WO1996011681A1 - Antidiarrheique therapeutique et preventif - Google Patents

Antidiarrheique therapeutique et preventif Download PDF

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WO1996011681A1
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diarrhea
conagenin
agent
administration
chemotherapeutic agent
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PCT/JP1995/002107
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English (en)
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Masaaki Ishizuka
Kenji Maeda
Tomio Takeuchi
Toshiyuki Toko
Tadayoshi Shiraishi
Original Assignee
Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating diarrhea, and more particularly to a medicament for preventing and treating diarrheal symptoms associated with administration of a chemotherapeutic agent.
  • Diarrhea refers to the symptoms of repeated excretion of liquid or nearly liquid stool. Of the various causes of diarrhea, many occur as side effects of drug therapy. In particular, diarrhea due to the administration of cancer chemotherapeutic drugs is often severe, often resulting in discontinuation of treatment. It also worsens the patient's physical strength and nutritional status, which may delay the normalization of leukopenia and thrombocytopenia during cancer chemotherapy administration.
  • 5-fluorouracils such as 5-fluorouracil, doxyfluridine, and tegafur
  • antimetabolites such as 5-fluorodeoxyperidine, methotrexate
  • plant-derived compounds such as camptothecin, etobond, and vincristine sulfate
  • alkylating agents such as amides, anticancer antibiotics such as adriamycin and mitomycin C, and various widely used chemotherapeutic agents such as cisbratin and carboblatin have diarrhea side effects. .
  • the present invention relates to an agent for preventing and treating diarrhea comprising conagenin or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to the use of conagenin or a salt thereof for producing an agent for preventing and treating diarrhea.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preventing and treating diarrhea, which comprises administering an effective amount of conagenin or a salt thereof to a patient in need of prevention and treatment of diarrhea.
  • Conagenin is a compound represented by the following structural formula, and its chemical name is (2S) N-[(2R, 3S, 4R) 2,4-dihydroxy-13-methyl-pentanoyl] 2-Methylserine.
  • Conagenin has already been known as a chemotherapeutic agent for cancer (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 2-36953 or US Pat. No. 5,098,933), and its toxicity is very low. Are known. Also, conagenin has an effect of increasing platelets and leukocytes (Japanese Patent Laid-Open No. 5-229939), and severe cancer in the treatment of cancer using anti-pain drugs such as admriamycin and cyclophosphamide. Protecting the living body from lethal effects, which is a serious systemic side effect, and extending its life (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-65072) has been recognized, but its effect on diarrhea of conagenin is not known at all.
  • the salt of conagenin is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • gold salts at the carboxyl group particularly alkali gold salts such as sodium and potassium, and alkaline earth salts such as calcium and magnesium Metal salts, ammonium salts and the like.
  • Conagenin can be collected from a culture of a conagenin-producing bacterium such as Streptomyces, and can be obtained, for example, by the production method described in the above-mentioned Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-36953.
  • Conagenin has low toxicity, for example, rat acute in toxicity test, oral, subcutaneous, intraperitoneal, LD 6 in conagenin in intravenous any route of administration.
  • the value should be 50 O mgZkg or more.
  • the agent for preventing and treating diarrhea of the present invention is particularly useful for preventing and treating diarrhea associated with administration of a pain chemotherapy agent other than conagenine or a salt thereof.
  • the chemotherapeutic agent which can prevent or treat diarrhea by the preventive or therapeutic agent of the present invention includes various anti-pain agents, for example, 5-fluorouracil, doxyfluridine, tegafur, carmofur, 3- [3- (6-benzoyloxy-1-3-cyano-1 2 —Pyridyloxycarbonyl) benzoyl] -111-ethokinemethyl-5-fluorouracils, such as 5-fluorouracils, 5-fluorodeoxyperidine, antimetabolites such as methotrexate, cambutotothecin, etobond, vindesine sulfate, Plant-derived compounds such as vincristine sulfate, alkylating agents such as cyclophosphamide and ranimustine, anticancer antibiotics such as adriamycin, pyralubicin and mitomycin C, and platinum compounds such as cis-bratin and carboblatin can be exemplified.
  • 5 Full O b antimetabolites such as deoxy ⁇ lysine, alkylating agents such as Shikurohosufuami de, or camptothecins, plant-derived compounds such as sulfuric Bintasuchin are particularly preferably 5- Furuorourashiru acids, Shikurohosufuami de, Pink Listin sulfate.
  • the agent for preventing or treating diarrhea of the present invention can be formulated in various dosage unit forms alone with conagenin or a salt thereof, and can also be administered separately from chemotherapeutic agents also formulated in various dosage unit forms. Both can be pre-blended and formulated in various dosage unit forms before administration.
  • the agent for preventing and treating diarrhea of the present invention can be formulated as a pharmaceutical composition by mixing conagenin or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a conventional pharmaceutical carrier.
  • a conventional pharmaceutical carrier various ones commonly used for ordinary drugs, for example, excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, flavoring agents, surfactants and the like can be used.
  • the administration form of the prophylactic and therapeutic agent of the present invention may be any of oral, injection, rectal suppository and external preparation.
  • a pH adjuster, buffer, stabilizer, etc. are added to an aqueous solution of conagenin or a salt thereof as an active ingredient, and the mixture is lyophilized to prepare a lyophilized injection.
  • sterile water, a pH adjuster, a buffer, an isotonic agent, a local anesthetic, and the like can be added to conagenin to produce a subcutaneous, intramuscular, or intravenous injection by a conventional method.
  • a solid carrier is added to conagenin or a salt thereof, and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a dwarf, etc. are added.
  • a binder e.g., a polystyrene resin
  • a disintegrant e.g., sodium citrate
  • a lubricant e.g., sodium bicarbonate
  • a coloring agent e.g., sodium stearate
  • a flavoring agent e.g., sodium stearate
  • a flavoring agent When preparing a liquid preparation for oral use, add a flavoring agent, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent, etc. to conagenin or a salt thereof, and prepare a liquid, suspension, emulsion, syrup, dry syrup in a usual manner.
  • An elixir can be used.
  • a suppository When preparing a rectal suppository, a suppository can be prepared by a conventional method after adding an excipient to conagenin or a salt thereof, and if necessary, a surfactant and an absorption enhancer.
  • Ointments such as pastes, creams and gels
  • Bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, and the like that are commonly used for genin or its salts are blended as necessary, and mixed and formulated according to ordinary methods.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin, and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl baloxybenzoate and the like.
  • softening, cream, gel, paste or the like containing conagenin or a salt thereof may be applied to an ordinary support by a conventional method.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple, or chemical fiber, a non-woven fabric, a film of soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane, or the like, or a foam sheet is suitable.
  • the administration method of the above preparation is not particularly limited, and may be enteral, oral, rectal, buccal, transdermal depending on the form of the preparation, the age of the patient, gender and other conditions, the degree of the patient's symptoms, etc.
  • the administration method such as administration is appropriately determined.
  • tablets, granules, capsules, pills, solutions, suspensions and emulsions are orally administered, and suppositories are rectal.
  • they are administered intravenously, alone or mixed with normal rehydration fluids such as glucose and amino acids, and if necessary, administered alone, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally .
  • Ointments are applied to the skin, oral mucosa and the like.
  • the dosage of the prophylactic and therapeutic agents of the present invention is determined by the age, body weight, sex, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient, but generally 0.1 mg of conagenin per day for parenteral administration. It is preferred to administer 550 O iiig, orally 0.5 mg to 2.5 g. The dose can be administered once a day or divided into 2 to 4 times a day.
  • Intravenous administration of 5-fluorouracil at a dose of 5 OmgZkg to the cynomolgus monkey immediately after administration of conagenin and immediately before administration of conagenin on the second day (continuous infusion for 20 minutes) did. 1.25 and 5 mgZkg (both doses were 0.5 Zkg) of conagenin were administered daily from the 1st to the 14th day of the test via the vein of the limb of a cynomolgus monkey.
  • Treatment group 3 animals per group).
  • the control group (1 group, 3 animals) received 5-Fluorouracil, but was administered intravenously with Japanese Pharmacopoeia saline instead of conagenin.
  • C Observed and recorded the subsequent stool properties, and -The effect of conogenin on diarrhea was reduced by administration of fluorouracil.
  • the obtained model was continuously intravenously infused with 5-fluorouracil at a dose of 4 Oing / kgZday for 6 days from the first day of the test, and this was used as a group administered with 5-fluorouracil alone.
  • treatment group 2 O mgZkg of conagenin was intravenously administered daily from the first day to the seventh day of the test to the above-mentioned tumor-bearing rat administered with 5-fluorouracil.
  • UFT registered trademark, manufactured by Taiho Pharmaceutical Co., Ltd., a combination preparation containing decafur and peracil at a molar ratio of 1: 4; hereinafter, UFT).
  • a tumor-bearing animal model was prepared by implanting Yoshida's sarcoma (2 x 10 4 cells) subcutaneously from the back of the male on a male Dongleulat (5 weeks old) on the 0th day of the test.
  • UFT was orally administered to the obtained model daily at a dose of 4 OmgZkg as a tegafur amount from the first day to the seventh day of the test, and this was defined as a UFT alone administration group.
  • 2 OmgZkg of conagenin was intravenously administered daily from the first day to the seventh day of the test to the above UFT-administered cancer-bearing rat.
  • the changes in body weight and the extent of gastrointestinal tract disorders were measured on day 7 in both groups, and the effect of conagenin on reducing diarrhea by daily oral administration of UFT was examined. Table 3 shows the results.
  • the degree of gastrointestinal dysfunction was milder in the UFT + conagenine administration group than in the UFT alone administration group, and in particular, gastrointestinal tract damage was not observed in more than half of the groups.
  • the rate of change in body weight was also good compared to the untreated group. In other words, it was suggested that conagenin improved gastrointestinal disorders caused by daily oral administration of UFT and showed a marked diarrhea-suppressing effect.
  • 5'-DFUR doxyfluridine
  • the number of diarrheal stools and loose stools was smaller in the group receiving 5'-DFUR + conagenin than in the group receiving 5'-DFUR alone.
  • the average survival days determined on day 14 of the study were also longer. In other words, it was found that conagenin significantly suppressed diarrhea that occurs during daily oral administration of 5'-DFUR.
  • Cyclophosphamide was administered intraperitoneally to a male donlurat (5-week-old) on the first day of the test at a dose of 90 mgZkg, and this group was used as a cyclophosphamide alone administration group.
  • this group was used as a cyclophosphamide alone administration group.
  • 5 O mg / kg conagenin was administered intravenously to the above-mentioned cyclophosphamide administration rat from day 1 to day 10 of the test every day. did.
  • the diarrhea incidence in both groups was compared on the day of the maximum occurrence of diarrhea (day 4), and the effect of cyclophosphamide on the reduction of conagenin on diarrhea was examined.
  • a tablet having the above composition was produced in one tablet by a conventional method.
  • a suppository having the above composition was produced per tablet by a conventional method.
  • the agent for preventing and treating diarrhea of the present invention particularly suppresses diarrheal symptoms associated with the administration of cancer chemotherapeutic agents, so that it is possible to continue cancer chemotherapy and prevent wasting of physical strength.
  • the therapeutic effect increases.

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Description

明 細 書 下痢の予防及び治療剤 技術分野
本発明は下痢の予防及び治療剤に関し、 特に瘙化学療法剤投与に伴う下痢症状 を予防及び治療する医薬に関する。 背景技術
下痢は液状又は液状に近い便を反復排泄する症伏をいい、 種々の下痢の原因の うち、 薬物療法の副作用として生じるものは多い。 特に癌化学療法剤の投与によ る下痢はしばしば重篤となり、 その結果治療の中断を余儀なくさせられる場合が 多い。 また、 患者の体力、 栄養状態を悪化させ、 これが癌化学療法剤投与時の白 血球減少、 血小板減少などからの正常化を遅らせる原因ともなる。
例えば、 5—フルォロウラシル、 ドキシフルリジン、 テガフール等の 5—フル ォロウラシル類ゃ 5—フルォロデオキシゥリジン、 メソトレキサ一ト等の代謝拮 抗剤、 カンプトテシン、 エトボンド、 硫酸ビンクリスチン等の植物由来化合物、 シクロホスファミ ド等のアルキル化剤、 ァドリアマイシンやマイ トマイシン C等 の抗癌抗生物質、 あるいはシスブラチンやカルボブラチン等の幅広く用いられて いる各種の化学療法剤が下痢の副作用を呈することが知られている。 特に 5—フ ルォロウラシルの持続点滴静注療法時や 5—フルォロデオキシゥリジン、 ドキシ フルリジン、 テガフール、 シクロホスフアミ ド、 硫酸ビンクリスチンあるいはィ リノテカンの投与時においては特に深刻である。 下痢の発生機序についてはまだ まだ不明な点も多いが、 癌化学療法剤の場合、 消化管粘膜への直接障害、 すなわ ち粘膜細胞の化学的変化、 更に腸内細菌叢の変化による要因が推定されている。 癌化学療法の施行に伴う下痢を軽減する療法は確立されておらず、 癌化学療法剤 の用法 ·用量の変更や製剤的改良、 あるいは化合物の修飾変換等により下痢の軽 滅を計る試みがなされている。
しかしながら、 いずれも現在でも上記の下痢に対する十分な軽減効果は得られ ておらず、 そのためより安全性が高く効果の強い下痢の予防及び治療剤の開発が 求められている。
上述のとおり、 これまでのところ、 有効かつ安全な下痢の予防及び治療剤、 特 に癌化学療法の施行時に伴う下痢を軽減する薬剤は未だ見出されていないのが現 状であり、 本発明の目的は、 優れた下痢の予防及び治療剤を提供することにある c そこで、 本発明者らは、 鋭意検討した結果、 コナゲニン又はその塩が種々の下 痢症状、 特に癌化学療法の施行時に伴う下痢症状に対して有効であることを見出 し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
すなわち、 本発明は、 コナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢の予防及び 治療剤に係るものである。
また、 本発明は、 下痢の予防及び治療剤を製造するためのコナゲニン又はその 塩の使用に係るものである。
更にまた、 本発明は、 コナゲニン又はその塩の有効量を下痢の予防及び治療の 必要な患者に投与することを特徴とする下痢の予防及び治療方法を提供すること にある。 発明を実施するための最良の形態
コナゲニンは次の構造式で示される化合物であり、 それの化学名は （2 S ) N - [ ( 2 R , 3 S , 4 R ) 2 , 4一ジヒドロキシ一 3—メチルーペンタノィル] 一 2—メチルセリンである。
Figure imgf000004_0001
コナゲニンは既に癌の化学療法剤として公知であり （特開平 2 — 3 0 6 9 5 3 号公報又は米国特許第 5 , 0 9 8 , 9 3 5号） 、 その毒性が非常に少ないことも 知られている。 また、 コナゲニンは血小板及び白血球の増加作用を示すこと （特 開平 5 — 2 2 9 9 3 9号） 、 ァドリアマイシン及びサイクロフォスファミ ド等の 抗痛剤や放射線を用いる癌の治療における重篤な全身性の副作用である致死作用 から生体を防護して延命すること （特開平 6— 6 5 0 7 2号） も認められている が、 コナゲニンの下痢に対する作用については全く知られていない。
コナゲニンの塩としては、 薬学的に許容される塩であれば特に限定はなく、 例 えばそのカルボキシル基における金厲塩、 特にナトリウム、 カリウムのごときァ ルカリ金厲塩、 カルシウム、 マグネシウムのごときアルカリ土類金属塩、 あるい はアンモニゥム塩等が挙げられる。
コナゲニンはストレブトミセス厲に厲するコナゲニン生産菌の培養物から採取 でき、 例えば前記特開平 2 - 3 0 6 9 5 3号公報に記載の製造法にて得ることが できる。
コナゲニンは毒性が低く、 例えばラッ ト急性毒性試験において、 経口、 皮下、 腹腔内、 静脈内いずれの投与経路でもコナゲニンの L D 6。値は 5 0 O mgZkg以上 であつ
本発明の下痢の予防及び治療剤は、 特にコナゲ二ン又はその塩以外の痛化学療 法剤投与に伴う下痢の予防及び治療に有用である。
本発明の予防又は治療剤が下痢を軽減できる化学療法剤には、 各種の抗痛剤、 例えば 5—フルォロウラシル、 ドキシフルリジン、 テガフール、 カルモフール、 3— [ 3— （ 6—ベンゾィルォキシ一 3—シァノ一 2—ピリジルォキシカルボ二 ル） ベンゾィル] 一 1一エトキンメチルー 5—フルォロウラシル等の 5—フルォ ロウラシル類ゃ 5—フルォロデオキシゥリジン、 メソトレキサ一ト等の代謝拮抗 剤、 カンブトテシン、 エトボンド、 硫酸ビンデシン、 硫酸ビンクリスチン等の植 物由来化合物、 シクロホスフアミ ド、 ラニムスチン等のアルキル化剤、 アドリア マイシン、 ピラルビシン、 マイ トマイシン C等の抗癌抗生物質、 あるいはシスブ ラチン、 カルボブラチン等の白金化合物等が例示でき、 好ましくは 5—フルォロ ゥラシル類ゃ 5—フルォロデオキシゥリジン等の代謝拮抗剤、 シクロホスフアミ ド等のアルキル化剤、 あるいはカンプトテシン類、 硫酸ビンタスチン等の植物由 来化合物等が、 特に好ましくは 5—フルォロウラシル類、 シクロホスフアミ ド、 硫酸ピンク リスチンが挙げられる。
本発明の下痢の予防又は治療剤はコナゲニン又はその塩単独で各種の投与単位 形態に製剤し、 やはり各種の投与単位形態に製剤した化学療法剤と、 それぞれ別 個に投与することもできるが、 両者を予め配合しておき、 これらを各種の投与単 位形態に製剤した後投与することもできる。
本発明の下痢の予防及び治療剤は、 コナゲニン又はその薬学的に許容される塩 を常用の製剤用担体と配合し、 医薬組成物として製剤化できる。 担体としては、 通常の薬剤に汎用される各種のもの、 例えば陚形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤、 界面活性剤等を使用することができる。
本発明の予防及び治療剤の投与形態は経口、 注射、 直腸坐剤あるいは外用剤の いずれでもよい。 注射剤を調製する場合には、 有効成分としてのコナゲニン又は その塩の水溶液に pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤等を添加し、 常法により凍結乾燥 して凍結乾燥注射剤を調製することができる。 またコナゲニンに滅菌水ならびに pH調整剤、 緩衝剤、 等張剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法による皮下、 筋肉内、 静脈内用注射剤を製造することもできる。
経口用固形製剤を調製する場合には、 コナゲニン又はその塩に固体担体、 更に 必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矮臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤等とすることがで きる。 ここで用いられる固体の担体の例には、 デンプン、 結晶性セルロース、 ゼ ラチン、 ラクトース、 スターチ、 ステアリン酸マグネシウム等がある。 この固形 製剤中には、 0 . 2〜9 0 % (重量） の割合でコナゲニン又はその塩を配合でき る。
経口用液状製剤を調製する場合には、 コナゲニン又はその塩に镇味剤、 緩衝剤、 安定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により液剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 ドラ ィシロップ剤、 エリキシル剤とすることができる。
直腸坐薬製剤を調製する場合には、 コナゲニン又はその塩に賦形剤、 更に必要 に応じて界面活性剤、 吸収促進剤を加えた後、 常法により坐剤とすることができ る。
軟膏剤、 例えばペースト、 クリーム及びゲルの形態に調製する場合には、 コナ ゲニン又はその塩に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応 じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基剤としては、 流動パラフィ ン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシルアルコール、 パラフィン等が 挙げられる。 保存剤としては、 パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 バラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を製造する場合には、 通常の支持体にコナゲニン又はその塩を配合した 軟育、 クリーム、 ゲル、 ペースト等を常法により塗布すれば良い。 支持体として は、 綿、 スフ、 化学繊維からなる織布、 不織布や軟質塩化ビニル、 ボリエチレン、 ボリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シー卜が適当である。
上記製剤の投与方法は特に限定されず、 製剤の形態、 患者の年齢、 性別その他 の条件、 患者の症状の程度等に応じて、 経腸投与、 経口投与、 直腸投与、 口腔内 投与、 経皮投与等の投与方法が適宜決定される。 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル 剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤及び乳剤の場合には経口投与され、 坐剤の場合には直腸 内投与される。 注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、 アミノ酸等の通常の補液 と混合して静脈内投与され、 更に必要に応じて単独で動脈内、 筋肉内、 皮内、 皮 下もしくは腹腔内投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。 本発明の予防及び治療剤の投与量は患者の年合、 体重、 性別、 症状、 治療目的 等により決定されるが、 一般的に 1 日当り、 非経口投与の場合、 コナゲニンとし て 0 . l mg〜5 0 O iiig、 経口投与の場合 0 . 5 mg〜2 . 5 gを投与するのが好ま しい。 投与回数は 1 日に 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与することができる。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。
試験例 1
5—フルォロウラシルによる下痢に対する抑制効果 （ 1 )
高用量の 5—フルォロウラシル投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果 を次の試験により検討した。
力二クイザルにコナゲニン投与開始日及び投与第 2日のコナゲニン投与直前に 5—フルォロウラシルを 5 O mgZkgの用量で静脈内投与 （2 0分間継持続注入） した。 1 . 2 5及び 5 mgZkg (何れも投与容量は 0 . 5 Zkgとした） のコナゲ ニンを試験の第 1 日目から 1 4日目まで連日、 力二クイザルの四肢の静脈から投 与した （処理群、 一群 3頭） 。 対照群 （一群、 3頭） には、 5 —フルォロウラシ ルを投与したが、 コナゲニンの代わりに日本薬局方生理食塩水を静脈内投与した c その後の便性状を観察、 記録し、 高用量の 5—フルォロウラシル投与による下痢 に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。
便性状の指標としては、 正常便： ―、 排便なし： N、 軟便： S、 下痢便： W、 粘液混入： M、 及び血液混入： Bを用いた。
表 1
便 性 状
群 WMo. 0曰 1曰 2曰 3曰 4曰 5曰 6曰 7曰 8曰 9曰 10曰 11曰 12曰 13曰
1 S - /S S/VI S S - 対 照 群 2 7S -/« W S S
3 -/ W - - /S - /S
4 S/W S/W S S S -/ s コナゲニン 5 -/ s -/ s VS S S S - /S
6 - /S VS S S
7 -/s - /S S
コナゲ :^ ¾Ong kg¾^ 8 -/ s
9 - /S /B S S
生理食塩水を投与した対照群では、 5—フルォロウラシルの投与開始日から数 えて 4日目から 9日目にかけて 3頭全例で下痢が認められた。 これに対して表 1 の結果から明らかな様に、 コナゲニンの 1 . 2 5 mgZkg投与群では下痢の出現頻 度が低下した。 更にコナゲニンの 5 mgZkg投与群では下痢が殆ど消失し、 用量依 存的にコナゲニンが 5—フルォロウラシルによる下痢を抑制することが認められ た。
またコナゲニンの 5 mgZkg投与群 1例で重篤な下痢に伴う症状である血液と粘 液混入便が 5日目に、 下痢が 6日目に認められたが、 その後数日以内に回復した c この様な症状を伴う場合は、 通常死亡に到るケースが大半である点を踏まえると、 極めて強い下痢の症状に対してもコナゲニンが著効を示すことが窺われた。
試験例 2
5一フルォロウラシルによる下痢に対する抑制効果 （2 )
5—フルォロウラシル （5— F U ) の持続点滴静注による下痢に対するコナゲ ニンの軽滅効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラット （6週齢） に吉田肉腫 （細胞数 2 x 1 0 5個） を試験第 0日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第 1 日目から 6日間、 5—フルォロウラシルを 4 O ing/ kgZdayの用量で持続点滴静注し、 これを 5—フルォロウラシル単独投与群とし た。 5—フルォロウラシル +コナゲニン投与群 （処置群） については上記の 5— フルォロウラシル投与担癌ラッ トに対して 2 O mgZkgのコナゲニンを試験の第 1 日目から第 7日目まで連日静注投与した。 両群の第 7日目の体重変化、 消化管障 害の程度 （剖検所見による） 及び腫瘍重量の変化を測定し、 5 -フルォロウラシ ルの持続点滴静注による下痢に対するコナゲニンの軽減効果及び 5 -フルォロウ ラシルによる腫瘍縮小効果に及ぼすコナゲニンの影響の有無を検討した。
結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000011_0001
5—フルォロウラシル +コナゲ二ン投与群では 5—フルォロウラシル単独投与 群に比べて消化管障害の程度は軽度であった他に、 無処置群と比べた体重変化率 も良好であった。 すなわち、 5—フルォロウラシルの持続点滴静注の際に発生す る消化管障害をコナゲニンが改善し、 顕著な下痢抑制効果を示すことが窺われた c 試験例 3
ユーエフティによる下痢に対する抑制効果
ユーエフティ （登録商標， 大鵬薬品工業社製， デカフールとゥラシルをモル比 1 ： 4で含む配合剤；以下、 UFT) の連日経口投与による下痢に対するコナゲ ニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性ドンリューラッ ト （5週齢） に吉田肉腫 （細胞数 2 x 1 04個） を試験第 0日目に背部皮下より移植して担癌動物モデルを作製した。
得られたモデルに試験第 1 日目から第 7日目まで、 U FTをテガフール量とし て 4 OmgZkgの用量で連日経口投与し、 これを UFT単独投与群とした。 UFT +コナゲニン投与群 （処置群） については上記の U FT投与担癌ラッ トに対して 2 OmgZkgのコナゲニンを試験の第 1 日目から第 7日目まで連日静注投与した。 両群の第 7日目の体重変化、 消化管障害の程度 （剖検所見による） を測定し、 U FTの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を検討した。 結果を表 3に示す。
表 3 赫股与量 置群 消化管障害の と (mg/kg/day) mw 龍変化
数 (g)
UFT" コナゲ二 率（i化
％) な し 軽 度 中等度 ン
讓置群 0 0 13 44.2 13 0 0
U FT職投与群 40 0 7 4.6 3.0 0 5 2
UFT+コナゲニン 40 20 5 25.8 16.7 3 2 0 投与群
* 1 ；但し、 U FTの投与量はテガフ一ノ として
U F T +コナゲ二ン投与群では U F T単独投与群に比べて消化管障害の程度は 軽度であり、 特に半数以上において消化管障害は認められなかった。 また、 無処 置群と比べた体重変化率も良好であった。 すなわち、 UFTの連日経口投与の際 に発生する消化管障害をコナゲニンが改善し、 顕著な下痢抑制効果を示すことが 窺われた。
試験例 4
ドキシフルリジンによる下痢に対する抑制効果
ドキシフルリジン （以下、 5 ' -DFUR) の連日経口投与による下痢に対す るコナゲニンの軽減効果を次の試験により検討した。
雄性 CD —マウス （7週齢） に試験第 1 日目から第 7日目まで、 5 ' — D FURを 2mmo Zkgの用量で連日経口投与し、 これを 5 ' — DFUR単独投与 群とした。 5 ' — DFUR +コナゲニン投与群 （処置群） については上記の 5 ' 一 DFUR投与マウスに対して 5 OmgZkgのコナゲニンを試験の第 1 日目から第 1 0日目まで連日静注投与した。 両群の第 9日目から第 1 3日目までの便性状と 延命を調べ、 5 ' — DFURの連日経口投与による下痢に対するコナゲニンの軽 減効果を検討した。
結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000015_0001
5 ' 一 D F U R +コナゲニン投与群では 5 ' —D F U R単独投与群に比べて下 痢便と軟便の発生数は少なかった。 また、 試験第 1 4日目に判定した平均生存日 数も長かった。 すなわち、 5 ' — D F U Rの連日経口投与の際に発生する下痢を コナゲニンが顕著に抑制することが窺われた。
試験例 5
シクロホスフアミ ドによる下痢に対する抑制効果
シクロホスフアミ ド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験 により検討した。
雄性ドンリューラッ ト （5週齢） に試験第 1日目にシクロホスフアミ ドを 9 0 mgZkgの用量で腹腔内投与し、 これをシクロホスフアミ ド単独投与群とした。 シ クロホスフアミ ド +コナゲニン投与群 （処置群） については上記のシクロホスフ ァミ ド投与ラッ トに対して 5 O mg/kgのコナゲニンを試験の第 1 日目から第 1 0 日目まで連日静注投与した。 両群の下痢発生数を下痢の最大発生日 （第 4日目） において比較し、 シクロホスフアミ ド投与による下痢に対するコナゲニンの軽減 効果を検討した。
結果を表 5に示す。
表 5
Figure imgf000017_0001
シクロホスファミ ド +コナゲニン投与群ではシクロホスファ ミ ド単独投与群に 比べて下痢の発生頻度が半減しており、 シクロホスフア ミ ド投与により発生する 下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺われた。
試験例 6
硫酸ピンクリスチンによる下痢に対する抑制効果
硫酸ピンクリスチン投与による下痢に対するコナゲニンの軽減効果を次の試験 により検討した。
雄性ドンリ ューラッ ト （ 5週齢） に試験第 1 日目に硫酸ピンク リスチンを 0 . 7 5 mgZkgの用量で腹腔内投与し、 これを硫酸ビンクリスチン単独投与群と した。 硫酸ビンクリスチン +コナゲニン投与群 （処置群） については上記の硫酸 ピンクリスチン投与ラッ トに対して 5 O mg/kgのコナゲニンを試験の第 1 日目か ら第 1 2日目まで連日静注投与した。 両群の下痢発生数及び一般症状を第 2日目 から第 1 2日目まで観察し、 硫酸ビンクリスチン投与による下痢に対するコナゲ ニンの軽減効果を検討した。
結果を表 6に示す。
表 6
I
Figure imgf000019_0001
硫酸ビンクリスチン +コナゲニン投与群では硫酸ビンクスチン単独投与群に比 ベて下痢の発生頻度が減少しており、 回復も早かった。 また、 観察期間中の一般 症状、 観察から認められる毒性症状もコナゲニン処置群では軽かった。 すなわち、 硫酸ビンクリスチン投与により発生する下痢に対するコナゲニンの改善効果が窺 われた。
製剤例 1 錠剤
コナゲニン 6 Omg
1 1 2mg
ステアリン酸マグネシウム 1 8mg
乳 糖 ― 4 5 mg
合 計 2 3 5 nig
常法により 1錠中、 上記組成の锭剤を製造した。
製剤例 2 注射剤
コナゲニン 5 Omg
注射用蒸留水 適 量
1アンプル当り 5m£
常法により 1アンプル中、 上記組成の注射剤を製造した- 製剤例 3 坐剤
コナゲニン 1 0 Omg
ウイテツプブール W— 3 5 1 0 Omg
(登録商標、 ダイナマイトノーベル社製)
1個当り 1 5 0 Omg
常法により 1個当り、 上記組成の坐剤を製造した。
製剤例 4 注射剤
コナゲニン 1 Omg
5一フルォロウラシル 5 Omg
注射用蒸留水 適 量
1アンプル当り 5τηί
常法により 1アンプル中、 上記組成の注射剤を製造した 産業上の利用可能性
本発明の下痢の予防及び治療剤は、 特に癌化学療法剤投与に伴う下痢症状を強 く抑制することから、 癌化学療法の継続が可能であり、 かつ体力の消耗を防止す るので癌の治療効果が増大する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . コナゲニン又はその塩を有効成分とする下痢の予防及び治療剤。
2 . 下痢が、 癌化学療法剤投与に伴うものである請求項 1記載の予防及び治療剤 c
3 . 痛化学療法剤が代謝拮抗剤、 アルキル化剤又は植物由来化合物である請求項 2記載の予防及び治療剤。
4 . 癌化学療法剤が代謝拮抗剤又は植物由来化合物である請求項 2記載の予防及 び治療剤。
5 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類、 シクロホスフアミ ド又は硫酸ビン クリスチンである請求項 2記載の予防及び治療剤。
6 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類又は硫酸ピンクリスチンである請求 項 2記載の予防及び治療剤。
7 . 下痢の予防及び治療剤を製造するためのコナゲニン又はその塩の使用。
8 . 下痢が、 癌化学療法剤投与に伴うものである請求項 7記載の使用。
9 . 癌化学療法剤が代謝拮抗剤、 アルキル化剤又は植物由来化合物である請求項 8記載の使用。
1 0 . 癌化学療法剤が代謝拮抗剤又は植物由来化合物である請求項 8記載の使用。
1 1 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類、 シクロホスフアミ ド又は硫酸ビ ンクリスチンである請求項 8記載の使用。
1 2 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類又は硫酸ビンクリスチンである請 求項 8記載の使用。
1 3 . コナゲニン又はその塩の有効量を下痢の予防及び治療の必要な患者に投与 することを特徴とする下痢の予防及び治療方法。
1 4 . 下痢が、 癌化学療法剤投与に伴うものである請求項 1 3記載の予防及び治 療方法。
1 5 . 癌化学療法剤が代謝拮抗剤、 アルキル化剤又は植物由来化合物である請求 項 1 4記載の予防及び治療方法。
1 6 . 癌化学療法剤が代謝拮抗剤又は植物由来化合物である請求項 1 4記載の予 防及び治療方法。
1 7 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類、 シクロホスフアミ ド又は硫酸ビ ンク リスチンである請求項 1 4記載の予防及び治療方法。
1 8 . 癌化学療法剤が 5—フルォロウラシル類又は硫酸ビンクリスチンである請 求項 1 4記載の予防及び治療方法。
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