KR100369890B1 - 설사예방및치료제 - Google Patents
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Abstract
[구성] 본 발명은 코나게닌 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 설사 예방 및 치료제에 관한 것이다.
[효과] 본 발명의 설사 예방 및 치료제는, 특히 암 화학요법제 투여로 수반되는 설사증상을 강하게 억제하기 때문에, 암 화학요법을 계속할 수 있으면서, 체력소모를 방지하므로 치료효과가 증대된다.
Description
설사는 액상 또는 액상에 가까운 변을 반복 배설하는 증상을 말하며, 각종 설사의 원인중, 약물요법의 부작용으로서 생기는 경우가 많다. 특히, 암 화학요법제의 투여에 의한 설사는 종종 심각하게 되어 그 결과, 치료를 중단을 하지 않을 수 없게 경우가 많다. 또한, 환자의 체력, 영양상태를 악화시켜, 이것이 암 화학요법제 투여시의 백혈구 감소, 혈소판 감소 등의 정상화를 지연시키는 원인이 된다.
예를 들면, 5-플루오로우라실, 독시플루리딘 및 테가푸루 등의 5-플루오로우라실 및 그 유도체, 5-플루오로우리딘 및 멘토트렉세이트 등의 대사길항제, 캄프토테신, 에토폭시드 및 황산 빈크리스틴과 같은 식물유래 화합물, 시클로포스파미드 등의 알킬화제, 아드리아마이신 및 마이토마이신 C 등의 항암항생물질, 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같이 폭넓게 사용되는 각종 화학요법제가 설사의 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 특히 5-플루오로우라실의 지속 점적 정맥 주입 요법시 또는 5-플루오로데옥시우리딘, 독시플루리딘, 테가푸루, 시클로포스파미드, 황산 빈크리스틴 또는 이리노테칸의 투여시에 특히 심각하다. 설사 발생의 메카니즘에대해서는 아직까지 불명한 점이 많으나, 암 화학요법제의 소화관 점막으로의 직접장해, 즉, 점막세포의 화학적 변화, 더욱이 장내 세균 덩어리의 변화에 의한 요인이 추정되고 있다. 암 화학요법의 시행에 수반되는 설사를 경감사는 요법은 확립되어 있지 않고, 암화학요법제의 용법, 용량의 변경 및 제제적 개량, 또는 화합물의 수식변환 등에 의해 설사의 경감을 도모하는 시도가 이루어지고 있다.
그러나, 현재까지 이러한 시도의 어떤 것도 전술한 설사에 대한 충분한 경감효과는 얻어지지 않았고, 그 때문에 안정성이 높고 효과가 강한 설사 예방 및 치료제의 개방이 요망되고 있다.
[발명이 이루고자 하는 과제]
상술한 바와 같이, 지금까지 유효하면서 안전한 설사 예방 및 치료제, 특히 암 화학요법에 시행시에 수반하는 설사를 경감시키는 약제는 아직까지 발견되지 않았던 것이 현상이며, 본 발명의 목적은 우수한 설사 예방 및 치료제를 제공하는데 있다.
본 발명자들은 여러 가지 연구를 수행한 결과, 코나게닌 또는 그 염이 각종 설사증상, 특히 암 화학요법의 시행시에 수반하는 설사증상에 대해 유효한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 설사 예방 및 치료제에 관한 것으로서, 특히 암 화학요법제 투여로 수반되는 설사증상을 예방 및 치료하는 의약에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 코나게닌 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 설사 예방 및 치료제를 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 설사 예방 및 치료제의 제조를 위한 코나게닌 또는 그 염의사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은, 코나게닌 또는 그 염의 유효량을 설사의 예방 및 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 설사의 예방 및 치료방법을 제공하는 것이다.
코나게닌은 하기 구조식으로 표현되는 화합물로서, 그 화학명은 "(2S)N-[(2R,3S,4R)2,4-디히드록시-3-메틸-펜타노일]-2-메틸세린"이다.
코나게닌은 이미 암의 화학요법제로서 알려져 있으며(일본국 특허 공개공보 제 306953/1990호 또는 미국특허 제 5,098,935호), 그 독성이 상당히 작은 것으로 알려져 있다. 또한, 코나게닌은 혈소판 및 백혈구의 증가작용을 나타내며(일본국 특허 공개공보 제 229939/1993호), 아드리아마이신 및 시클로포스파미드와 같은 항암제나 방사선을 사용하는 암의 치료의 위중한 전신성의 부작용인 치사작용으로부터 생체를 보호하여 연명하는 것(일본국 특허 공개공보 제 65072/1994호)도 인정되고 있으나, 코나게닌의 설사에 대한 작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
코나게닌의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 그의 카르복실기의 금속염, 특히 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속염 및 암모늄염 등을 들 수 있다.
코나게닌은 스트렙토마이세스 속에 속하는 코나게닌 생산주의 배양물로부터채취할 수 있으며, 예를 들면 상기 일본국 특허 공개공보 제306953/1990호에 기재된 제조방법에 의해 얻을 수 있다.
코나게닌은 독성이 낮고, 예를 들면 랫트 급성 독성시험에 있어서, 경구, 피하, 복강내, 정맥내중 어떠한 투여경로에서도 코나게닌의 LD50치는 500mg/kg이상이었다.
본 발명의 설사 예방 및 치료제는, 특히 코나게닌 또는 그 염 이외의 암 화학요법제 투여로 수반되는 설사 예방 및 치료제로 유용하다.
본 발명의 예방 또는 치료제가 설사를 경감시킬 수 있는 화학요법제에는, 각종 항암제, 예를 들면, 5-플루오로우라실, 독시플루리딘, 테가푸루, 카르모푸루 및 3-[3-(6-벤조일옥시-3-시아노-2-피리딜옥시카르보닐)벤조일]-1-에톡시메틸-5-플루오로우라실과 같은 5-플루오로우라실 및 그 유도체, 5-플루오로우리딘, 메소트렉세이트 등의 대사길항제, 캄프토테신, 에토포사이드, 황산 빈덴신 및 황산 빈크리스틴과 같은 식물유래 화합물, 시클로포스파미드 및 라니무스틴과 같은 알킬화제, 아드리아마이신, 피라루비신 및 마이토마이신 C와 같은 항암항생물질 및 시스플라틴 및 카르보플라틴 등의 백금화합물 등을 들 수 있다. 바람직하게는 5-플루오로우라실, 그 유도체 및 5-플루오로데옥시우리딘과 같은 대사길항제, 시클로포스파미드와 같은 알킬화제 또는 캄프토테신 및 황산 빈크리스틴과 같은 식물유래 화합물을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 5-플루오로우라실, 그 유도체, 시클로포스파미드 및 황산 빈크리스틴을 들 수 있다.
본 발명의 설사 예방 또는 치료제는 코나게닌 또는 그 염을 단독으로 각종 투여단위 형태로 제제하고, 각종 투여단위 형태로 제제한 화학요법제와 각각 별개로 투여할 수 있다. 그러나, 양자를 미리 배합하여 놓고, 이것을 각종 투여단위 형태로 제제한 후 투여할 수도 있다.
본 발명의 설사 예방 및 치료제는 코나게닌 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 통상의 제제용 담체와 배합하여 의약 조성물로서 제제화할 수 있다. 담체로서는 통상의 약제로 범용되는 각종 담체, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미제, 교취제, 계면활성제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 예방 및 치료제의 투여형태는 경구, 주사, 직장좌제 또는 외용제중 어떠한 것이라도 양호하다. 주사제를 조제하는 경우에는, 유효성분으로서 코나게닌 또는 그 염의 수용액에 pH 조절제, 완충제, 안정화제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 의해 동결건조시켜 동결건조 주사제를 조제할 수 있다. 또한 코나게닌에 멸균수 및 pH 조절제, 완충제, 등장제, 국소마취제 등을 첨가하여, 통상의 방법에 따른 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 조제할 수도 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우에는, 코나게닌 또는 그 염에 고체담체, 또한 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 윤활제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 분산제, 캡슐제, 환제 등으로 할 수 있다. 여기서 이용되는 고체담체의 예로는, 전분, 결정성 셀룰로오스, 젤라틴, 락토오스, 스타치, 스테아린산마그네슘 등이 있다. 이 고형 제제중의 코나게닌 또는 그 염의 배합량은 0.2∼90중량%이다.
경구용 액상제제를 조제하는 경우에는, 코나게닌 또는 그 염에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 건조 시럽제, 에릭시르제로 할 수 있다.
직장좌약 제제를 조제하는 경우에는, 코나게닌 또는 그 염에 부형제, 또는 필요에 따라서 계면활성제, 흡수촉진제를 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 좌제로 할 수 있다.
연고제, 예를 들면, 페스트, 크림 및 겔 형태로 조제하는 경우에는, 코나게닌 또는 그 염에 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라 배합하여, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동 파라핀, 백색 페트로라튬, 백색 와세린, 옥틸도데실알코올 및 파라핀을 들 수 있다. 보존제로서는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸 및 파라옥시벤조산프로필을 들 수 있다.
플라스터를 제제하는 경우에는, 통상의 지지체에 코나게닌 또는 그 염을 배합한 연고, 크림, 겔, 페스트 등을 통상의 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는 면, 레이온, 화학섬유로 된 직포, 부직포 또는 연질염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시이트가 적당하다.
상기 제제의 투여 방법은 특별한 제한은 없지만, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 환자의 상태 정도 등에 따라서, 경장투여, 경구투여, 직장투여, 구강내투여, 경피투여 등의 투여방법이 적절하게 결정된다. 예를 들면, 정제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 현탁제 및 유화제의 경우에는 경구투여되고, 좌제의경우에는 직장내 투여된다. 주사제의 경우에는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보조액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 또한 필요에 따라서 단독으로 동맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 연고제는 피하, 구강내 점막 등에 도포된다.
본 발명의 예방 및 치료제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 증상, 치료목적 등에 의해 결정되지만, 일반적으로 1일, 비경구 투여의 경우, 코나게닌으로서 0.1mg∼500mg, 경구투여의 경우 0.5mg∼2.5g을 투여하는 것이 바람직하다. 투여회수는 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여될 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다.
시험예 1
5-플루오로우라실에 의한 설사에 대한 억제효과 (1)
고용량의 5-플루오로우라실 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
시노몰구스(cynomolgus) 원숭이에게 코나게닌 투여 개시일 및 투여 제 2일째의 코나게닌 투여직전에 5-플루오로우라실을 50mg/kg 용량으로 정맥내 투여하였다(20분간 지속 주입). 1.25mg/kg 및 5mg/kg(둘다 투여용량은 0.5㎖/kg으로 하였다)의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 14일째까지 연일 2군의 시노몰구스 원숭이의 사지 정맥으로 투여하였다(처리군, 1군 3마리). 대조군(1군, 3마리)에는 5-플루오로우라신을 투여하였지만, 코나게닌 대신에 일본 약전 생리식염수를 정맥내투여하였다. 그 후의 변 상태를 관찰, 기록하여, 고용량의 5-플루오로우라실 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 검토하였다.
변 성상의 지표로서는 정상변: -, 배변없음: N, 연한변: S, 설사변: W, 점액혼입: M 및 혈액혼입: B
생리식염수를 투여한 대조군에서는, 5-플루오로우라실의 투여개시일로부터 4∼9일째에 걸쳐 3마리 전체에서 설사가 확인되었다. 이에 대해 표 1의 결과로부터 알 수 있듯이, 코나게닌 1.25mg/kg 투여군에서는 설사의 출현빈도가 저하되었다. 또한, 코나게닌 5mg/kg 투여군에서는 설사가 거의 소실되었으며, 용량 의존적으로 코나게닌이 5-플루오로우라실에 의한 설사를 억제하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 코나게닌의 5mg/kg 투여군 1례에서 중독성 설사가 수반되는 증상인 혈액과 점액 혼입변이 5일째에, 설사가 6일째에 확인되었지만, 그 후 수일이내에 회복되었다. 이러한 증상을 수반하는 경우는, 통상 사망에 이르는 경우가 많은 점을 감안하면, 극히 강한 설사 증상에 대해서도 코나게닌이 현저한 효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
시험예 2
5-플루오로우라실에 의한 설사에 대한 억제효과 (2)
5-플루오로우라실(5-FU)의 지속 점적 정액 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
수컷 돈류(Donryu) 랫트(6주령)에 요시다 육종(세포수 3×105개)을 등부 피하로부터 이식하여 항암동물 모델을 준비하였다.
준비한 모델에 시험 제 1일째부터 6일간, 5-플루오로우라실을 하루에 40mg/kg 용량으로 지속 점적 정맥 투여하고, 이것을 "5-플루오로우라실 단독 투여군"으로 하였다. 5-플루오로우라실 + 코나게닌 투여군(처치군)에 대해서는 상기 5-플루오로우라실 투여 항암랫트에 대해 20mg/kg의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 제 7일째까지 계속해서 정맥 주사하였다. 양군의 제 7일째의 체중변화, 소화관 장해 정도(부검하여 눈으로 봄) 및 종양 중량의 변화를 측정하여, 5-플루오로우라실의 지속점적 정맥 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과 및 5-플루오로우라실에 의한 종양축소 효과에 미치는 코나게닌의 영향 유무를 검토하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
5-플루오로우라실 + 코나게닌 투여군에서는 5-플우오로우라실 단독 투여군에 비해서 소화관 장해 정도가 가벼웠으며, 무처치군과 비교했을 때의 체중 변화율도 양호했다. 즉, 5-플루오로우라실의 지속 점적 정맥 주입시 발생되는 소화관 장해를 코나게닌이 개선시키고, 현저한 설사 억제효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
시험예 3
UFT에 의한 설사에 대한 억제효과
UFT(다이호 야쿠힌 고교 가부시키 가이샤의 등록상품명으로서 테가푸루와 우라실을 1:4로 함유하는 배합제, 이하, UFT라 칭함)의 매일 경구투여하여 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
숫컷 돈류 랫트(5주령)에 요시다 육종(세포수 2×104개)을 등부 피하로부터 이식하여 항암동물 모델을 준비하였다.
준비한 모델에 시험 제 1일째부터 제 7일째까지, UFT를 테가푸루 양으로서 40mg/kg 용량으로 연일 경구투여하고, 이것을 "UFT 단독 투여군"으로 하였다. UFT+ 코나게닌 투여군(처치군)에 대해서는 상기 UFT 투여 항암랫트에 대해 20mg/kg의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 제 7일째까지, UFT를 연일 정맥 투여하였다. 양군의 제 7일째의 체중변화, 소화관 장해 정도(부검하여 눈으로 봄)를 측정하여, UFT의 연일 경구투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 검토하였다.
결과를 표 3에 나타낸다.
*1 : 단, UFT의 투여량은 테가푸루양으로 함
UFT + 코나게닌 투여군에서는 UFT 단독투여군에 비해서 소화관 장해 정도가 가벼웠으며, 특히 반수 이상에 있어서 소화관 장해는 확인되지 않았다. 또한, 무처치군과 비교했을 때의 체중 변화율도 양호했다. 즉, UFT의 연일 경구투여시 발생되는 소화관 장해를 코나게닌이 개선시키고, 현저한 설사 억제효과를 나타내는 것으로 확인되었다.
시험예 4
독시플루리딘에 의한 설사에 대한 억제효과
독시플루리딘(이하, 5'-DFUR)의 연일 경구투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
숫컷 CDFt-마우스(7주령)에 시험 제 1일째부터 제 7일째까지, 5'-DFUR를 20mmol/kg 용량으로 연일 경구투여하고, 이것을 "5'-DFUR 단독투여군"으로 하였다. 5'-DFUR + 코나게닌 투여군(처치군)에 대해서는 상기 5'-DFUR 투여 마우스에 대해 50mg/kg의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 제 10일째까지 연일 정맥 투여하였다. 양군의 제 9일째부터 제 13일째까지의 변상태와 생존일을 조사하여, 5'-DFUR의 연일 경구투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 검토하였다.
결과를 표 4에 나타낸다.
5'-DFUR + 코나게닌 투여군에서는 5'-DFUR 단독 투여군에 비해서 설사변과 연한변의 발생수가 적었다. 또한, 시험 제 14일째에 판정한 평균 생존일수도 길었다. 즉, 5'-DFUR의 연일 경구투여시 발생되는 설사를 코나게닌이 현저하게 억제하는 것으로 확인되었다.
시험예 5
시클로포스파미드에 의한 설사에 대한 억제효과
시클로포스파미드 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
숫컷 돈류 랫트(5주령)에 시험 제 1일째에 시클로포스파미드를 90mg/kg 용량으로 복강내 투여하고, 이것을 "시클로포스파미드 단독 투여군"으로 하였다. 시클로포스파미드 + 코나게닌 투여군(처치군)에 대해서는 상기 시클로포스파미드 투여 랫트에 대해 50mg/kg의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 제 10일째까지 연일 정맥 투여하였다. 양군의 설사 발생수를 설사의 최대 발생일(제 4일째)에 있어서 비교하여, 시클로포스파미드 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 검토하였다.
결과를 표 5에 나타낸다.
시클로포스파미드 + 코나게닌 투여군에서는 시클로포스파미드 단독투여군에비해서 설사 발생빈도가 반감되었고, 시클로포스파미드 투여에 의해 발생되는 설사에 대한 코나게닌의 개선효과가 확인되었다.
시험예 6
황산 빈크리스틴에 의한 설사에 대한 억제효과
황산 빈크리스틴 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 다음의 시험에 의해 검토하였다.
숫컷 돈류 랫트(5주령)에 시험 제 1일째에 황산 빈크리스틴을 0.75mg/kg 용량으로 복강내 투여하고, 이것을 "황산 빈크리스틴 단독투여군"으로 하였다. 황산 빈크리스틴+코나게닌투여군(처치군)에 대해서는 상기 황산 빈크리스틴 투여 랫트에 대해 50mg/kg의 코나게닌을 시험 제 1일째부터 제 12일째까지 연일 정맥 투여하였다. 양군의 설사 발생수 및 일반증상을 제 2일째부터 제 12일째까지 관찰하여, 황산 빈크리스틴 투여에 의한 설사에 대한 코나게닌의 경감효과를 검토하였다.
결과를 표 6에 나타낸다.
황산 빈크리스틴 + 코나게닌 투여군에서는 황산 빈크리스틴 단독 투여군에 비해서 설사 발생빈도가 감소되었고, 회복도 빨랐다. 또한, 관찰기간중의 일반증상, 관찰로 확인되는 독성증상도 코나게닌 처리군에서는 가벼웠다. 즉, 황산 빈크리스틴 투여에 의해 발생되는 설사에 대한 코나게닌의 개선효과가 확인되었다.
제제예 1: 정제
코나게닌 60 mg
전분 112 mg
스테아릴산마그네슘 18 mg
락토오스 45 mg
합계 235 mg
공지된 방법에 의해 1정당 상기 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
제제예 2: 주사제
코나게닌 50 mg
주사용 증류수 적량
1앰플당 50 ㎖
공지된 방법에 의해 1앰플당 상기 조성을 갖는 주사제를 제조하였다.
제제예 3: 좌제
코나게닌 100 mg
위텝솔(Witepsol) W-35 1400 mg
(등록상표, 다이나마이트 노벨사 제조)
1개당 1500 mg
공지된 방법에 의해 1개당 상기 조성을 갖는 좌제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제
코나게닌 10 mg
5-플루오로우라실 50 mg
주사용 증류수 적량
1앰플당 5 ㎖
공지된 방법에 의해 1앰플당 상기 조성을 갖는 주사제를 제조하였다.
본 발명의 설사 예방 및 치료제는, 특히 암 화학요법제 투여로 수반되는 설사증상을 강하게 억제하기 때문에, 암 화학요법의 계속이 가능하여, 또한, 체력소모를 방지하므로 치료효과가 증대된다.
Claims (5)
- 코나게닌 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 암 화학요법제 투여로 기인하는 설사 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 암 화학요법제가 대사길항제, 알킬화제 또는 식물유래 화합물인 것을 특징으로 하는 설사 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 암 화학요법제가 대사길항제 또는 식물유래 화합물인 것을 특징으로 하는 설사 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 암 화학요법제가 5-플루오로우라실 또는 그 유도체, 시클로포스파미드 또는 황산 빈크리스틴인 것을 특징으로 하는 설사 예방 및 치료제.
- 제 1항에 있어서, 암 화학요법제가 5-플루오로우라실 또는 그 유도체, 또는 황산 빈크리스틴인 것을 특징으로 하는 설사 예방 및 치료제.
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