JPH04112865A

JPH04112865A - 置換アミド誘導体

Info

Publication number: JPH04112865A
Application number: JP23410990A
Authority: JP
Inventors: Tadahiro Sawayama; 澤山　忠弘; Takashi Deguchi; 貴司出口; Tetsutaro Mimura; 三村　鉄太郎; Hideo Nakamura; 秀雄中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-09-03
Filing date: 1990-09-03
Publication date: 1992-04-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、医薬品特に喘息、炎症、疼痛、うつ症、癲癲
、痴呆、肥満、胃腸障害（特に下痢及び過敏性腸症候群
）、高血圧、心不全及び白血病の治療剤及び胃酸分泌の
調節剤として有用な化合物に関する。

背景技術中性エンドペプチダーゼＥ、　Ｃ，３，４，２４，１１
は、エンケファリン、心房性ナトリウム排泄増加因子（
ＡＮＦ）、サブスタンスＰ、ニューロキノンＡ。

日なとのペプチドホルモン類の分解に関与する酵素であ
る。

この酵素は中枢及び末梢において、モルヒネ受容体と特
異的に結合してモルヒネ様作用を発現するエンケファリ
ンを分解する。

又、心臓においては、そこで分泌され、強力な血管拡張
、利尿及びナトリウム排泄増加活性を有するＡＮＦを分
解する。

更に、他の末梢においては、サブスタンスＰ。

ニューロキノンＡ、Ｂを分解することか知られている。

本発明の化合物は、この酵素を阻害することにより、喘
息、炎症、疼痛、うつ症、癲痴、痴呆、肥満、胃腸障害
（特に下痢及び過敏性腸症候群）、高血圧、心不全及び
白血病の治療並びに胃酸分泌の調節に有効である。

従来の技術特開昭５６−１５８７４６号、同５９−１４８７５９号
、同６０１３６５５４号、特開平０２−１６０７６０号
、フランス公開特許２５５６７２１号、南アフリカ特許
８４００６７０号等には、鎮痛作用を有する各種のメル
カプトプロパンアミト誘導体か開示されている。

これらの公報に記載されている化合物は、後述する本発
明の一般式（Ｉ）において、アミド結合かＸ基とアミノ
基によってつなかっている（・、　、　、　−ＣＯＮＨ
−Ｘ−、、、’）のに対し、本発明の化合物はアミド結
合かＸ基とカルボニル基によってつなかっている（＝、
、、−ＮＨＣＯ−Ｘ−、、、）αにおいて構造的に異な
っている。

フランス公開特許２５８９４６８号、アメリカ特許４５
１３００９号及び特開昭６０−２２６８５７号には、本
発明の化合物と同様にアミド結合かＸ基とカルボニル基
によってつながった構造の化合物を開示している。

このうち、フランス公開特許２５８９４６８号は、−数
式（Ｉ）において、Ｒ１部分か水素である構造の化合物
を開示しているのに対し、本発明の化合物では、Ｒ３部
分はカルボキシル又は生体内で切断されてカルボキシル
になりうる基である。

アメリカ特許４５１３００９号及び特開昭６０−２２６
８５７号は、Ｘ部分か置換又は非置換の直鎖又は分岐状
のアルキレンである化合物を開示しているのに対し、本
発明の化合物はＸ部分か置換基を有していてもよい又は
他の環と縮合していてもよいフェニレン、ビリジレン若
しくはシクロアルキレンであるという構造的な特徴を有
している。

発明の構成本発明は、次式で表される化合物又はその塩（式中、Ｒ
１はメルカプト基又は生体内で切断されてメルカプトに
なりつる基を意味し、Ｒ７は置換基を有していてもよい
アリール基又は置換基を有していてもよいアルキル基を
意味し、Ｘは置換基を有していてもよいフェニレン基、
置換基を有していてもよいピリジレン基又は置換基を有
していてもよいシクロアルキレン基を意味し、該フェニ
レン基、該ピリジレン基又は該シクロアルキレン基は更
に他の環と縮合していてもよい。Ｒ３はカルボキシル基
又は生体内で切断されてカルボキシルになりつる基を意
味する。）に関する。

本発明の化合物の塩とは、生理的に許容される塩であっ
て、例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
との塩、カルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土
類金属との塩、リジン、アルギニンのような塩基性アミ
ノ酸との塩、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ンのような有機塩基との塩か挙げられる。

生体内で切断されてメルカプトになりうる基としては、
例えばＲ，−ＧＯ−３−（ここにおいてＲ１は水素原子
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル、アルコキシ又は環部分が置換基を有していてもよい
アリール、アラルキル、異項環、異項環アルキル若しく
はアリールオキシアルキル又は置換若しくは非置換アミ
ノを表す。）、　Ｒ，−５−３−（ここにおいてＲ６は
アルキル。

シクロアルキル、シクロアルキルーアルキル又は環部分
か置換基を有していてもよいアリールアラルキル、異項
環若し・（は異項環アルキルを表す。）又はＲ６−Ｃ０
−３−（ここにおいてＲ、−ＣＯ−はＮ置換又は非置換
アミノ酸残基を表す。）等か挙げられる。

アルキルとは炭素数か１〜ＩＯ個の直鎖状又は分岐状の
ものをいい、例えばメチル、エチル。

プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘプチル。

デシル等か挙げられる。

アラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、ナ
フチルメチル、インデニルメチル等か挙げられる。

アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、インデ
ニル等か挙げられる。

異項環としては、例えばピリジル、ピラジニル、イミダ
ゾリル、インドリル、キノリル、ジヒドロピリジル、ピ
ロリジニル、ピペリジル等の窒素原子を含んだもの、フ
リル、ピラニル。

ジヒドロピラニル、クロマニル、１．３−ジオキソラニ
ル等の酸素原子を含んだもの、チエニル等の硫黄原子を
含んだもの及びイソチアゾリル。

ヘンズイソキサゾリル９モルホリニル等の複数のへテロ
原子を含んたものか挙げられる。

シクロアルキレンとは炭素数か３〜７個のシクロアルキ
レンであって、例えばシクロプロピレン、シクロブチレ
ン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロアル
キレン等か挙げられる。

環部分の置換基としては、例えば置換基を有していても
よいアルキル、フェニル、異項環。

異項環アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ。

低級アルキルチオ、ニトロ、シアノ　／％ロゲン、モノ
、ジ若しくは非置換アミノ又はＮ置換若しくは非置換ア
ミノ低級アルコキシ等が挙げられる。

フェニレンと縮合する環としては、例えばベンゼン、ピ
リジン、ピペリジン、イミダゾール。

オキサゾール等が挙げられる。

生体内で切断されてカルボキシルになりうる基としては
、例えば−ＣＯＯＲｉ　（ここにおいてＲ７はンクロア
ルキル、シクロアルキルーアルキルアルコキフカルポニ
ルアルキル、Ｎ置換若しくは非置換アミノカルホニルア
ルキル、アシルオキノアルキル、置換基を有していても
よいアルキル、環部分か置換基を有していてもよいアリ
ール、アラルキル、アリールオキシアルキル、異項環、
異項環アルキル、異項環アミドアルキル若しくはベンゼ
ン環縮合ラクトニル又はＮ置換若しくは非置換アミノカ
ルボニルを表す。）又は−ＣＯＮＨＲ，（ここにおいて
−ＮＨＲ，はエステル化されていてもよい天然アミノ酸
残基を表す。）か挙げられる。

Ｎ置換アミノ酸残基としては、アセチル、プロピオニル
、ピバロイル、ベンジル若しくはシクロヘキサンカルボ
ニルのようなアシル基又はｔ−ブチルオキシカルボニル
若しくはベンジルオキシカルボニルのようなＮ保護基で
Ｎ置換されたアミノ酸残基か挙げられる。

アシルとしては、例えばアセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、ベンゾイル等か挙げられる。

低級アルキルとは、炭素数か１〜４個のアルキルであっ
て、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ローブチル
等か挙げられる。

低級アルコキシとは、炭素数か１〜４個のアルコキシで
あって、例えばメトキシ、エトキシプロポキシ、ブトキ
シ等か挙げられる。

低級アルキルチオとは、炭素数か１〜４個のアルキルチ
すてあって、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、ブチルチオ等か挙げられる。

ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等か挙
げられる。

モノ又はジ置換アミノとしては、例えばメチルアミノ、
エチルアミノ、イソプロピルアミノ。

ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。

Ｎ置換又は非置換アミノ低級アルコキシとしては、例え
ば２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（イソプロピル
アミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、
２−アミノエトキシ等か挙げられる。

シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシクロアルキルで
あって、例えばシクロプロピル、フクロブチル。シクロ
ペンチル、シクロヘキシル。

シクロヘプチル等か挙げられる。

本発明の化合物は、置換基Ｘにおいて、アミド結合−Ｎ
ＨＣＯ−と置換基−Ｒ３とかｐ−位若しくはｍ位の関係
にあるもの又は１，３若しくは１．４の位置関係にある
ものが好ましい。

本発明の化合物は少なくとも１個の不斉炭素原子を有す
る。即ち、基Ｒ，−ＣＨ２−及び基Ｒ，−ＣＨ２−が結
合している炭素原子は不斉であるので、本発明の化合物
は光学活性体として存在し得る。

本発明にはこれらの光学活性体及びそれらの混合物を当
然に含む。

光学活性体としては上記の炭素原子の立体配置がＤ型で
あるものが好ましい。

本発明の化合物は水和物としても存在し得る。

このような形のものも、当然本発明の化合物に包含され
る。

又、Ｒ１かメルカプトである本発明の化合物は５−８−
を介して結合した二量体としても存在し得るか、このよ
うな化合物も本発明の範囲に包含される。

次に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法について以下に説
明する。

（以　　下　　余　　白）本発明の化合物（Ｉ）を得るには、一般式％式％［）（式中、Ｙは反応性基を意味し、Ｒ２，Ｘ及びＲ７は前
掲に同じ。）て表される化合物と、一般式％式％［）（式中、Ｒ４は前掲に同じ。）で表される化合物とを反応させて、一般式％式％（）で表される化合物とするか、更にこれを通常の加水分解
に付して、一般式％式％（）で表される化合物とするか、又は次のような反応を行う
。

（１）〔式（１）においてＲ，＝　Ｈ３−、Ｒ３＝　−
ＣＯＯＲ。

の化合物の合成〕式（ＩＶ）の化合物を選択的にケン化するか、又は式（
Ｖ）の化合物を適当なアルコールでエステル化するか若
しくは適当なジアゾ化合物と反応させる。

（ｉｉ）　Ｃ式（Ｉ）においてＲ，＝　Ｒ，−ＣＯ−５
−又はＲ＝−Ｃｏ−Ｓ−、Ｒ３・−ＣＯＯＨの化合物の
合成３式（Ｖ）の化合物を対応するアシルハライドてア
シル化する。

（ｉｉｉ　Ｃ式（Ｉ）においてＲ１・Ｒ，−Ｃｏ−３−
、Ｒ，＝−ＣＯＯＲｔの化合物の合成〕：工程（ｉ）で合成した化合物を対応するアシルハライド
てアシル化する。

（ｉｖ）　Ｃ式（Ｉ−）においてＲ，＝　−ＣＯＮＨＲ
，の化合物の合成〕：Ｒｓ＝−ＣＯＯＨの化合物を一数式Ｒ，−ＮＨ２（Ｒ，
は前掲に同じ。）で表されるアミンと常法に従って反応
させる。

（Ｖ）〔式（Ｉ）においてＲ，＝　Ｒ，−３−３−の化
合物の合成〕Ｒ，＝　Ｒ３−の化合物を一般式Ｒ５−３Ｈ（Ｒ５は前
掲に同し。）で表されるメルカプタンと常法に従って反
応させる。

等の手段を用いることかできる。

式（Ｉ［）においてＹて表される反応性基としては、例
えば塩素、臭素のようなハロゲン原子、水酸基、又はそ
の反応性誘導体であるトリプルオロメタンスルホニルオ
キノ、メタンスルホニルオキシ若しくは１１−トルエン
スルホニルオキシ等が挙げられる。

原料化合物（Ｉ［）と原料化合物（ＩＩ［’）との反応
は、Ｙて表される反応性基か水酸基の場合には、トリフ
ェニルホスフィン及びジアルキルアゾカルボキシレート
の存在下、２０〜１５０°Ｃて混合撹拌することにより
実施でき、Ｙか水酸基以外の場合には、酸捕捉剤として
のアルカリ存在下、室温で攪拌するか加熱することによ
り実施できる。

原料化合物（Ｉ［）及び（Ｉ）は公知の方法又はこれに
準した方法で製造できる。

上記の方法により製造される本発明の化合物は、クロマ
トグラフィー、再結晶又は再沈澱等の常法により単離精
製される。単離、精製条件によって塩の形や遊離の形で
得られるか、これらは目的に応して相互に変換され、目
的とする形の本発明の化合物か製造される。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって分離することかできる。

なお、光学活性を有する原料化合物を用いることにより
、上記の方法に従って光学活性を有する本発明の化合物
を得ることもてきる。

発明の効果ｉｎ　ｖｉｔｒｏ酵素阻害作用 ■酵素の精製：ゴしンステインとスナイダーの方法（ＬｉｆｅＳｃｒｅ
ｎｃｅ　２５．２０６５　（１９７９））ニ準して中性
エンドペプチダーゼＥ、　Ｃ，３，４，２４，１１を精
製した。

５ｔｃｌ：Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラットを断頭後、転線条
体を摘出し、５０＋ｎＭ　トリス塩酸緩衝液ｐＨ７，４
を加えてホモジナイズし、遠心分離（１００ＯＸ　ｇ、
　１５分）した。上清を遠心分離（５００００Ｘ　ｇ、
　１５分）し、得られた沈渣を同緩衝液で３回洗浄した
後、１９４トリトンＸ−１００を含む緩衝液に懸濁し、
３７°Ｃて４５分間インキユヘートした。遠心分離（＋
０００００×ｇ、１時間）後、その上清をＤＥＡＥ−セ
ルロースイオン交換クロマトグラフィーにかけた。中性
エントペブチダーセＥ、　Ｃ，３，４，２４，１１を含
む画分を酵素標品とした。

■阻害作用の測定被検体と酵素を３７°Ｃて５分間インキュベートした。

（３Ｈ〕−ロイシンエンケファリン　（基質）を加えて
３７°Ｃて１時間インキュベート　（最終液量＝１００
μｌ、　（”Ｈ）−ロイシンエンケファリン濃度：　２
０ｎＭ）　した後、氷冷した０、２Ｎ塩酸を加えて反応
を停止した。基質と分解生成物の分離定量はヴオーゲル
とアルスティンの方法（ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ、　８
０．３３２　（１９７７））に基づき、薄層クロマトグ
ラフィー及びボラパックＱ■カラムにより行った。酵素
活性は分解生成物である〔３Ｈ〕Ｔｙｒ−Ｇ［Ｙ−Ｇｌ
ｙの量より計算した。被検体の非存在時の酵素活性に対
する被検体存在時の酵素活性より、被検体の酵素活性の
抑制率を算出し、これから５０％抑制濃度（［Ｃ５ｏ）
を求めた。結果を表１に示す。

試験した化合物はｉｎ　ｖｉｔｒｏで中性エントベブチ
ダーセＥ、　Ｃ，３，４，２４，１１を阻害しているこ
とかわかる。

（以　　下　　余　　白）表１実施例１以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するか
、本発明はこれらに限定されるものではない。

（以　　下　　余　　白）（１）Ｄ−フェニルアラニノール（１，２ｇ）、テレフ
タル酸モノメチル（１，４３ｇ）をンオキサ、（２５ｍ
ｌ）に溶解し、εＤＣ−ＨＣｌ（１７ｇ）を加えて室温
で一晩攪拌した。ジオキサンを減圧留去後、酢酸エチル
で抽出し、１０％塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水。

飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、酢酸エチルを減圧留去し、１．８ｇの残渣を得た。

（２）テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のトリフェニ
ルホスフィン（３，１ｇ）の十分攪拌した溶液に０°Ｃ
てジエチルアゾジカルホキシレート（２，１ｇ）を加え
、３０分間攪拌した。これに千オ酢酸（０，９ｇ）。

（１）の残渣（１，８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（
２０ｍｌ）を滴下し、０°Ｃて２時間、室温で１時間攪
拌した。減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、
５％炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後酢酸エチルを減圧留去し
、残渣をアセトニトリルに溶解後、ＣＨＰ−２０Ｐを用
いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液　水−アセ
トニトリル）で精製した。目的物を含む画分を集め減圧
濃縮乾固し、標題化合物１．６ｇを得た。

ｍｐ：　１５６〜１５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１７１０．１６９０．１６
４０元素分析　Ｃ２゜Ｈ２，ＮＯ，ＳとしてＣＨＮ　　
　　Ｓ計算値　６４．６７　５．７０　３．７７　８．６３実
験値　６４．７５　５．４９　３．７０　８．５４実施
例２〜８Ｄ−フェニルアラニノールから出発し、適当なジカルホ
ン酸モノエステルに結合させて、実施例１の一般法に従
って下記の化合物を製造した。

本ＣＨｚＣＯＳＣＨ２ＣＨＮＨＣＯ−Ｘ−Ｒａ実施例９〜
１１Ｌ−フェニルアラニノールから出発し、適当なジカルホ
ン酸モノエステルに結合させて、実施例１の一般法に従
って下記の化合物を製造した。

ネＣＨ，Ｃ０３ＣＨ２ＣＨＮＨＣＯ−Ｘ−Ｒ３ＣＨ２−Ｐ
ｈＣＨ２−Ｐｈ実施例１２ｍｐ：　　２０６　〜２０７　　°ＣＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　　１７００．　１６３０元
素分析　Ｃ，、Ｈ，ＮＯ，ＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６４．７４　５．４３　４．４４　１０．１７
実験値　６４．６１　５．４３　４．３３　９．９３実
施例１３実施例１の化合物（１，０ｇ）をジオキサン（１６＋ｎ
ｌ）に溶解し、Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（Ｉｌ、　
８ｍ１）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を１０
％塩酸てｐＨを１にし、ジオキサンを減圧留去後、残渣
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫
酸ナトリウムて乾燥した後、酢酸エチルを減圧留去し、
残渣をアセトニトリルに溶解後、ＣＩ（Ｐ−２０Ｐを用
いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液　水−アセ
トニトリル）で精製した。目的物を含む画分を集め減圧
濃縮乾固し、標題化合物０．４ｇを得た。

実施例２の化合物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　１６６〜１６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１６８０．１６３０元素分
析　Ｃ１７Ｈ１□Ｎ０３ＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６４．７４　５．４３　４．４４　１０．１７
実験値　６４．６９　５．３５　４．４７　１０．２５
実施例１４２−ｃｉｓ−（（１−Ｄ−（メルカプトメチル）−２−
フェニルエチルコアミノ〕カルボニルシクロヘキサンカルホン酸実施例３の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　１４２〜１４３°ＣＩＲ（ＫＢｒ：ｃｍ−’）　１７００．１６３０元素分
析　Ｃ，、Ｈ２，Ｎ０３ＳとしてＨＮＳ計算値　６３．５２　７．２１　４．３６　９．９８実
験値　６３．４９　７．１８　４．３３　９．９２実施
例１５ンカルポン酸実施例４の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

０１ｐ：　１７８〜１８０℃ ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１７００．１６３０元素分
析　Ｃ＋７ＨｚｓＮＯｚＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６３．５２　７．２１　４．３６　９．９８Ｃ
ＨＮ　　　　　　Ｓ実験値　６３．５５　７．２７　４．２７　１００１実
施例１６カルポン酸実施例５の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　１４７〜１４９℃ ［Ｒ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１７００．１６２０元素分
析　Ｃ＋７ＨｚｓＮＯｚＳ・Ｃ１，５）１２０としてＣ
ＨＮ　　　　Ｓ６１．７９　７．３２　４．２４　９．７０実験値　６
１．６８　７．１０　４．２４　１０．０８計算値実施例１７ンカルボン酸実施例６の目的物から出発し、に従って製造した。

実施例１２の方法ｍｐ　２０１〜２０２　°Ｃ［Ｒ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　　１６８０．　１６４０元
素分析　Ｃｌ−Ｈ２３ＮＯ３ＳとしてＨＮＳ６３．５２　７．２１　４．３６　９．９８６３．５５
　７．２５　４．２８　９．７３実験値計算値実施例１８ン酸実施例７の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　１６０〜１６１　”ＣＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１７５０．１６３０元素分
析　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ２０．３としてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６０．７４　５．１０　８，８５　１０．１３
実験値　６０．７８　４．８８　８．６３　１０．２３
実施例１９チル〕アミ７ノ〕カルホニルピリノル−５−カルホン酸実施例８の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　２５０〜２５１″Ｃ［Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　１６４０．　１５４０元素
分析　Ｃ，６Ｈ，６Ｎ２０３ＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６０，７４　５．１０　８．８５　１０．１３
実験値　６０．６７　５．０３　８．７８　１０．０３
実施例２０実施例９の目的物から出発し、実施例１２の方法に従っ
て製造した。

ｍｐ：　２０２〜２０３℃ ［Ｒ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１７００．１６３０元素分
析　０１□Ｈ，７ＮＯ３ＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６４，７４　５，４３　４．４４　１０．１７
ＣＨＮ　　　　　　Ｓ実験値　６４．７２　５．３８　４．４２　１０．０５
実施例２１元素分析計算値実験値Ｃ，７Ｈ，□ＮＯ，ＳとしてＣＨＮ　　　　　Ｓ６４．７４　５．４３　４．４４　　＋０．１７６４．
７５　　５，２９　４．４’１　　１０．０１実施例１
Ｏの目的物から出発し、実施例１２の方法に従って製造
した。

ｍｐ：　１６８〜１６９°Ｃ［Ｒ（ＫＢｒ；ｃｍ−’）　１６８０．１６３０元素分
析　Ｃ１□Ｈ１７ＮＯ３ＳとしてＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　６４．７４　５．４３　４．４４　１０．１７
実験値　６４．７９　５．２５　４．３６　１０．２９
実施例２２

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式で表される化合物又はその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はメルカプト基又は生体内で切断されて
メルカプトになりうる基を意味し、Ｒ＿２は置換基を有
していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよ
いアルキル基を意味し、Ｘは置換基を有していてもよい
フェニレン基、置換基を有していてもよいピリジレン基
又は置換基を有していてもよいシクロアルキレン基を意
味し、該フェニレン基、該ピリジレン基又は該シクロア
ルキレン基は更に他の環と縮合していてもよい。Ｒ＿３はカルボキシル基又は生体内で切断されてカルボ
キシルになりうる基を意味する。）
（２）置換基Ｘにおいて、アミド結合−ＮＨＣＯ−と置
換基−Ｒ＿３とがｐ−位若しくはｍ−位の関係又は１，
３若しくは１，４の位置関係にある特許請求の範囲第１
項記載の化合物又はその塩。
（３）基Ｒ＿１−ＣＨ＿２−及び基Ｒ＿２−ＣＨ＿２−
が結合している炭素原子の立体配置がＤ型である特許請
求の範囲第１項又は第２項記載の化合物又はその塩。