週齢）に吉田肉腫（細胞数２×１０5個）を試験第０日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第１日目から６日間、５−フルオロウラシルを４０mg／kg／dayの用量で持続点滴静注し、これを５−フルオロウラシル単独投与群とした。５−フルオロウラシル＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５−フルオロウラシル投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度（剖検所見による）及び腫瘍重量の変化を測定し、５−フルオロウラシルの持続点滴静注による下痢に対するコナゲニンの軽減効果及び５−フルオロウラシルによる腫瘍縮小効果に及ぼすコナゲニンの影響の有無を検討した。
結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
５−フルオロウラシル＋コナゲニン投与群では５−フルオロウラシル単独投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であった他に、無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわち、５−フルオロウラシルの持続点滴静注の際に発生する消化管障害をコナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
【００３３】
試験例３
ユーエフティによる下痢に対する抑制効果
ユーエフティ（以下、ＵＦＴ）の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に吉田肉腫（細胞数２×１０4個）を試験第０日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第１日目から第７日目まで、ＵＦＴをテガフール量として４０mg／kgの用量で連日経口投与し、これをＵＦＴ単独投与群とした。ＵＦＴ＋コナゲニン投与群（処置群）については上記のＵＦＴ投与担癌ラットに対して２０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第７日目まで連日静注投与した。両群の第７日目の体重変化、消化管障害の程度（剖検所見による）を測定し、ＵＦＴの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表３に示す。
【００３４】
【表３】
ＵＦＴ＋コナゲニン投与群ではＵＦＴ単独投与群に比べて消化管障害の程度は軽度であり、特に半数以上において消化管障害は認められなかった。また、無処置群と比べた体重変化率も良好であった。すなわち、ＵＦＴの連日経口投与の際に発生する消化管障害をコナゲニンが改善し、顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた。
【００３６】
試験例４
ドキシフルリジンによる下痢に対する抑制効果
ドキシフルリジン（以下、５′−ＤＦＵＲ）の連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ＣＤＦ1−マウス（７週齢）に試験第１日目から第７日目まで、５′−ＤＦＵＲを２mmol／kgの用量で連日経口投与し、これを５′−ＤＦＵＲ単独投与群とした。５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の５′−ＤＦＵＲ投与マウスに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両群の第９日目から第１３日目までの便性状と延命を調べ、５′−ＤＦＵＲの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表４に示す。
【００３７】
【表４】
５′−ＤＦＵＲ＋コナゲニン投与群では５′−ＤＦＵＲ単独投与群に比べて下痢便と軟便の発生数は少なかった。また、試験第１４日目に判定した平均生存日数も長かった。すなわち、５′−ＤＦＵＲの連日経口投与の際に発生する下痢をコナゲニンが顕著に抑制することが窺われた。
【００３９】
試験例５
シクロホスファミドによる下痢に対する抑制効果
シクロホスファミド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に試験第１日目にシクロホスファミドを９０mg／kgの用量で腹腔内投与し、これをシクロホスファミド単独投与群とした。シクロホスファミド＋コナゲニン投与群（処置群）については上記のシクロホスファミド投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１０日目まで連日静注投与した。両群の下痢発生数を下痢の最大発生日（第４日目）において比較し、シクロホスファミド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表５に示す。
【００４０】
【表５】
シクロホスファミド＋コナゲニン投与群ではシクロホスファミド単独投与群に比べて下痢の発生頻度が半減しており、シクロホスファミド投与により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
【００４２】
試験例６
硫酸ビンクリスチンによる下痢に対する抑制効果
硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット（５週齢）に試験第１日目に硫酸ビンクリスチンを０．７５mg／kgの用量で腹腔内投与し、これを硫酸ビンクリスチン単独投与群とした。硫酸ビンクリスチン＋コナゲニン投与群（処置群）については上記の硫酸ビンクリスチン投与ラットに対して５０mg／kgのコナゲニンを試験の第１日目から第１２日目まで連日静注投与した。両群の下痢発生数及び一般症状を第２日目から第１２日目まで観察し、硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
結果を表６に示す。
【００４３】
【表６】
硫酸ビンクリスチン＋コナゲニン投与群では硫酸ビンクスチン単独投与群に比べて下痢の発生頻度が減少しており、回復も早かった。また、観察期間中の一般症状、観察から認められる毒性症状もコナゲニン処置群では軽かった。すなわち、硫酸ビンクリスチン投与により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
【００４５】
製剤例１ 錠剤
【００４６】
【表７】
コナゲニン ６０mg
デンプン １１２mg
ステアリン酸マグネシウム １８mg
乳 糖 ４５ mg
合 計 ２３５mg
【００４７】
常法により１錠中、上記組成の錠剤を製造した。
【００４８】
製剤例２ 注射剤
【００４９】
【表８】
コナゲニン ５０mg
注射用蒸留水 適 量
１アンプル当り ５ml
【００５０】
常法により１アンプル中、上記組成の注射剤を製造した。
【００５１】
製剤例３ 坐剤
【００５２】
【表９】
コナゲニン １００mg
ウイテップゾールＷ−３５ １４００mg
（登録商標、ダイナマイトノーベル社製）
１個当り １５００mg
【００５３】
常法により１個当り、上記組成の坐剤を製造した。
【００５４】
製剤例４ 注射剤
【００５５】
【表１０】
コナゲニン １０mg
５−フルオロウラシル ５０mg
注射用蒸留水 適 量
１アンプル当り ５ml
【００５６】
常法により１アンプル中、上記組成の注射剤を製造した。
【００５７】
【発明の効果】
本発明の下痢の予防及び治療剤は、特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を強く抑制することから、癌化学療法の継続が可能であり、かつ体力の消耗を防止するので癌の治療効果が増大する。
Claims (1)
- ５−フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、及び５’−ドキシフルリジンから選択される少なくとも１種の投与に伴う下痢の予防又は治療剤であって、
コナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢の予防又は治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20820195A JP4078397B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-08-15 | 下痢の予防及び治療剤 |
| AU36737/95A AU691674B2 (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Preventive and remedy for diarrhea |
| AT95934300T ATE223212T1 (de) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Conagenine zur prävention und behandlung von diarrhöe |
| PCT/JP1995/002107 WO1996011681A1 (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Preventive and remedy for diarrhea |
| KR1019970702324A KR100369890B1 (ko) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | 설사예방및치료제 |
| US08/825,095 US5952380A (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Method for treating diarrhea |
| DE69528068T DE69528068T2 (de) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Conagenine zur prävention und behandlung von diarrhöe |
| CA002202389A CA2202389A1 (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Agent for preventing and treating diarrhea |
| EP95934300A EP0783884B1 (en) | 1994-10-14 | 1995-10-13 | Conagenin as preventive and remedy for diarrhea |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-249466 | 1994-10-14 | ||
| JP24946694 | 1994-10-14 | ||
| JP20820195A JP4078397B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-08-15 | 下痢の予防及び治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08165236A JPH08165236A (ja) | 1996-06-25 |
| JP4078397B2 true JP4078397B2 (ja) | 2008-04-23 |
Family
ID=26516699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20820195A Expired - Lifetime JP4078397B2 (ja) | 1994-10-14 | 1995-08-15 | 下痢の予防及び治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952380A (ja) |
| EP (1) | EP0783884B1 (ja) |
| JP (1) | JP4078397B2 (ja) |
| KR (1) | KR100369890B1 (ja) |
| AT (1) | ATE223212T1 (ja) |
| AU (1) | AU691674B2 (ja) |
| CA (1) | CA2202389A1 (ja) |
| DE (1) | DE69528068T2 (ja) |
| WO (1) | WO1996011681A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4078397B2 (ja) * | 1994-10-14 | 2008-04-23 | 財団法人微生物化学研究会 | 下痢の予防及び治療剤 |
| DE69833317D1 (de) * | 1997-04-09 | 2006-04-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Conagenin zur behandlung von ulzerativer kolitis und/oder morbus crohn |
| RU2219914C2 (ru) * | 2001-09-26 | 2003-12-27 | Федоров Сергей Борисович | Способ профилактики и подавления диареи и состав для его осуществления (варианты) |
| JPWO2007011066A1 (ja) * | 2005-07-22 | 2009-02-05 | 株式会社カネカ | 繊維芽細胞賦活剤、コラーゲン産生促進剤、コラーゲン収縮促進剤、ヒアルロン酸産生促進剤、ａｔｐ産生促進剤、メラニン生成抑制剤、皮膚外用剤 |
| CN110714050A (zh) * | 2018-07-13 | 2020-01-21 | 永州职业技术学院 | 一种基于多种微生物的急性毒性试验方法及其试剂盒 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2837870B2 (ja) * | 1989-05-23 | 1998-12-16 | 財団法人微生物化学研究会 | 新規な制癌抗生物質コナゲニン及びその製造法 |
| JPH04112865A (ja) * | 1990-09-03 | 1992-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 置換アミド誘導体 |
| JPH0798752B2 (ja) * | 1991-08-09 | 1995-10-25 | 株式会社ツムラ | β−グルクロニダーゼ阻害剤 |
| JPH0665072A (ja) * | 1992-08-17 | 1994-03-08 | Microbial Chem Res Found | 化学療法剤及び又は放射線による副作用の軽減剤 |
| JP4078397B2 (ja) * | 1994-10-14 | 2008-04-23 | 財団法人微生物化学研究会 | 下痢の予防及び治療剤 |
-
1995
- 1995-08-15 JP JP20820195A patent/JP4078397B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-13 AT AT95934300T patent/ATE223212T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 EP EP95934300A patent/EP0783884B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-13 WO PCT/JP1995/002107 patent/WO1996011681A1/ja not_active Ceased
- 1995-10-13 KR KR1019970702324A patent/KR100369890B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-13 AU AU36737/95A patent/AU691674B2/en not_active Ceased
- 1995-10-13 US US08/825,095 patent/US5952380A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-13 DE DE69528068T patent/DE69528068T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-13 CA CA002202389A patent/CA2202389A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0783884A4 (en) | 1999-06-23 |
| AU3673795A (en) | 1996-05-06 |
| JPH08165236A (ja) | 1996-06-25 |
| US5952380A (en) | 1999-09-14 |
| KR100369890B1 (ko) | 2003-05-12 |
| AU691674B2 (en) | 1998-05-21 |
| WO1996011681A1 (en) | 1996-04-25 |
| EP0783884B1 (en) | 2002-09-04 |
| KR970705987A (ko) | 1997-11-03 |
| DE69528068D1 (de) | 2002-10-10 |
| CA2202389A1 (en) | 1996-04-25 |
| DE69528068T2 (de) | 2003-10-02 |
| ATE223212T1 (de) | 2002-09-15 |
| EP0783884A1 (en) | 1997-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
| EP0349235A2 (en) | Niacin and guar-gum containing composition | |
| JPH0283326A (ja) | 原虫感染症治療用組成物 | |
| JPWO1992021345A1 (ja) | 抗腫瘍効果増強のための及び腫瘍治療のための組成物 | |
| JP4078397B2 (ja) | 下痢の予防及び治療剤 | |
| JP3208437B2 (ja) | 癌転移抑制剤 | |
| DE60021075T2 (de) | Verwendung von 1,4-benzothiazepinderivaten als arzneimittel zur überwindung einer resistenz gegenüber einem arzneimittel gegen krebs | |
| JPWO2021093839A5 (ja) | ||
| CN101357134A (zh) | 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 | |
| KR20010072228A (ko) | 위장 독성이 감소된 캠프토테신 유도체의 용도 | |
| JP2557303B2 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
| WO2001000217A1 (en) | Medicinal compositions for preventing or treating diarrhea | |
| US4963588A (en) | Use of ubenimex for treating myelodysplastic syndrome | |
| CN113577062A (zh) | 用于治疗阴茎鳞状细胞癌的低毒性化合物及其组合物和用途 | |
| US20040138207A1 (en) | Antitumor agents | |
| DE68907971T2 (de) | Verwendung von Spergualin-Derivaten gegen Nebenwirkungen radiologischen oder medikamentösen Ursprungs. | |
| JPH0120128B2 (ja) | ||
| JPH08217675A (ja) | インフルエンザ治療剤 | |
| JPH0624975A (ja) | 制癌活性増強剤 | |
| JP2006518722A (ja) | 膵臓癌、軟部組織の肉腫、精巣腫瘍、リンパ腫、胸腺腫、ウィルムス腫瘍、腎臓癌、黒色腫、肺腫瘍、脳内転移、頭頸部の腫瘍、および乳癌の処置のための、１−（２−クロロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−ヒドロキシエチル）ウレアの使用方法 | |
| JPS6213924B2 (ja) | ||
| JPH0543466A (ja) | 悪液質改善治療剤 | |
| JPH0517353A (ja) | 制癌作用増強剤 | |
| JPS6223725B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20060425 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060425 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060627 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20060801 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20060811 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070320 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070424 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070525 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070828 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071025 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071120 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20071220 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20071220 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110215 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120215 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120215 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130215 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140215 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |