JP2000500745A - 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 式(I)（式中、Ｒ1は(a)水素、(b)低級アルキル、(c)アルケニル、(d)アルコキシ、(e)チオアルキル、(f)ハロゲン、(g)ハロアルキル、(h)アリール−Ｌ2−、および(i)複素環−Ｌ3−から選択され、Ｒ2は、(a)式(II)、(b)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15、(c)式(III)、(d)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ16、(e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−テトラゾリル、(f)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−複素環、(g)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18から選択され、Ｒ3は、ピリジル、置換ピリジル、イミダゾリル、または置換イミダゾリルであり、Ｒ4は、水素、低級アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アリール、アリールアルキル、複素環、および（複素環）アルキルから選択され、Ｌ1は、存在しないか、または(a)−Ｌ4−Ｎ（Ｒ4）−Ｌ5-、(b)−Ｌ4−Ｏ−Ｌ5−、(c)−Ｌ4−Ｓ（Ｏ）n−Ｌ5−、(d)−Ｌ4−Ｌ6−Ｃ（Ｗ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｌ5−、(e)−Ｌ4−Ｌ6−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ7）−Ｌ5−、(f)−Ｌ4−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｗ）−Ｌ7−Ｌ5−、(g)−Ｌ4−Ｎ（Ｒ7）−Ｓ（Ｏ）p−Ｌ7−Ｌ5−、(h)場合によっては１または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜Ｃ4−アルキレン、(i)Ｃ2〜Ｃ4−アルケニレン、および(j)Ｃ2〜Ｃ4−アルキニレンから選択される）を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩は、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤である。タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼ阻害組成物、およびタンパク質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤 技術分野 本発明は，蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼ（たとえば，蛋白質ファメ シルトランスフェラーゼおよび蛋白質ゲラニルゲラニルランスフェラーゼ）およ び癌遺伝子蛋白質Ｒasのファメシル化またはゲラニルゲラニル化の阻害に有用な 新規化合物，そのような化合物を含有する組成物，ならびにそのような化合物の 使用方法に関する． 発明の背景 Ｒas癌遺伝子は，ヒト腫瘍において最も頻繁に同定される活性化癌遺伝子であ る．トランスフォームされた蛋白質Ｒasは癌細胞の増殖に関与する．この増殖が 起こる前に，Ｒasはファメシル化されなければならない．ファメシルピロホスフ ェート（ＦＰＰ）によるＲasのファメシル化は，蛋白質ファメシルトランスフェ ラーゼによって行われる．蛋白質ファメシルトランスフェラーゼの阻害，および それによるＲas蛋白質のファメシル化の阻害は，トランスフォームされた細胞の 増殖能力を遮断する．蛋白質ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害および それによるＲas蛋白質のゲラニルゲラニル化の阻害も，Ｒas蛋白質の機能の下方 調整を生じる． Ｒasの活性化はまた，平滑筋細胞の増殖を部分的に誘導する（Circulation,１ −３：８８，１９９３）．蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害，およ びそれによるＲas蛋白質のファメシル化またはゲラニルゲラニル化の阻害はまた ，経皮経血管腔冠動脈形成術後の再狭窄の防止を補助する． したがって，蛋白質ファメシルトランスフェラーゼおよび蛋白質ゲラニルゲラ ニルトランスフェラーゼを阻害する化合物の必要性がある． 発明の概要 本発明は，その主要な実施態様において，式［式中， Ｒ1は（ａ）水素，（ｂ）低級アルキル，（ｃ）アルケニル，（ｄ）アルコキ シ，（ｅ）チオアルコキシ，（ｆ）ハロゲン，（ｇ）ハロアルキル，（ｈ）アリ ール−Ｌ2（Ｌ2は存在しないかまたは−ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ（Ｃ Ｈ3）−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）q（ｑは０，１または２である），−Ｎ（Ｒ）−（ Ｒは水素または低級アルキルである）および−Ｃ（Ｏ）−からなる群より選択さ れ，アリールはフェニル，ナフチル，テトラヒドロナフチル，インダニルおよび インデニルからなる群より選択され，アリール基は非置換または置換されている ）および（ｉ）ヘテロ環−Ｌ3（Ｌ3は存在しないか，または−ＣＨ2−，−ＣＨ2 ＣＨ2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）q（ｑは０，１または２であ る），−Ｎ（Ｒ）−（Ｒは水素または低級アルキルである）および−Ｃ（Ｏ）− からなる群より選択され，ヘテロ環は単環性ヘテロ環であり，ヘテロ環は非置換 ，または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキ ソ（＝Ｏ），アミノ、Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロ アルキルからなる群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換され ている）からなる群より選択され， Ｒ2は（ａ） （式中，Ｒ12aは水素，低級アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13（Ｒ13は水素また はカルボキシ保護基である）であり，Ｒ12bは水素または低級アルキルであるが ，Ｒ12aおよびＲ12bの両者が水素ではない）， （ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15（Ｒ14は低級アルキル ， シクロアルキル，シクロアルキルアルキル，アルコキシアルキル，チオアルコキ シアルキル，ヒドロキシアルキル，アミノアルキル，カルボキシアルキル，アル コキシカルボニルアルキル，アリールアルキルまたはアルキルスルホニルアルキ ルからなる群より選択され，Ｒ15は水素またはカルボキシ保護基である）， （ｃ） （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ16（Ｒ14は上に 定義した通りであり，Ｒ16は低級アルキル，ハロアルキル，置換もしくは非置換 アリール，置換もしくは非置換異項環から選択される）， （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−テトラゾリル（テトラゾール環は非置 換または低級アルキルもしくはハロアルキルで置換されている）， （ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−異項環および （ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18（Ｒ17およびＲ18 は水素および低級アルキルから独立に選択される）からなる群より選択され， Ｒ3は，ピリジル，置換ピリジル，イミダゾリルまたは置換イミダゾリルであ り， Ｒ4は，水素，低級アルキル，ハロアルキル，ハロゲン，アリール，アリール アルキル，異項環，および（異項環）アルキルからなる群より選択され， Ｌ1は，存在しないかまたは（ａ）−Ｌ4Ｎ（Ｒ4）−Ｌ5−(式中Ｌ4は存在しな いかまたはＣ1〜Ｃ10−アルキレンおよびＣ2〜Ｃ10−アルケニレンから選択され ，この場合，アルキレン基またはアルケニレン基は非置換または（１）低級アル キル，（２）アルケニル，（３）ヒドロキシ，（４）アミノ，（５）Ｎ−保護ア ミノ，（６）カルボキシ，（７）アルコキシカルボニル，（８）オキソ，（９） チオキソ，（１０）イミノ，（１１）＝Ｎ−ＯＨ，（１２）＝Ｎ−Ｏ−低級アル キル，（１３）＝Ｎ−Ｏ−アシルおよび（１４）＝Ｎ−Ｏ−異項環（異項環は非 置換，または低級アルキル，ハロ，ニトロ，ハロアルキル，オキソ，ヒド ロキシ，ヒドロキシアルキル，アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシおよびチオ アルコキシからなる群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換さ れている）から独立に選択される１，２，３または４個の置換基で置換されてい る）であり，Ｒ4は水素または低級アルキルであり，Ｌ5は存在しないかまたは− ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2−および−ＣＨ(ＣＨ3)−から選択される)，（ｂ）−Ｌ4 −Ｏ−Ｌ5−(式中Ｌ4およびＬ5は上に定義した通りである)，（ｃ）−Ｌ4−Ｓ（ Ｏ）−n−Ｌ5−（式中，ｎは０，１または２であり，Ｌ4およびＬ5は上に定義し た通りである），（ｄ）−Ｌ4−Ｌ6−Ｃ（Ｗ）−Ｎ(Ｒ5)−Ｌ5−（式中，Ｌ4， Ｌ5およびＲ5は上に定義した通りであり，ＷはＯまたはＳであり，Ｌ6は存在し ないかまたは−Ｏ−，−Ｓ−および−Ｎ(Ｒ6)−（Ｒ6は水素または低級アルキル である）から選択される），（ｅ）−Ｌ4−Ｌ6−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ7）−Ｌ5− （式中，Ｌ4，Ｌ5およびＬ6は上に定義した通りであり，ｍは１または２であり ，Ｒ7は水素または低級アルキルである），（ｆ）−Ｌ4−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｗ） −Ｌ7−Ｌ5−（式中，Ｗ，Ｒ7，Ｌ4およびＬ6は上に定義した通りであり，Ｌ7は 存在しないかまたは−Ｏ−および−Ｓ−から選択される），（ｇ）−Ｌ4−Ｎ（ Ｒ7）−Ｓ（Ｏ）p−Ｌ7−Ｌ5−（式中，ｐは１または２であり，Ｌ4，Ｒ7，Ｌ5 およびＬ7は上に定義した通りである），（ｈ）１または２個のヒドロキシ基で 置換されていてもよいＣ2〜Ｃ4−アルキレン，（ｉ）Ｃ2〜Ｃ4−アルケニレンお よび（ｊ）Ｃ2〜Ｃ4−アルキニレンからなる群より選択される］の化合物または その医薬的に許容される塩を提供する． 本発明の他の態様においては，式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体と配合 してなる医薬組成物が開示される． 本発明のさらに他の態様においては，式Ｉの化合物を他の化学療法剤および医 薬的に許容される担体と配合してなる医薬組成物が開示される． 本発明のさらに他の態様においては，ヒトまたは低級哺乳類動物の蛋白質イソ プレニルトランスフェラーゼ（すなわち蛋白質ファメシルトランスフェラーゼお よび／または蛋白質ゲラニルゲラニルランスフェラーゼを阻害する方法であって 式Ｉの化合物の治療有効量を患者に投与することからなる方法が開示される。 本発明のさらに他の態様においては，蛋白質ファメシルトランスフェラーゼ， 蛋白質ゲラニルゲラニルランスフェラーゼまたは両者による腫瘍原性Ｒas蛋白質 の翻訳後修飾を阻害する方法が開示される． 本発明のさらに他の態様においては，ファメシル化またはゲラニルゲラニル化 蛋白質によって誘導される状態の処置，たとえばヒトおよび他の哺乳類動物にお けるＲas関連腫瘍の処置のための方法が開示される． 本発明のさらに他の態様においては，ヒトまたは低級哺乳類動物における癌の 阻止または処置方法であって，本発明の化合物の治療有効量を単独でまたは他の 化学療法剤と併用して患者に投与することからなる方法が開示される。 本発明のさらに他の態様においては，ヒトまたは低級哺乳類動物における再狭 窄の処置または防止方法であって，本発明の化合物の治療有効量を患者に投与す ることからなる方法が開示される． 本発明の化合物は不斉に置換された炭素原子からなる場合がある．したがって 本発明の化合物のすべての立体異性体は，本発明の化合物のラセミ混合物，ジア ステレオマーの混合物ならびに単一のジアステレオマーを含めて本発明に包含さ れることが意図される．本明細書で使用される「Ｓ」および「Ｒ」コンフィギュ レーションの語はＩＵＰＡＣ １９７４勧告Ｅ項，基礎立体化学，Pure Appl．C hem．（１９７６）４５，１３−３０によって定義された通りである． 発明の詳細な説明 用語の定義 本明細書で用いられる「Ｃys」，「Ｇlu」，「Ｌeu」，「Ｌys」，「Ｍet」， 「nor −Ｌeu」，「nor −Ｖal」，「Ｐhe」，「Ｓer」および「Ｖal」は，それ らのＬ−，Ｄ−またはＤＬ−型のシステイン，グルタミン，ロイシン，リジン， メチオニン，ノルロイシン，ノルバリン，フェニルアラニン，セリンおよびバリ ンを意味する．一般に，とくに他の特定がない限り，本明細書で用いられるこれ らのアミノ酸はそれらが天然に存在するＬ−型である． 本明細書で用いられる「カルボキシ保護基」の語はカルボン酸の機能性を遮断 または保護するために採用されるが，その化合物の他の官能部位の関与する反応 は行われるカルボン酸保護エステル基を意味する．カルボキシ保護基は Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”pp１５２−１８６（１９８１）に 開示されている．この記載は引用により本明細書に導入される．さらに，カルボ キシ保護基は，カルボキシ保護基がインビボで容易に，たとえば酵素加水分解に よって生物学的に活性な母体化合物に分裂できる場合，プロドラッグとして使用 することができる．T.Higuchi & V.Stellaは“Pro-drugs as Novel Delivery Sy stems”，A.C.S．Symposium Series，American Chemical Society（１９７５）V ol．１４にプロドラッグの概念の完全な考察を提供している．この記載は引用に より本明細書に導入される．このようなカルボキシ保護基は本技術分野の熟練者 には周知であり，米国特許第３，７１９，６６９号に記載されているように，ペ ニシリンおよびセファロスポリンの分野においてカルボキシ保護基として広範に 使用されている．この開示は引用により本明細書に導入される．カルボキシル基 を含有する化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例は“Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Appllication”，E.B.Roche編，１４−２ １頁，Pergamon Press，New York（１９８７）に見出される．この記載は引用に より本明細書に導入される．代表的なカルボキシ保護基はＣ1〜Ｃ8−低級アルキ ル（たとえば，メチル，エチルまたはtert−ブチル等）；アリールアルキルたと えばフェネチルまたはベンジルおよびそれらの置換誘導体たとえばアルコキシベ ンジルまたはニトロベンジル基等；アリールアルケニルたとえばフェニルエテニ ル等；アリールおよびそれらの置換誘導体たとえば５−インダニル等；ジアルキ ルアミノアルキル（たとえば，ジメチルアミノエチル等）；アルカノイルオキシ アルキル基，たとえばアセトキシメチル，ブチリルオキシメチル，バレリルオキ シメチル，イソブチリルオキシメチル，イソバレリルオキシメチル，１−（プロ ピオニルオキシ）−１−エチル，１−（ピバロイルオキシ）−１−エチル，１− メチル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル，ピバロイルオキシメチル， プロピオニルオキシメチル等；シクロアルカノイルオキシアルキル基たとえばシ クロプロピルカルボニルオキシメチル，シクロブチルカルボニルオキシメチル， シクロペンチルカルボニルオキシメチル，シクロヘキシルカルボニルオキシメチ ル等；アロイルオキシアルキルたとえばベンゾイルオキシメチル，ベンゾイルオ キシエチル等；アリールアルキルカルボニルオキシアルキル，たとえばベンジル カルボニルオキシメチル，２−ベンジルカルボニルオキシエチル等；アルコキシ カルボニルアルキルまたはシクロアルキルオキシカルボニルアルキルたとえばメ トキシカルボニルメチル，シクロヘキシルオキシカルボニルメチル，１−メトキ シカルボニル−１−エチル等；アルコキシカルボニルオキシアルキルまたはシク ロアルキルオキシカルボニルオキシアルキルたとえばメトキシカルボニルオキシ メチル，ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル，１−エトキシカルボニルオ キシ−１−エチル，１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等 ；アリールオキシカルボニルオキシアルキルたとえば２−（フェノキシカルボニ ルオキシ）エチル，２−（５−インダニルオキシカルボニルオキシ）エチル等； アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルたとえば２−（１−メトキシ−２ −メチルプロパン−２−オイルオキシ）エチル等；アリールアルキルオキシカル ボニルオキシアルキルたとえば２−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル 等；アリールアルケニルオキシカルボニルオキシアルキルたとえば２−（３−フ ェニルプロペン−２−イルオキシカルボニルオキシ）エチル等；アルコキシカル ボニルアミノアルキルたとえばｔ−ブチルオキシルカルボニルアミノメチル等； アルキルアミノカルボニルアミノアルキルたとえばメチルアミノカルボニルアミ ノメチル等；アルカノイルアミノアルキルたとえばアセチルアミノメチル等；ヘ テロ環カルボニルオキシアルキルたとえば４−メチルピペラジニルカルボニルオ キシメチル等；ジアルキルアミノカルボニルアルキルたとえばジメチルアミノカ ルボニルメチル，ジエチルアミノカルボニルメチル等；（５−（低級アルキル） −２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルたとえば（５−ｔ− ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等；および（５ −フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルたとえば （５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等であ る． 本発明の好ましいカルボキシ−保護化合物は，保護カルボキシ基が低級アルキ ル，シクロアルキルまたはアリールアルキルエステルたとえばメチルエステル， エチルエステル，プロピルエステル，イソプロピルエステル，ブチルエステル， ｓｅｃ−ブチルエステル，イソブチルエステル，アミルエステル，イソアミルエ ステル，オクチルエステル，シクロヘキシルエステル，フェニルエチルエステル 等またはアルカノイルオキシアルキル，シクロアルカノイルオキシアルキル，ア ロイルオキシアルキルもしくはアリールアルキルカルボニルオキシアルキルエス テルである． 本明細書で用いられる「Ｎ−保護基」もしくは「Ｎ−保護」の語はアミノ酸も しくはペプチドのＮ−末端の保護または合成操作時の望ましくない反応に対する アミノ基の保護を意図する基を意味する．一般に使用されるＮ−保護基はGreene ,“Protective Groups in Organic Synthesis,”(John Wiley & Sons，New York ,１９８１)に開示されている．この記載は引用により本明細書に導入される．Ｎ −保護基は，アシル基たとえばホルミル，アセチル，プロピオニル，ピバロイル ，ｔ−ブチルアセチル，２−クロロアセチル，２−ブロモアセチル，トリフルオ ロアセチル，トリクロロアセチル，フタリル，ｏ−ニトロフェノキシアセチル， α−クロロブチリル，ベンゾイル，４−クロロベンゾイル，４−ブロモベンゾイ ル，４−ニトロベンゾイル等；スルホニル基たとえばベンゼンスルホニル，ｐ− トルエンスルホニル等；カルバメート形成基たとえばベンジルオキシカルボニル ，ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル，ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ ル，ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル，２−ニトロベンジルオキシカルボニ ル，ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル，３，４−ジメトキシベンジルオキシ カルボニル，３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル，２，４−ジメトキ シベンジルオキシカルボニル，４−メトキシベンジルオキシカルボニル，２−ニ トロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル，３，４，５−トリメトキ シベンジルオキシカルボニル，１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシ カルボニル，α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル ，ベンズヒドリルオキシカルボニル，ｔ−ブチルオキシカルボニル，ジイソプロ ピルメトキシカルボニル，イソプロピルオキシカルボニル，エトキシカルボニル ，メトキシカルボニル，アリルオキシカルボニル，２，２，２−トリクロロエト キシカルボニル，フェノキシカルボニル，４−ニトロフェノキシカルボニル，フ ルオレニル−９−メトキシカルボニル，シクロペンチルオキシカルボニル，アダ マンチルオキシカルボニル，シクロヘキシルオキシカルボニル，フェニルチオカ ルボ ニル等；アルキル基たとえばベンジル，トリフェニルメチル，ベンジルオキシメ チル等；およびシリル基たとえばトリメチルシリル等からなる．好ましいＮ−保 護基は，ホルミル，アセチル，ベンゾイル，ピバロイル，ｔ−ブチルアセチル， フェニルスルホニル，ベンジル，ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂoc）およびベンジ ルオキシカルボニル（Ｃbz）である． 本明細書で用いられる「アルカノイル」の語はＲ29Ｃ（Ｏ）−（式中，Ｒ29は 低級アルキル基である）を意味する． 本明細書において用いられる「アルカノイルアミノアルキル」の語は，Ｒ71− ＮＨ−（式中，Ｒ71は低級アルカノイル基である）が結合した低級アルキル基を 意味する． 本明細書で用いられる「アルカノイルオキシ」の語は，Ｒ29Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ 式中Ｒ29は低級アルキル基である）を意味する． 本明細書で用いられる「アルカノイルオキシアルキル」の語はアルカノイルオ キシ基が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アルケニル」の語は，２〜１０個の炭素原子とさらに 少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐鎖の炭化水素 を意味する．アルケニルの例には−ＣＨ＝ＣＨ2，−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2，−Ｃ(Ｃ Ｈ3)＝ＣＨ2，−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ3等がある． 本明細書で用いられる「アルケニレン」の語は，２〜１０個の炭素原子とさら に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分岐鎖の炭化水 素から誘導される２価の基を意味する．アルケニレンの例には−ＣＨ＝ＣＨ−， −ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ(ＣＨ3)＝ＣＨ−，−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−等があ る． 本明細書で用いられる「アルコキシ」の語は，Ｒ30Ｏ−（式中Ｒ30は上に定義 した低級アルキル基である）を意味する．アルコキシ基の代表的な例には，メト キシ，エトキシ，ｔ−ブトキシ等が包含される． 本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」の語はＲ31Ｏ−Ｒ32Ｏ−（式 中Ｒ31は上に定義した低級アルキル基であり，Ｒ32はアルキレン基である）を意 味する．アルコキシアルコキシ基の代表的な例には，メトキシメトキシ，エトキ シメトキシ，t-ブトキシメトキシ等が包含される． 本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」の語は先に定義したアルコキシ 基が結合した先に定義したアルキル基を意味する．アルコキシアルコキシ基の例 には，それらに限定されるものではないが，メトキシメトル，エトキシメチル， イソプロポキシメチル等が包含される． 本明細書で用いられる「アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキル」の語 はＲ66Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒ66はアルコキシアルキル基である）が結合した低 級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」の語は，母体分子の残基にカ ルボニル基を介して結合した先に定義したアルコキシ基を意味する．アルコキシ カルボニルの例には，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，イソプロポキ シカルボニル等が包含される． 本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」の語は，低級アルキ ルに結合した，上に定義したアルコキシカルボニル基を意味する．アルコキシカ ルボニルアルキルの例には，メトキシカルボニルメチル，２−エトキシカルボニ ルメチル等が包含される． 本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアミノアルキル」の語はＲ69− ＮＨ−（式中，Ｒ69はアルコキシカルボニル基である）が結合した低級アルキル 基を意味する． 本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルオキシアルキル」の語はＲ63− Ｏ−（式中，Ｒ63はアルコキシカルボニル基である）が結合した低級アルキル基 を意味する． 本明細書で用いられる「アルキルアミノ」の語はＲ35ＮＨ−（式中Ｒ35は低級 アルキル基である）を意味し，たとえばメチルアミノ，エチルアミノ，ブチルア ミノ等である． 本明細書で用いられる「アルキルアミノアルキル」の語はアルキルアミノ基が 結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アルキルアミノカルボニルアミノアルキル」の語は， Ｒ70−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（式中，Ｒ70はアルキルアミノ基である）が結合した低 級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アルキレン」の語は，１〜１０個の炭素原子を有する 直鎖状または分岐鎖の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去して誘導される２ 価の基を意味し，たとえばメチレン，１，２−エチレン，１，１−エチレン，１ ，３−プロピレン，２，２−ジメチルプロピレン等である． 本明細書で用いられる「アルキルスルフィニル」の語は，Ｒ33Ｓ（Ｏ）−（Ｒ33 は低級アルキル基である）を意味する． 本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」の語は，Ｒ34Ｓ(Ｏ)2−（Ｒ34 は低級アルキル基である）を意味する． 本明細書で用いられる「アルキニル」の語は，２〜１０個の炭素原子および少 なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状または分岐鎖の炭化水素を意味する． アルキニルの例には−Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ，−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ3等があ る． 本明細書で用いられる「アルキニレン」の語は，２〜１０個の炭素原子および 少なくとも１個の三重結合を含有する直鎖状または分岐鎖の炭化水素から誘導さ れる２価の基を意味する．アルキニレンの例には−Ｃ≡Ｃ−，−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ− ，−ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2−等である． 本明細書で用いられる「アミノ」の語は−ＮＨ2を意味する． 本明細書で用いられる「アミノアルキル」の語はアミノ基が結合した低級アル キル基を意味する． 本明細書で用いられる「アロイルオキシアルキル」の語は，アロイルオキシ基 （すなわち，Ｒ61−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，Ｒ61はアリール基である）が結合した低級ア ルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリール」の語は，１個または２個の芳香環を有する 単環性または二環性炭素環系を意味し，それらに限定されるものではないが，フ ェニル，ナフチル，テトラヒドロナフチル，インダニル，インデニル等を包含す る．アリール基（二環性アリール基を含む）は非置換，または低級アルキル，ハ ロアルキル，アルコキシ，チオアルコキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキ ルアミノ，ヒドロキシ，ハロ，メルカプト，ニトロ，シアノ，カルボキシアルデ ヒド，カルボキシ，アルコキシカルボニル，ハロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−， ハロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−およびカルボキシアミドから独立に選択され る１，２または３個の置換基で置換されている．さらに，置換されたアリール基 にはテトラフルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニル基が包含される． 本明細書で用いられる「アリールアルケニル」の語は，アリール基が結合した アルケニル基を意味する． 本明細書において用いられる「アリールアルケニルオキシカルボニルオキシア ルキル」の語はＲ68−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒ68はアリールアルケニル基で ある）が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールアルキル」の語はアリール基が結合した低級 アルキル基を意味する．代表的なアリールアルキル基にはベンジル，フェニルエ チル，ヒドロキシベンジル，フルオロベンジル，フルオロフェニルエチル等が包 含される． 本明細書で用いられる「アリールアルキルカルボニルオキシアルキル」の語は アリールアルキルカルボニルオキシ基（すなわち，Ｒ62Ｃ（Ｏ）Ｏ−，Ｒ62はア リールアルキル基である）が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールアルキルオキシカルボニルオキシアルキル」 の語は，Ｒ67−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒ67はアリールアルキル基である） が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールオキシアルキル」の語は，Ｒ65−Ｏ−（式中 ，Ｒ65はアリール基である）が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールオキシチオアルコキシアルキル」の語はＲ75 −Ｓ−（式中，Ｒ75はアリールオキシアルキル基である）が結合した低級アルキ ル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールオキシカルボニルオキシアルキル」の語は， Ｒ65−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒ65はアリール基である）が結合した低級アル キル基を意味する． 本明細書で用いられる「アリールスルホニル」の語はＲ36Ｓ(Ｏ)2−（式中Ｒ3 6 はアリール基である）を意味する． 本明細書で用いられる「アリールスルホニルオキシ」の語は，Ｒ37Ｓ(Ｏ)2Ｏ −（式中，Ｒ37はアリール基である）を意味する． 本明細書において用いられる「カルボキシアルキル」の語は，カルボキシ（− ＣＯＯＨ）基が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「カルボキシアルデヒド」の語は，基−Ｃ（Ｏ）Ｈを意 味する． 本明細書で用いられる「カルボキシアミド」の語は，基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2を意 味する． 本明細書で用いられる「シアノアルキル」の語は，シアノ（−ＣＮ）基が結合 した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「シクロアルカノイルアルキル」の語は，シクロアルカ ノイル基（すなわち，Ｒ60−Ｃ（Ｏ）−，Ｒ60はシクロアルキル基である）が結 合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「シクロアルケニル」の語は，３〜１０個の炭素原子か らなり，炭素−炭素二重結合を含有する脂環式の基を意味し，それらに限定され るものではないが，シクロペンテニル，シクロヘキセニル等を包含する． 本明細書で用いられる「シクロアルキル」の語は，３〜１０個の炭素原子から なる脂環式の基を意味し，それらに限定されるものではないが，シクロプロピル ，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，ノルボルニル，アダマンチ ル等を包含する． 本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」の語は，シクロアルキル基 が結合した低級アルキル基を意味する．シクロアルキルアルキルの代表的な例に はシクロプロピルメチル，シクロヘキシルメチル，２−（シクロプロピル）エチ ル，アダマンチルメチル等が包含される． 本明細書で用いられる「シクロアルキルオキシカルボニルオキシアルキル」の 語は，Ｒ64−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（式中Ｒ64はシクロアルキル基である）が結合 した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「ジアルコキシアルキル」の語は，２個のアルコキシ基 が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「ジアルキルアミノ」の語はＲ38Ｒ39Ｎ−（式中，Ｒ38 およびＲ39は低級アルキルから独立に選択される）を意味し，たとえばジメチル アミノ，ジエチルアミノ，メチルプロピルアミノ等である． 本明細書で用いられる「ジアルキルアミノアルキル」の語は，ジアルキルアミ ノ基が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書において用いられる「ジアルキルアミノカルボニルアルキル」の語は Ｒ73−Ｃ（Ｏ）−（式中，Ｒ73はジアルキルアミノ基である）が結合した低級ア ルキル基を意味する． 本明細書において用いられる「ジオキソアルキル」の語は，２個のオキソ（＝ Ｏ）基で置換された低級アルキルを意味する． 本明細書で用いられる「ジチオアルコキシアルキル」の語は，２個のチオアル コキシ基が結合した低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」の語はＩ，Ｂｒ，Ｃｌまた はＦを意味する． 本明細書で用いられる「ハロアルケニル」の語は，少なくとも１個のハロゲン 置換基を有する，上に定義したアルケニル基を意味する． 本明細書で用いられる「ハロアルキル」の語は，少なくとも１個のハロゲン置 換基を有する，上に定義した低級アルキル基を意味し，たとえばクロロメチル， フルオロエチルまたはトリフルオロメチル等である． 本明細書で用いられる「異項環」，「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」の語 は，窒素，酸素および硫黄からなる群より独立に選択される１，２または３個の ヘテロ原子を含有する５，６または７員環，ならびに４個の窒素原子を含有する ５員環を意味し；１，２または３個の窒素原子；１個の酸素原子；１個の硫黄原 子；１個の窒素原子と１個の硫黄原子；１個の窒素原子と１個の酸素原子；隣接 しない位置に２個の酸素原子；隣接しない位置に１個の硫黄原子と１個の酸素原 子；隣接しない位置に２個の硫黄原子；隣接位置に２個の硫黄原子と１個の窒素 原子；２個の隣接した窒素原子と１個の硫黄原子；２個の非隣接窒素原子と１個 の酸素原子を含有する５，６または７員環を包含する．５員環は０〜２個の二重 結合を有し，６および７員環は０〜３個の二重結合を有する．「ヘテロ環」の語 はまた上述の任意の異項環（ヘテロ環）がアリール環，シクロヘキサン環，シク ロペンタン環，シクロペンテン環および他の単環性異項環（ヘテロ環）からなる 群より独立に選択される１個または２個の環に融合した二環，三環および四環性 基（たとえば，インドリル，キノリル，イソキノリル，テトラヒドロキノリル， ベンゾフリルまたはベンゾチエニル等）を包含する．異項環には，ピロリル，ピ ロリニル，ピロリジニル，ピラゾリル，ピラゾリニル，ピラゾリジニル，イミダ ゾリル，イミダゾリニル，イミダゾリジニル，ピリジル，ピペリジニル，ホモピ ペリジニル，ピラジニル，ピペラジニル，ピリミジニル，ピリダジニル，オキサ ゾリル，オキサゾリジニル，イソキサゾリル，イソキサゾリジニル，モルホリニ ル，チオモルホリニル，チアゾリル，チアゾリジニル，イソチアゾリル，イソチ アゾリジニル，インドリル，キノリニル，イソキノリニル，ベンズイミダゾリル ，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，フリル，チエニル，チアゾリジニル ，イソチアゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，オキサジアゾリル，チアジア ゾリル，ピリミジル，テトラヒドロフラニル，ジヒドロフラニル，テトラヒドロ チエニル，ジヒドロチエニル，ジヒドロインドリル，テトラヒドロキノリル，テ トラヒドロイソキノリル，ピラニル，ジヒドロピラニル，ジチアゾリル，ベンゾ フラニルおよびベンゾチエニルが包含される．異項環にはまた，単環性異項環基 がアルキレン基で架橋された架橋二環性基，たとえば等も包含される． 異項環にはまた，式 （式中，Ｘ*は−ＣＨ2−，−ＣＨ2Ｏ−または−Ｏ−であり，Ｙ*は−Ｃ （Ｏ）−または−（Ｃ(Ｒ")2）v−であり，Ｒ”は水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキ ルであり，ｖは１，２または３である）の化合物，たとえば１，３−ベンゾジオ キソリル，１，４−ベンゾジオキサニル等も包含する． 異項環は非置換でも置換されていてもよい．異項環に関しては「置換された」 の語はａ）ヒドロキシ，ｂ）−ＳＨ，ｃ）ハロ，ｄ）オキソ（＝Ｏ），ｅ）チオ キソ（＝Ｓ），ｆ）アミノ，ｇ）−ＮＨＯＨ，ｈ）アルキルアミノ，ｉ）ジアル キルアミノ，ｊ）アルコキシ，ｋ）アルコキシアルコキシ，ｌ）ハロアルキル， ｍ）ヒドロキシアルキル，ｎ）アルコキシアルキル，ｏ）非置換または１，２， ３または４個の低級アルキル基で置換されたシクロアルキル，ｐ）非置換または １，２，３もしくは４個の低級アルキル基で置換されたシクロアルケニル，ｑ） アルケニル，ｒ）アルキニル，ｓ）アリール，ｔ）アリールアルキル，ｕ）−Ｃ ＯＯＨ，ｖ）−ＳＯ3Ｈ，ｗ）低級アルキル，ｘ）アルコキシカルボニル，ｙ） −Ｃ（Ｏ）ＮＨ2,ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＨ2，aa)−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ2，bb)アリ ール−Ｌ16−Ｃ（Ｏ）−（式中Ｌ16はアルキレン基である），cc）−Ｓ−Ｌ17− Ｃ（Ｏ）ＯＲ40（式中，Ｌ17は非置換またはアルカノイル，オキソ（＝Ｏ），も しくはメチニルアミノ（＝ＣＨＮＲ41Ｒ42，式中Ｒ41は水素または低級アルキル であり，Ｒ42は低級アルキルである）からなる群より独立に選択される１または ２個の置換基で置換されたアルキレン基であり，Ｒ40は水素またはカルボキシ保 護基である），dd）−Ｓ−Ｌ18−Ｃ（Ｏ）ＮＲ43Ｒ44（式中，Ｌ18は非置換また はアルカノイル，オキソ（＝Ｏ），もしくはメチニルアミノ（＝ＣＨＮＲ41Ｒ42 ，式中Ｒ41は水素または低級アルキルである）からなる群より独立に選択される １または２個の置換基で置換されたアルキレン基であり，Ｒ43およびＲ44は水素 ，低級アルキルおよびアリールからなる群より独立に選択される），ee）−Ｓ− Ｌ19−ＣＮ（Ｌ19はアルキレン基である），ff）−Ｓ−Ｌ20−Ｒ45（式中，Ｌ20 は存在しないかまたはアルキレン基，アルケニレン基もしくはアルキニレン基で あり，アルキレン，アルケニレンもしくはアルキニレン基は非置換またはオキソ （＝Ｏ）で置換されていて，Ｒ45は水素，アリール，アリールアルキルまたは異 項環であり，異項環は非置換または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアル キル，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ， チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立に選択される１，２また は３個の置換基で置換されている），gg）−Ｏ−Ｌ21−Ｒ46（式中，Ｌ21は存在 しないかまたはアルキレン基，アルケニレン基もしくはアルキニレン基であり， アルキレン，アルケニレンもしくはアルキニレン基は非置換またはアルカノイル ，オキソ（＝Ｏ）もしくはメチニルアミノ（＝ＣＨＮＲ41Ｒ42，式中Ｒ41は水素 または低級アルキルである）からなる群より独立に選択される１または２個の置 換基で置換されていて，Ｒ46は水素，アリール，アリールアルキルまたは異項環 であり，異項環は非置換または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル ，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオ アルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立に選択される１，２または３ 個の置換基で置換されている），hh）−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｒ47（式中，Ｒ47はアリ ール，アリールアルキル，異項環または異項環アルキルであり，異項環は非置換 または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ （＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロア ルキルからなる群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換されて いる），ii）−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−Ｒ48（式中Ｒ48はアリール，アリールアルキル ，異項環または異項環アルキルであり，異項環は非置換または低級アルキル，ヒ ドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ− 保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群より独 立に選択される１，２または３個の置換基で置換されている），jj）アルキルス ルフィニル，kk）アルキルスルホニル，ll）アリールスルホニル，mm）アリール スルホニルオキシ，nn）−Ｃ（＝ＮＯＲ49）Ｃ（Ｏ）ＯＲ50（式中，Ｒ49は水素 または低級アルキルであり，Ｒ50は水素またはカルボキシ−保護基である），oo ）アルコキシカルボニルアルキル，pp）カルボキシアルキル，qq）シアノアルキ ル，rr）アルキルアミノアルキル，ss）Ｎ−保護アルキルアミノアルキル，tt） ジアルキルアミノアルキル，uu）ジオキソアルキル，vv）低級アルキル−Ｃ（Ｏ ）−，ww）低級アルキル−Ｃ（Ｓ）−，xx）アリール−Ｃ（Ｏ）−，yy）アリー ル−Ｃ（Ｓ）−，zz）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，aaa)低級アルキル−Ｓ− Ｃ（Ｓ）−，bbb）Ｎ−保護アミノ，ccc)アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−，ddd)Ｎ − 保護アミノアルキル−Ｃ（Ｏ）−，eee)アミノアルキル−Ｃ（Ｓ）−，fff)Ｎ− 保護アミノアルキル−Ｃ（Ｓ）−，ggg)アミノアルキル，hhh)Ｎ−保護アミノア ルキル，iii)ホルミル，jjj)シアノ，kkk)ニトロ，lll)スピロアルキル，mmm)オ キソアルコキシ，nnn)Ｒ53−Ｌ22−（式中，Ｌ22はアルケニレンまたはアルキニ レンであり，Ｒ53はアリールまたは異項環であり，異項環は非置換または低級ア ルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），ア ミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからな る群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換されている），ooo) アリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−，ppp)Ｒ54−Ｎ＝Ｎ−（式中，Ｒ54はアリールまた は異項環であり，異項環は非置換または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシ アルキル，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキ シ，チオアルコキシおよびハロアルキルからなる群より独立に選択される１，２ または３個の置換基で置換されている），qqq)＝Ｎ−Ｒ55（Ｒ55は水素，アリー ル，異項環，−Ｓ(Ｏ)2−アリールまたは−Ｓ(Ｏ)2−異項環であり，異項環は非 置換または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オ キソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハ ロアルキルからなる群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換さ れている），rrr)ジアリールアルキル−Ｎ＝Ｎ−，sss)アリール−Ｎ（Ｒ56）− またはアリールアルキル−Ｎ（Ｒ56）−（Ｒ56は水素またはＮ−保護である）， ttt)アリールスルホニルアルキル，uuu)異項環スルホニルアルキル（異項環は非 置換または低級アルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オ キソ（＝Ｏ），アミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハ ロアルキルからなる群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換さ れる），vvv)＝Ｃ(ＣＮ)(Ｃ（Ｏ）ＮＨ2)，www)＝Ｃ（ＣＮ）（Ｃ（Ｏ）Ｏ−低 級アルキル），xxx)異項環または異項環アルキル（異項環は非置換または低級ア ルキル，ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル，ハロ，ニトロ，オキソ（＝Ｏ），ア ミノ，Ｎ−保護アミノ，アルコキシ，チオアルコキシおよびハロアルキルからな る群より独立に選択される１，２または３個の置換基で置換される），yyy)ヒド ロキシチオアルコキシ，zzz)アリールオキシアルキル，aaaa）アリールオキシア ルキルチオアルコキシ，bbbb）ジアルコキシアルキル，cccc）ジチオアルコキシ アルキル，dddd）アリールアルキル−ＮＨ−Ｌ23−（Ｌ23は，アルキレン基であ る），eeee）異項環アルキル−ＮＨ−Ｌ24−（Ｌ24は，アルキレン基である）， ffff）アリール−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−Ｌ25−（Ｌ25はアルキレン基である），gggg ）異項環−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨ−Ｌ26−（Ｌ26はアルキレン基である），hhhh）アリ ール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ27−（Ｌ27はアルキレン基である）およびiiii）異項 環−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｌ28−（Ｌ28はアルキレン基である）からなる群より独立 に選択される１，２，３，４または５個の置換基で置換されている異項環を意味 する． 本明細書で用いられる「（異項環）アルキル」の語は，上に定義した低級アル キル基に結合した異項環基を意味する．異項環アルキルの例には，２−ピリジル メチル，４−ピリジルメチル，４−キノリニルメチル等が包含される． 本明細書において用いられる「異項環カルボニルオキシアルキル」の語はＲ72 −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｒ72は異項環基である）が結合した低級アルキル基を意味す る． 本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」の語は，ヒドロキシ基が結合し た低級アルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「ヒドロキシチオアルコキシ」の語は，Ｒ51Ｓ−（Ｒ51 はヒドロキシアルキル基である）を意味する． 本明細書で用いられる「低級アルキル」の語は，１〜１０個の炭素原子からな る分岐鎖または直鎖状のアルキル基を意味し，メチル，エチル，プロピル，イソ プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ネオペンチル等を包含する． 本明細書で用いられる「Ｎ−保護アルキルアミノアルキル」の語は窒素がＮ− 保護されたアルキルアミノアルキル基を意味する． 本明細書で用いられる「オキソアルキルオキシ」の語は，低級アルキル残基が オキソ（＝Ｏ）基で置換されたアルコキシ基を意味する． 本明細書で用いられる「スピロアルキル」の語はその両末端が母体基の同一の 炭素原子に結合してスピロ環基を形成したアルキレンジラジカルを意味する． 本明細書で用いられる「チオアルコキシ」の語は，Ｒ52Ｓ−（Ｒ52は低級アル キルである）を意味する．チオアルコキシの例には，それらに限定されるもので はないが，メチルチオ，エチルチオ等が包含される． 本明細書で用いられる「チオアルコキシアルキル」の語は，先に定義した低級 アルキル基に結合した，先に定義したチオアルコキシ基を意味する．チオアルコ キシアルキルの例には，チオメトキシメチル，2-チオメトキシエチルチオ等が包 含される． 好ましい実施態様 本発明の好ましい化合物は，式ＩにおいてＲ1がアリール−Ｌ2−（式中，Ｌ2 は存在しないかまたは−ＣＨ2−および−Ｏ−から選択され，アリールはフェニ ルおよびナフチルから選択され，アリール基は非置換または置換されている）の 化合物である． 本発明のさらに好ましい化合物は，式ＩにおいてＲ1が非置換または置換フェ ニルであり，Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15または−Ｃ （Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ16（式中，Ｒ14，Ｒ15および Ｒ16は上に定義した通りである）の化合物である． 本発明の最も好ましい化合物は式ＩにおいてＲ1が非置換または置換フェニル であり，Ｒ2は の化合物である． 蛋白質ファメシルトランスフェラーゼの阻害 本発明の化合物が蛋白質ファメシルトランスフェラーゼまたは蛋白質ゲラニル ゲラニルトランスフェラーゼを阻害する能力は，Mooresら，J.Biol.Chem.２６６ ：１４６０３（１９９１）の方法または Vogt ら，J.Biol.Chem.２７０：６６０ −６６４（１９９５）の方法に従って測定することができる．さらに，癌遺伝子 蛋白質Ｒasのファメシル化の阻害の測定の操作は，Goldsteinら，J.Biol.Chem. ２６６：１５５７５−１５５７８（１９９１）および Singh，米国特許第５，２ ４５，０６１号に記載されている． さらに，蛋白質ファメシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害は以下の操作 によって測定することができる．ラット脳蛋白質ファメシルトランスフェラーゼ 活性は，Amersham Life Science から市販されているシンチレーションプロキシ ミティーアッセイキットを用い，Amershamによって提供されるビオチン−ラミン 基質をビオチン−Ｋ Ｒas Ｂフラグメント（ビオチン−Ｌys−Ｌys−Ｓer−Ｌ ys−Ｔhr−Ｌys−Ｃys−Ｖal−Ｉle−Ｍet−ＣＯ2Ｈ）最終濃度 0.1μM で置換 して測定される．酵素は Reiss，Y.ら，Cell，６２：８１−８８（１９９０）に 従い，工程１〜３を用いて精製する．酵素の比活性は約１０nmolファメシル化基 質／mg酵素／時間である．本発明の化合物（１０×１０-6Ｍ）によって生じるフ ァメシル化の％阻害は，非阻害対照サンプルと比較して，同じ Amersham テスト 系で評価する． 本発明の代表的化合物について，蛋白質ファメシルトランスフェラーゼの％阻 害を測定した．結果を表１にまとめる． 蛋白質プレニル化のインビトロ阻害（すなわち，ファメシルトランスフェラー ゼまたはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害）の測定のための他の方法 は以下に記述する． アッセイは，ガラス繊維フィルター結合アッセイ操作を用い，ウサギ網状赤血 球溶解物または疎水性およびＤＥＡＥカラムクロマトグラフィーを組合せて用い てウシ脳から単離したＦＴase もしくはＧＧＴase Ｉ分画のいずれかで実施する ．蛋白質の基質は Panvera Corporation（ＦＴase についてはＨ−ras,ＧＧＴas e ＩについてはＨ−ras −CVLL）から購入し，トリチウム標識プレニル脂質はAm ershamLife Scienceから入手する． ＦＴase 3Ｈ−ファメシルジホスフェート（最終濃度０．６μM ），Ｈ−ras （最終濃 度５．０μM ）および試験化合物（５０％ＤＭＳＯ／水中保存溶液から各種濃度 ，最終濃度ＤＭＳＯ＜２％）を緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ（pH７．５），３０ mM ＭｇＣｌ2，２０mM ＫＣｌ，１０μM ＺｎＣｌ2，５mM ＤＴＴ，０．０ １％Ｔriton Ｘ−１００）中に混合し，最終容量５０μL とする．混合物を３７ ℃にして酵素を添加し，反応混合物を３０分間インキュベートする．１mLの 1Ｍ ＨＣｌ／エタノールを加えて反応を停止させ，混合物を室温に１５分間放置し たのち，２mLのエタノールで希釈する．反応混合物を２．５cmの Whatmanガラス マイクロファイバーフィルターを通してろ過し，２mL部のエタノールで４回洗浄 する．ガラスフィルターをシンチレーションバイアルに移し，５mLのシンチレー ション液を加える．ガラスファイバーフィルター上に残った放射性同位元素をカ ウントすると，これが酵素の活性を反映する．適当な範囲の阻害剤濃度にわたっ て酵素活性を測定することによって，ＩＣ50値を計算することができる． ＧＧＴase Ｉ 3Ｈ−ゲラニルゲラニルジホスフェート（終濃度：０．５μM ），Ｈ−ras −C VLL（最終濃度５．０μM ）および試験化合物（５０％ＤＭＳＯ／水中保存溶液 から各種濃度，最終濃度ＤＭＳＯ＜２％）を緩衝溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ（pH ７．５），３０mM ＭｇＣｌ2，２０mM ＫＣｌ，１０μM ＺｎＣｌ2，５mMＤ ＴＴおよび０．０１％Ｔriton Ｘ−１００）中に混合し最終容量５０μL とする ． 混合物を３７℃にして酵素を加え，反応混合物を３０分間インキュベートする． １mLの１Ｍ ＨＣｌ／エタノールを加えて反応を停止させ，混合物を室温に１５ 分間放置したのち，２mLのエタノールで希釈する．反応混合物を２．５cmのWhat man ガラスマイクロファイバーフィルターを通してろ過し，２mL部のエタノール で４回洗浄する．ガラスフィルターをシンチレーションバイアルに移し，５mLの シンチレーション液を加える．ガラスファイバーフィルター上に残った放射性同 位元素をカウントすると，これが酵素の活性を反映する．適当な範囲の阻害剤濃 度にわたって酵素活性を測定することにより，ＩＣ50値を計算することができる ． さらに，本発明の化合物は全細胞におけるプレニル化，足場非依存性腫瘍細胞 の増殖およびマウスにおけるヒト腫瘍異種移植を阻害する能力が，１９９５年９ 月２１日公開のＰＣＴ特許出願ＷＯ９５／２５０８６号に記載の方法によって証 明できる．この記載は引用により本明細書に導入される． 医薬組成物 本発明の化合物は，無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩 の形態で使用することができる．これらの塩にはそれらに限定されるものではな いが，以下の塩：酢酸塩，アジピン酸塩，アルギン酸塩，クエン酸塩，アスパラ ギン酸塩，安息香酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，重硫酸塩，酪酸塩，ショウノウ 酸塩，カンファースルホン酸塩，ジグルコン酸塩，シクロペンタンプロピオン酸 塩，ドデシル硫酸塩，エタンスルホン酸塩，グルコヘプタン酸塩，グリセロリン 酸塩，半硫酸塩，ヘプタン酸塩，ヘキサン酸塩，フマール酸塩，塩酸塩，臭化水 素酸塩，ヨウ化水素酸塩，２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩，乳酸塩，マレ イン酸塩，メタンスルホン酸塩，ニコチン酸塩，２−ナフタレンスルホン酸塩， シュウ酸塩，パモエ酸塩，ペクチン酸塩，過硫酸塩，３−フェニルプロピオン酸 塩，ピクリン酸塩，ピバル酸塩，プロピオン酸塩，コハク酸塩，酒石酸塩，チオ シアン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が包含される．ま た，塩基性窒素含有基は，低級アルキルハライド（たとえばメチル，エチル，プ ロピルおよびブチルクロリド，ブロミドおよびヨージド），ジアルキル硫酸たと えばジメチル，ジエチル，ジブチルおよびジアミル硫酸，長鎖ハライドたとえば デシル，ラウリル，ミリスチルおよびステアリルクロリド，ブロミドおよびヨー ジド，アラールキルハライドたとえばベンジルおよびフェネチルブロミド等のよ うな試薬で四級化することができる．これにより，水または油溶解性または分散 性生成物が得られる． 医薬的に許容される酸付加塩を形成するために使用できる酸の例には，塩酸， 硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸，マレイン酸，コハク酸およ びクエン酸のような有機酸が包含される． 塩基性付加塩は，式（Ｉ）〜(XII)の化合物の最終的な単離および精製時にイ ンシトゥで，または別個にカルボン酸官能基を適当な塩基たとえば医薬的に許容 される金属陽イオンの水酸化物，炭酸塩もしくは重炭酸塩，アンモニア，または 有機一級，二級もしくは三級アミンと反応させることにより製造できる．このよ うな医薬的に許容される塩には，それらに限定されるものではないが，アルカリ およびアルカリ土類金属に基づく陽イオンたとえばナトリウム，リチウム，カリ ウム，カルシウム，マグネシウム，アルミニウム塩等，ならびに非毒性アンモニ ウム，四級アンモニウムおよびアミン陽イオン，それらに限定されるものではな いがたとえばアンモニウム，テトラメチルアンモニウム，テトラエチルアンモニ ウム，メチルアミン，ジメチルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン， エチルアミン等が包含される．塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミ ンには，ジエチルアミン，エチレンジアミン，エタノールアミン，ジエタノール アミン，ピペラジン等がある． 本発明の化合物は，蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼ（すなわち，蛋白 質ファルネシルトランスフェラーゼおよび／または蛋白質ゲラニルゲラニルトラ ンスフェラーゼ）およびＲasのイソプレニル化（すなわち，ファルネシル化およ び／またはゲラニルゲラニル化）の阻害に有用（ヒトおよび他の哺乳類動物にお いて）である．蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼのこれらの阻害はまた， ヒトおよび他の哺乳類動物における癌の阻害または処置に有用である．本発明の 化合物で処置できる癌の種類の例には，それらに限定されるものではないがたと えば肺臓，結直腸，膀胱，乳房，腎臓，卵巣，肝臓，膵臓外分泌腺，子宮頸部， 食道，胃および小腸の癌；骨肉腫，リンパ肉腫，脂肪肉腫および血管肉腫のよう な肉腫；メラニン欠乏性およびメラニン性黒色腫；癌の混合型たとえば癌肉腫， リンパ系組織型，ろ胞性細網腫，細胞肉腫およびホジキン病；白血病たとえば骨 髄性，急性リンパ芽球性，慢性リンパ性，急性骨髄芽球性および慢性骨髄球性白 血病が包含される． 本発明の化合物の癌の阻害または処置能力は，Mazerska Z.，Woynarowska B. ，Stefanska B.，Borowski S.，Drugs Exptl.Clin.Res.１３（６），３４５−３ ５１（１９８７）；Bissery，MC，Guenard F，Guerritte-Voegelein F，Cancer Res.５１，４８４５−４８５２（１９９１）；ならびに Rygaard J & Povlsen C ,Acta Pathol.Microbiol.Scand.７７，７５８（１９６９）の方法に従って証明 できる． 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼのこれらの阻害剤はまた，ヒトおよび 他の哺乳類動物において再狭窄の処置または防止に有用である．本発明の化合物 の再狭窄の処置または防止における能力は，Kranzhofer，R.ら，Circ.Res．７３ ：２６４−２６８（１９９３）；Mitsuka，M．ら，Circ.Res．７３：２６９−２ ７５（１９９３）；Santoian，E.C.ら，Circulation ８８：１１−１４（１９９ ３）に記載された方法に従って証明できる． 化学療法剤としての使用のためには，宿主に１回または分割用量で投与される 総１日用量はたとえば，０．０１〜５００mg／kg体重／日，好ましくは０．１〜 ２０mg／kg体重／日，さらに好ましくは０．５〜１０mg／kg体重／日である．投 与量単位の組成物は，この１日用量の約数になるような量を含有させることがで きる． 再狭窄の処置または防止のためには，宿主に１回または分割用量で投与される 総１日用量は，たとえば，０．００１〜１０００mg／kg体重／日，さらに好まし くは１．０〜５０mg／kg体重／日である．投与量単位の組成物は，この１日用量 の約数になるような量を含有させることができる． １日投与量の剤形を製造するために担体材料と混合される活性成分の量は処置 される宿主および特定の投与方法に依存して変動する． しかしながら，特定の患者に対する特定の投与レベルは，様々な因子たとえば 用いられる特定の化合物の活性，年齢，体重，全身的健康，性別，食餌，投与時 間，投与経路，排泄速度，薬物の併用，および治療される特定の疾患の重篤度に 依存する． 本発明の化合物は，経口的，非経口的，舌下に，吸入スプレーにより，経直腸 的に，または局所的に，慣用の非毒性の医薬的に許容される担体，補助剤，およ び所望によりビヒクルを含有する投与量単位製剤として投与される．局所投与に は経皮投与用パッチまたはイオントフォレシスデバイスのような経皮投与の使用 も包含される．本明細書で用いられる非経口的の語は，皮下注射，静脈内，筋肉 内，ステム内注射，または輸液法を包含する． 注射用製剤，たとえば滅菌注射用水溶液または油性懸濁液は，適当な分散剤ま たは湿潤剤および懸濁剤を用いて既知技術に従って製剤化される．滅菌注射用製 剤はまた，非毒性の非経口投与に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶 液または懸濁液，たとえば１，３−プロパンジオール中溶液とすることもできる ．使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には，水，リンゲル溶液，等張性食 塩溶液がある．さらに，滅菌した不揮発油も溶媒または懸濁剤として慣用される ．この目的には，任意の通常の不揮発油が合成モノまたはジグリセライドを含め て使用できる．さらに脂肪酸たとえばオレイン酸も注射可能な製剤中への用途が 見出されている． 薬物の経直腸投与用の坐剤は，薬物を，常温では固体であるが直腸温度では液 体であり，したがって直腸内では溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤 たとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールリールと混合することによって 調製できる． 経口投与用の固体剤形にはカプセル，錠剤，丸剤，散剤，および顆粒剤が包含 される．このような固体剤形では，活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤 たとえばスクロース，乳糖，またはデンプンと混合することができる．このよう な剤形にはまた，通常の実務のように，不活性希釈剤以外の添加物質，たとえば ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を添加することもできる．カプセル， 錠剤および丸剤の場合には，剤形にはさらに緩衝剤を加えてもよい．錠剤および 丸剤にはさらに，腸溶性被覆を施すことができる． 経口投与用の液体剤形には，本技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤たと えば水を含有する医薬的に許容される乳化液，溶液，懸濁液，シロップ，および エリキシールが包含される．このような組成物にはまた補助剤たとえば湿潤剤， 乳化および懸濁剤，ならびに甘味剤，フレーバー，および芳香剤を添加すること もできる． 本発明の化合物はまたリポソームの形態で投与することもできる．本技術分野 では周知のように，リポソームは一般にリン脂質または他の脂質物質から誘導さ れる．リポソームは水性メジウム中に分散する単層または多重層の水和液晶によ って形成される．リポソームを形成できる任意の非毒性の生理学的に許容される 代謝可能な脂質が使用可能である．リポソーム型の本発明の組成物には，本発明 の化合物に加えて，安定剤，防腐剤，賦形剤等を含有させることができる．好ま しい脂質は，天然および合成，両者のリン脂質およびホスファチジルコリン（レ シチン）である． リポソームの形成方法は本技術分野では既知である．たとえば，Prescott編， Methods in Cell Biology，XIV巻，Academic Press，New York，N.Y．（１９７ ６），３３頁以下参照． 本発明の化合物は単独の活性薬剤として癌の処置のために投与できるが，また １種または２種以上の他の化学療法剤と併用して用いることもできる． 化学療法剤の代表的な例は Holleb ら，Clinical Oncology，American Cancer Society，United States（１９９１）５６頁以下に記載されている．これらの薬 剤にはアルキル化剤たとえばナイトロジェンマスタード（メクロエタミン，メル ファラン，クロラムブシル，シクロホスファミドおよびイフォスファミド），ニ トロソ尿素（カルムスチン，ロムスチン，セムスチン，ストレプトゾシン），ア ルキルスルホネート（ブスルファン），トリアジン（デカルバジン）およびエチ エニミン（チオテパ，ヘキサメチルメラミン）；葉酸類縁体（メトトレキセート ）；ピリミジン類縁体（５−フルオロウラシル，シトシンアラビノシド）；プリ ン類縁体（６−メルカプトプリン，６−チオグアニン）；抗腫瘍性抗生物質（ア クチノマイシンＤ，アントラサイクリン（ドキソルビシン），ブレオマイシン， マイトマイシンＣ，メトラマイシン）；植物アルカロイドたとえばビンカアルカ ロイド（ビンクリスチン，ビンブラスチン）およびエトポシド（ＶＰ−１ ６）ホルモンおよびホルモンアンタゴニスト（タモキシフェンおよびコルチコス テロイド）；ならびにその他の薬剤（シスプラチン，トキサール，ブレキナール ）が包含される． 本発明のイソプレニル蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤と組み合わせて使用さ れる上述の化合物は，Physicians’Desk Reference(PDR)４７版（１９９３）（ この記載は引用により本明細書に導入される）に指示されているような治療量で ，または本技術分野の通常の熟練者には既知の治療的に有用な量で使用される． 本発明の化合物および他の化学療法剤は，推薦された最大臨床用量またはそれ より低用量で投与できる．本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは投与 経路，疾患の重篤度および患者の応答に依存して所望の治療反応が得られるよう に変動させる． 配合剤として投与される場合，治療剤は同時にもしくは異なる時点に投与され る別個の組成物として製剤化するか，または治療剤を単一の組成物として投与す ることもできる． 本発明の化合物の製造 一般に本発明の化合物は以下の反応式１〜１６に例示する方法によって製造す ることができる．これらの一般反応式においては，式Ｉの化合物が方法の例示に 用いられているが，これらの方法は本発明のすべての化合物に適用可能である．反応式１ 反応式２ 反応式３ 反応式４ 反応式５ 反応式６ 反応式７ 反応式８ 反応式９ 反応式１０ 反応式１１ 反応式１２ 反応式１３ 反応式１４ 反応式１５ 反応式１６は，Ｒ2が上に定義したように，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ15または である化合物の製造の別法を例示する．反応式１６ 以上は，以下の実施例を参照することにより，さらによく理解できるものと考 える．これらの実施例は例示のために提供されるものであって，本発明の概念の 範囲を限定するものではない． 化合物１ （３−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ （３−（クロロメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 メチオニンメチルエステル塩酸塩（２．０ｇ，１０mmol）と３−（クロロメチ ル）ベンゾイルクロリド（２．０８ｇ，１１．０mmol）のメチレンクロリド（５ ０mL）中溶液に氷浴温度においてトリエチルアミン（３．０７mL，２２．０mmol ）を２時間で徐々に添加した．混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（５０mL×２），食塩 水（５０mL×２）および水（５０mL×２）で洗浄した．有機相を無水ＭｇＳＯ4 上で乾燥し，減圧下に濃縮した．残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー （ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製すると，所望の生成物（３．０３ｇ ）が白色固体として得られた．融点：８２〜８３℃． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 7.82(1H,s)，7.74(1H，d，J＝7.7 Hz)，7.53(1H ，d，J＝7.7 Hz)，7.42(1H，t，J ＝7.7 Hz)，7.06(1H，br d，J＝7.6 Hz)，4.9 2(1H，ddd，J＝7.6，7.1，5.1 Hz)，4.59(2H，s)，3.78(3H，s)， 2.58(2H，t，J ＝7.1 Hz)，2.26(1H，sm)，2.15(1H，m)，2.10(3H，s);13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 172.59，166.54，138.13，134.25，131.95，129.1 2，127.42，126.97，52.72，52.14，45.55，31.47，30.12，15.55. 工程Ｂ （３−（アジドメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 （３−（クロロメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3（１．５８ｇ，５．０m mol）とナトリウムアジド（１．３ｇ，２０．０mmol）をＤＭＳＯ（４０mL）に 懸濁した液を８０℃で７時間攪拌した．混合物をメチレンクロリド（１００mL） で希釈し，食塩水（７０mL×２）および水（７０ml×２）で洗浄し，ついで無水 ＭｇＳＯ4上で乾燥した．溶媒を減圧下に蒸発させると黄色の残留物が得られた ．シリカゲル上クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付すと， 所望の生成物（１．４５ｇ）が無色の固体として得られた．融点：４８〜４９℃ ． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 7.78(2H，m)，7.49(2H，m)，6.99(1H，br d，J＝ 7.4 Hz)，4.49(1H，ddd，J＝7.4，7.1，5.2 Hz)，4.42(2H，s)，3.80(3H，s)，2 .60(2H，t，J＝7.4 Hz)，2.29(1H，m)，2.17(1H,m)，2.12(3H,s); 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 177.50，166.54，135.97，134.06，131.18，128 .89，126.84，126.71，54.09，52.47，51.95，31.38，30.00，15.30. 工程Ｃ （３−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 （３−（アジドメチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3（１．２９ｇ，４．０m mol）と５％パラジウム炭（０．２ｇ）をメタノール（４０mL）中に懸濁し，水 素雰囲気（１気圧）下室温で２日間攪拌した．触媒をセライト（１．５ｇ）を通 してろ過し，溶媒を真空中で蒸発させた．残留物を水（５ml×２）で洗浄し，乾 燥すると所望の生成物（１．１２ｇ）が無色の泡状物として得られた． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 7.81(1H，s)，7.68(1H，d，J ＝7.4 Hz)，7.45(1 H，d，J ＝6.5 Hz)，7.36(1H，t，J ＝7.4 Hz)，4.91(1H，ddd，J ＝7.3，7.1， 5.1 Hz)，3.90(2H，s)，3.77(3H，s)，3.21(2H，br s)，2.59(2H，t，J ＝7.4 H z)，2.20(1H，m)，2.21(1H，m)，2.09(3H，s). 化合物２ （４−（アミノエチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 標記化合物は３−（クロロメチル）ベンゾイルクロリドに代えて４−（クロロ メチル）ベンゾイルクロリドを用いるほかは化合物１の製造に用いる操作に従っ て製造する． 化合物３ （３−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 標記化合物は J.Biol.Chem．２６９：１２４１０−１２４１３（１９９４）に 記載された操作に従い製造された． 化合物４ （４−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸 ４−アミノ安息香酸（１０ｇ，７２．９mmol）を，ジオキサン（１４５．８mL ）と０．５ＭのＮａＯＨ（１４５．８mL）の混合物中に添加した．この溶液を０ ℃に冷却し，炭酸ジｔ−ブチルエステル（２３．８７ｇ，１０９．５mmol）を加 えた．反応混合物を室温まで加温し，一夜攪拌した．翌日 ジオキサンを除去し ，残留物を酸性にして酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル分画を合わせて１Ｎ ＨＣｌで洗浄し，未反応出発原料を除去した．この溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し ，溶媒を真空中で除去した．粗製の物質を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する と，所望の生成物（１２．２ｇ）が得られた．融点：１８９〜１９０℃． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 1.52(9H，s)，7.49(2H，d，J ＝8.6 Hz)，7.91( 2H，d，J＝8.6 Hz)，9.28(1H，s); 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 28.59，91.29，118.54，125.30，131.81，145. 70，155.00，169.80; 元素分析：Ｃ12Ｈ15ＮＯ4として計算値：Ｃ：60.76， Ｈ：6.37，Ｎ：5.90； 分析値：Ｃ：60.52， Ｈ：6.43，Ｎ：5.83；ＨＲＭＳ：Ｃ12Ｈ15ＮＯ4として計 算値237.0961，分析値237.1001. 工程Ｂ （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 乾燥し，窒素を充填したフラスコに，乾燥メチレンクロリド（１４８mL）中Ｎ −ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸（８．７７ｇ，３６．９７mmol）をメチオニンメ チルエステル塩酸塩（８．１２ｇ，４０．６６mmol）とともに加えた．この溶液 を氷浴中で冷却し，トリエチルアミン（６．７mL），ＥＤＣｌ（７．８０ｇ，４ ０．６６mmol）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，５．５０ｇ， ４０．６６mmol）を加えた．混合物を一夜攪拌し，さらにメチレンクロリドで希 釈し，１Ｎ ＨＣｌ，１Ｍ ＮａＨＣＯ3および水でそれぞれ３回抽出した．メ チレンクロリドをＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を真空中で除去した．得られた固 体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると所望の生成物（９．７２ｇ）が得ら れた．融点：１８４〜１８５℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.53(9H，s)，2.06-2.18(4H，m)，2.23-2.33(1H ，m)，2.59(2H，t，J ＝7.6 Hz)，3.80(3H，s)，4.92(1H，m)，7.45(2H，d，J＝ 8.7 Hz)，7.77(2H，d，J ＝8.7 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.59，28.34，30.15，31.64，52.10，52.73,81 .20，117.73，127.8，128.33，141.88，152.33，166.50，172.75. 元素分析：Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算値Ｃ：56.53， Ｈ：6.85，Ｎ：7.29； 分析値：Ｃ：56.47 ，Ｈ：6.86，Ｎ：7.29；ｍ／ｚ（ＥＩ）382 （Ｍ）. 工程Ｃ ４−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3塩酸塩 Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル−Ｍet−ＯＣＨ3（３．５３ｇ，９．５９m mol）をメチレンクロリド（３０〜３５mL）に取り，これに３Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ Ｏ2（３８．４mL）を加えた．放置すると白色の沈殿が形成した．２時間後，溶 液を傾瀉し，結晶を遠心分離によって集めた．結晶をついで新鮮なエーテルで数 回洗浄し，真空ポンプにより一夜乾燥した．一方，ろ液は一夜放置してさらに生 成物を沈殿させた．第二の分画をエーテルで洗浄し，一夜真空ポンプで乾燥した ．所望の生成物の総収量は２．８７ｇであった．融点：１５８〜１６４℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 2.10(3H，s)，2.12-2.29(1H，m)，2.52-2.71(1H ，m)，2.59(2H，t，J ＝7.6 Hz)，3.75(3H，s)，4.79(1H，m)，7.02(2H，d，J＝ 8.6 Hz)，7.55(2H，d，J ＝8.6 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.23，31.43，31.53，52.91，52.43，124.35， 130.56，135.31，135.76，168.95，173.87. ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓとして計算値 282.1038 ，分析値 282.1009. 化合物５ （４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−チル安息香酸 ４−アミノ−３−メチル安息香酸（５ｇ，３３．１mmol）を，Ｎ−ＢＯＣ−４ −アミノ安息香酸の製造方法で使用したのと同じ操作に従って反応させた．得ら れた橙褐色の固体を酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると，所望の生成物（４ ．９９ｇ）が黄褐色のプリズム状晶として得られた．融点：１８０〜１８２℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 1.51(9H，s)，2.27(3H，s)，7.66(1H，d，J ＝8 .1 Hz)，7.79-7.82(2H，m)，8.32(1H，s). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 17.98，28.62，81.47，123.12，127.05，129.1 4，130.65，132.99，142.45，155.33，168.70. 元素分析：Ｃ13Ｈ17ＮＯ4として，Ｃ：62.15，Ｈ：6.82，Ｎ：5.58；分析値： Ｃ：62.07， Ｈ：6.86，Ｎ：5.46；ｍ／ｚ（ＥＩ）251. ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ17ＮＯ4として 251.1158，分析値：251.1153. 工程Ｂ （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチル安息香酸（２．００ｇ，７．９６mmol） を，メチオニンメチルエステル塩酸塩（１．７５ｇ，８．７６mmol），トリエチ ルアミン（１．４mL），ＥＤＣｌ（１．６８ｇ，８．７６mmol）およびヒドロキ シベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ，１．１８ｇ，８．７６mmol）と乾燥メチレン クロリド（３１．８mL）中で，Ｎ−（ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍet− ＯＣＨ3の製造について記載した操作に従って反応させた．得られた固体を酢酸 エチルおよびヘキサンから再結晶すると，所望の生成物（２．６１ｇ）が得られ た．融点：１６３〜１６５℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.54(9H，s)，2.06-2.18(4H，m)，2.23-2.34 (4H，m)，2.59(2H，t，J ＝6.8 Hz)，3.60(3H，s)，4.92(1H，m)，6.45(1H，s) ，6.88(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.63(1H，d，J ＝8.6 Hz)，7.66(1H，s)，8.05(1H ，d，J ＝8.6 Hz)． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ 15.47，17.61，28.22，30.03，31.55，51.93， 52.57，81.04，118.73，125.62，127.66，129.54，139.89，152.34，166.58，17 2.66. 工程Ｃ ４−アミノ−３−メチルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3塩酸塩 Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メチルベンゾイル−Ｍet−ＯＣＨ3（０．９９ ｇ，２．５９mmol）をメチレンクロリド（１５〜２０mL）に溶解し，３Ｍ ＨＣ ｌ／ＥｔＯ2（２０．７mL）で沈殿させた．淡い橙色の沈殿が得られ，エーテル で洗浄し，真空ポンプで一夜乾燥した．所望の生成物の総収量は０．８３ｇであ った．融点：１５７〜１５９℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 2.04(3H，s)，2.11-2.25(1H，m)，2.47(3H，s) ，2.52-2.68(3H，m)，3.74(3H，s)，4.75-4.80(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.2 Hz )，7.81(2H，d，J ＝8.2 Hz)，7.87(1H，s)． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 15.23，17.28，31.43，31.51，52.91，53.37， 124.41，127.85，131.99，133.63，134.14，135.65，169.05，173.84. 元素分析：Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ3Ｓとして計算値 Ｃ：50.52， Ｈ：6.36，Ｎ：8.42 ；分析値 Ｃ：50.71 ，Ｈ：6.40，Ｎ：8.34. 化合物６ （４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシ安息香酸 ４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１ｇ，５．９８mmol）を，Ｎ−ＢＯＣ− ４−アミノ安息香酸の製造方法で使用したのと同じ操作に従って反応させた．得 られた固体を酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると，所望の生成物（１．５ｇ ）が黄褐色の結晶として得られた．融点：１７６〜１７８℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 1.52(9H，s)，3.92(3H，s)，7.56(1H，s), 7.62(1H，d，J＝8.4 Hz)，7.96(1H，s)，8.03(1H，d，J ＝8.4 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 28.53，56.35，81.78，112.01，118.58，124.2 0，125.76，133.84，149.04，154.20，169.60. ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ17ＮＯ5として 267.1107， 分析値 267.1103 . 工程Ｂ （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（０．３５ｇ，１．３１mmol ）をメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．９ｇ，１．４３mmol）と，（Ｎ−Ｂ ＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3の製造について記載した操作に 従い，ＥＤＣｌを用いて反応させた．得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサン から再結晶すると所望の生成物（０．３６ｇ）が得られた．融点：１６３〜１６ ５℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.53(9H，s)，2.09-2.18(4H，m)，2.23-2.35(1H ，m)，2.60(2H，t，J ＝6.9 Hz)，3.80(3H，s)，3.93(3H，s)，4.92(1H，brs)， 6.93(1H，d，J＝7.6 Hz)，7.25(1H，m)，7.31(1H，d，J ＝10.2 Hz)，7.44(1H， s)，8.15（1H，d，J＝8.5 Hz）． 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.47，28.23，30.09，31.48，52.06，52.54，5 5.81，80.82，98.06，109.38，116.66，119.31，131.52，147.23，152.31，166. 57，172.58; ｍ／ｚ（ＦＡＢ）413 （Ｍ＋１）． 工程Ｃ ４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3塩酸塩 メチレンクロリド（４mL）にＮ−ＢＯＣ−４−アミノ−３−メトキシベンゾイル −Ｍet−ＯＣＨ3（０．７１ｇ，１．７９mmol）を溶解し，３Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ Ｏ2（１２mL）で沈殿させた．帯赤色の沈殿が得られ，エーテルで洗浄し，真空 ポンプで一夜乾燥した．所望の生成物の総収量は０．５５ｇであった．融点：１ ７６〜１７７℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 2.08(3H，s)，2.21(2H，m)，2.61(2H，m)，3.74 (3H，s)，4.02(3H，s)，4.79(1H，m)，7.50(1H，d，J＝8.2 Hz)，7.57(1H，d，J ＝4.1 Hz)，7.67（1H，s）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 15.26，31.34，31.42，52.95，53.38，57.12， 112.29，121.43，124.57，124.77，136.15，153.67，168.79，173.81. 化合物７ （４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ ４−アミノ−１−ナフトエ酸 ４−アミノ−１−ナフタレンカルボニトリル（１．５ｇ，８．９１mmol）を５ ０％ＫＯＨ溶液（１８mL）に懸濁した．不均一な溶液を還流下に２〜３日間加熱 した．溶液が均一になると，ＴＬＣで出発原料はもはや認められなかった．深赤 色の溶液を冷却し，２００mLの水中に注いだ．得られた溶液をついでろ過し、所 望の生成物を濃ＨＣｌにより沈殿させた．得られた赤色の結晶をろ過し，ろ液を 再ろ過すると桃色の結晶が得られた．最初の分画の結晶を活性炭で処理すると， 赤色は一部除去された．所望の生成物計１．５１ｇが得られた．融点：１６９〜 １７１℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 6.69(1H，d，J ＝8.2 Hz)，7.38-7.43(1H，m)， 7.48-7.54(1H，m)，8.03(1H，d，J ＝8.5 Hz)，8.13(1H，d，J ＝8.2 Hz)，9.09 (1H，d，J＝8.5 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 107.39，114.61，122.99，123.92，125.21，12 7.40，128.48，135.04，151.35，171.44. ＨＲＭＳ：Ｃ11Ｈ7ＮＯ2として計算値 187.0633， 分析値 187.0642. 工程Ｂ Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトエ酸 ４−アミノ−１−ナフトエ酸（０．８６ｇ，４．６１mmol）をジオキサン（９ ．２mL）に溶解した．炭酸ジｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ，５．０７mmol） を加え，混合物を一夜攪拌した．反応混合物をＮ−ＢＯＣ−４−アミノ安息香酸 について上述したように後処理すると所望の生成物０．７６ｇが帯赤桃色の固体 として得られた．融点：１９４〜１９５℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 1.56(9H，s)，7.53-7.62(2H，m)，7.79(1Hd，J ＝8.1 Hz)，8.12(1H，d，J ＝8.0 Hz)，8.22(1H，d，J ＝8.18 Hz)，9.02 (1H，d，J ＝8.9 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 26.68，81.62，119.06，123.40，124.57，127. 03，127.37，128.49，128.77，131.89，133.76，139.86，155.95，170.73. 元素分析：Ｃ17Ｈ17ＮＯ4として計算値，Ｃ：66.90， Ｈ：5.96，Ｎ：4.88； 分析値：Ｃ：66.49， Ｈ：6.08，Ｎ：4.79；ｍ／ｚ（ＥＩ）289 （Ｍ）. ＨＲＭＳ：Ｃ16Ｈ7ＮＯ4として計算値 287.1158， 分析値 287.1151. 工程Ｃ （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍet−ＯＣＨ3塩酸塩 Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノナフトエ酸（０．４６ｇ，１．６０mmol），メチオニ ンメチルエステル塩酸塩（０．３５ｇ，１．７６mmol），ＥＤＣｌ（０．４３ｇ ，１．７６mmol）ＨＯＢＴ（０．２４ｇ，１．７６mmol）およびトリエチルアミ ン（０．２７mL）をメチレンクロリド（６．４mL）中，Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ ベンゾイル−Ｍet−ＯＣＨ3について上述したように反応させた．後処理し，酢 酸エチル／ヘキサンから再結晶すると所望の生成物（０．４４ｇ）が淡桃色の結 晶として得られた．融点：１３１〜１３２℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.57(9H，s)，2.11-2.21(4H，m)，2.29-2.41(1H ，m)，2.65(2H，t，J ＝7.1 Hz)，3.83(3H，s)，4.99-5.06(1H，m)，6.68(1H，d ，J ＝8.0 Hz)，7.02(1H，s)，7.56-7.59(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.9 Hz)，7. 87-7.90(1H，m)，8.02(1H，d，J＝7.9 Hz)，8.44-8.48(1H，m). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.56，28.31，30.19，31.65，52.06，52.64，8 1.17，115.82，120.18，125.79，126.37，126.53，127.18，131.02，135.65，15 2.93，169.04，172.40. ＨＲＭＳ：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ5Ｓとして計算値 432.1702， 分析値 432.1702. ｍ ／ｚ（ＦＡＢ）433 （Ｍ＋１）． 工程Ｄ （４−アミノ−１− ナフトイル）−Ｍet−ＯＣＨ3塩酸塩 （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノ−１−ナフトイル）−Ｍet−ＯＣＨ3（０．５７ｇ ，１．３１mmol）をＨＣｌ／エーテルで脱保護すると，所望の生成物（０．３１ ｇ）が白色の固体として得られた．融点：１７８〜１８１℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 2.08-2.16(4H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.57-2. 75(2H，m)，3.82(3H，s)，4.87-4.91(1H，m)，7.59（1H，d，J ＝7.5 Hz），7.6 7(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.71-7.80(2H，m)，8.03(1H，dd，J ＝7.1，2.0 Hz)，8. 35(1H，dd，J＝6.8 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 15.23，31.40，53.01，53.33，119.90，122.20 ，126.15，127.41，127.77，129.09，129.31，131.50，132.33，135.64，171.77 ，173.83; ｍ／ｚ（ＦＡＢ）369 （Ｍ＋１）． 化合物８ （４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ ４−ニトロ−２−フェニルトルエン ２−ブロモ−４−ニトロトルエン（２．１６ｇ，１０．００mmol）およびフェ ニルボロン酸（１．４６ｇ，１２．００mmol）を窒素下に無水ＤＭＦ（２５mL） に溶解した．この混合物にＰｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．５８ｇ，５％）を加えた．混 合物を１００℃に一夜加熱した．この溶液を１Ｎ ＨＣｌ中に注ぎ，Ｅｔ2Ｏで 抽出した．粗生成物をシリカゲル上溶出液としてヘキサンを用いクロマトグラフ ィーに付した．エタノールから再結晶すると，所望の生成物（１．２３ｇ）が淡 橙色の針状晶として得られた．融点：６９〜７１℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 2.36(3H，s)，7.29-7.40(2H，m)，7.41-7.49(5H ，m)，8.07-8.10(2H，m). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 20.68，121.96，124.51，127.78，128.41，128. 83，131.06，139.06，139.44，142.97，143.48，146.05. 元素分析：Ｃ13Ｈ11ＮＯ2として計算値，Ｃ：73.26， Ｈ：5.20，Ｎ：6.57； 分析値，Ｃ：73.10， Ｈ：5.12，Ｎ：6.50；ｍ／ｚ（ＥＩ）213 （Ｍ）. ＨＲＭＳ：Ｃ13Ｈ11ＮＯ2として計算値 213.0790， 分析値2 13.0793. 工程Ｂ ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸 ４−ニトロ−２−フェニルトルエン（０．５ｇ，２．３４mmol）を水（４．６ mL）およびピリジン（２．３mL）に溶解した．この混合物を還流加熱し ＫＭｎＯ4（１．８５ｇ，１１．７mmol）を加えた．反応混合物を一夜加熱し， この溶液をろ過し，沸騰水で数回洗浄した．水溶液を酸性にし，生成物を酢酸エ チル中に抽出した．酢酸エチル溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し，溶媒を真空中で除 去すると，所望の生成物（０．３７ｇ）が得られた．融点：１７４〜１７６℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 7.38-7.48(5H，m)，7.96（1H，d，J＝8.5 Hz） ，8.21(1H，d，J＝2.3 Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.48，2.37 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 122.95，126.09，129.27，129.42，129.49，13 1.56，139.26，140.42，144.41，150.17，170.52. ｍ／ｚ（ＥＩ）243 （Ｍ）． 工程Ｃ （４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸（０．３ｇ，１．２３mmol），メチオニン メチルエステル塩酸塩（０．２７ｇ，１．３５mmol），ＥＤＣｌ（０．２６ｇ， １．３５mmol），ＨＯＢＴ（０．１８ｇ，１．３５mmol）およびトリエチルアミ ン（０．１９mL）を乾燥メチレンクロリド（４．９mL）中，（Ｎ−ＢＯＣ−４− アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3について上述した操作に従って反応させた ．生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると所望の生成物（０．４１ｇ） が得られた．融点：９８〜１０１℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.62-1.73(1H，m)，1.79-1.88(1H，m)，1.91(3H ，s)，1.99(2H，t，J ＝7.2 Hz)，3.59(3H，s)，4.53(1H，m)，6.45(1H，d，J＝ 7.8 Hz)，7.33-7.40(5H，m)，7.67(1H，d，J＝8.3 Hz)，8.07-8.12(2H，m).13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 14.92，29.11，30.67，51.51，52.29，121.86， 124.74，128.27，128.60，128.69，129.52，137.50，140.56，141.02，148.09， 167.23，171.23; ｍ／ｚ（ＦＡＢ）389 （Ｍ＋１）． 工程Ｄ （４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 （４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3（０．３５ｇ，０ ．９０mmol）を酢酸エチル（９．０mL）に溶解した．この混合物にＳｎＣｌ2・ ２Ｈ2Ｏ（１．０２ｇ，４．５mmol）を加え，反応混合物を窒素下に１時間還流 加熱した．混合物を氷上に注いで，溶液をＮａＨＣＯ3を用いて塩基性にし，生 成物を酢酸エチルで数回（７〜８回）抽出し，食塩水で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥した．溶媒を真空中で除去すると，所望の生成物（０．２４ｇ）が黄色の固 体として得られた． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.58-1.70(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，1.98(3H ，s)，2.06(2H，t，J ＝7.7 Hz)，3.62(3H，s)，4.00(2H，br s)，4.56-4.63(1H ，m)，5.84(1H，d，J＝7.7 Hz)，6.50(1H，s)，6.61(1H，d，J ＝8.4 Hz)，7.29 -7.42(5H，m)，7.58(1H，d，J＝8.3 Hz). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.02，29.25，31.25，51.57，52.15，113.27， 115.88，123.52，127.56，128.37，128.44，130.92，140.66，141.44，148.53， 168.58，171.91. 化合物９ （４−アミノ−２−（２−チエニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 標記化合物は，フェニルボロン酸をチオフェン−２−ボロン酸に置き換えるだ けで化合物８の製造に用いた方法に従って製造することができる． 化合物１０ （４−アミノ−２−（１−ナフチル）ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 標記化合物は，フェニルボロン酸を１−ナフチルボロン酸に置き換えるだけで 化合物８の製造に用いた方法に従って製造することができる． 化合物１１ ４−アミノ−３’−メチルビフェニル 標記化合物は，１−ブロモ−４−ニトロベンゼンと１−ブロモ−３−メチルベ ンゼンの Suzuki カップリングによって製造された． 化合物１２ ４−アミノ４’−ビフェニルカルボン酸 工程Ａ ４−ニトロ−４’−メチルビフェニル 標記化合物は，１−ブロモ−４−ニトロベンゼンと１−ブロモ−４−メチルベ ンゼンの Suzuki カップリングによって製造された． 工程Ｂ ４−ニトロ−４’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，４−ニトロ−４’−メチルビフェニルのＫＭｎＯ4酸化によっ て製造された． 工程Ｃ ４−アミノ−４’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，４−ニトロ−４’−ビフェニルカルボン酸のパラジウム接触水 素化によって製造することができる． 化合物１３ ４−アミノ−３’−ビフェニルカルボン酸 工程Ａ ４−ニトロ−３’−メチルビフェニル 標記化合物は，１−ブロモ−４−ニトロベンゼンと１−ブロモ−３−メチルベ ンゼンの Suzuki カップリングによって製造された． 工程Ｂ ４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，４−ニトロ−３’−メチルビフェニルのＫＭｎＯ4酸化によっ て製造された． 工程Ｃ ４−アミノ−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸のパラジウム接触水 素化によって製造することができる． 化合物１４ ４−アミノ−２−メトキシ−３’−ビフェニルカルボン酸 工程Ａ ２−メトキシ−４−ニトロ−３’−メチルビフェニル 標記化合物は，１−ブロモ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼンと３−メチル フェニルボロン酸の酢酸パラジウムの存在下における反応によって製造された．工程Ｂ ２−メトキシ−４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，２−メトキシ−４−ニトロ−３’−メチルビフェニルのＫＭｎ Ｏ4酸化によって製造された． 工程Ｃ ４−アミノ−２−メトキシ−−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，２−メトキシ−４−ニトロ−３’−ビフェニルカルボン酸のパ ラジウム接触水素化によって製造することができる． 化合物１５ ４−アミノ−２−イソプロピルオキシ−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，化合物１４の製造に用いた方法と同様の方法で製造することが できる． 化合物１６ ４−アミノ−２−フェニル−３’−ビフェニルカルボン酸 標記化合物は，化合物１４の製造に用いた方法と同様の方法で製造することが できる． 化合物１７ （４−アミノ−２（３，５−ジメチルフェニルベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 工程Ａ ２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸 ２−ブロモ−４−ニトロトルエン（５．０ｇ，２３．１４mmol）をピリジン（ ２３mL）および水（４６mL）に溶解した．不均一な混合物を６０℃に加熱して， ＫＭｎＯ4（１８．２９ｇ，１１５．７mmol）を注意深く加えた．混合物をつい で還流下に一夜加熱した．反応混合物をろ過し，沸騰水で洗浄した．次に溶液を 酸性にし，酢酸エチル中に抽出し，Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し，溶媒を真空中で除去 した．粗生成物をＮａＯＨ水溶液に溶解し，ヘキサンで洗浄した．水相を酸性に し，生成物を酢酸エチル中に抽出した．酢酸エチル溶液を合わせてＮａ2ＳＯ4上 で乾燥し，溶媒を真空中で除去すると，所望の生成物（３．７２ｇ）が得られた ．融点：１５８〜１６０℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 7.81(1H，d，J ＝8.5 Hz)，8.08(1H，d，J ＝8. 5 Hz)，8.30(1H，s). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ 121.96，122.75，129.36，132.24，139.52，14 9.54，167.75. 元素分析：Ｃ7Ｈ4ＢｒＮＯ4・０．１酢酸エチルとして，計算値，Ｃ：34.88， Ｈ：1.90，Ｎ：5.50；分析値：Ｃ：34.68， Ｈ：1.86，Ｎ：5.82. 工程Ｂ ３，５−ジメチルフェニルボロン酸 滴下ろ斗および還流冷却器を付し，乾燥し，窒素を充填したフラスコ中でマグ ネシウム屑（１．４４ｇ，５９．４３mmol）を乾燥ＴＨＦ（１８．８mL）で覆っ た．これにＴＨＦ（１５mL）中５−ブロモ−ｍ−キシレン（１０ｇ，５４．０３ mmol）を加え，グリニヤール反応を開始させた．添加は数分を要して行い，反応 混合物を大部分のマグネシウムが反応するまで１〜２時間還流加熱した．反応混 合物をついで冷却し，トリイソプロピルボレート（２４．９mL）を含有し，窒素 を充填したフラスコに装着した滴下ろ斗に−７０℃で移した．滴下による添加は 数分を要して行い，混合物を室温に加温して一夜攪拌した．灰色の溶液を２Ｍ ＨＣｌ上に注ぐと，直ちに黄色を変じた．この溶液をＥｔ2Ｏで抽出し，Ｅｔ2Ｏ 分画を合わせてＭｇＳＯ4上で乾燥し，溶媒を真空中で除去すると，所望の生成 物（２．４１ｇ）が得られた．融点：２４９〜２５１℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 2.44(6H，s)，7.23(1H，s)，7.28(2H，s); 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 21.36，133.28，134.39，137.48. 工程Ｃ ４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）安息香酸 ２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（０．４３ｇ，２．０３mmol）および３，５ −ジメチルフェニルボロン酸（０．３４４ｇ，２．２３mmol）を無水ＤＭＦ（２ ５mL）中に窒素下に溶解した．この混合物にＣｓ2ＣＯ3（１．６６ｇ，５．０８ mmol），ついでＰd(Ｐh3)4（０．１２ｇ，５％）を加えた．混合物を１００℃で 一夜加熱した．溶液を１Ｎ ＨＣｌ上に注いで，Ｅｔ2Ｏで抽出した．ＭｇＳＯ4 上で乾燥し，溶媒を真空中で除去した．粗生成物をシリカゲル上，溶出液と してヘキサンと酢酸エチルの９：１混合物を用いてクロマトグラフィーに付すと ，所望の生成物（０．３４ｇ）が得られた． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 2.36(6H，s)，6.99(2H，s)，7.07(1H，s)，8.03( 1H，d，J ＝9.0 Hz)，8.23-8.25(2H，m); 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 21.28，121.68，123.68，125.74，126.07，130. 22，131.19，131.31，135.04，138.21，144.74，170.75. 工程Ｄ （４−ニトロ−２−(３,５−ジメチルフェニル)ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 ４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）安息香酸（０．１５ｇ，０． ５５mmol），メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．１１ｇ，０．５５mmol）， ＥＤＣｌ（０．１１ｇ，０．５５mmol），ＨＯＢＴ（０．０７ｇ，０．５５mmol ）とトリエチルアミン（０．０８mL）を乾燥メチレンクロリド（２．２mL）中， （Ｎ−ＢＯＣ−４−アミノベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3について上述した操作 に従い反応させ，後処理した．酢酸エチルとヘキサンから再結晶すると所望の生 成物（０．１３ｇ）が得られた．融点：１２２〜１２４℃. 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.2-1.84(1H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.01(3H， s)，2.05(3H，t，J ＝7.7 Hz)，2.38(6H，s)，3.70(6H，s)，4.67-4.74(1H，m) ，6.03(1H，d，J ＝7.9 Hz)，7.05(2H，s)，7.09(1H，s)，7.84-7.87(1H，m)，7 .84-7.87(1H，m)，8.23-8.26(2H，m). 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.20，21.26，29.22，31.15，51.79，52.57，1 22.07，125.11，126.27，130.03，130.53，137.77，138.82，140.29，141.56，1 48.41，167.14，171.53. 工程Ｅ （４−アミノ−２−(３,５−ジメチルフェニル)ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3 酢酸エチル（３．０mL）に（４−ニトロ−２−（３，５−ジメチルフェニル） ベンゾイル）−Ｍet−ＯＣＨ3（０．１１ｇ，０．２６mmol）を溶解した．この 混合物にＳｎＣl2・２Ｈ2Ｏ（０．３ｇ，１．３０mmol）を加え，反応混合物を 窒素下に６時間還流加熱した．混合物を（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル ）−Ｍet−ＯＣＨ3について上述したように後処理すると，所望の生成物（０． １５g）が得られた． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 1.60-1.70(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，1.99(3H ，s)，2.05(2H，t，J ＝7.6 Hz)，2.33(6H，s)，3.64(6H，s)，3.93(2H，brs)， 4.61-4.64(1H，m)，5.82(1H，d，J =7.7 Hz)，6.49(1H，d，J ＝2.3 Hz)，6.62( 1H，dd，J＝8.4 Hz)，6.98(2H，s)，7.00(1H，s)，7.65(1H，d，J ＝8.3 Hz); 13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ 15.08，21.17，29.28，31.49，51.70，52.18，1 13.30，115.94，123.55，126.36，129.32，131.23，138.15，140.72，141.92，1 48.40，168.45，172.01. 製造例１ 式Ｂ−ＮＨ2のアニリン 表２の１０〜１２６項からのアニリン（Ｂ−ＮＨ2）は化合物１〜１８につい ての操作を用い，メチオニンメチルエステルをメチオニンスルホンメチルエステ ル，(Ｓ−Ｍe)システインメチルエステル，セリンメチルエステル，(Ｏ−Ｍe)セ リンメチルエステル，(Ｏ−Ｍe)ホモセリンメチルエステル，ホモセリンラクト ン，イソロイシンメチルエステル，ロイシンメチルエステル，ノルロイシンメチ ルエステル，ノルバリンメチルエステル，シクロヘキシルアラニンメチルエステ ル，フェニルアラニンメチルエステル，またはグルタミン酸ジメチルエステルに 置き換えるほかは同様にして製造される． 製造例２ ４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 製造例２Ａ ４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）の希ＨＢｒ 水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理し，ジアゾニウム塩を形成させ る．反応混合物をＣｕＢｒ（１．１当量）で処理して加熱する．ＴＬＣ分析によ り完了と判断された時点で混合物を酢酸エチル中に抽出し，乾燥し，蒸発させる ．標記アリールブロミドはシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 製造例２Ｂ ４−ブロモ−２−フェニル安息香酸 工程２Ａから得られた化合物（１．０当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ） と水３：１の混合物中溶液に過剰の（１．５当量）ＬｉＯＨを加える．ＴＬＣ分 析により加水分解が完了したと判断された時点で溶媒を蒸発させ，残留した水層 をpH＝３の酸性にし，酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させたのち， シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 製造例２Ｃ ４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 工程２Ｂから得られた化合物（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）中溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン （１．５当量），ついでメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量 ）を加える．ＴＬＣ分析により完了と判断された時点で反応物を酢酸エチル中に 取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発させ る．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると標記化合物が 得られる． 製造例２Ｄ ４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル製造の別操作 ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）の希ＨＢｒ水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理し，ジアゾニウム 塩を形成させる．反応混合物をＣｕＢｒ（１．１当量）で処理して加熱する．Ｔ ＬＣ分析により完了と判断された時点で混合物を酢酸エチル中に抽出し，これを 乾燥し，蒸発させる．標記のアリールブロミドはシリカゲル上クロマトグラフィ ーによって精製する．製造例３ 式Ｂ−Ｂｒのアリールブロミド 表２（Ｂ−ＮＨ2）からのアニリンを製造例２の操作に従って反応させると表 ３に掲げるアリールブロミドが得られる． 実施例１ ［４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例１Ａ ４−ヒドロキシ−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）の希Ｈ2Ｓ Ｏ4水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で過剰の亜酸化窒素が残存するまで 処理し，ジアゾニウム塩を形成させる．この塩をついで，さらに水で希釈して加 熱する．混合物を酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．標記エス テルはシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例１Ｂ ４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 実施例６Ａから得られたフェノール（１．０当量）の溶液を，ＮａＨ（１．０ 当量）またはＫ2ＣＯ3（２．０当量）および銅（１．０当量）の存在下にＤＭＦ またはピリジン中，２−ブロモピリジン（１．０当量）で処理する．生成物は溶 媒の除去およびシリカゲル上クロマトグラフィーによって単離する． 実施例１Ｃ ４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル安息香酸 実施例６Ｂから得られたエステル（１．０当量）の含水メタノール溶液を水酸 化ナトリウム（２．０当量）で処理し，ＴＬＣ分析によって反応が完了したとみ なされるまで攪拌する．混合物を酸性にし，水で希釈し，酢酸エチルに抽出し， これを乾燥し，蒸発させる．シリカゲル上クロマトグラフィーに付すと標記生成 物が得られる． 実施例１Ｄ ［４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエ ステル 実施例１Ｃから得た化合物（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ ．５当量），ついでメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を 加える．ＴＬＣ分析により反応が完了と判断された時点で反応物を酢酸エチルに 取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発させ る．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると標記生成物が得 られる． 実施例１Ｅ ［４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエ ステルの製造の別操作 ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）の希Ｈ2ＳＯ4水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で過剰の亜酸化窒素が 残存するまで処理し，ジアゾニウム塩を形成させる．この塩をついで，さらに水 で希釈して加熱してフェノールを形成させ，これをシリカゲル上クロマトグラフ ィーによって精製する．このフェノール（１．０当量）の溶液を，ＮａＨ（１. ０当量）またはＫ2ＣＯ3（２．０当量）および銅（１．０当量）の存在下にＤＭ Ｆまたはピリジン中，３−ブロモピリジン（１．０当量）で処理する．生成物は 溶媒の除去およびシリカゲル上クロマトグラフィーによって単離される． 実施例１Ｆ ［４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル］ベンゾイルメチオニン 実施例６Ｅから得られた化合物を実施例１Ｂの操作に従って加水分解すると， 標記生成物が得られる． 実施例２ ［４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 標記化合物は，２−ブロモピリジンに代えて３−クロロメチルピリジン塩酸塩 を用いるほかは実施例１の記載と同様にして製造される． 実施例３ ［４−（３−ピリジルメチルチオ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例３Ａ ４−メルカプト−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）の希Ｈ2Ｓ Ｏ4水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理し，ジアゾニウム塩を形成さ せる．この反応液をＳ8（１０当量）で処理し加熱する．混合物を酢酸エチル中 に抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．標記チオフェノールはシリカゲル上クロ マトグラフィーによって精製する． 実施例３Ｂ ４−（２−ピリジルオキシ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 実施例３Ａから得られたチオフェノール（１．０当量）の溶液を，ＮａＨ（２ ．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下にＤＭＦまたはピリジン中， ２−クロロピリジン塩酸塩（１．０当量）で処理する．生成物は溶媒の除去およ びシリカゲル上クロマトグラフィーによって単離する． 実施例３Ｃ ４−（２−ピリジルメチルチオ）−２−フェニル安息香酸 実施例３Ｂから得られた化合物を実施例６Ｃの操作に従って加水分解すると標 記の酸が得られる． 実施例３Ｄ ［４−（２−ピリジルメチルチオ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチ ルエステル 実施例３Ｃから得た化合物（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１ ．５当量），ついでメチオニンメチルエステル（１．０当量）および１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を 加える．ＴＬＣ分析により反応が完了と判断された時点で反応物を酢酸エチルに 取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発させ る．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると標記生成物が得 られる． 実施例３Ｅ ［４−（２−ピリジルメチルチオ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチ ルエステルの製造の別操作１ ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）の希Ｈ2ＳＯ4水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理し，ジアゾニウ ム塩を形成させる．この反応液をＳ8（１０当量）で処理し加熱する．混合物を 酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させると２−フェニル−４−メルカ プトベンゾイル−メチオニンメチルエステルが得られる．このチオフェノールは シリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する．このチオフェノール（１． ０当量）の溶液を，ＮａＨ（２．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在 下にＤＭＦまたはピリジン中，２−クロロメチルピリジン（１．０当量）で処理 する．生成物は溶媒の除去およびシリカゲル上クロマトグラフィーによって単離 される． 実施例３Ｆ ［４−（２−ピリジルメチルチオ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチ ルエステルの製造の別操作２ ４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１００mmol）を５０％硫 酸に混合し，氷水浴によって冷却する．上記混合物をよく攪拌しながら，亜硝酸 ナトリウム（１１０mmol）の冷水溶液を徐々に加え，反応温度を１０℃以下に保 持する．粉末の無水炭酸ナトリウム（１００mmol）を少量ずつ，冷反応混合物に 注意深く，反応混合物のpHが７〜８になるまで加える．ついで反応混合物を少量 ずつ，ナトリウムｐ−メトキシベンジルスルフィド（１１０mmolのｐ−メトキシ ベンジルチオールと５５mmolの２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液の反応で調製）の溶液 に加える．添加終了後，反応混合物をＴＬＣ分析により反応完了と判断されるま で還流する．反応混合物をついでエーテルに抽出し，有機抽出液を炭酸ナトリウ ム水溶液，水および食塩水で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，ろ過 し，真空中で濃縮する．残留物をついでシリカゲル上クロマトグラフィーによっ て精製する． かくして得られた生成物をメタノールおよび水に溶解し，ついで水酸化リチウ ム（２００mmol）を加え，混合物をＴＬＣ分析によって加水分解が完了したと判 断されるまで還流する．反応混合物をついで６Ｎ ＨＣｌで酸性にし，酢酸エチ ルに抽出する．有機抽出液を食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，真 空中で濃縮する．得られた粗生成物をメチレンクロリドに再溶解し，ついで１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１．１当量）お よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量）を加える．ＴＬＣ分析に より反応完了と判断されるまで反応物を攪拌し，ついでエーテルで希釈する．混 合物を水，食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，真空中 で濃縮する．残留物をついでシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製 する． 得られた生成物をトリフルオロ酢酸およびアニソール（１．５当量）に溶解し ，二酢酸水銀（１．２当量）を加える．ＴＬＣにより出発原料の残留が認められ なくなったのち，反応混合物をエーテルで希釈し，水，食塩水で洗浄し，無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮する．残った粗生成物をカラ ムクロマトグラフィーにより精製すると，２−フェニル−４−メルカプトベンゾ イル−メチオニンメチルエステルが得られる．このチオフェノール（１．０当量 ） の溶液を，ＮａＨ（２．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下にＤＭ Ｆまたはピリジン中，２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１．０当量）で処理す る．生成物は溶媒の除去およびシリカゲル上クロマトグラフィーによって単離さ れる． 実施例３Ｇ ［４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例３Ｄから得られた化合物（１．０当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）と水３：１混合物中溶液に過剰の（１．５当量）ＬｉＯＨを加える．ＴＬＣ分 析により加水分解が完了と判断された時点で溶媒を蒸発させ，残った水層をpH＝ ３の酸性にし，酢酸エチルに抽出し，これを乾燥し，蒸発させたのち，シリカゲ ル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例４ ［４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例４Ａ ４−フルオロ−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．０当量）の希ＨＢＦ4 水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で過剰の亜硝酸が維持されるまで処理 する．混合物を酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．標記エステ ルはシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例４Ｂ ４−フルオロ−２−フェニル安息香酸 実施例４Ａから得られた化合物を実施例１Ｃの操作に従って加水分解すると， 標記の酸が得られる． 実施例４Ｃ ４−フルオロ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例４Ｂから得られた生成物を実施例３Ｄの操作に従ってメチオニンメチル エステルにカップリングすると，標記化合物が得られる． 実施例４Ｄ ［４−(２−ピリジルチオ)−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例４Ｃから得たフルオロ安息香酸エステル（１．０当量）と２−メルカプ トピリジン（１．０当量）の混合物をＤＭＦまたはＤＭＳＯ中Ｋ2ＣＯ3（２．０ 当量）またはＮａＨ（１．０当量）で処理し，ＴＬＣ分析により反応完了と判断 されるまで攪拌する．混合物を水で希釈し，酢酸エチルに抽出し，これを乾燥し 蒸発させる．残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと標記生成物が得 られる．実施例４Ｅ ［４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステ ルの製造の別操作１ ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）の希Ｈ2ＳＯ4水溶液中溶液をＮａＮＯ2（１．１当量）で処理し，ジアゾニウ ム塩を形成させる．この反応液をＳ8（１０当量）で処理し加熱する．混合物を 酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．標記チオフェノールをシリ カゲル上クロマトグラフィーによって精製する．このチオフェノール（１．０当 量）の溶液を，ＮａＨ（２．０当量）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下に ＤＭＦまたはピリジン中，２−ブロモピリジン臭化水素酸塩（１．０当量）で処 理する．生成物は溶媒の除去およびシリカゲル上クロマトグラフィーによって単 離される． 実施例４Ｆ ［４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステ ルの製造の別操作２ 実施例３Ａから得られたチオフェノール（１．０当量）をＮａＨ（２．０当量 ）またはＫ2ＣＯ3（３．０当量）の存在下にＤＭＦまたはピリジン中，２−ブロ モピリジン臭化水素酸塩（１．０当量）で処理する．生成物を溶媒の除去および シリカゲル上クロマトグラフィーによって単離する．得られたエステルを実 施例６Ｃの操作に従って加水分解し，ついで実施例１Ｃの操作に従ってメチオニ ンメチルエステルにカップリングすると，標記化合物が得られる． 実施例４Ｇ ４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例４Ｄから得られた化合物（１．０当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）と水３：１混合物中溶液に過剰の（１．５当量）ＬｉＯＨを加える．ＴＬＣ分 析により加水分解が完了したと判断された時点で溶媒を蒸発させ，残った水層を pH＝３の酸性にし，酢酸エチルに抽出し，これを乾燥し，蒸発させたのち，シリ カゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例５ ４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例５Ａ ４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−（２−ピリジルチオ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（実施例４ Ｆ）の溶液をメチレンクロリド中低温で２当量のｍ−クロロ過安息香酸で注意深 く処理して，反応がＴＬＣ分析により完了したと判断された時点で，ついでＮａ2 ＳＯ3水溶液によって反応を停止させる．層を分離し，有機相をＮａＨＣＯ3に よって抽出し，ｍ−クロロ安息香酸を除去する．生成物は溶媒の除去によって単 離し，シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する． 実施例５Ｂ ４−（２−ピリジルスルホニル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例５Ａの生成物の加水分解によって所望の化合物を製造し，ついでメチオ ニンメチルエステルとカップリング化，メチルエステルを実施例４Ｃ，Ｄおよび Ｇの方法に従って鹸化する． 実施例６ ４−（３−ピリジルチオメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 標記化合物は実施例３Ｂで得られた生成物から実施例５の操作を用いて製造さ れる． 実施例７ ４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例７Ａ ２−フェニルテレフタール酸モノメチルエステル ４−ブロモ−２−フェニル安息香酸メチル（１．０当量），Ｐd(ＯＡc)2（０ ．０５当量）およびＤＰＰＥ（１．０当量）のＤＭＦ中溶液を一酸化炭素（４気 圧）下，ＴＬＣ分析によって反応の完了が指示されるまで６５℃に加熱する．反 応混合物を水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．生成 物はシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例７Ｂ ４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 実施例７Ａから得られた酸（１．０当量）をＴＨＦ中０℃でわずかに過剰のＮ −メチルモルホリン（１．０当量）およびクロロギ酸イソブチル（１．０当量） で処理する．この混合物をついでＮａＢＨ4（１．０当量）およびＮａＨＣＯ3水 溶液で処理し，ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで０℃で攪拌す る．混合物を希酸水溶液中に注ぎ，酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発 させる．生成物はシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する．実施例７Ｃ ４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニル安息香酸 実施例１６Ｂから得られた化合物を実施例１Ｃの操作に従って加水分解すると ，標記の酸が得られる． 実施例７Ｄ ４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例７Ｃから得られた生成物を実施例１Ｄの操作に従いメチオニンメチルエ ステルとカップリングさせると，標記化合物が得られる． 実施例７Ｅ ４−ホルミル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例１６Ｄから得られたアルコール（１．０当量），Ｎ−メチルモルホリン −Ｎ−オキシド（１．５当量），モルチキュラーシーブ，および触媒量のＴＰＡ Ｐの混合物をＣＨ2ＣＨ2／アセトニトリル混合物中，ＴＬＣ分析によって反応が 完了したと判断されるまで攪拌する．混合物を酢酸エチルで希釈し，ＳｉＯ2を 通してろ過する．生成物はシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例７Ｆ ４−（ホルミル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルの製造の 別法による操作 トルエンおよび水中２Ｍ炭酸ナトリウム（１００mL）中（２−フェニル−４− ブロモベンゾイル）メチオニンメチルエステル（１００mmol），４，４，６−ト リメチル−２−ビニル−１，２，３−ジオキサボリナン（１００mmol），テトラ キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３mmol）の混合物を，出発 原料のメチルエステルが消失するまで８０℃に加熱する．得られた混合物をエー テルで抽出し，水，食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し ，真空中で濃縮する．ついで残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーに より精製する． 得られたビニル化合物のジオキサン／水（４／１）中溶液に，四酸化オスミウ ム（０．０３当量），Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３当量）を加え，反 応混合物を２５℃で，ＴＬＣ分析により反応が完了したことを示すまで攪拌する ． 反応混合上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮する．残留物をついでシリカゲル上 カラムクロマトグラフィーにより精製すると，標記生成物が得られる． 実施例７Ｇ ４−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル の製造の別法による操作 実施例７Ｅから得られた化合物のエタノール中溶液に０℃で水素化ホウ素ナト リウム（０．５当量）を加え，反応混合物をＴＬＣ分析により反応が完了したこ とを示すまで攪拌する．反応混合物をエーテルで抽出し，これを水および食塩水 で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮する．残留 物をついでシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製すると，標記生成 物が得られる． 実施例７Ｈ ４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン メチルエステル 実施例７Ｅで得られたアルデヒド（１．０当量），２−アミノピリジン（１． ０当量）およびＮａＣＮＢＨ3（１．５当量）のメタノール／酢酸中混合物を， ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで攪拌する．混合物をＮａＨＣ Ｏ3水溶液中に注ぎ，酢酸エチル中に抽出し，これを乾燥し，蒸発させる．残留 物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと標記化合物が得られる． 実施例７１ ４−［（２−アミノピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１６Ｈから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例８ ４−［（３−アミノメチルピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチ オニン 実施例７Ｆ〜Ｇの操作を用い，２−アミノピリジンを３−アミノメチルピリジ ン 実施例７Ｆ〜Ｇの操作を用い，２−アミノピリジンを３−アミノメチルピリジ ンに置き換える標記生成物が得られる． 実施例９ ４−（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例９Ａ ４−［（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエス テル ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニン（１．０当量）メチルエステ ルおよび２−ブロモピリジン塩酸塩（１．０当量）をピリジン中で，ＴＬＣ分析 により反応が完了したと判断されるまで加熱する．溶媒を蒸発させ，残留物を酢 酸エチルに取り，これを水おとび食塩水で洗浄し，乾燥し，蒸発させる．シリカ ゲル上クロマトグラフィーに付すと標記化合物が得られる． 実施例９Ｂ ４−（２−アミノピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例２４Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１０ ４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１０Ａ ４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチル エステル ３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０当量），４−アミノ−２−フェニ ルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量）およびＮａＣＮＢＨ3（ １．０当量）のメタノール／酢酸中混合物を，ＴＬＣ分析により反応が完了した と判断されるまで乾燥し，蒸発させる．残留物をシリカゲル上クロマトグラフィ ーに付すと標記化合物が得られる． 実施例１０Ｂ ４−（３−アミノメチルピリジル）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１０Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１１ 実施例１１Ａ ４−（アジドメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル トリフェニルホスフィン（１．０当量）にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中− ７８℃でＴＨＦ中アジドカルボン酸ジエチルエステル（１．０当量）を加える． この混合物にベンゼン中ヒドラゾ酸（２．０当量）の溶液，ついで実施例１６Ｄ から得られた化合物（１．０当量）を加える．１時間後，混合物を室温に加温し ，ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで攪拌し，蒸発させ，シリカ ゲル上クロマトグラフィーに付すと標記生成物が得られる． 実施例１１Ｂ ４−（アミノメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例１１Ａから得られた化合物のメタノール中溶液にトリエチルアミン（３ ．０当量）およびプロパン１，３−ジオール（３．０当量）を加える．ＴＬＣ分 析 により反応が完了したと判断されたのち，混合物をろ過し，蒸発させる．残留物 をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと標記生成物が得られる． 実施例１１Ｃ ４−［（４−アミノメチルピリジル）メチレン］−２−フェニルベンゾイルメチ オニン 実施例１１Ｂから得られたアミンおよび３−ピリジンカルボキシアルデヒドに より実施例１０の操作を用いて標記生成物が得られる． 実施例１２ ４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１２Ａ ４−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメ チルエステル 実施例７Ｄから得られた化合物（１．０当量）とｐ−トルエンスルホニルクロ リド（１．０当量）をピリジン中で，ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断さ れるまで，攪拌する．溶媒を蒸発させ，残留物を酢酸エチルに取り，これを水お よび食塩水で洗浄し，乾燥し，蒸発させる．シリカゲル上クロマトグラフィーに 付すと標記化合物が得られる． 実施例１２Ｂ ４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチ ルエステル ３−ヒドロキシピリジン（１．０当量）をＤＭＳＯ中水素化ナトリウム（１． ０当量）によって処理し，ついで実施例１２Ａから得られた化合物（１．０当量 ）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，反応物を水 および酢酸エチルで希釈し，有機層を乾燥し，濃縮し，粗製の標記化合物をシリ カゲル上クロマトグラフィーによって精製する．実施例１２Ｃ ４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１２Ｂから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１３ ４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニン 実施例１３Ａ ４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメ チルエステル 実施例１２Ｂの操作を，３−ヒドロキシピリジンを３−ヒドロキシメチルピリ ジンを用いて行うと標記化合物が得られる． 実施例１３Ｂ ４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメ チルエステルの製造の別操作 実施例７Ｄから得られた化合物（１．０当量）を，ＤＭＳＯ中水素化ナトリウ ム（２．０当量）によって処理し，ついで３−クロロメチルピリジン（１．０当 量）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，反応物を 水および酢酸エチルで希釈し，有機層を乾燥し，濃縮し，粗製の標記化合物をシ リカゲル上クロマトグラフィーによって精製する． 実施例１３Ｃ ４−（３−ピリジルメトキシメチレン）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメ チルエステル 実施例２８Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１４ ｛４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル ｝メチオニン 実施例１４Ａ （４−エチニル−２−フェニルベンゾイル）−メチオニンメチルエステル （２−フェニル−４−ブロモベンゾイル）−メチオニンメチルエステル（１０ ０mmol），ジエチルアミン（３００mmol），トリメチルシリルアセチレン（１１ ０mmol），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジアセテート（５mmol） とヨウ化銅（Ｉ）（３mmol）のトルエン中混合物を，ＴＬＣ分析により出発のメ チルエステルの消失が指示されるまで，６０℃に加熱する．反応混合物を真空中 で濃縮し，エーテルに再溶解し，シリカゲルを通してろ過し，濃縮する．残留物 をついでＴＨＦに溶解し，テトラブチルアンモニウムフルオリド（１２０mmol） で処理する．ＴＬＣ分析が出発原料は残っていないことを指示したのち，反応混 合物をエーテルで希釈し，水および食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウム上で 乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮する．残留物をついでシリカゲル上カラムクロマ トグラフィーによって精製すると，標記生成物が得られる． 実施例１４Ｂ ｛４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル ｝メチオニンメチルエステル 実施例１４Ａで得られた生成物（５mmol）を４−ブロモイミダゾール（５mmol ），ジエチルアミン（１mL），ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジア セテート（０．１mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１mmol）をトルエン中に混 合する．反応の完了がＴＬＣ分析により指示されるまで，混合物を２５℃で攪拌 する．反応混合物を真空中で濃縮し，残留物をシリカゲル上カラムクロマト グラフィーにより精製すると，標記生成物が得られる． 実施例４７Ｃ ｛４−［２−（イミダゾール−２−イル）エチニル］−２−フェニルベンゾイル ｝−メチオニン 実施例１４Ｂから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１５ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イル）エテニル］−２−フェニルベンゾイル ｝−メチオニン 実施例１４から得られたアセチレン（３mmol）をリンドラー触媒（５０mg）， キノリン５滴と酢酸エチル中で混合する．反応混合物を水素化装置に接続し，つ いで理論量の水素の約９５％が吸収されたのちに，装置から外す．反応混合物を ろ過し，真空中で濃縮する．粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフ ィーにより精製すると，標記化合物が得られる． 実施例１６ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルベンゾイル｝ −メチオニン 実施例１５から得られたオレフィン（１mmol）を酢酸エチル中５％パラジウム 炭（１００mg）と混合する．反応混合物を水素化装置に接続し，ついで理論量の 水素の約９５％が吸収されたのちに，装置から外す．反応混合物をろ過し，真空 中で濃縮する．粗製の生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精 製すると，標記化合物が得られる． 実施例１７ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニル ベンゾイル｝−メチオニン 実施例１７Ａ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニル ベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル 実施例４７Ａから得た生成物（５mmol），４−ブロモイミダゾール（５mmol） ，１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）−フェロセンパラジウムジクロリド （０．１mmol）およびトリエチルアミン（１０mL）を含有するステンレス製オー トクレーブを窒素で清浄化し，一酸化炭素で２０気圧に加圧する．反応の完了が ＴＬＣ分析により判断されるまで，反応混合物を１２０℃で攪拌する．冷却後， トリエチルアミンを真空中で除去し，残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラ フィーにより精製すると，標記生成物が得られる． 実施例１７Ｂ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチニル］−２−フェニル ベンゾイル｝−メチオニン 実施例１７Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例１８ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エテニル］−２−フェニル ベンゾイル｝−メチオニン 実施例１７から得られた化合物を実施例１５の操作を用いて処理すると標記生 成物が得られる． 実施例１９ ｛４−［２−（イミダゾール−４−イルカルボニル）エチル］−２−フェニルベ ンゾイル｝−メチオニン 実施例１８から得られた化合物を実施例１６の操作を用いて処理すると標記生 成物が得られる． 実施例２０ ｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチニル ］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン 実施例２０Ａ ｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチニル ］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニンメチルエステル １−メチル−４−イミダゾール酢酸（５mmol）のメチレンクロリド中溶液に０ ℃でシュウ酸クロリド（６mmol）およびＤＭＦ（０．０５mmol）を加える．３０ 分後に，溶媒を真空中で蒸発させる．残留物をジクロロメタンに再溶解し，つい で実施例１４Ａから得られたアセチレン（５mmol），トリエチルアミン（１０mm ol），およびヨウ化銅（Ｉ）（１mmol）を加える．ＴＬＣ分析により反応混合 物中に出発原料が残っていないことが指示されるまで，反応混合物を２５℃で攪 拌する．反応混合物をエーテルで希釈し，水および食塩水で洗浄し，無水硫酸マ グネシウム上で乾燥し，ろ過し，真空中で濃縮する．残留物をついでシリカゲル 上カラムクロマトグラフィーによって精製すると，標記生成物が得られる． 実施例２０Ｂ ｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブテニル ］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン 実施例２０Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例２１ ｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブテニル ］−２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン 実施例２０から得られた化合物を実施例１５の操作を用いて処理すると標記生 成物が得られる． 実施例２２ ｛４−［４−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−３−ケト−１−ブチル］ −２−フェニルベンゾイル｝−メチオニン 実施例２０から得られた化合物を実施例１６の操作を用いて処理すると標記生 成物が得られる． 実施例２３ ［４−（３−ピリジルメチルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニン 実施例２３Ａ ［４−（３−ピリジルメチルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニンメチルエステル ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベ ンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量），ついで３−ピリジル酢酸 （１．０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（１．５当量）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判 断された時点で，反応物を酢酸エチルに取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食 塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発させる．粗製の反応混合物をカラムクロマト グラフィーによって精製すると，標記生成物が得られる． 実施例２３Ｂ ［４−（３−ピリジルメチルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニン 実施例２３Ａから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例２４ ［４−（３−ピリジルメチルカルボニルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニン 実施例２４Ａ ４−（アジドメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中トリフェニルホスフィン（１．０当量）に− ７８℃で，ＴＨＦ中アゾジカルボン酸ジエチルエステル（１．０当量）を加える ．この混合物にベンゼン中ヒドラゾ酸（２．０当量）の溶液，ついで実施例１６ Ｄから得られた化合物（１．０当量）を加える．１時間後に混合物を室温に加温 し，ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで攪拌し，蒸発させ，シリ カゲル上クロマトグラフィーに付すと，標記生成物が得られる． 実施例２４Ｂ ４−（アミノメチル）−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例２４Ａから得られた化合物のメタノール中溶液にトリエチルアミン（３ ．０当量）およびプロパン１，３−ジチオール（３．０当量）を加える．ＴＬＣ 分析により反応が完了したと判断されたのち，混合物をろ過し，蒸発させる．残 留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと，標記生成物が得られる． 実施例２４Ｃ ［４−（３−ピリジルチルカルボニルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル ］メチオニン 実施例２４Ｂから得たアミン（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ ）中溶液に，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オ ン（１．５当量），ついで３−ピリジル酢酸（１．０当量）および１−（３− ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を 加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，反応物を酢酸エ チルに取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸 発させる．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると，標記生 成物が得られる． 実施例２４Ｄ （Ｓ）ピログルタミル−（４−アミノメチル−２−フェニル）ベンゾイルメチオ ニン 実施例２４Ｃから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例２５ ［４−（２−ピリジルアミノカルボニル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ン 実施例２５Ａ ４−カルボキシ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル ＤＭＦ中，４−ブロモ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（ １．０当量），Ｐd(ＯＡc)2（０．０５当量）およびＤＰＰＥ（１．０当量）を ４気圧の一酸化炭素下に，ＴＬＣ分析により反応の完了が指示されるまで，６５ ℃に加熱する．反応混合物を水中に注ぎ，酢酸エチルで抽出し，これを乾燥し， 蒸発させる．生成物はシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する． 実施例２５Ｂ ［４−（２−ピリジルアミノカルボニル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ンメチルエステル 実施例２５Ａから得られた酸（１．０当量）のＤＭＦ中溶液に，３−ヒドロキ シ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．５当量），ついで ２−アミノピリジン（１．０当量），ならびに１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を加える．ＴＬＣ分析に より反応が完了したと判断された時点で，反応物を酢酸エチルに取り，これを１ Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発させる．粗反応混合 物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると，標記生成物が得られる． 実施例２５Ｃ ４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニル］−２−フェニルベンゾイルメ チオニン 実施例２５Ｂから得られた化合物を実施例４Ｇの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例２６ ［４−（２−ピリジルアミノカルボニルメチル）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニン 実施例２６Ａ ４−ジアゾカルボニル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例２５Ａから得られた酸（１．０当量）をジクロロメタン中シュウ酸クロ リド（１．０当量）およびＤＭＦ（０．０５当量）で処理する．気体の発生が止 んだら，酸クロリド溶液をジアゾメタンのエーテル溶液に加える．ＴＬＣ分析に より反応が完了したと判断されるまで攪拌し，ついで濃縮すると，粗製の標記化 合物が得られ，これをシリカゲル上クロマトグラフィーで精製する． 実施例２６Ｂ ４−カルボキシメチル−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル 実施例２６Ａから得られた化合物（１．０当量）をジオキサン中に取り，これ を水中チオ硫酸ナトリウム（１．１当量）および酸化銀（Ｉ）（０．５当量）の スラリーに加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで，反応物 を攪拌し，ろ過し，酸性にして酢酸エチルに抽出し，これを乾燥し，蒸発させる ．残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーに付すと，標記生成物が得られる． 実施例２６Ｃ ４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニルメチル］−２−フェニルベンゾ イルメチオニンメチルエステル 実施例26Ｂから得られた酸（１．０当量）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ） 中溶液に，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン （１．５当量），ついで２−アミノピリジン（１．０当量）および１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．５当量）を加 える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，反応物を酢酸エチ ルに取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，ついで乾燥し，蒸発 させる．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製すると，標記生成 物が得られる． 実施例２６Ｄ ４−［（ピリジン−２−イルアミノ）カルボニルメチル］−２−フェニルベンゾ イルメチオニン 実施例２６Ｃから得られた化合物を実施例１Ｂの操作に従って加水分解すると 標記生成物が得られる． 実施例２７ ［４−（３−ピリジルチオカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチ オニン 実施例２７Ａ ［４−（３−ピリジルチオカルボニルアミノ）−２−フェニル安息香酸メチルエ ステル トルエン中，４−アミノ−２−フェニル安息香酸メチオニンメチルエステル塩 酸塩（１．０当量）の溶液にトリホスゲン（０．３３当量）を加え，混合物を， ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断されるまで，還流加熱する．中間体をさ らに精製することなく３−メルカプトピリジン（１．０当量）およびトリエチル アミン（２．０当量）と反応させる．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断さ れた時点で，反応物を酢酸エチルに取り，１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し， 蒸発させ，シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する． 実施例２７Ｂ ［４−（３−ピリジルチオカルボニルアミノ）−２−フェニル安息香酸 実施例２７Ａから得られた化合物（１．０当量）のテトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）と水３：１混合物中溶液に，過剰の（１．５当量）ＬｉＯＨを加える．ＴＬ Ｃ分析によって加水分解が完了したと判断された時点で，溶媒を蒸発させ，残っ た水層をpH＝３の酸性にして，酢酸エチルに抽出し，これを乾燥し，蒸発させた のち，シリカゲル上クロマトグラフィーにより精製する． 実施例２７Ｃ ［４−（３−ピリジルチオカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチ オニンメチルエステル ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中，実施例２７Ｂから得られた化合物（１． ０当量）の溶液に，３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ ）−オン（１．５当量），ついでメチオニンメチルエステル（１．０当量）およ び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１ ．５当量）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，反 応物を酢酸エチルに取り，これを１Ｎ ＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し，つい で乾燥し，蒸発させる．粗反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製 すると，標記生成物が得られる． 実施例２７Ｄ ４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメトキシカルボニル）アミノ−２− フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステルの製造の別法 ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）のメチレンクロリド中溶液に，トルエン中ホスゲン（１．０当量）の溶液およ びトリエチルアミン（２．０当量）を加える．この中間体を，さらに精製するこ となく（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリジン（１．０当量）およびトリエ チルアミン（１．０当量）と反応させる．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判 断された時点で反応物を酢酸エチルに取り，１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄し ，蒸発させ，シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する． 実施例２７Ｅ ［４−（３−ピリジルチオカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイルメチオ ニン 実施例２７Ｃから得られた化合物のＴＨＦと水３：１混合物中の溶液に，過剰 のＬｉＯＨ（１．５当量）を加える．ＴＬＣ分析により加水分解が完了したと判 断された時点で，溶媒を蒸発させ，残った水層をpH＝３の酸性にして酢酸エチル に抽出し，これを乾燥し，蒸発させたのち，シリカゲル上クロマトグラフィーに より精製する． 実施例２８ ［４−（３−ピリジルチオスルフィニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニン 標記化合物は，トリホスゲン（０．３３当量）に代えてチオホスゲン（１．０ 当量）を用いるほかは実施例２７に記載のようにして製造される． 実施例２９ ［４−３−ピリジルメルカプトスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル ］メチオニン 実施例２９Ａ ［４−３ピリジルメルカプトスルフィニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］ メチオニンメチルエステル ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）のメチレンクロリド中溶液に，チオニルクロリド（１．０当量）およびトリエ チルアミン（２．０当量）を加える．アミンが完全に反応したのちに，３−メル カプトピリジン（１．０当量）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判 断された時点で，生成物を実施例１Ａに記載のようにして単離し，シリカゲル上 クロマトグラフィーで精製する． 実施例２９Ｂ ４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルフィニル）アミノ−２− フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例２９Ａから得られた化合物のＴＨＦと水３：１混合物中の溶液に，過剰 のＬｉＯＨ（１．５当量）を加える．ＴＬＣ分析により加水分解が完了したと判 断された時点で，溶媒を蒸発させ，残った水層をpH＝３の酸性にして酢酸エチル に抽出し，これを乾燥し，蒸発させたのち，シリカゲル上クロマトグラフィーに より精製する． 実施例３０ ［４−（３−ピリジルメルカプトスルホニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル ］メチオニン 実施例３０Ａ ［４−（３−ピリジルメルカプトスルホニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル ］メチオニンメチルエステル ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）のメチレンクロリド中溶液に，スルフリルクロリド（１．０当量）およびトリ エチルアミン（２．０当量）を加える．アミンが完全に反応したのち，３−メル カプトピリジン（１．０当量）を加える．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判 断された時点で，生成物を実施例２７Ａに記載のようにして単離し，シリカゲル 上クロマトグラフィーで精製する． 実施例３０Ｂ ［４−（３−ピリジルメルカプトスルホニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル ］メチオニンメチルエステルの製造の別法 ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル（１．０当量 ）およびスルフリルクロリド（１．０当量）のアセトニトリル中溶液を触媒量の 塩化アンチモニー（Ｖ）とともに，ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断され るまで，還流加熱する．ついで溶液を冷却し，ろ過し，揮発性の物質をすべて減 圧下に除去する．残留物をジクロロメタンに取り，トリエチルアミン（１．０当 量），および（Ｓ）−５−アミノメチル−２−ピロリドン（１．０当量）で処理 する．ＴＬＣ分析により反応が完了したと判断された時点で，生成物を実施例２ ７Ａに記載のようにして単離し，シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する．実施例３０Ｃ ４−（（Ｓ）−２−ピロリドン−５−アミノメチルスルホニル）アミノ−２−フ ェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例３０Ａから得られた化合物を実施例２７Ｂの操作に従って加水分解する と標記生成物が得られる． 実施例３１ ４−（ピリジン−３−イルメルカプトカルボニル）アミノメチル−２−フェニル ベンゾイルメチオニン 標記化合物は，３−ピリジル酢酸（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（ １．０当量）に置き換えるほかは実施例２４の記載と同様にして製造される． 実施例３２ ４−（ピリジン−３−イルメルカプトカルボニル）アミノメチル−２−フェニル ベンゾイルメチオニン 標記化合物は，３−ピリジル酢酸（１．０当量）を３−メルカプトピリジン（ １．０当量）に，トリホスゲン（０．３３当量）をチオホスゲン（１．０当量） に置き換えるほかは実施例24の記載と同様にして製造される． 実施例３３ ４−（３−ピリジルメルカプトスルフィニル）アミノメチル）−２−フェニルベ ンゾイル］メチオニン 標記化合物は実施例２４Ｂから得られたアミンを使用し，実施例２９における 記載のようにして製造される． 実施例３４ ４−（ピリジン−３−イルメルカプトスルホニル）アミノメチル−２−フェニル ベンゾイルメチオニン 表題の化合物を、実施例２４Ｂから得られたアミンを使用して実施例３０に記 載されたようにして造った。 実施例３５ ［４−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル｝メ チオニン 実施例３５Ａ ［４−（３−ピリジルメチルスルホニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニンメチルエステル ジクロロメタン中の３−クロロスルホニルメチルピリジン塩酸塩（１．０当量 ）および４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（１ ．０当量）の混合物を、トリエチルアミン（２．２当量）で処理した。ＴＣＬ分 析によって完了を判断し、反応物を酢酸エチルで希釈し、次いでpH４の水、飽和 ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗った。混合物を乾燥し、濃縮して表題の粗化合 物を得た。それをシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した。 実施例３５Ｂ ｛４−[(３−スルホニルメチルピリジル)アミノ]−２−フェニルベンゾイル｝メ チオニン 実施例３５Ａから得られた化合物を実施例２７Ｂの手順によって加水分解し表 題の化合物を得た。 実施例３６ ［４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２−フェノキシベンゾイル］メチオニ ン 実施例３６Ａ ジメチルフェノキシテレフタレート アニソール（４０mL）およびＤＭＦ（９０mL）中のフェノール（１０．８ｇ） にカリウムｔ−ブトキシド（１２．１ｇ）を加えた。反応フラスコを通過させて 窒素流を連続して通しながら（溶剤の〜２０mLが蒸留した）、混合物を４０分間 加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、ジメチルニトロテレフタレート（２ ３．９ｇ）を加えた。得られた黒色混合物を周囲温度において１時間攪拌し、１ ００〜１０５℃において２時間攪拌した。反応混合物を濃ＨＣｌの２mLを含有す る氷中に注入した。この混合物をエーテルで抽出した。エーテル相を水（３×） および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×）で洗った。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥し 、濾過し、そして真空下で濃縮し、油の２４．１ｇを得た。シリカゲル上のクロ マトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により、ジメチルフェノキシテ レフタレート（１５．９ｇ）を得た。 実施例３６Ｂ ４−カルボメトキシ−３−フェノキシ安息香酸 水（５０mL）中のジメチルフェノキシテレフタレート（１０．４ｇ）の混合物 に、５０％水性ＮａＯＨ（２．３２ｇ）および水（４mL）を加え、反応混合物を 周囲温度において夜通し攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水と エーテルとの間に分配した。水性相を酸性にし（固体が生成した）、ジクロロメ タンで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、加 水分解異性体の６８：３２混合物として４−カルボメトキシ−３−フェノキシ安 息香酸（６．６ｇ）を得た。 実施例３６Ｃ ４−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル 実施例１５７Ｂのようにして造った４−カルボメトキシ−３−フェノキシ安息 香酸（５．８８ｇ）のＴＨＦ（９mL）溶液（０℃）に、ボラン−ＴＨＦ（１．０ Ｍ、３０mL）を加えた。反応混合物を０℃において１時間攪拌し、周囲温度にお いて１．５時間攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、水（２０mL）をゆっく り加え、次いで１：１濃ＨＣｌ−水をゆっくり加えた。この混合物を周囲温度に おいて１０分間攪拌し、次いでトルエンを加えた。層を分離し、水性層をトルエ ンで抽出した。一緒にした有機層を飽和ＫＨＣＯ3水溶液で洗い、Ｎａ2ＳＯ4上 で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、無色の油５．３２ｇを得た。シリカゲル上 のクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により、４−ヒドロキシ メチル−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（４．７７ｇ）を得た。実施例３６Ｄ ４−ブロモメチル−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル 実施例１５７Ｃのようにして造った４−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ安 息香酸メチルエステル（２．８２ｇ）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、ＬｉＢｒ（１ ．０４ｇ）およびＰＢｒ3（３．６５ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度におい て２０分間攪拌した。反応混合物を水中に注入し、トルエンで抽出した。有機相 を水で２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、４−ブロモ メチル−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（３．３７ｇ）を得た。 実施例３６Ｅ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル 実施例１５７Ｅのようにして造った４−ブロモメチル−２−フェノキシ安息香 酸メチルエステル（３．３７ｇ）のトリエン（２５mL）溶液に、１８−クラウン −６（０．５２ｇ）およびカリウムｔ−ピリジロキシド（２．２０ｇ）を加えた 。反応混合物を７０℃において１時間加熱し、その時間の間に黒色の不溶性ター ルが生成した。反応混合物を周囲温度に冷却し、トルエンで希釈した。トルエン をタールからデカントし、タールを１：１ＴＨＦ−水（２０mL）に溶解した。水 性ＴＨＦをトルエンに加え、その混合物をブラインで２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で 乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黒色油を得た。シリカゲル上のクロマトグラ フィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン）により、４−（３−ピリジルオキシメチ ル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（２．４７ｇ）を得た。 実施例３６Ｆ ４−（３−ピリジルオキシエチレン）−２−フェノキシ安息香酸 実施例１５７Ｅのようにして造った４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２ −フェノキシ安息香酸メチルエステル（２．４６ｇ）のメタノール（１５mL）溶 液に、５％水性ＫＯＨ（２．００ｇ）の水（３mL）溶液を加えた。反応混合物を 還流させながら１．５時間加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残留物 を水に溶解した。水性相を冷却および攪拌しながら酢酸で酸性にした。得られた 固体を濾過し、水洗し、ＴＨＦに溶解した。このＴＨＦ溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、真空下で濃縮し、４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フ ェノキシ安息香酸（２．１７ｇ）を得た。 実施例３６Ｇ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェノキシベンゾイル］メチオニン メチルエステル 実施例１５７Ｆのようにして造った４−（３−ピリジルオキシメチレン）−２ −フェノキシ安息香酸（３２１mg）のＤＭＦ（３mL）溶液に、３−ヒドロキシ− １，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（３４５mg、１．５ミリモル ）を加え、次いでメチオニンメチルエステル塩酸塩（３００mg、１．５ミリモル ）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（２８８mg、１．５ミ リモル）、およびトリエチルアミン（２８０mg）を加えた。反応混合物を周囲温 度において１５時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、トルエンで抽出し た。トルエン溶液を洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮 した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル−ヘキサン）によ り、〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェノキシベンゾイル〕メチオ ニンメチルエステル（４２５mg、９８％）を得た。 実施例３６Ｈ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェノキシベンゾイル］メチオニン 実施例１５７Ｇのようにして造った［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２ −フェノキシベンゾイル］メチオニンメチルエステル（４４０mg）の５：１メタ ノール−水（３．５mL）溶液に、５０％ＮａＯＨ（３５４mg）の水（０．８mL） 溶液を加え、反応混合物を６０℃において１５分間加熱した。反応混合物を真空 下で濃縮し、残留物をＨ2Ｏ（３mL）に溶解した。この水溶液を濃ＨＣｌ（４１ ５mg）で酸性にし、酢酸エチルの２滴を加えた。得られた固体を濾過し、真空オ ーブン中で６０℃において３時間乾燥し、［４−（３−ピリジルオキシメチル） −２−フェノキシベンゾイル］メチオニン（３７３mg）を得た。ｍｐ１９５℃；1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３ ７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３ ．６６（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１７（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）．計 算値Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ：Ｃ，６３．７０；Ｈ，５．３５；Ｎ，６．５９．実測値 ：Ｃ，６３．４６；Ｈ，５．１１；Ｎ，６．０８． 実施例３７ ［４−（３−ピリジルアミノメチレン）−２−フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチ ルメチオニンメチルエステル 実施例３７Ａ ジメチル２−フェニルテレフタレート トルエン（１２０mL）中のジメチル２−ヨードテレフタレート（２２．８ｇ、 ７１．４ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ Ｏ）（４．１４ｇ、３．３８ミリモル）の混合物を１０分間攪拌した。次いで、 水性炭酸ナトリウム（２Ｍ、１６０mL）およびフェニルボロン酸（１０．４ｇ、 ８５．３ミリモル）のメタノール（４０mL）溶液を加え、その反応混合物を還流 させながら１５時間攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、エーテルで抽出 した。有機相を水（２×）およびブラインで洗い、真空下で濃縮し、暗褐色油（ １８．４ｇ）としてジメチル２−フェニルテレフタレートを得た。これを、更に 精製しないで使用した。 実施例３７Ｂ ２−フェニルモノメチルテレフタレート 実施例３７Ａのようにして造った２−フェニルテレフタレート（１８．４ｇ） の１：１ＴＨＦ−メタノール溶液に、ＫＯＨ（４．５６ｇ、７１．５ミリモル） の水（３０mL）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度において夜通し攪拌し、次 いで水で希釈し、メタノールを真空下で蒸発した。残留物をセライト（Celite） のパッドを通して濾過し、水ですすいだ。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、水性 相を氷水浴中で冷却し、濃ＨＣｌ（１０mL）を加えた。得られた懸濁液を３０分 間攪拌し、次いで濾過した。固体を２５％水性エタノールから再結晶し、２−フ ェニルモノメチルテレフタレート（１０．４ｇ）を得た。母液を濃縮し、残留物 をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９７：２：１、次いで９６：３：１クロ ロホルム−メタノール−酢酸）により精製し、所望化合物の１．７４ｇを追加し て得た。 実施例３７Ｃ ４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル ２−フェニルモノメチルテレフタレート（１０．５ｇ、４１ミリモル）の０℃ のＴＨＦ溶液にボロン−ＴＨＦ（１．０Ｍ、８２mL、８２ミリモル）を加えた。 反応温度は６℃以下にとどまった。この反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで 冷水浴を除き、攪拌を２時間続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、水性ＨＣ ｌ（３Ｍ、１００mL）をゆっくり加えた。冷水浴を除き、反応混合物を１時間攪 拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物を酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にし た有機抽出物を１Ｍ水性ＮａＯＨ（２×）、水（２×）およびブラインで洗い、 乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香 酸メチルエステル（９．７５ｇ）を得た。 実施例３７Ｄ ４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香酸 実施例３７Ｃのようにして造った４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香 酸メチルエステルを、実施例３７Ｂの手順を使用してけん化することにより所望 の化合物を造った。 実施例３７Ｅ ４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル安息香酸 ジクロロメタン（５０mL）中の４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香酸 （２．２８ｇ、１０ミリモル）の機械的に攪拌された溶液に、ＭｎＯ2を加え、 反応混合物を周囲温度において夜通し攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチ ルと水性３Ｎ ＨＣｌとの間に分配し、そして０．５時間激しく攪拌した。この 混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。一緒にした有機層を 乾燥し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーにより４ −カルボキシアルデヒド−２−フェニル安息香酸（１．６５ｇ）を得た。 実施例３７Ｆ （４−カルボキシアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）−Ｎ−メチルメチオニ ンメチルエステル 実施例３７Ｅのようにして造った４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル安 息香酸（３１０mg、１．３７ミリモル）のジクロロメタン（５mL）溶液に、塩化 オキサリル（１２５μL 、１．４４ミリモル）およびＤＭＦ（５μL ）を加え、 そして反応混合物を泡立ちがやむまで攪拌した。反応混合物を更に１５分間攪拌 し、次いで約５℃に冷却し、そしてＮ−メチルメチオニンメチルエステル塩酸塩 （３１０mg、１．４５ミリモル）および４−メチルモルホリン（４７５μL 、４ ．３２ミリモル）のジクロロメタン（５．５mL）およびトルエン（２．５mL）溶 液を加えた。反応混合物を冷やしながら１５分間攪拌し、次いで冷水浴を除き、 そして攪拌を周囲温度において１．５時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、水性２Ｎ ＨＣｌ（３×）、飽和水性重炭酸ナトリウム（３×）およびブ ラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮して白色固体を 得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）によ り（４−カルボキシアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）−Ｎ−メチルメチオ ニンメチルエステル（３１７mg、６０％）を得た。 実施例３７Ｇ ［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチル メチオニンメチルエステル 実施例３７Ｆのようにして造った（４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル ベンゾイル）−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステル（３１０mg、０．８０ミリ モル）のメタノール（３mL）溶液に、３−アミノピリジン（１１８mg、１．２５ ミリモル）および酢酸（０．９０mL）を加えた。反応混合物を周囲温度において ３０〜４０分間攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドライド（１５２mg、２．４ ５ミリモル）を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと２Ｎ ＮａＯＨとの間に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機抽 出物を、２Ｎ ＮａＯＨで洗い、水で２回、ブラインで２回洗い、ＮａＳＯ4上 で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ ー（酢酸エチル）により、白色の泡状物として［４−（３−ピリジルアミノメチ ル）−２−フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステル（２７ ０mg、７３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ3ＣＯＤ）δ７．９３（ ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ， ７Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２２およ び４．５８（両ｍ，全１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７０および３．６５ （両ｂｒ ｓ，全３Ｈ）、２．６５および２．４５（両ｂｒ ｓ，全３Ｈ），２ ．２２および２．０６（両ｍ，全２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．７ ７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋Ｈ）+．計算値Ｃ26 Ｈ29Ｎ3Ｏ3Ｓ：Ｃ，６７．３６；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．０６．実測値：Ｃ， ６７．１１；Ｈ，６．２３；Ｎ，８．８４． 実施例３８ ［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチル メチオニン 実施例３７のようにして造った［４−（３−ピリジルアミノメチレン）−２− フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチルメチオニンメチルエステル（１３５mg、０． ２９ミリモル）のＴＨＦ（３．０mL）溶液に、水（１mL）中の水酸化リチウム水 和物（２０mg、０．４９ミリモル）の溶液を加えた。次いで、メタノール（１mL ）および水（０．５mL）を加えて透明な溶液を得た。反応混合物を１．５時間攪 拌し、次いで冷水浴を除き、攪拌を２．５時間続けた。反応混合物を、ＨＣｌ でpH４にされた水と酢酸エチルとの間に分配した。水性相をクロロホルムで３回 抽出した。一緒にした有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で 濃縮した。残留物をアセトニトリル−メタノールに溶解した。その溶液を水で希 釈し、凍結し、そして凍結乾燥し、白色粉末として［４−（３−ピリジルアミノ メチル）−２−フェニルベンゾイル］−Ｎ−メチルメチオニン（１２０mg）を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ3ＣＯＤ）δ７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７ ８（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２０（ ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２０および４．５５（両ｍ，全１Ｈ） ，４．４５（ｓ，２Ｈ），２．７０および２．４５（両ｂｒ ｓ，全３Ｈ），２ ．２４および２．１０（両ｍ，全２Ｈ），２．００（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．８ ０および１．６８（両ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ ４５０（Ｍ ＋Ｈ）+．計算値Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．６５ＨＣｌ：Ｃ，６３．４５；Ｈ，５ ．８９；Ｎ，８．８８．実測値：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．５３ ． 実施例３９ ［４−（２−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例３９Ａ （４−ヒドロキシメチル−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル 実施例３７Ｄのようにして造った４−ヒドロキシメチル−２−フェニル安息香 酸（５．２ｇ、２３ミリモル）の１：３ＤＭＦ−ジクロロメタン（１００mL）溶 液に、５〜１０℃において、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル カルボジイミド塩酸塩（４．８ｇ、２５ミリモル）、３−ヒドロキシ−１，２， ３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（４．１ｇ、２５ミリモル）、メチオ ニンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２５ミリモル）およびメチルモルホリン （２．８mL、２５ミリモル）を加えた。反応物を周囲温度にゆっくり温め、夜通 し攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水性１Ｍ Ｈ3ＰＯ4で洗った。 有機相をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮 した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（６５％酢酸エチル−ヘキサン）によ り、〔４−ヒドロキシメチル−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエス テル（５．１５％ｇ、６０％）を得た。 実施例３９Ｂ （４−カルボキシアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエス テル ＤＭＳＯ（１．９５ｇ、２７ミリモル）のジクロロメタン（１００mL）溶液を −７８℃に冷却し、塩化オキサリル（１．８mL、２０ミリモル）を滴下して加え た。１５分後、実施例３９Ａのようにして造った［４−ヒドロキシメチル−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（５．１ｇ、１３．７ミリモル ）のジクロロメタン（３５mL）溶液を滴下して加え、反応混合物を−７８℃にお いて１時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（７．６mL、５５ミリモル）を 加え、反応混合物を周囲温度に温めた。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、 ブラインで２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、オレン ジ色のガムを得た。このガムを熱酢酸エチル（５０mL）に溶解し、そしてヘキサ ン（１０〜２０mL）を加えた。濁った分散液を冷蔵庫中で冷却し、上澄み液を少 量の不溶性物質からデカントした。この上澄み液を真空下で濃縮し、残留物を高 真空下で３日間そのままにしておき、薄いオレンジ色の固体として（４−カルボ キシアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（４．９ ｇ）を得た。 実施例３９Ｃ ［４−（２−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメ チルエステル 実施例３９Ｂのようにして造った［４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル ベンゾイル］メチルメチオニンメチルエステル（８００mg、２．１５ミリモル） 、 ２−アミノピリジン（２５３mg、２．６９ミリモル）およびｐ−トルエンスルホ ン酸水和物（２２mg、０．１１ミリモル）のトルエン（１７mL）中の懸濁液を、 トルエンの１０mLを含有するディーン−スタークトラップ(Dean-Stark trap)を 使用して、還流させながら夜通し加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。残 留物をイソプロパノール（２０mL）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物を 加えてpH４にした。ナトリウムシアノボロハイドライド（６２５mg、１０ミリモ ル）を絶体エタノール（２０mL）と一緒に加えて透明な溶液を得た。次いで、ｐ −トルエンスルホン酸水和物を使用してpHをpH４に調節し、pHを約４に再調製し ながら、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと水性 ２Ｎ水酸化ナトリウムとの間に分配した。有機相を水性２Ｎ水酸化ナトリウムで 洗い、ブラインで２回洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。 シリカゲル上のクロマトグラフィー（５５：４５クロロホルム−酢酸エチル）に より、［４−（２−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオ ニンメチルエステル（１２５mg）を得た。 実施例３９Ｄ ［４−（２−ピリジルアミノメチル）−２−フェニル］ベンゾイルメチオニン 次いで、ＴＨＦの代りにメタノールを使用する以外は実施例３８の方法によっ て水酸化リチウムを使用して［４−（２−ピリジルアミノメチル）−２−フェニ ルベンゾイル］メチオニンメチルエステルを加水分解した。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．５４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ）， ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３０（envelope，７Ｈ），７．０４（ｄ ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+，４３４（Ｍ−Ｈ）-．分析値 Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ・１．４ＨＣｌ：Ｃ，５９．２４；Ｈ，５．４７；Ｎ，８．６ ４．計算値：Ｃ，５９．３６；Ｈ，５．２４；Ｎ，８．４２． 実施例４０ ［４−（４−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 所望の化合物を、２−アミノピリジンの代りに４−アミノピリジンを使用する 以外は実施例３９ＣおよびＤの方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．４７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），７．９４ （ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，８Ｈ），６．６３（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｄ， ２Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ） ，１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+， ４３４（Ｍ−Ｈ）-．計算値Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ・ＨＣｌ：Ｃ，６１．０７；Ｈ， ５．５５；Ｎ，８．９０．実測値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．０ １． 実施例４１ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニン塩酸塩 実施例４１Ａ ４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール ＤＭＦ（２５mL）中の４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（１０．０ｇ 、 ７４ミリモル）およびトリエチルアミン（２５mL、１８０ミリモル）の混合物に 、トリフェニルメチルクロライド（２２ｇ、７９ミリモル）をＤＭＦ（７５mL） に溶かした溶液を加え、濃厚な反応混合物を回転蒸発器上で夜通し回転した。固 体 し、４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール（２３ ｇ）を得た。 実施例４１Ｂ １Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド 実施例４１Ａのようにして造った４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−トリフェ ニルメチルイミダゾール（９．６ｇ、２８ミリモル）のジオキサン（４００mL） 中の機械的に攪拌されたスラリーを７７℃に加熱して固体を溶解させた。反応混 合物を周囲温度に冷却し、ＭｎＯ2（２０．５ｇ、２３６ミリモル）の全てを同 時に加えた。黒色のスラリーを８５℃に温め、５．５時間攪拌した。反応混合物 をセライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、結晶性固体を得た。ジクロ ロメタン−ヘキサンから再結晶し、１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール −４−カルボキシアルデヒド（５．１ｇ）を得た。 実施例４１Ｃ ［４−（１Ｈ−トリメチルフェニルイミダゾール−４−イルメチル）アミノ−２ −フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例３７Ｂの手順により、１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４ −カルボキシアルデヒドを、４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメ チルエステル（化合物８）で還元的にアミノ化した。 実施例４１Ｄ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニンメチルエステル 実施例４１Ｃのようにして造った［４−（１Ｈ−トリメチルフェニルイミダゾ ール−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（３６５ mg、０．５４ミリモル）のジクロロメタン（５mL）溶液に、トリエチルシラン（ ０．４１mL、２．５７ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トリ フルオロ酢酸（５mL）を滴下して加えた。反応混合物を０℃において１．５時間 攪拌し、次いで真空下で濃縮し、そしてトルエンと共沸させた。残留物を水と酢 酸エチルとの間に分配した。水性相を酢酸エチルで抽出した。最初の酢酸エチル 抽出物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。第２の酢酸エチル抽出物を真空下で 濃縮し、残留物を２つの水性相と一緒にした。水溶液を凍結し、凍結乾燥し、［ ４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル ］メチオニンメチルエステル（２６０mg）を得た。 実施例４１Ｅ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニン塩酸塩 実施例４１Ｄのようにして造った［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチ ル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルを、実施例１ ６５の手順によってけん化することにより所望の化合物を造った。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１ Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）， ６．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ，４．４２（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２． ００（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ４２５（ Ｍ＋Ｈ）+，４２３（Ｍ−Ｈ）-．計算値Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ3Ｓ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏ：Ｃ，５２．１８；Ｈ，５．３７；Ｎ，１１．０６．実測値：Ｃ，５２．３ ６；Ｈ，５．１８；Ｎ，１０．５７． 実施例４２ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベン ゾイル］メチオニン塩酸塩 実施例４２Ａ １Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボン酸 実施例４１Ｂのようにして造った１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール −４−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、３．０ミリモル）、tert−ブチルアル コール（６０mL）、２−メチル−２−ブテン（１５mL、１４０ミリモル）のスラ リーに、ＫＨ2ＰＯ4（２．８２ｇ、２１ミリモル）および８０％亜塩素酸ナトリ ウム（２５mL Ｈ2Ｏ中の３．１ｇ、２７ミリモル）を加えた。反応混合物を機 械式攪拌機を使用して１．５時間攪拌した。pHを３〜３．５に調節し、白色固体 を濾取し、そして水ですすいだ。固体をＰ2Ｏ5上で高真空下で２日間乾燥し、１ Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボン酸（９５６mg、９１％ ）を得た。 実施例４２Ｂ ［４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルカルボニル）ア ミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例４２Ａのようにして造った１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール −４−カルボン酸を、実施例１６３Ｄの方法により４−アミノ−２−フェニルベ ンゾイルメチオニンメチルエステル（化合物８）とカップリングさせることによ り、所望の化合物を造った。 実施例４２Ｃ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベン ゾイル］メチオニン塩酸塩 所望の化合物を、［４−（１Ｈ−トリメチルフェニルイミダゾール−４−イル メチル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンの代りに、実施例４２Ｂ のようにして造った［４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４− イルカルボニル）アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル を使用する以外は、実施例４１ＤおよびＥの方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１ Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ）， ７．４０（ｍ，６Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０ ０（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ ４３ ９（Ｍ＋Ｈ）+．計算値Ｃ22Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ：Ｃ，５３．６０；Ｈ ，５．１１；Ｎ，１１．３６．実測値：Ｃ，５３．５８；Ｈ，５．００；Ｎ，１ １．０１． 実施例４３ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４３Ａ Ｎ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イル−酢酸 １Ｎ ＮａＯＨの６．２mLおよび水の１８mL中の４−イミダゾール酢酸塩酸塩 （１ｇ、６．１５ミリモル）の溶液に、４−トルエンスルホニルクロライド（１ ．２９ｇ、６．７７ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度において攪拌した 。混合物のpHを、１Ｎ ＮａＯＨを加えることによって８．５に維持した。３時 間後、１Ｎ ＮａＯＨの１２mLの全容量を加え、透明な溶液を得た。この溶液を エーテルで抽出し、水溶液を３Ｎ ＨＣｌでpH１に酸性にした。混合物を氷浴中 で冷却し、濾過によりＮ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イル −酢酸を単離した（白色結晶、１．１０ｇ、収率６３％）。ｍ．ｐ．１０５−１ ０６℃（分解）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０．０（ｂｒ，１Ｈ），８．０ ４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝ ８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ）．13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１７３．６，１４８．１，１３８ ．９，１３８．０，１３６．１，１３１．６，１２８．７，１１７．０，３４． ０， ２１．６． 実施例４３Ｂ Ｎ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イル−酢酸Ｎ−メチル−Ｏ −メチルカルボクスアミド 塩化メチレンの３０mL中のＮ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４ −イル−酢酸（９１１mg、３．２５ミリモル）およびＮ−メチル−Ｏ−メチルヒ ドロキシルアミン塩酸塩（３１７mg、３．２５ミリモル）の懸濁液に、トリエチ ルアミン（０．５mL、３．６２ミリモル）およびエチルジメチルアミノプロピル カルボジイミド塩酸塩（６２３mg、３．２５ミリモル）を加えた。この混合物を 周囲温度において７時間攪拌し、次いで造り上げた。粗生成物をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（５％メタノール−酢酸エチル）により精製し、Ｎ−（４ −トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イル−酢酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチル カルボクスアミド（１．０ｇ、収率９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ， ８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６４ （ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3）δ１７０．４，１４５．８，１３７．９，１３５．５，１３４．４ ，１３０．０，１２６．９，１１４．９，６０．９，３１．７，３１．３，２１ ．２． 実施例４３Ｃ ｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イル−アセトアミ ド］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 実施例４３Ｂのようにして造ったＮ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾー ル−４−イル−酢酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルカルボクスアミド（１００mg、０． ３５７ミリモル）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２５μL ）およ び J．Am．Chem．Soc． １９９５，１１７，５４０１〜５４０２に記載されてい るようにして造ったテトラメチルフルオロホルマミジニウムヘキサフルオロホス フェート（９４mg、０．３５７ミリモル）を加えた。この混合物を５分間攪拌し 、次いで４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩 （化合物８、１４０mg、０．３５５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ ン（６５μL ）を加えた。５時間後、反応を仕上げた。粗生成物を塩化メチレン およびヘキサンから再結晶し、｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イミダ ゾール−４−イル−アセトアミド］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチ ルエステル（９２mg、収率４１％）を得た。ｍ．ｐ．２０２−２０３℃；1ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．２７（ｓ，１Ｈ，アミド），８．０４（ｓ，１Ｈ，イ ミダゾール），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，トリル），７．７０（ｄ ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ， トシル），７．１９（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），５．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，１Ｈ，アミド），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ） ，３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．６２（ｓ，２Ｈ，アセチル），２．４ ４（ｓ，３Ｈ，トシル），２．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）， ２．００（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ，Ｍｅｔ Ｃ Ｈ2），１．６４−１．７６（ｓ，１Ｈ，Ｍｅｔ ＣＨ2）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）δ１７２．４，１６９．２，１６８．２，１４６．６，１４０．４，１ ４０．２，１３８．７，１３４．３，１３１．１，１３０．７，１２９．０，１ ２８．４，１２８．２，１２７．４，１２７．３，１２０．３，１１７．３，１ １５．５，５２．１，５１．３，３６．１，３０．０，２９．６，２１．２，１ ４．５． 実施例４３Ｄ ［４−［１Ｈ−イミダゾール−４−イルアセトアミド］−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４３Ｃのようにして造った｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イ ミダゾール−４−イルアセトアミド］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメ チルエステル（３３mg、０．０５３ミリモル）を、ＴＨＦ（４mL）および０．５ Ｎ ＮａＯＨ（０．６mL）の混合液に溶解した。この混合物を０℃において２時 間攪拌し、次いで蒸発した。残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にし、水溶液を凍結乾 燥して固体混合物を得た。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル −水）によって精製し、トリフルオロアセテート塩として４−（１Ｈ−イミダゾ ール−４−イル）アセトアミド−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（１７． ６mg、収率５５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８５（ｓ，１Ｈ， イミダゾール），７．６７（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），７．６４（ｄ，Ｊ＝８ ．１Ｈｚ，１Ｈ，アミノフェニル），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ア ミノフェニル），７．４６（ｓ，１Ｈ，アミノフェニル），７．３３−７．４０ （ｍ，５Ｈ，フェニル），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｍ ｅｔ α Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ，アセチル），２．１５−２．２２（ｍ， １Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８５− １．９９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８１（ｍ，１Ｈ）． 実施例４４ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルアミノ）−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニン塩酸塩 実施例４４Ａ ｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−４−イルエチルアミノ ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 実施例１７４Ｂのようにして造ったＮ−（４−トルエンスルホニル）イミダゾ ール−４−イル−酢酸Ｎ−メチル−Ｏ−メチルカルボクスアミド（１．８６ｇ、 ５．７７ミリモル）を、ＴＨＦの１５mLおよびエーテルの１５mLに溶解した。こ の溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ4（２１５mg、５．８１ミリモル）を加 えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌで仕上げた。混合物をエー テルで抽出した。エーテル溶液を濃重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥した。溶剤を 蒸発後、粗固体（１．６１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲは、これが、２８％のアル デヒド、２０％の未反応カルボクスアミドそしてデストシル化した副生成物(des tosylated side product)の５０％を含んでいることを示した。この混合物をメ タノールの２０mLおよび酢酸の１mLに溶解した。４−アミノ−２−フェニルベン ゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩（化合物８、６４０mg、１．６２ミリモ ル）を、前記溶液に加え、そして反応物を周囲温度において攪拌した。１５分後 、ナトリウムシアノボロハイドライド（１５２mg、２．４２ミリモル）を加えた 。この混合物を１５時間攪拌し、次いで蒸発した。残留物を濃重炭酸ナトリウム および塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥し、蒸発した。残留物 をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン４：１）により 精製し、ふわふわした固体として｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イミ ダゾール−４−イルエチルアミノ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチ ルエステル（５００mg、５１％）を得た。〔α〕25 D＝＋０．６０（ｃ＝１．１ ０，ＣＤＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９５（ｓ，１Ｈ，イミダゾ ール），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，トシル），７．６８（ｄ，Ｊ＝ ８．５Ｈｚ，１Ｈ，アミノフェニル），７．３７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７． ３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，トシル），７．０５（ｓ，１Ｈ，イミダゾー ル），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，アミノフェニル），６．４１（ｓ ，１Ｈ，アミノフェニル），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，アミド）， ４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，７．２および７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ） ，４．４６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，アミン），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣ Ｈ3），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，エチレン），２．８２（ｔ，Ｊ ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，エチレン），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3），１．８２−１ ．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）δ１７１．８，１６８．３，１４９．４，１４６．１，１４２．３，１４ １．５，１４１．０，１３６．１，１３４．５，１３１．０，１３０．２，１２ ８．５，１２８．３，１２７．５，１２７．１，１２２．３，１１３．７，１１ ３．６，１１１．０，５２．０，５１．５，４２．２，３１．５，２９．３，２ ７．２，２１．５，１５．０．実施例４４Ｂ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルアミノ）−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニン塩酸塩 実施例４４Ａのようにして造った｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イ ミダゾール−４−イルエチルアミノ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメ チルエステル（３０３mg、０．５０ミリモル）を、ＴＨＦ（４mL）および０．５ Ｎ ＮａＯＨ（４．０mL）の混合液に溶解した。混合物を０℃において２時間攪 拌し、次いで蒸発した。１Ｎ ＨＣｌで酸性にした後、水溶液を凍結乾燥した。 粗固体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、トリフルオロアセテート塩（１４０mg 、５１％）を得た。このトリフルオロアセテート塩を、１Ｎ ＨＣｌに溶解し、 水溶液を凍結乾燥し、［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルアミノ）− ２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩を得た。〔α〕25 D＝−２５．５（ ｃ＝１．１，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．７９（ｓ，１Ｈ，イミ ダゾール），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ ，６Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４ ．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．１および５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ），３．５８（ ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１ ６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ， ３Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１７４．８，１７２．４，１４５．１，１４３． ５，１４１．３，１３４．９，１３１．８，１３１．３，１３０．９，１２９． ７，１２９．６，１２９．０，１１９．７，１１８．１，１１６．６，５３．０ ，４６．５，３１．６，３１．０，２４．２，１５．０． 実施例４５ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルアミノ）−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニンメチルエステル塩酸塩 実施例４４Ａのようにして造った｛４−［１−（４−トルエンスルホニル）イ ミダゾール−４−イルエチルアミノ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメ チルエステル（９０．２mg、０．１４８８ミリモル）を、ＴＨＦの５mLに溶解し た。この溶液に、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ） −オン（８０．４mg、０．５９５６ミリモル）を加え、この混合物を周囲温度に おいて攪拌した。２時間後、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。溶液を蒸発し、 残留物を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌで抽出した。水溶液を１Ｎ ＮａＯＨで pH８．５に中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、残留物 を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、その溶液を凍結乾燥し、［４−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルエチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステ ル塩酸塩（６２．６mg、収率８０％）を得た。〔α〕25 D＝−３４．０（ｃ＝１ ．５０，Ｈ2Ｏ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ，イミダゾ ール），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，アミノフェニル），７．３５− ７．４６（ｍ，６Ｈ，イミダゾールおよびフェニル），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，アミノフェニル），７．０１（ｓ，１Ｈ，アミノフェニル），４ ．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ），３．７０（ｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ3），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エチレン），３．１５（ｔ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，エチレン），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０ ４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3），１．８９−１． ９６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｏ Ｄ）δ１７３．６，１７２．２，１４３．７，１４３．３，１４０．９，１３５ ．２，１３２．８，１３１．４，１３１．３，１２９．８，１２９．７，１２９ ．１，１２１．２，１１８．２，１１８．１，５３．０，５２．８，４７．６， ３１．３，３０．８，２３．８，１５．０． 実施例４６ ［４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−フェニルベン ゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４６Ａ ［４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−フェニルベン ゾイル］メチオニンメチルエステル ４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩（化合 物８、１１１．８mg、０．２８３３ミリモル）およびＮ−メチルイミダゾール− ４−イル−酢酸塩酸塩（５０mg、０．２８３２ミリモル）を、塩化メチレンの１ ０mLに懸濁させた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１９７μL 、４ ．０eq）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テト ラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０７．４mg、０．２８３３ ミリモル）を加えた。周囲温度において２日間攪拌後、反応物を希ＨＣｌ（pH＝ ３．０）および濃重炭酸ナトリウムで洗うことによって仕上げた。溶剤を蒸発後 、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−メタノール、１ ０：１）によって精製し、［４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアセトア ミド）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（１０６mg、７８ ％）を得た。ｍ．ｐ．６９−７０℃；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．８９（ｓ ，１Ｈ，アミド），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ，イミダゾ ール），７．３４−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ，イミダゾール ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，アミド），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝ ５．１，７．３および７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ），３．７２（ｓ，３Ｈ， ＯＣＨ3），３．６４（ｓ，５Ｈ，Ｎ−メチルおよびイミダゾールアセチル）， ２．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８３−１ ．９４（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣ ｌ3 )δ１７１．７，１６９．０，１６８．９，１４０．３，１４０．１，１３ ９．８，１３７．３，１３５．３，１２９．６，１２９．３，１２８．５，１２ ８．３，１２７．５，１２０．６，１１８．５，１１８．０，５２．１，５１． ６，３６．３，３３．３，３０．８，２９．４，１５．０；ＬＲＭＳ（Ｅｌ）ｆ ｏｒＣ25Ｈ28Ｏ4Ｎ4Ｓ ４８０（Ｍ+，２０），４０６（１００），３１８（５ ０）；ＨＲＭＳ（Ｅ１）計算値４８０．１８１３，実測値４８０．１８２９． 実施例４６Ｂ ［４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−フェニルベン ゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４６Ａのようにして造った４−［１−メチルイミダゾール−４−イル］ アセトアミド−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル（７０mg、 ０．１４５８ミリモル）を、ＴＨＦ（２．０mL）および０．５Ｎ ＬｉＯＨ（０ ．５mL）の混合液に溶解した。この混合物を０℃において１時間攪拌した。溶剤 を蒸発した後、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性にした。水溶液を凍結乾燥し、粗固 体を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として［４−（１−メチルイミダ ゾール−４−イルアセトアミド）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン（５０ mg、６０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８３（ｓ，１Ｈ，イミダ ゾール），７．６６（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ ｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ）， ７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．１および９．５Ｈ ｚ，１Ｈ，ＭｅｔαＨ），３．９２（ｓ，５Ｈ，Ｎ−メチルおよびイミダゾール アセチル），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２−１． ８４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１７４．９，１７２．８，１ ６８．２，１４２．４，１４１．４，１４１．２，１３６．７，１３２．７，１ ３０． ０，１２９．７，１２９．５，１２９．４，１２８．８，１２２．８，１２２． ２，１１９．２，５３．０，３６．１，３３．０，３１．５，３１．０，１５． ０． 実施例４７ ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−（２− メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４７Ａ ４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル ＤＭＦ中でＰｄ（ＰＰｈ3）4（１．５％eq）およびＮａ3ＰＯ4（２．５eq）の 存在において１００℃において、４−ニトロ−２−ブロモ安息香酸メチルエステ ルを２−メチルフェニルボロン酸とカップリングして無色油として４−ニトロ− ２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（カラムクロマトグラフィ ー（６：１＝ヘキサン／酢酸エチル）による精製後の収率４３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２ ．０９（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１６５．８，１４８．５， １４３．５，１３８．５，１３５．９，１３４．６，１３０．５，１２９．３， １２７．９，１２７．７，１２５．１，１２１．５，５１．８，１９．３（expe ct １２ aromatic Ｃ，observed １１）；ＬＲＭＳ（Ｅ１）２７１；ＨＲＭＳ （Ｅ１）計算値Ｃ15Ｈ13ＮＯ4２７１．０８４４，実測値２７１．０８５２． 実施例４７Ｂ ４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸 実施例１７８Ａのようにして造った４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル） 安息香酸メチルエステルを、水性ＮａＯＨ−ＣＨ3ＯＨを使用してけん化し、４ −ニトロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸を得た：Ｃ14Ｈ11ＮＯ4として 計算したＨＲＭＳ、２５７．０６８８、実測値２５７．０６９９。 実施例４７Ｃ ［４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエス テル塩酸塩 実施例４７Ｂのようにして造った４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）安 息香酸（２．３１ｇ、９ミリモル）を、エチルジメチルアミノプロピルカルボジ イミド塩酸塩（ＥＤＣｌ、１．０eq）および３−ヒドロキシ−１，２，３−ベン ゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＢＴ、１．０eq）の存在において、Ｌ− メチオニンメチルエステル（１．０eq）と結合させ、薄黄色油として［４−ニト ロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（３． ５４ｇ、収率９８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲは制限された炭素−炭素結合の回転 に起因するジアステレオマー(diastereomers)を示した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ８．２６−８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ ），８．０３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，３．５Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ，アミド） ，４．５９−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１ ．５Ｈ，ＰｈＣＨ3），２．０６（ｓ，１．５Ｈ，ＰｈＣＨ3），１．９８−２． ０３（ｍ，５Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ ，１Ｈ）． 実施例４７Ｄ ［４−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエス テル塩酸塩 ［４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエ ステルを、７８℃において塩化第一スズにより相応するアミンに還元した。遊離 アミンをエーテル中で塩化メチレンおよび３Ｎ ＨＣｌで処理して［４−アミノ −２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（ 収率８５％）を得た。〔α〕25 D＝−２８．３（ｃ＝１．０，メタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｍ ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９９ （ｓ，３Ｈ），１．９５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１７３．３，１７０．８，１４３．３，１３９．７， １３８．１，１３７．２，１３３．５，１３１．４，１３０．８，１３０．６， １２９．６，１２８．８，１２６．２，１２３．１，６６．９，５２．９，３１ ．５，３０．８，２０．４，１５．１． 実施例４７Ｅ ［４−（−Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−（２− メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル 所望の化合物を、実施例４７Ｄのようにして造った４−アミノ−２−（２−メ チルフェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩を、実施例１７８Ｃ の方法により、Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル−酢酸とカップリングするこ とにより造った（カラムクロマトグラフィー（１０：１ ＣＨ2Ｃｌ2−ＣＨ3Ｏ Ｈ）により精製した収率５８％）；ｍ．ｐ．６９〜７０℃；〔α〕25 D＝＋１７ ．５（ｃ＝４．４，ＣＨＣｌ3）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ９．９１（ｓ， １Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ ，３Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．８６ （ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，アミド），４．５６−４．６４（ｍ，１Ｈ），３ ．６７（ｓ，４Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ，ＰｈＣ Ｈ3），１．９３−２．０５（ｍ，６．５Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１７１． ７，１７１．６，１６８．７，１６７．１，１６６．７，１４０．５，１４０． ４，１４０．１，１３９．８，１３７．５，１３６．０，１３５．５，１３０． ５，１３０．３，１２８．９，１２８．７，１２８．５，１２８．１，１２ ８．０，１２６．０，１２５．９，１２０．５，１１８．２，１１８．１，５２ ．１，５１．５，５１．４，３６．４，３３．２，３１．３，２９．１，１９． ７，１５．０．（ＮＭＲデータに示されたジアステレオマーは、制限された炭素 −炭素結合の回転に起因する）；Ｃ26Ｈ30Ｏ4Ｎ4Ｓとして計算したＨＲＭＳ、４ ９４．１９８８、実測値４９４．１９８６。 実施例４７Ｆ ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−（２− メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イルアセトアミド）−２−（２ −メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（７２mg、０．１４ ７２ミリモル）を、実施例１７７Ｂに記載されているように、ＴＨＦの２．０mL 中で０．５Ｎ ＬｉＯＨ（０．５８mL、０．２９ミリモル）を使用してけん化し た。酸を逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、［４−（１−メチルイミダゾール− ４−イルアセトアミド）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニン トリフルオロアセテート（７０mg、収率８７％）を得た；1Ｈ ＮＭＲは、制限 された結合の回転によって生じたジアステレオマーに起因する錯体を示した；1 Ｈ ＮＭＲ showed a complex due to diastereomers caused by restricted bo nd rotation ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），４．４ ３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．１７（ｍ，４Ｈ），１ ．９４−１．９９（ｍ，５Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）． 実施例４８ ［４−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾ イル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４８Ａ ４−ヒドロキシメチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール ４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（１．０ｇ、７．４ミリモル）およ びｐ−トルエンスルホニルクロライドを、蒸留水の１mLおよびＴＨＦの３mLの中 に懸濁した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加え、約９のpHを３時間にわたって維 持した。反応混合物をジエチルエーテル（３×５０mL）で抽出した。抽出物を一 緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュク ロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）により精製し、白色固体として４−ヒ ドロキシメチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（１．１ｇ、５８％ ）を得た；ｍ．ｐ．１０９−１１２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ７．９８（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２ Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），４．５ １（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ），２．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；13Ｃ ＮＭＲ（ ７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４６．６８，１４４．６８，１３６．８２，１３ ４．７２，１３０．５８，１２７．５４，１１４．２８，５７．６６，２１．８ ２；ＭＳ ｍ／ｅ 計算値２５２．０５６９，実測値２５２．０５７６． 実施例４８Ｂ （１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）カルボクスアル デヒド 実施例４８Ａのようにして造った４−ヒドロキシメチル−１−ｐ−トルエンス ルホニルイミダゾール（０．７ｇ、２．８ミリモル）を、塩化メチレンの７mLに 溶解し、酸化マンガン（IV）（２．０ｇ、２３ミリモル）を加えた。反応混合物 を窒素雰囲気下で室温において２０時間攪拌した。反応混合物をセライトパッド を通して濾過し、パッドをすすぎ、そして一緒にした濾液を蒸発した。残留物を フラッシュクロマトグラフィー（２：３酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、 白色固体として（１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）カルボ クスアルデヒド（０．４５ｇ、６４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ， １Ｈ），７．８１(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ)，７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ 計算値２５０．０４１２，実 測値２５０．０４１９． 実施例４８Ｃ ［４−（−１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イルメチルア ミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例４８Ｂのようにして造った（１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール −４−イル）カルボクスアルデヒド（０．１０ｇ、０．４ミリモル）および４− アミノ−２−フェニルベンゾイル−メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．１６ ｇ、０．４ミリモル）を、９５％メタノールおよび５％酢酸の１０mLに溶解し、 １５分間攪拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド（０．０５ｇ、０．８ミ リモル）を加え、反応物を０．５時間攪拌した。この時間の間に２回、（１−ｐ −トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）カルボクスアルデヒド（０．１ ６５ｇ、０．６６ミリモル）およびナトリウムシアノボロハイドライド（０．８ ３ｇ、１．３ミリモル）を追加して加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で室温 において１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し 、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗った。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／ヘキ サン）により精製し、白色固体として［４−（−１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホ ニルイミダゾール−４−イルメチルアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ンメチルエステル（０．０７５ｇ、７．５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），７．７９（ｄ，Ｊ ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７ ．３４（ｍ，８Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ，イミダゾール），６．６０（ｄ，Ｊ ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．７ １（ｄ，７．６５ １Ｈ），４．６２(ｄｄ，Ｊ＝６．１４，６．２１Ｈｚ，１ Ｈ)，４．２７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）， ２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９３− １．８２（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）． 実施例４８Ｄ ［４−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾ イル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４８Ｃにおいて造った［４−（−１Ｈ−１−ｐ−トルエンスルホニルイ ミダゾール−４−イルメチルアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチ ルエステル（０．０７５ｇ、０．１３ミリモル）を、ＴＨＦの２mLに溶解し、０ ℃に冷却した。水酸化リチウム（２mL、０．５Ｍ）をゆっくり加え、反応混合物 を４時間攪拌した。pHを１Ｎ ＨＣｌで４に調節し、ＴＨＦを真空下で除去した 。水性層を凍結乾燥し、得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（水２５×１０cm、Ｃ −１８カラム、２２０nmＵＶ検出器、流れ速度１５mL／分、４０分において０． １％ＴＦＡを含有する５％アクリロニトリルおよび９５％水から６０％アセトニ トリルまでの直線的傾斜）により精製し、白色固体として［４−（１−Ｈ−イミ ダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリ フルオロアセテート（０．０３ｇ、５２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１４．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，８Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ ｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．１ ８（ｍ，１Ｈ，αＣＨ Ｍｅｔ．），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９ ８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，１Ｈ）． 実施例４９ ［４−（１−Ｈ−２−メチルイミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェ ニルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４９Ａ ４−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾール １，３−ジヒドロキシアセトン（６．２ｇ、５０ミリモル）およびエチルアセ トイミダゾート塩酸塩（４．５ｇ、５０ミリモル）をオートクレーブに入れ、そ れに液体アンモニアの５０mLを加えた。装置を密封し、攪拌しながら４時間加熱 （６８〜７０℃）した。冷却後、反応混合物を熱アセトニトリルで抽出し、冷却 により沈殿を生成させ、それを集めて４−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダ ゾール（２．３ｇ、４１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ６．７５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），２．３５(ｓ，３Ｈ);13ＣＮ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４３．４８，１３５．９８，１１６．２５ ，５５．５９，１２．９５． 実施例４９Ｂ ４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール 実施例４９Ａのようにして造った４−ヒドロキシメチル−２−メチルイミダゾ ール（０．７ｇ、６．２５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド （１．２ｇ、６．２５ミリモル）を、蒸留水の５mLおよびＴＨＦの３mL中に懸濁 した。水酸化ナトリウム（１Ｎ）を加え、３時間にわたってpH９を維持した。反 応混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濃縮し、そして酢酸エチルから結晶化し、真空濾過により 集め、そして乾燥し、白色固体として４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１− ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール（０．５ｇ、３５％）を得た。ｍ．ｐ．１ ４０−１４３°；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｄ，Ｊ ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３ （ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ， ３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４６．３８，１４０．９ ６，１３４．８５，１３０．５１，１２７．５７，１１６．０５，５７．３７， ２１．８４，１５．０２；ＭＳ ｍ／ｅ ｃａｌｃ’ｄ：２６６．０７２５．ｆ ｏｕｎｄ：２６６．０７１４．実施例４９Ｃ （２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル）−カルボ クスアルデヒド 実施例４９Ｂのようにして造った４−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−ｐ −トルエンスルホニルイミダゾール（０．７５ｇ、２．８ミリモル）を、塩化メ チレンの１０mLに溶解し、酸化マンガン（IV）（２．０ｇ、２３ミリモル）を８ 時間かけて加えた。反応混合物を室温において１６時間追加して攪拌した。反応 混合物をセライトプラグ(celite plug)を通して濾過し、そして濃縮し、僅かに 黄色の油を残した。残留物を酢酸エチルから結晶化させ、集め、そして乾燥し、 白色固体として（２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４− イル）カルボクスアルデヒド（０．４４ｇ、５９％）を得た。ｍ．ｐ．１０６− １０９℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．８２（ｓ，１Ｈ）， ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．５３，２Ｈ），７．４２(ｄ， Ｊ＝７．４４，２Ｈ)，２．５６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）；13ＣＮ ＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１８４．９５，１４７．３２，１３９．６３ ，１３３．８１，１３０．８３，１２７．９４，１２５．３５，２１．９３，１ ５．１８． 実施例４９Ｄ ［４−（１Ｈ−２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イ ルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例４９Ｃのようにして造った（２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニル イミダゾール−４−イル）カルボクスアルデヒド（０．１０ｇ、０．３８ミリモ ル）および４−アミノ−２−フェニルベンゾイル−メチオニンメチルエステル塩 酸塩（０．０３７ｇ、０．０９ミリモル）を、９５％メタノールおよび５％酢酸 の１０mLに溶解し、１５分間攪拌した。次いで、ナトリウムシアノボロハイドラ イド（０．０４８ｇ、０．７６ミリモル）を加え、反応物を０．５時間攪拌した 。次いで、追加して（２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール− ４−イル）カルボクスアルデヒド（０．１０ｇ、０．０３８ミリモル）およびナ トリウムシアノボロハイドライド（０．０４８ｇ、０．０７６ミリモル）を加え 、 次いで４−アミノ−２−フェニルベンゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩（ 化合物８、０．０３７ｇ、１．７ミリモル）を加えた。次いで、追加のカルボク スアルデヒド（０．２４ｇ、０．９１ミリモル）および４−アミノ−２−フェニ ルベンゾイルメチオニンメチルエステル塩酸塩（０．１８０ｇ、０．４６ミリモ ル）を加え、そして反応は室温において０．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮 し、残留物を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗った。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマ トグラフィー（４：１酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、白色フォームとし て［４−（１Ｈ−２−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４− イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（０ ．１８５ｇ、４７％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７． ７３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７(ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ) ，７．４２−７．２７（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，２．２５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝ ７．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ，αＣＨ Ｍｅｔ．）， ４．５５（ｔ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ， ２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ） ，２．１０（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９４ −１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７ ５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１７２．２６，１６８．６７，１４９．４０，１４６ ．３４，１４１．６２，１４１．３０，１３８．３８，１３４．９９，１３１． ４４，１３０．５８，１２８．９５，１２８．８３，１２８．０２，１２７．５ ０，１２３．５４，１１６．２８，１１４．４５，１１１．６７，５２．５１， ５２．０１，４１．４５，３１．６８，２９．７１，２１．９１，１５．４９， １５．３５． 実施例４９Ｅ ［４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェニ ルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例４９Ｄのようにして造った［４−（１Ｈ−２−メチル−１−ｐ−トルエ ンスルホニルイミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル ］メチオニンメチルエステル（０．１ｇ、０．１６５ミリモル）を、ＴＨＦの２ mLに溶解し、０℃に冷却した。水酸化リチウム（２mL、０．５Ｍ）をゆっくり加 え、反応混合物を６時間攪拌した。水性ＨＣｌ（３mL、０．５Ｍ）を加え、過剰 のＴＨＦを真空下で除去した。水性層を凍結乾燥し、得られた固体を逆相分取Ｈ ＰＬＣ（水２５×１０cm、Ｃ−１８カラム、２２０nmＵＶ検出器、流れ速度１５ mL／分、４０分において０．１％ＴＦＡを含有する５％アクリロニトリルおよび ９５％水から６０％アセトニトリルまでの直線的傾斜）により精製し、白色固体 として［４−（１−Ｈ−２−メチルイミダゾール−４−イルメチルアミノ）−２ −フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート（０．０３ｇ、５２ ％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１４．１２（ｂｒ，ｓ ，１Ｈ），１３．９２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８ ．０６(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２ ２（ｍ，７Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ，αＣＨ Ｍｅｔ． ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ， ３Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，２Ｈ）． 実施例５０ ［４−（（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−プロピルカルボニルアミノ ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例５０Ａ トランス−ウロカニン酸−メチルエステル ウロカニン酸（０．６ｇ、４．３ミリモル）をメタノール中に懸濁させ、そし てＨＣｌガスを還流の始まりを通して１時間泡だたせながら入れた。冷却後、沈 殿を真空濾過によって集め、ヘキサンで洗い、乾燥し、白色固体としてトランス −ウロカニン酸−メチルエステル（０．７４ｇ、９１％）を得た。ｍ．ｐ．２３ ９−２４２℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２６（ｓ，１Ｈ ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８ ９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）． 実施例５０Ｂ ３−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン酸メチルエステル トランス−ウロカニン酸−メチルエステル（０．６ｇ、３．２ミリモル）をメ タノール（２０mL）に溶解し、室温において水素雰囲気下(４０psi)で炭素上の １０％パラジウム（０．０４ｇ）を使用して５．５時間水素添加した。反応混合 物をセライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残留物をエチルエーテルから結 晶化し、集め、乾燥し、白色固体として３−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル ）プロパン酸メチルエステル（０．５６ｇ、９３％）を得た。ｍ．ｐ．１０５− １０８℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）， ７．４０（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ 計算値：１５４ ．０７４２，実測値：１５４．０７５０． 実施例５０Ｃ ３−（１−Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸メ チルエステル 実施例５０Ｂのようにして造った３−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）プ ロパン酸メチルエステル（０．５ｇ、２．６ミリモル）およびトリフェニルメチ ルクロライド（０．７３ｇ、２．６ミリモル）の塩化メチレン１０mLの溶液に、 トリエチルアミン（０．５８ｇ、５．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温 において３時間攪拌した。有機物を蒸留水で洗い、硫酸マグネシウムを使用して 乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物をエーテルおよびヘキサンから結晶化 し、真空濾過により集め、乾燥し、白色結晶として３−（１Ｈ−１−トリフェニ ルメチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸メチルエステル（０．８１ｇ、７ ９％）を得た。ｍ．ｐ．１４０−１４１℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ７．３９−７．３０（ｍ，１０Ｈ），７．１５−７．７７（ｍ，６Ｈ ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．３ ２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ，２Ｈ）． 実施例５０Ｄ ３−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）プロパン酸 実施例５０Ｃのようにして造った３−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダ ゾール−４−イル）プロパン酸メチルエステル（０．６ｇ、１．５ミリモル）の 溶液に、水酸化リチウム（６mL、０．５Ｍ）をゆっくり加え、反応混合物を２時 間攪拌した。ＴＨＦを真空下で除き、水性層をＨＣｌ（６mL、０．５Ｍ）を使用 して酸性にした。生成した白色沈殿を真空濾過によって集め、乾燥し、白色固体 として３−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）プロパン 酸（０．５３ｇ、９３％）を得た。ｍ．ｐ．１８２−１８６℃；1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４０−７．３８（ｍ，９Ｈ），７．２６ （ｓ，１Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２． ６７（ｔ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ ）． 実施例５０Ｅ ［４−（（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）−３−プロ ピルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例５０Ｄのようにして造った３−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダ ゾール−４−イル）プロパン酸（０．５ｇ、１．３ミリモル）、エチルジメチル アミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ、１．４ミリモル）、３−ヒ ドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＢＴ、０． １８ｇ、１．３ミリモル）、および４−アミノ−２−フェニルベンゾイル−メチ オニンメチルエステル塩酸塩（０．５２ｇ、１．３ミリモル）の塩化メチレン１ ０mLの０℃溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．３ミリモル）を加え、 そして反応混合物を窒素雰囲気下で室温において１６時間攪拌した。反応混合物 を最初に蒸留水で洗い、次いで０．５Ｎ ＨＣｌで洗った。有機物を硫酸マグネ シウムを使用して乾燥し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフ ィー（１９：１クロロホルム／ヘキサン）により精製し、白色フォーマットとし て［（（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）−３−プロピ ルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（ ０．３８ｇ、４０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９． ９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，２Ｈ）， ７．５６−７．２３（ｍ，１７Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．６ ２（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，６．２３Ｈｚ，１Ｈ ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２． ７７（ｍ，２Ｈ）．実施例５０Ｆ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−プロピルカルボニルアミノ−２ −フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート 実施例５０Ｅのようにして造った［４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミ ダゾール−４−イル）−３−プロピルカルボニルアミノ−２−フェニルベンゾイ ル］メチオニンメチルエステル（０．１６ｇ、０．２３ミリモル）のＴＨＦ４． ４mLの０℃の溶液に、水酸化リチウム（４．４mL、０．５Ｍ）をゆっくり加え、 反応混合物を２時間攪拌した。pHを０．５Ｍ ＨＣｌを使用して調節し、混合物 を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。抽出物を一緒にし、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、そして濃縮し油を得た。この油を塩化メチレン（４mL）に溶解し、 それにトリフルオロ酢酸（８mL）を加えて濃黄色を生じさせた。ＴＦＡの添加後 すぐに、トリエチルシランを反応混合物がほとんど無色になるまで滴下して加え た。反応は周囲温度において２時間攪拌し、そして濃縮し固体を得た。それをエ チルエーテルで洗った。固体を真空濾過により集め、追加のジエチルエーテルで 洗い、乾燥し、［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−プロピルカルボ ニルアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニントリフルオロアセテート（０ ．０７３ｇ、３６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８． ７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，８ Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１９ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．Ｍ Ｓ ｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例５１ ［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオ ニン塩酸塩 実施例５１Ａ ［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエス テル ３−ピリジンメタノール（０．５９mL）のＤＭＦ溶液に水素化ナトリウム（鉱 油中の６０％、０．１９ｇ）を加え、その混合物をガスの発生がやむまで攪拌し た。次いで、２−フェニル−４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（０．９ ８ｇ）のＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を臭化物が消費されるまで攪拌した。反 応混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相をブラインで洗い、乾燥し 、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１：１酢酸エ チル−ヘキサン）により精製し、［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）− ２−フェニル安息香酸メチルエステル（０．５８ｇ）を得た。 実施例５１Ｂ ４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸 実施例５１Ａのようにして造った［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル） −２−フェニル安息香酸メチルエステル（０．５８ｇ）のメタノール（５mL）溶 液に、飽和水性水酸化リチウムを加え、反応混合物を周囲温度において夜通し攪 拌した。反応混合物を６０℃に温め、４時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃 縮し、残留物を水に溶解した。水性相を水性３Ｎ ＨＣｌでpH５にし、クロロホ ルムで抽出した。有機相を真空下で濃縮し、４−（３−ピリジルメチルオキシメ チル）−２−フェニル安息香酸（０．５２ｇ）を得た。 実施例５１Ｃ ［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオ ニンメチルエステル 所望の化合物を、実施例１６３Ｄに記載されたように、４−（３−ピリジルメ チルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸をメチオニンメチルエステル塩酸塩 と結合されることにより造った。実施例５１Ｄ ［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオ ニン 所望の化合物を、実施例５１Ｂの手順を使用して、実施例５１Ｃのようにして 造った［４−（３−ピリジルメチルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］ メチオニンメチルエステルをけん化することにより造った。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６６−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ， ｓ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ）， ６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２３−７．４４（７Ｈ，ｍ），７ ．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ3 ）ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋Ｈ）+．計算値Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・１．４５ＨＣｌ：Ｃ ，５９．６５；Ｈ，５．５０；Ｎ，５．５６．実測値：Ｃ，５９．８０；Ｈ，５ ．１１；Ｎ，５．２６． 実施例５２ ［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩 実施例５２Ａ ［４−（ビス−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベ ンゾイル］メチオニンメチルエステル ビス−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒス（１．７８ｇ、５．００ミリモル ）を、〔４−アミノ−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル（化 合物８、１．７９ｇ、５．００ミリモル）、３−ヒドロキシ−１，２，３−ベン ゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ、２．５０ｇ、１５．０ミリモル ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ 、２．９３ｇ、１５．０ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（ＭＭＭ）の ＤＭＦ（２５mL）溶液に加えた。この混合物を周囲温度において１７時間攪拌し 、次いで減圧（５０℃、０．１mmHg）下で濃縮し、こはく色の油を得た。この油 を酢酸エチル（２５mL）に溶解し、その溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ3（３×１０m L）で抽出し、次いでブライン（１０mL）で抽出した。一緒にした水性層を酢酸 エチル（１０mL）で逆抽出し、そして一緒にした有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ4） し、次いで減圧下で濃縮し、黄色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ ９０：８：２〜７０：２８：２ヘキサン−酢酸エチル−Ｅｔ3Ｎ）により、［４ −（ビス−tert−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾ イル］メチオニンメチルエステルの１．３２ｇ（３８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ），１．６１−１ ．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ） ，２．０４−２．１３（comp，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．１８（ｄ ｄ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．９２（comp，２Ｈ），５． ８４（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０− ７．４２（comp，５Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８． ０２（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｂｒ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｃｌ）：６９６（Ｍ＋ １）+． 実施例５２Ｂ ［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステ ル塩酸塩 実施例５２Ａのようにして造った［４−（ビス−tert−ブトキシカルボニル− Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（０． ９９２ｇ、１．４２ミリモル）を、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５mL）に溶解 し、それにより、ガスの発生を観察した。透明なこはく色の溶液を６時間攪拌し 、その時間の間に白色沈殿が生成した。混合物をエチルエーテルで処理し、沈殿 を濾過により単離し、［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾイル］メ チオニンメチルエステル（一塩酸塩の塩であると考えられる）の０．７７９ｇ（ １００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．７２−１．８７（ｍ，１Ｈ ），１．９５−２．０３（comp，４Ｈ），２．０８−２．２８（comp，２Ｈ）， ３．３８−３．６０（comp，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．４５−４．５ ７（comp，２Ｈ），７．３０−７．４６（comp，６Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ） ，７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ａｐｐ ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ ）．ＬＲＭＳ（Ｃｌ）：４９６（Ｍ＋１）+． 実施例５２Ｃ ［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩 実施例５２Ｂのようにして造った［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニルベ ンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（９８．９mg、０．２００ミリモル ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、２０mL）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（６８．５mg、 １．６０ミリモル）を加えた。この溶液を６時間攪拌し、次いで１Ｍ水性ＨＣｌ （２０mL）で処理した。この混合物を凍結乾燥し、白色固体を得た。メタノール からの再結晶により、白色固体として［４−（Ｌ−ヒスチジル）−２−フェニル ベンゾイル］メチオニン塩酸塩（３１mg、３２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ ）δ１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９９（comp，２Ｈ），２ ．０２（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．４ ４（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．５３（comp，８Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ）， ８．６７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（Ｃｌ）：４８２（Ｍ＋１）+．７０１． 実施例５３ ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−２−イルカルボキシアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル］メチオニン 実施例５３Ａ ［１−エトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エテニル ］炭酸エチルエステル トリエチルアミン（１０．２ｇ、１００．０ミリモル）を、０℃において、１ ，２−ジメチルイミダゾール（２．４５ｇ、２５．０ミリモル）のアセトニトリ ル（２５mL）溶液に加えた。エチルクロロホルメート（６．１５ｇ、５５．０ミ リモル）を滴下（１滴／秒）して加え、反応温度を周囲温度にゆっくり温めた。 ４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１：１飽和水性ＮａＨＣＯ3 ／Ｈ2Ｏ（２５mL）で処理した。混合物をジクロロメタン（４×２５mL）で抽出 し、有機抽出物をブライン（２５mL）ですすぎ、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、濾過し 、減圧下で濃縮し、こはく色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸 エチル：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：ＨＣＯＯＨ；４０：４０：１８：２〜３０： ３０：３８：２）により、ギ酸および所望化合物の３：１混合物の３．１３ｇ（ １３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．２−１．６（ｂｒ，６Ｈ）， ３．７−３．９（ｂｒ，３Ｈ），４．２−４．６（ｂｒ，４Ｈ），７．１（ｂｒ ，１Ｈ），７．３（ｂｒ，１Ｈ），８．２（ｂｒ），１０．８（ｂｒ）．ＬＲＭ Ｓ（Ｃｌ）：２４１（Ｍ＋１）+．１６９（５４３１８−１４８Ｃ＋１）+． 実施例５３Ｂ （１Ｈ−１−メチルイミダゾール−２−イル）酢酸 前述の実施例５３Ａで造ったギ酸不純物を含む物質（３．１３ｇ、約３．５０ ミリモル）を３Ｍ水性ＨＢｒ（３０mL）に溶解した。この溶液を加熱し、３０時 間還流し、その後凍結乾燥し、（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−２−イル）酢 酸の０．７８３ｇ（約１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ３．４０ （ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，３Ｈ），７．３２−７．３６（comp，２Ｈ），７ ．４１−７．４６（comp，３Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７８ −７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＲＭＳ（ Ｃｌ）：３０４（Ｍ＋１８）+．２８７（Ｍ＋１）+． 実施例５３Ｃ ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−２−イルカルボキシアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル トリエチルアミン（１．２３ｇ、１２．０ミリモル）を、［４−アミノ−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル塩酸塩（化合物８、１．００ｇ 、２．０３ミリモル）、実施例５３Ｂのようにして造った（１Ｈ−１−メチルイ ミダゾール−２−イル）酢酸（０．７８３ｇ、３．５４ミリモル）、３−ヒドロ キシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（１．０６ｇ、６．３ ７ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド（１．２５ｇ、６．３７ミリモル）のＤＭＦ（３５mL）溶液に滴下して 加えた。反応混合物を周囲温度において１６時間攪拌し、次いで減圧（５０℃、 ０．１mmHg）下で濃縮し、こはく色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラ フィー（酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：ＨＣＯ2Ｈ ３０：３０：３８ ：２）により、次いで第２のクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＨＣＯ2Ｈ ９ ２：２）により、トリエチルアミン塩酸塩および所望化合物の約１：１混合物の ０．８９１ｇ（５２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．０５−１．３ ５（ｔ，９Ｈ of ＴＥＡ・ＨＣｌ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１． ９４−２．０８（comp，４Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２２− ２．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２４（comp，６Ｈ of ＴＥＡ・ＨＣｌ ＋？），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５０−４．６１（ ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（comp，７Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７． ６４−７．７０（comp，２Ｈ），Note 1Ｈ スペクトルは不十分な分離なので特 定は 不確実である。ＬＲＭＳ（Ｃｌ）：４８１（Ｍ＋１）+． 実施例５３Ｄ ［４−（１Ｈ−メチルイミダゾール−２−イルカルボキシアミノ）−２−フェニ ルベンゾイル］メチオニン 水酸化リチウム水和物（１．７１ｇ、４０．０ミリモル）を、実施例５３Ｃで 造ったトリエチルアミン塩酸塩不純物を含むメチルエステルのＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（ ４：１、５０mL）溶液に加えた。この溶液を５時間攪拌し、次いでペンタン（４ ０mL、次いで２０mL）で抽出した。混合物を、３Ｍ水性ＨＣｌの添加により注意 しながら酸性にし、次いで凍結乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル：ＣＨ2Ｃｌ2：メタノール：ＨＣＯ2Ｈ（３０：３０：３９：１） ）により、次いで濃厚物をセライトを通して濾過しメタノールですすぐことによ り、ＨＣＯ2Ｈおよび［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−２−イルカルボ キシアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンの４：１混合物の０．０８ ０ｇ（約９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１．２−１．５（少量の同 定できない不純物），１．８−１．９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．９−２．１（ｂ ｒ，comp，５Ｈ），２．１−２．３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６−４．０（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．４−４．５（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７． ３−７．５（ｂｒ，comp，６Ｈ），７．５−７．６（ｂｒ，comp，２Ｈ），７． ６−７．８（ｂｒ ｍ，２Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｃｌ）：４６７（Ｍ＋１）+． 実施例５４ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］アラニン 実施例５４Ａ ４−クロロメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mL中のメチル ４−ヒドキシメチル−２− フェニルベンゾエートの１０．５ｇ（４３．３ミリモル）の溶液に、塩化チオニ ルの４．５mL（６２ミリモル）および塩化リチウムの２．０ｇ（４７ミリモル） を加えた。反応は塩化リチウムの溶解によって完了した。溶液を水の３５０mLに 注入し、次いでジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。一緒にしたジエ チル層を、水（２×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００mL） 、およびブライン（１×１００mL）で逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、 濾過し、そして真空下で濃縮し、薄黄色油として４−クロロメチル−２−フェニ ル安息香酸メチルエステルの１１．１ｇ（９８％）を得た。 実施例５４Ｂ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 実施例５４Ａのようにして造った４−クロロメチル−２−フェニル安息香酸メ チルエステルの１１．１ｇ（４２．３ミリモル）のトルエン１５０mL中の溶液に 、１８−クラウン−６の１．７ｇ（６．４ミリモル）および３−ヒドロキシピリ ジン、カリウム塩の８．４０ｇ（６３．１ミリモル）を加えた。反応は周囲温度 において２０分間攪拌し、次いでＮ2下で加熱し還流させた。３時間後、混合物 を水の１００mL中に注入した。層を分離し、次いで水性層を酢酸エチル（３×１ ００mL）で抽出した。一緒にした有機層を２Ｍ水性ＮａＯＨ（２×３０mL）、ブ ライン（１×１００mL）で逆抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そ して濃縮し、油を得た。これはゆっくりと結晶した。生成物を２−プロパノール の５０mLから再結晶し、黄褐色固体の６．７８ｇを得た。上澄み液を濃縮し、シ リカゲルを用いたクロマトグラフィー（５０：５０ ヘキサン：酢酸エチル）に より精製して生成物の他の２．１８ｇを得た。全収量は８．９６ｇ（６６％）で あった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．６０（ｓ，３Ｈ ），５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．５７（ｄｄ ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８． １８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ ，１Ｈ）． 実施例５４Ｃ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−フェニル安息香酸 実施例５４Ｂのようにして造った４−（３−ピリジルオキシメチル）２−フェ ニル安息香酸メチルエステルの２．６０ｇ（８．１４ミリモル）に、メタノール の１５mL、および水の３mL中の８５％ＮａＯＨの０．７９ｇ（１２ミリモル）の 溶液を加えた。この混合物を還流させながら３時間攪拌し、次いで真空下で濃縮 した。残留物を水の５mLに溶解し、１Ｍ水性ＨＣｌの１２mLで処理した。沈殿し た生成物を濾過し、少量の水で洗った。洗った水および濾液を一緒にして１ＭＨ ＣｌでpH４に調節し、追加の沈殿を集め、次いで水洗した。一緒にした沈殿を真 空下で乾燥し、灰色がかった白色として４−（３−ピリジルオキシメチル）２− フェニル安息香酸（２．４８ｇ、９９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ５．３１（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．５６（ｍ，９Ｈ） ，７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．０，６． ０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８（ｂｒ ｓ ，１Ｈ）． 実施例５４Ｄ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］アラニンメチ ルエステル ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−フェニル安息香酸の１００mg（０．３ ３ミリモル）、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．５ミリモル）、１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の６９mg（０ ．３６ミリモル）、および３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（ ３Ｈ）−オンの５９mg（０．３６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの １mL中の溶液に、トリエチルアミンの５滴を加えた。この混合物を周囲温度にお いて２４時間攪拌し、次いで０．６Ｍ水性重炭酸ナトリウムの１０mLに注入し、 酢酸エチル（３×５mL）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を水（２×５mL） 、次いでブライン（１×５mL）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し 、そして真空下で濃縮した。生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製 し、ヘキサンおよび酢酸エチルの適当な混合液で溶離した。 実施例５４Ｅ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］アラニン 実施例５４Ｄのようにして造った［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２− フェニルベンゾイル］アラニンメチルエステルの約０．３ミリモルに、５：１メ タノール：水中の１．３９Ｍ ＮａＯＨの１mLを加えた。この混合物を加熱して ２０分間還流させ、次いで水の１mL、１Ｍ水性ＨＣｌの１．４mL、および酢酸エ チルの５mLを続いて加えた。２相の混合物を攪拌し、次いで分離し、水性相を追 加の酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。一緒にした酢酸エチルの層を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、フォームとして４−（３−ピリジ ルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル−Ｌ−アラニンを得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ） ，４．１４（quintet，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），７． ２２−７．４５（ｍ，１０Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８． ２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， １２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ３７７（Ｍ＋Ｈ）+． ３９４（Ｍ＋ＮＨ4）+．計算値Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０．１５ＨＣｌ：Ｃ，６９．１ ９；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．３４．実測値：Ｃ，６９．２２；Ｈ，５．０１；Ｎ ，７．０７． 実施例５５ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］システイン二 ナトリウム塩 実施例５５Ａ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］ホモシステイ ンチオラクトン 所望の化合物を、Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩の代りにＤＬホモシステ インチオラクトン塩酸塩を使用する以外は、実施例５４Ｄの方法により造った。 実施例５５Ｂ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］システイン二 ナトリウム塩 実施例５５Ａのようにして造った〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２− フェニルベンゾイル〕ホモシステインチオラクトンの５１mg（０．１３ミリモル ）に、９：１メタノール：水中の０．２５Ｍ ＮａＯＨの１mLを加えた。この混 合物を加熱して１時間還流させ、次いで真空下で濃縮し白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．６８−１．９５（ｍ，２Ｈ）， ２．０５−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），５．２７ （ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，１１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１． ２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣ ｌ）ｍ／ｅ ４０５（−Ｈ2Ｏ）．計算値Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ4ＳＮａ2・１．３５Ｈ2 Ｏ：Ｃ，５６．２９；Ｈ，４．６６；Ｎ，５．７１．実測値：Ｃ，５６．３３； Ｈ，４．８４；Ｎ，５．５５． 実施例５６ ［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例５６Ａ ［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル メタノールの２１mL中の４−メトキシカルボニル−３−フェニルベンズアルデ ヒドの１．７２ｇ（７．１６ミリモル）の溶液に、氷酢酸の７mL３−アミノピリ ジンの８７５mg（９．３１ミリモル）を加えた。この溶液を周囲温度において１ 時間攪拌し、次いで氷浴で冷却した。次いで、ナトリウムシアノボロハイドライ ドの７５０mg（１１．９ミリモル）を、泡だちを調節して確保しながら、小部分 に分けて加えた。３０分後、氷浴を除き、反応物を周囲温度において１８時間攪 拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いで残留物を水の７５mLに溶解し、酢酸エ チル（２×３５mL）で抽出した。一緒にした酢酸エチル層を、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液（２×３５mL）、次いでブライン（１×３５mL）で逆抽出し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して油を得た。シリカゲル上のクロ マトグラフィー（酢酸エチル）による精製により、無色の油として４−（３−ピ リジルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（２．１０ｇ、９ ２％）を得た。 実施例５６Ｂ ［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］アラニンメ チルエステルの代りに実施例５６Ａのようにして造った４−（３−ピリジルアミ ノメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステルを使用し、そしてＬ−アラニ ンメチルエステル塩酸塩の代りにＤ−メチオニンメチルエステル塩酸塩を使用す る以外は、実施例５４、工程Ｃ，ＤおよびＥの方法によって、所望の化合物を造 った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．７５−１．９１（ ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ），４．２ ７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝ ６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，２．７，８．５Ｈｚ，１ Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１ （ｍ，８Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２ ．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+．計算値Ｃ24Ｈ25Ｎ3 Ｏ3Ｓ・０．９０Ｈ2Ｏ：Ｃ，６３．８１；Ｈ，５．９８；Ｎ，９．３０．実測値 ：Ｃ，６３．８２；Ｈ，５．６１；Ｎ，９．１６． 実施例５７ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］ホモセリンラ クトン 実施例５７Ａ ４−アミノ−２−フェニル安息香酸塩酸塩 ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸（１０．５ｇ、４３．２ミリモル）および 塩化第２スズ（II）二水和物（３４．１ｇ、０．１５モル）を一緒にし、２５０ mLの酢酸エチルの中で１時間還流した。水の等容量を加え、次いで固体のＮａ2 ＨＣＯ3を加えてpH８にした。その混合物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした 酢酸エチル抽出物をブラインで洗い、そして濃縮し濃い油を得た。油をエーテル で希釈し、過剰の無水ＨＣｌを加えた。得られた沈殿を集め、乾燥し、４−アミ ノ−２−フェニル安息香酸塩酸塩（３．２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ２１４（ Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ６．６５（ｄ，Ｊ ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．７２（ｍ，６Ｈ）． 実施例５７Ｂ ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニル安息香酸酢酸塩 ３−ピリジンカルボクスアルデヒド（１．２mL、１２．８ミリモル）および実 施例５７Ａで造った４−アミノ−２−フェニル安息香酸塩酸塩（３．２ｇ、１２ ．８ミリモル）を、メタノール中の１％酢酸の１００mLに溶解した。１０分間攪 拌後、ＮａＢＨ3ＣＮを加え、攪拌を１８時間続けた。反応物を減圧下で蒸発さ せて乾燥し、そして酢酸エチルと水との間に分配した。水性相を酢酸エチルで抽 出した。有機相を一緒にし、ブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、表題の化 合物の４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニル安息香酸酢酸塩（４． ３５ｇ、９０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３０５（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ （ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ４．４１（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．９０（ｍ，１０Ｈ） ，８．４８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ）． 実施例５７Ｃ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］ホモセリンラ クトン 実施例５７Ｂのようにして造った４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フ ェニル安息香酸酢酸塩（０．２０ｇ、０．５５ミリモル）、およびＬ−ホモセリ ンラクトン（０．１９ｇ、１．３７ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２７ｇ、１．４３ミリモル）、 および３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（０． ２５ｇ、１．６５ミリモル）を、１０mLのＤＭＦ中で一緒にした。トリエチルア ミン（１．６５ミリモル）を加え、反応物を室温において夜通し攪拌した。反応 混合物をＨＣｌ（１Ｍ、１０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。固体のＮａ ＨＣＯ3を加えてpH８にした。水性物を酢酸エチルで抽出した。一緒にした抽出 物をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー （酢酸エチル中の２％メタノール〜酢酸エチル中の４％メタノール）により、［ ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］ホモセリンラク トン（１４０mg）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），４ ．１−４．５（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，８Ｈ），７．４９ （ｍ，２Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例５８ リチウム ４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル−Ｌ− ホモセリネート 実施例５７のようにして造った［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル］ホモセリンラクトン（５５mg、０．１４ミリモル）を１mLの メタノールに溶解し、水性１．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．１５ミリモル）で処理した 。周囲温度において１８時間後、混合物を蒸発し、表題の化合物を定量的収率で 得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１．４３（ｍ，１Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．３８ （ｍ，２Ｈ），６．３３（ｍ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１ Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｍ ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例５９ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例５９Ａ （４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸（５０．０ｇ、２０５ミリモル）および３ −ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（３６．８９ｇ 、２２６ミリモル）を５００mLのＤＭＦに溶解した。１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．３ｇ、２４７ミリモル） およびメチオニンメチルエステル塩酸塩（５３．３７ｇ、２６７ミリモル）を加 え、次いでトリエチルアミン（３１．５mL、２２６ミリモル）を加えた。トリエ チルアミンを追加して加え、pHを６〜７に上げた。周囲温度において１時間後、 反応 混合物を２００mLに濃縮し、５００mLの酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ、５ ％ＮａＨＣＯ3、およびブラインで洗い、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、（４− ニトロ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステルを得た。これは、 更に精製しないで直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ３８９（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），６ ．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ ），８．２７（ｍ，２Ｈ）． 実施例５９Ｂ （４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル塩酸塩 ５００mL酢酸エチル中の（４−ニトロ−２−フェニルベンゾイル）メチオニン メチルエステル（６７．９ｇ、１７５ミリモル）の溶液に、二塩化スズ二水和物 （１５７ｇ、６９６ミリモル）を加え、反応混合物を加熱し１時間還流させた。 反応混合物を周囲温度に冷却し、攪拌を１８時間続けた。反応混合物を２００mL に濃縮し、５００mLの水を加えた。酢酸エチルで抽出する前に、固体ＮａＨＣＯ3 を加えてpH８にした。酢酸エチル抽出物を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗 い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。残留物を、その物質を溶液に保つ ために加えた酢酸エチルの最少量を含有するエーテルに溶解し、無水ＨＣｌで処 理した。固体を集め、エーテルで洗い、収率８３％で（４−アミノ−２−フェニ ルベンゾイル）メチオニンメチルエステル塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ３５９ （Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１．８３（ｍ， ２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ） ，４．３３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７． ４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例５９Ｃ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメ チルエステル 実施例５９Ｂのようにして造った（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メ チオニンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、１２．７ミリモル）および３−ピリ ジンカルボクスアルデヒド（１．２５mL、１３．３ミリモル）を、メタノール中 の１％酢酸の１００mLに溶解した。１０分後、ナトリウムシアノボロハイドライ ド（０．９５ｇ、１５．９ミリモル）を加えた。室温において１８時間攪拌後、 反応混合物を蒸発し、５％ＮａＨＣＯ3と酢酸エチルとの間に分配した。有機層 を５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発 して［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ンメチルエステルを得た。これは、更に精製しないで使用した。ＭＳ ｍ／ｅ ４５０（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６５（ｍ ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．４ ５（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）． 実施例５９Ｄ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン 過剰のＬｉＯＨ（３Ｍ）を、実施例５９Ｃのようにして造った［４−（３−ピ リジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（ ５．６９ｇ、１２．７ミリモル）のメタノール溶液に加え、反応混合物を室温に おいて７２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、エーテルと水との間に分配した 。水性層をエーテルで洗い、ＨＣｌでpH４〜５に酸性にし、酢酸エチルで抽出し た。一緒にした酢酸エチル抽出物をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、収 率９８％で表題の化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭ Ｒ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）δ１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ， ３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ ），４．４０（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ）， ７．３（ｍ，６Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），８．４６ （ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１２．４８（ｂｓ，１Ｈ） ． 実施例６０−６２ 実施例６０ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンイ ソアミルエステル 実施例５９のようにして造った［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル］メチオニン（２００mg、０．４６ミリモル）、カルボニルジ イミダゾール（７４mg、０．４６ミリモル）、およびイソアミルアルコール（４ ０mg、０．４６ミリモル）を、１０mLＴＨＦ中で一緒にした。室温において２時 間後、ナトリウムエトキシド（メタノール中の２．６７Ｍ、０．０２ミリモル） を加えた。追加して１８時間後、混合物を蒸発して乾燥し、酢酸エチルと水との 間に分配して、水およびブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、クロマトグラ フィー（酢酸エチル）により、［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェ ニルベンゾイル］−Ｌ−メチオニンイソアミルエステル（９０mg）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ０ ．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ ），５．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）． 実施例６１ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン１ −アダマンチルエチルエステル 所望の化合物を、イソアミルアルコールの代りに２−アダマンタンエタノール を使用する以外は、実施例６０の方法により造った。ＭＳ ｍ／ｅ ５９８（Ｍ ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６（ｍ，１７Ｈ）， １．９４（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），４．０ ９（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１ Ｈ），７．３（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，２Ｈ）． 実施例６２ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンオ クチルエステル 所望の化合物を、イソアミルアルコールの代りにオクタノールを使用する以外 は、実施例６０の方法により造った。ＭＳ ｍ／ｅ ５４８（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１ ．２８（ｍ，１０Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．１０ （ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１ Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ） ，６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８． ５５（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ）． 実施例６３−６５ 実施例６３ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンア ミド 実施例５９Ｃのようにして造った［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（８０mg、０．１８ミリモル） をメタノール（５mL）に溶解し、０℃に冷却し、その溶液を無水アンモニアで飽 和した。反応物を周囲温度において７２時間密封した。蒸発して乾燥し、［４− （３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンアミド（ ７８mg）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ ４３５（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ１．５９（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ ｓ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１ Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈ ｚ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｍ，２ Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ）． 実施例６４ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメ チルアミド 実施例５９Ｃのようにして造った［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（３７０mg、０．８２ミリモル ）をＴＨＦ（５mL）に溶解し、無水メチルアミンで飽和した。反応物を密封し、 ７５℃において２４時間加熱した。反応混合物を蒸発して乾燥し、クロマトグラ フィー（５％メタノール−酢酸エチル）により、［４−（３−ピリジルメチルア ミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルアミド（１１１mg）を得た 。ＭＳ ｍ／ｅ ４４９（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ ）δ１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２ ．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），８．５ ９（ｍ，２Ｈ）． 実施例６５ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンジ メチルアミド 実施例５９Ｃのようにして造った［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（３４０mg、０．７６ミリモル ）をＴＨＦ（５mL）に溶解し、無水ジメチルアミンで飽和した。反応物を密封し 、６０℃において７２時間加熱した。反応混合物を蒸発して乾燥し、クロマトグ ラフィー（５％メタノール−酢酸エチル）により、［４−（３−ピリジルメチル アミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンジメチルアミド（４０mg）を得 た。ＭＳ ｍ／ｅ ４６３（Ｍ＋Ｈ）+．1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨ ｚ）δ１．７１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）， ２．８７（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．４ ３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，７ Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ） ，８．６３（ｂｓ，１Ｈ）． 実施例６６−６７ 実施例６６ ［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ンメチルエステル ニコチン酸（３４５mg、２．８ミリモル）をジクロロメタンの１０mLに懸濁し 、塩化オキサリル（塩化メチレン中の２．０Ｍ溶液の２．８mL）を注射器により 加え、次いでＤＭＦの１滴を加えた。反応混合物を２５℃において２時間攪拌し 、次いで蒸発し、トルエンと共沸させた。次いで、得られた酸塩化物をジクロロ メタンに溶解し、実施例５９Ｂのようにして造った（４−アミノ−２−フェニル ベンゾイル）メチオニンメチルエステル（６６９mg、１．８７ミリモル）のジク ロロメタン５mL中の溶液を加え、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ3の４mLを加え、反 応 物を２５℃において３時間攪拌した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥 し、濾過し、蒸発し、油として［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２− フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステルの８３０mg（９６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．２（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｔ，１Ｈ），７．７２−７． ６５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ）， ６．０２（ｂｄ，１Ｈ），４．６５（ｄｑ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２ ．２０（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８８（ｍ，１Ｈ） ，１．８０−１．７８（ｍ，１Ｈ）．ＣＩＭＳ ４６４（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例６７ ［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニ ン塩酸塩 実施例６６のようにして造った［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２ −フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（８３０mg、１．７９ミリモ ル）を８mLのＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ−水和物（２２６mg、 ５．３８ミリモル）を加え、次いでＨ2Ｏの２mLを加えた。反応は２時間で完了 した。溶剤を蒸発し、残留物を１Ｎ ＨＣｌでpH＝３に酸性にした。得られた沈 殿を酢酸エチルに溶解し、その溶液を水洗し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして蒸 発した。残留物を熱エタノールから結晶化し、白色結晶固体として［４−（３− ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン塩酸塩の２ ８１mg（３２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ９．４（ ｄ，１Ｈ），９．１（ｄ，１Ｈ），９．０（ｄ，１Ｈ），８．２（ｄｄ，１Ｈ） ，７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４５−７． ３２（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１５ （ｔ，１Ｈ）．ＣＩＭＳ ４５０（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例６８ ［４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメ チルエステル 実施例５９Ｂのようにして造った（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メ チオニンメチルエステル（１．１５ｇ、３．２１ミリモル）および３−ピリジン カルボクスアルデヒド（３６１mg、３．３７ミリモル）を１５mLのメタノール中 で一緒にし、ナトリウムシアノボロハイドライド（３０２mg、４．８１ミリモル ）を加え、次いで粉砕した分子ふるい（モレキュラーシーブス）を加えた。反応 物を酢酸でpH＝６に調節し、２５℃において３時間攪拌した。反応物を濃縮し、 シリカゲルのカラムに直接移し、フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノー ル−酢酸エチル）により精製し、油として［４−（３−ピリジルメチルアミノ） −２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル（１．３８g、９５％） を得た。この油は放置後に固化した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８．６（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ ｄ，１Ｈ），５．７２（ｂｄ，１Ｈ），４．６４（ｄｑ，１Ｈ），４．４２（ｂ ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０ ０（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ， １Ｈ）；ＣＩＭＳ ＭＨ+ ４５０． 実施例６９ ［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）ブタン酸 実施例６９Ａ ［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルエステル 実施例６８のようにして造った［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチ オニンメチルエステル（４６mg、０．０９２ミリモル）を、ＨＣｌピリジニウム 塩として保護し、ＣＨ2Ｃｌ2の５mLに溶解し、−７８℃に冷却し、そしてＣＨ2 Ｃｌ2の２ml中のｍ−クロロ過安息香酸（４４mg、０．１８４ミリモル）の溶液 で処理し、０℃に温めた。０．５時間後、反応物を硫化ジメチルでクエンチ（qu ench）し、そして蒸発した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール− 酢酸エチル）により精製し、白色固体として〔４−（３−ピリジルカルボニルア ミノ）−２−フェニルベンゾイル〕−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブ タン酸メチルエステル（４３mg、８８％）を得た。 実施例６９Ｂ ［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）ブタン酸 実施例６９Ａで造った［４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−フェニ ルベンゾイル］−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタン酸メチルエステ ル（４３mg、０．０８１ミリモル）をＴＨＦの３mLに溶解し、Ｈ2Ｏの１mL中の ＬｉＯＨ一水和物の溶液を加えた。反応混合物を２５℃において１時間攪拌し、 次いで蒸発した。ギ酸（１mL）を加えてpH＝３に酸性にした。次いで反応物をす ぐ再び蒸発し、Ｈ2Ｏの１mLを酢酸エチルの５mLと共に加え、混合物を溶解した 。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発し、そして残留物をアセ トニトリル−水から凍結乾燥し、白色固体として［４−（３−ピリジルカルボニ ルアミノ）−２−フェニルベンゾイル］−２−アミノ−４−（メチルスルホニル ）ブタン酸（３６mg、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ ）δ９．１２（ｄ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄｔ，１ Ｈ），７．８５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．４０（ｍ，８Ｈ），４ ．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ） ，２．７０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１ ０−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ計算値Ｃ24Ｈ23Ｎ3ＳＯ6 ＭＨ+４８２． １３８６，実測値４８２．１３７３． 実施例７０−７２ 実施例７０ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル ］メチオニンメチルエステル 実施例７０Ａ ２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−４−メチル安息香酸メチルエス テル ピリジン１００mL中の４−メチルサリチル酸メチルエステル（２２．４６ｇ、 ０．１３５モル）の−１０℃溶液に、０℃以下の温度を維持しながら添加用漏斗 によりトリフリック無水物(triflic anhydride)（４５．８ｇ、０．１６２モル ）を滴下して加えた。次いで、反応混合物を周囲温度に温め、１２時間後に大き なエルレンマイヤーフラスコの中の１００mL濃ＨＣｌ／３００ｇ氷の混合物上に 注入した。氷が溶けた後、混合物を分液漏斗に移し、水性層を酢酸エチル（３× １００mL）で抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、１Ｎ ＨＣｌ、次いで飽和水 性ＮａＨＣＯ3、次いでブラインで洗い、次いで濾過し、そして蒸発し、黄色油 として２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−４−メチル安息香酸メチ ルエステルの３５．６６ｇ（８８％）を得た。 実施例７０Ｂ ２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−４−ブロモメチル安息香酸メチ ルエステル 実施例７０Ａのようにして造った２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ ）−４−メチル安息香酸メチルエステル（１９．６ｇ、６５．８ミリモル）のＣ Ｃｌ4 ２５０mL中の攪拌された溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２．２ ９ｇ、６９．１ミリモル）を加え、次いで２，２′−アゾビスイソブチロニトリ ル（１０８mg、０．６５８ミリモル）を加え、そして反応物を加熱して還流させ た。１６時間後、反応物を蒸発し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、黄色油として２−（ トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−４−ブロモメチル安息香酸メチルエス テルの１９．９ｇ（８０％）を得た。 実施例７０Ｃ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキ シ）安息香酸メチルエステル 実施例７０Ｂのようにして造った２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ ）−４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２．９７ｇ、７．８７ミリモル ）のＣＨ2Ｃｌ2 ２０mL中の溶液を、３−ＯＨピリジンのカリウムアルコキシド （１．５７ｇ、１１．８ミリモル）のＨ2Ｏ ２０mL中の溶液と一緒にした。テ トラブチルアンモニウムブロマイド（３．８０ｇ、１１．８ミリモル）を加え、 反応物を２５℃において１．５時間激しく攪拌した。反応物を分液漏斗に注入し 、層を分離した。水性層をＣＨ2Ｃｌ2（２×５０mL）で洗い、そしてＣＨ2Ｃｌ2 層を水で２回洗った。有機層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発 して油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製 し、薄褐色油として４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（トリフルオロメ タンスルホニルオキシ）安息香酸メチルエステル（８６１mg、２７％）を得た。 実施例７０Ｄ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチ ルエステル 実施例７０Ｃのようにして造った４−（３−ピリジルオキシメチル）−２− （トリフルオロメタンスルホニルオキシ）安息香酸メチルエステル（２１６mg、 ０．５５ミリモル）のＤＭＦ４mL中の溶液に、２５℃において、ＰｄＣｌ2（Ｐ Ｐｈ3）2（３８mg、０．０５５ミリモル、１０モル％）を加え、次いで２−トリ ルボロン酸（１１３mg、０．８３ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（２７０mg、０． ８３ミリモル）を加え、反応物を８０℃に１２時間加熱した。次いで、反応物を 周囲温度に冷却し、５０mLの酢酸エチルに溶解し、そしてＨ2Ｏ（５×１０mL） で洗った。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して油を得た。これを 、２５％酢酸エチル−ヘキサン〜７５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配を使用する ラジアル（radial）クロマトグラフィーにより精製し、油として４−（３−ピリ ジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（１ ７８mg、９７％）を得た。 実施例７０Ｅ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸 実施例７０Ｄにおいて造った４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２− メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（１６０mg、０．４８ミリモル）をメ タノールの５mLに溶解し、飽和水性ＬｉＯＨの１mLを加えた。この反応物を加熱 して１時間還流した。次いで、反応物を蒸発し、ギ酸の１mLを加えて粗生成物を pH＝３に酸性にした。反応物を再び蒸発してギ酸を除き、酢酸エチルの５mLおよ びＨ2Ｏの１mLを加えて反応混合物を完全に溶解した。水性層を酢酸エチル（３ ×５mL）で抽出し、全ての酢酸エチル層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾 過し、そして蒸発し、油として４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２− メチルフェニル）安息香酸（１３１mg、８６％）を得た。 実施例７０Ｆ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル ］メチオニンメチルエステル 実施例７０Ｅにおいて造った４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２− メチルフェニル）安息香酸（１５３mg、０．４８ミリモル）をＤＭＦの２mLに溶 解し、３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（３９ mg、０．２４ミリモル）を加え、次いでメチオニンメチルエステルＨＣｌ（４８ mg、０．２４ミリモル）、（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ ジイミド塩酸塩（４．６mg、０．２４ミリモル）およびトリエチルアミン（０． ０３mL、０．３２ミリモル）を加え、そして反応混合物を２５℃において１６時 間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解し、水で３回、ブラインで３回洗っ た。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、そして蒸発して油を得た。 これをラジアルクロマトグラフィー（０．２５％ＮＨ4ＯＨを用いて２〜８％メ タノール−クロロホルム勾配）により精製し、油として〔４−（３−ピリジルオ キシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンジル〕メチオニンメチルエステ ル（７２mg、３２％）を得た。 実施例７０Ｇ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル ］メチオニン 実施例７０Ｆにおいて造った［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２ −メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンメチルエステル（７２mg、０．１５ ミリモル）をＴＨＦの３mLに溶解し、飽和水性ＬｉＯＨの１mLを加えた。反応混 合物を室温において１時間攪拌した。反応物を完全に蒸発させ、そしてギ酸をpH ＝３が得られるまで加え、その時において反応物を蒸発させて乾燥し、そして酢 酸エチルの１０mLを加え、次いでＨ2Ｏの最少量（〜１mL）を加えて遊離酸およ び水溶性塩のそれぞれを完全に溶解した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ ×５mL）で抽出した。酢酸エチル層を一緒にし、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し 、そして蒸発し、無定形固体として［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２− （２−メチルフェニル）ベンゾイル］メチオニンの５８mg（８４％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｂｄ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７ ．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．２５（ ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，５Ｈ ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１． ６８（ｍ，１Ｈ）．ＣＩＭＳ ＭＨ+４５１． 実施例７１ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（３−メチルフェニル）ベンゾイル ］メチオニン 所望の化合物を、２−メチルフェニルボロン酸の代りに３−メチルフェニルボ ロン酸を使用する以外は、実施例７０の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ｍＭｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７． ６８−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｓ ，２Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１８ −１．７５（ｍ，７Ｈ）；ＣＩＭＳ ＭＨ+４５１． 実施例７２ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（４−メチルフェニル）ベンゾイル ］チオニン 所望の化合物を、２−メチルフェニルボロン酸の代りに４−メチルフェニルボ ロン酸を使用する以外は、実施例７０の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７． ５８−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２４−７ ．１０（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．１ ０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＣＩＭＳ ＭＨ+ ４５１． 実施例７３−７５ 実施例７３ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ベンゾイ ル〕メチオニン 所望の化合物を、２−メチルフェニルボロン酸の代りに２−メトキシフェニル ボロン酸を使用する以外は、実施例７０の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７ ．６８（ｂｄ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３２ （ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，２Ｈ），５ ．２５（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．１ ６−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ， １Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＣＩＭＳ ＭＨ+４６７． 実施例７４ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）ベンゾイ ル〕メチオニン 所望の化合物を、２−メチルフェニルボロン酸の代りに３−メトキシフェニル ボロン酸を使用する以外は、実施例７０の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７ ．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０２− ６．９０（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３． ８２（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ ＭＨ+４６７． 実施例７５ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾイ ル〕メチオニン 所望の化合物を、２−メチルフェニルボロン酸の代りに４−メトキシフェニル ボロン酸を使用する以外は、実施例７０の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ）， ７．７２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９６ −６．９０（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ），３ ．８４（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．７６（ ｍ，１Ｈ）；ＣＩＭＳ ＭＨ+４６７． 実施例７６−７７ 実施例７６ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチ オニンメチルエステル 実施例７６Ａ ２−フェニル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル ジオキサン（３００mL）中のメチル ２−クロロ−４−ニトロベンゾエート（ ４４．２ｇ、２０５ミリモル）、フェニルボロン酸（２７．５ｇ、２２６ミリモ ル）、炭酸ナトリウム（水中の２．０Ｍ、１２３mL、２４６ミリモル）、および ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロライド（２．８ｇ、４ミ リモル）の混合物を窒素により脱気し、９０〜９５℃において２０時間加熱した 。反応混合物をエーテル（５００mL）および酢酸エチル（５００mL）で希釈し、 水（２回、各２００mL）およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をヘキサン−酢酸エチル（１／１ ）から再結晶し、白色固体として２−フェニル−４−ニトロ安息香酸メチルエス テル（４３．３ｇ）を得た。再結晶からの母液を真空下で濃縮し、残留物をカラ ムクロマトグラフィー（８０：１５：５ヘキサン−クロロホルム−酢酸エチル） により精製し、所望化合物の追加の５．２ｇを得た（全収率４８．５ｇ、９２％ ）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．２ ４（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３５ （ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）． 実施例７６Ｂ ２−フェニル−４−アミノ安息香酸メチルエステル メタノール（５００mL）中の実施例７６Ａにおいて造った２−フェニル−４− ニトロ安息香酸メチルエステル（４８．４ｇ、１８８ミリモル）、炭素上のパラ ジウム（１０％）（２．１ｇ）、およびギ酸アンモニウム（５９．４ｇ、９４１ ミリモル）の混合物を３時間還流した。溶剤を真空下で除き、残留物を熱メタノ ールの最小の量（約３０mL）に溶解した。この溶液に、クロロホルムおよびエー テル（１／１比、４００mL）を加え、混合物をシリカゲル（８０ｇ）のプラグを 通して濾過し、クロロホルムですすいだ。この濾液を真空下で濃縮し、純粋な２ −フェニル−４−アミノ安息香酸メチルエステル（４２．４ｇ、９９％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４０ −７．２５（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），３ ．６０（ｓ，３Ｈ）． 実施例７６Ｃ ４−ヨード−２−フェニル安息香酸メチルエステル 実施例７６Ｂにおいて造った２−フェニル−４−アミノ安息香酸メチルエステ ル（４．５４ｇ、２０ミリモル）の６．０Ｎ ＨＣｌ（２０mL）およびアセトン （１０mL）中の０℃の懸濁液に、水の最小の量中の亜硝酸ナトリウム（１．６６ ｇ、２４ミリモル）の溶液を滴下して加えた。３０分後、水の最小の量中のヨウ 化カリウム（６．６４ｇ、４０ミリモル）を反応混合物に滴下して加えた。反応 混合物の内部温度は、両方の添加のために５℃以下を維持した。次いで、反応混 合物を周囲温度において１時間攪拌した。反応混合物をエーテル（２００mL）で 希釈し、水、重亜硫酸ナトリウム（１０％水溶液）、水およびブラインで洗い、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を カラムクロマトグラフィー（８％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、４−ヨ ード−２−フェニル安息香酸メチルエステル（３．９８ｇ、５９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ ｄ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３ Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ＋）：３５６（Ｍ＋ＮＨ4）+． 実施例７６Ｄ （４−ヨード−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル 水性飽和水酸化リチウム（３mL）およびメタノール（１０mL）中の実施例７６ Ｃにおいて造った４−ヨード−２−フェニル安息香酸メチルエステルの混合物を 、６０℃において１２時間加熱した。次いで、この混合物を濃ＨＣｌでpH約２に 酸性にし、酢酸エチルで２回（各５０mL）抽出した。一緒にした抽出物をブライ ンで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した 。残留物をジクロロメタン（１０mL）中に懸濁し、塩化オキサリル（ジクロロメ タン中の２．０Ｍ、６．２mL）を加え、次いでＤＭＦの小滴を加えた。混合物を 室温において１時間攪拌し、次いで真空下で濃縮し、次いで高真空下で１０分間 更に乾燥した。残留物に、ジクロロメタン（２０mL）、Ｌ−メチオニンメチルエ ステル塩酸塩（１．６４ｇ、８．０５ミリモル）およびトリエチルアミン（３． ４mL、２４．６ミリモル）を加えた。反応混合物を室温において１２時間攪拌し た。混合物をエーテル（５０mL）で希釈し、シリカゲル（３０ｇ）を通して濾過 し、そして真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０：４ ０：２０ ヘキサン−クロロホルム−エーテル）により精製し、（４−ヨード− ２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（３．４６ｇ、９０％）を 得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｍ，２Ｈ），７． ４２（ｍ，６Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３． ６８（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９０（ ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）． 実施例７６Ｅ ３−ビニルピリジン ＴＨＦ（２０mL）中のメチルトリフェニルホスフィンクロライド（１８．０ｇ 、５０．５ミリモル）のスラリーに、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミ ド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５０mL）をゆっくり加えた。混合物を室温におい て３０分間攪拌した後、反応物を０℃に冷却し、混合物に３−ピリジンカルボク スアルデヒド（４．７２mL、５０．０ミリモル）をゆっくり加えた。３０分後、 反応混合物をエーテル（１００mL）で希釈し、シリカゲル（１００ｇ）を通し濾 過し、エーテルですすぎ、そして真空下で濃縮した。得られた液体を１：１ヘキ サン−エーテル（５０mL）で希釈し、シリカゲル（５０ｇ）を通して再び濾過し 、 ７０：３０エーテル−ヘキサンですすぎ、真空下で濃縮し、３−ビニルピリジン （４．３１ｇ、８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８ ．６３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２ ６（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），５．３９（ ｄ，１Ｈ）． 実施例７６Ｆ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチ オニンメチルエステル ＤＭＦ（２mL）中の実施例７６Ｄにおいて造った（４−ヨード−２−フェニル ベンゾイル）メチオニンメチルエステル（６５５mg、１．４０ミリモル）、実施 例７６Ｅにおいて造ったビニルピリジン（２２１mg、１．５ミリモル）、トリエ チルアミン（０．２９mL、２．１０ミリモル）、ジクロロメタンに錯体化した〔 １，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）クロラ イド（１：１）（１１４mg、０．１４ミリモル）の混合物を窒素で脱気し、１０ ０℃において１４時間加熱した。反応混合物をエーテル（１００mL）で希釈し、 水およびブラインで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真 空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製 し、｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝ メチオニンメチルエステル（３６６mg、５６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，１Ｈ），７． ８５（ｄｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４ ８（ｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２ （ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６９ （ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ， ３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ ／ｅ ４４７（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例７７ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチ オニンナトリウム塩 実施例７６において造った｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２ −フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（１３６mg、０．３０４ミリ モル）のメタノール（２mL）溶液に、水酸化ナトリウムの溶液（０．９７９Ｎ、 ０．３３４mL）を加えた。１４時間後、溶剤を真空下で蒸発し、｛４−〔２−（ ピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンナトリウ ム塩（１４１mg、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）δ８．９０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，１ Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３５（ｍ，１０Ｈ），３．７８（ ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２ Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例７８−７９ 実施例７８ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エチル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオ ニンメチルエステル メタノール中の実施例７６において造った｛４−〔２−（ピリド−３−イル） エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（１６０mg、 ０．３６ミリモル）および炭素上のパラジウム（１０％）（４６０mg、パラジウ ムの０．４３ミリモル）の混合物を水素でフラッシュし、積極的な水素の加圧下 で８時間攪拌した。次いで、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルです すぎ、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ ル）により精製し、｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エチル〕−２−フェニル ベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（１１５mg、７１％）を得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１ Ｈ），７．４０（ｍ，７Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ） ，５．８７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ） ，２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１． ９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ４４９ （Ｍ＋Ｈ）+． 実施例７９ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エチル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオ ニンナトリウム塩 所望の化合物を、実施例７８のようにして造った｛４−〔２−（ピリド−３− イル）エチル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステルを実施例 ７７の手順によってけん化することにより造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．６ ９（ｄｔ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，１ Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）， １．９６（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ４ ３５（Ｍ＋Ｈ）+酸形態として。 実施例８０−８２ 実施例８０ ｛４−〔２−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニ ルベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 実施例８０Ａ ３−ブロモ−４−ジメチルアミノピリジン ４−ジメチルアミノピリジン（５．００ｇ、４１ミリモル）、炭酸カリウム（ 水５０mL中の５０ｇ）、テトラブチルアンモニウムハイドロジェンサルフェート （１．４ｇ、４．１ミリモル）およびジクロロメタン（１００mL）の混合物に、 ジクロロメタン（３０mL）中の臭素（４．２mL、８２ミリモル）の溶液を、添加 用漏斗を通して３０分かけて加えた。３時間後、反応混合物をエーテル（１００ mL）で希釈し、水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過 し、そして真空下で濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢 酸エチル）により精製し、３−ブロモ−４−ジメチルアミノピリジン（４．８９ ｇ、５９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５１（ｓ ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ ）． 実施例８０Ｂ ３−ビニル−４−ジメチルアミノピリジン トルエン（１０mL）中の実施例８０Ａにおいて造った３−ブロモ−４−ジメチ ルアミノピリジン（１．２９ｇ、６．３９ミリモル）、ビニルトリブチルスズ（ ２．２３ｇ）７．０２ミリモル）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム （II）クロライド（２２４mg、０．３２ミリモル）の混合物を、１００℃におい て１２時間加熱した。室温において攪拌している反応混合物に、エーテル（３０ mL）、水（０．２mL）および１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク− ７−エン（０．５mL）を加えた。得られた混合物をシリカゲル（１５ｇ）を通し て濾過し、酢酸エチルですすぎ、そして真空下で濃縮した。残留物をカラムクロ マトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチル）により精製 し、３−ビニル−４−ジメチルアミノピリジン（１．１１ｇ、トリブチルスズ誘 導体の約１０％で汚染されている）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ ），２．８７（ｓ，６Ｈ）． 実施例８０Ｃ ｛４−〔２−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニ ルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 所望の化合物を、３−ビニルピリジンの代りに実施例８０Ｂのようにして造っ た３−ビニル−４−ジメチルアミノピリジンを使用する以外は、実施例７６の方 法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５９（ ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，６Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ， １Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６９ （ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，６Ｈ），２．１０（ｍ， ２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ） ．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例８０Ｄ ｛４−〔２−（４−ジメチルアミノピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニ ルベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 所望の化合物を、実施例８０Ｃのようにして造った｛４−〔２−（４−ジメチ ルアミノピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニン メチルエステルを、実施例７７の方法によりけん化することにより造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１ （ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．０７（ｍ，１０Ｈ），６ ．７９（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．０２ （ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+ ）ｍ／ｅ ４７６（Ｍ＋Ｈ）+．酸形態として。 実施例８１ ｛４−〔２−（５−ブロモピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニンナトリウム塩 実施例８１Ａ ３−ビニル−５−ブロモピリジン ３−ブロモ−４−ジメチルアミノピリジンの代りに３，５−ジブロモピリジン を使用する以外は、実施例８０Ｂの方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７． ８７（ｔ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），５．４４ （ｄ，１Ｈ）． 実施例８１Ｂ ｛４−〔２−（５−ブロモピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニンナトリウム塩 所望の化合物を、３−ビニル−４−ジメチルアミノピリジンの代りに実施例２ １５Ａのようにして造った３−ビニル−５−ブロモピリジンを使用する以外は、 実施例８０ＣおよびＤの方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ Ｃｌ3）δ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ ，１Ｈ），７．６６−７．３４（ｍ，１１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．１ ３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣ ｌ+）ｍ／ｅ（79Ｂｒ）５１１（Ｍ＋Ｈ）+．酸形態として。 実施例８２ ｛４−〔２−（５−カルボキシメチルピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェ ニルベンゾイル｝メチオニン塩酸塩 実施例８２Ａ ３−ビニル−５−カルボキシメチルピリジン 所望の化合物を、３−ブロモ−４−ジメチルアミノピリジンの代りにメチル３ −ブロモニコチネートを使用する以外は、実施例８０Ｂの方法により造った。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．０９（ｄ，１Ｈ），８．７ ８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）． 実施例８２Ｂ ｛４−〔２−（５−カルボキシメチルピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェ ニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 所望の化合物を、３−ビニルピリジンの代りに実施例８２Ａのようにして造っ た３−ビニル−５−カルボキシメチルピリジンを使用する以外は、実施例７６Ｆ の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．１１（ｄ ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ， １Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，５Ｈ ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，１Ｈ ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２ ．０８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６ （ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ ５０５（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例８２Ｃ ｛４−〔２−（５−カルボキシメチルピリド−３−イル）エテニル〕−２−フェ ニルベンゾイル｝メチオニン塩酸塩 実施例８２Ｂにおいて造った｛４−〔２−（５−カルボキシメチルピリド−３ −イル）エテニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（９ ０．４mg、０．１７９ミリモル）のメタノール（２mL）溶液に、水酸化ナトリウ ムの溶液（０．９７９Ｎ、０．０９８mL）を加えた。１４時間後、追加の水酸化 ナトリウム（０．９７９Ｎ、０．０３６mL）を反応混合物に加えた。５時間後、 ｔｌｃは、出発物質が残っていないことを示した。次いで、反応物をホドロジェ ンクロライド(hodrogen chloride)（エーテル中で１．０Ｍ、１mL）でクエンチ し、溶剤を真空下で蒸発し、ニコチン酸メチルエステルとニコチン酸の混合物（ 比率１：２）として表題の化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ Ｏ−ｄ6）δ９．０７，９．０４（２ｄ’ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ）， ８．６７，８．５７（ｍ’ｓ，２Ｈ），７．８０−７．３０（ｍ，１１Ｈ），４ ．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５(ｓ，from the methyl ester)，２．２０（ｍ， ２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ ／ｅ ４９１（Ｍ＋Ｈ）+二酸のための、５０５（Ｍ＋Ｈ）+ニコチン酸メチルエ ステルのための。 実施例８３ ｛４−〔２−（１−Ｈ−イミダゾール−１−イル）エテニル〕−２−フェニルベ ンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 所望の化合物を、３−ビニルピリジンの代りに１−ビニルイミダゾールを使用 する以外は、実施例７６および７７の方法により造った。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７ ．５３−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ） ，３．７３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１． ７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ４４４（Ｍ＋Ｎａ）+酸形態とし て。 実施例８４ ｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニ ン塩酸塩 実施例８４Ａ ｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニ ンメチルエステル ＤＭＦ（５mL）中の実施例７６Ｄのようにして造った（４−ヨード−２−フェ ニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（４６９mg、１．０ミリモル）、ジ クロロメタンに錯体化した〔１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセ ン〕パラジウム（II）クロライド（１：１）（８２mg、０．１０ミリモル）、お よびエチニルトリブチルスズ（３１５mg、１．０ミリモル）の混合物を、８０℃ において６時間加熱した。この点において、薄層クロマトグラフィーは、出発ヨ ウ化物が残っていないことを示した。３−ブロモピリジン（０．１１４mL、１． ２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４２mL、３．０ミリモル）を加え、 反応混合物を１００℃において１４時間加熱した。反応混合物をエーテル（５０ mL）および酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水およびブラインで洗い、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液に水の３滴を加え、次いでぐる ぐるかき混ぜながら１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン （０．２mL）を加えた。得られたミルク状混合物をシリカゲル（１５ｇ）を通し て濾過し、酢酸エチルですすぎ、そして真空下で濃縮した。次いで、残留物をカ ラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチル）に より精製し、｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２−フェニルベンゾイ ル｝メチオニンメチルエステル（１０９mg、２４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ）， ７．８２（ｄｔ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７ ．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），５．９ ３（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．０ ８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例８４Ｂ ｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニ ン塩酸塩 実施例８４Ａにおいて造った｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２− フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（４８mg、０．１０８ミリモル ）のメタノール（２mL）溶液に、水性水酸化ナトリウム（０．９７９Ｎ、０．１ ２０mL）を加えた。１４時間後、反応を塩酸（３．０Ｎ、０．１mL）でクエンチ し、溶剤を真空下で蒸発し、｛４−〔（ピリド−３−イル）エチニル〕−２−フ ェニルベンゾイル｝メチオニン塩酸塩（６１mg、１００％）を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ， １Ｈ），８．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ， １Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１(ｄ，１Ｈ) ， ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．２ ４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣ ｌ+）ｍ／ｅ ４３１（Ｍ＋Ｈ）+酸形態として。 例８５ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−フェニルベンゾイル｝ −２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 例８５Ａ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−フェニルベンゾイル｝ −２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸メチルエステル 例２６におけるように製造した｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕 −２−フェニルベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（５２１mg、１．１７mm ol）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５５１mg、４．６８mmol）、メチル スルホンアミド（２２２mg、２．３４mmol）およびキヌクリジン（１３mg、０． １２mmol）の第３級ブタノール（５mL）および水（５mL）溶液に４酸化オスミウ ム（第３級ブタノール中に２．５重量％、０．７３mL、０．０５８mmol）溶液を 添加し、混合物は４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチル（１００ mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、真空濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル、次に５％メ タノール−酢酸エチル）により精製して第１画分として所望化合物（７１mg、１ ５％）および第２画分としてジオール化合物（２８５mg、５６％、ジアステレオ マーの１：１混合物）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８． ７４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄｔ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，６Ｈ），７．３２（ｄ ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．６８（ ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１ Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（Ｃｌ＋）ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+． 化合物１２ａに対し。 例８５Ｂ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−フェニルベンゾイル｝ −２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 所望化合物は例７７の手順を使用して例８５Ａの生成物を鹸化（ケン化）して 製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８０（ｄ，１Ｈ ），８．４５（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ） ，７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｂｒ ｄ，１Ｈ） ，３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１． ９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ+）ｍ／ｅ ４８７（Ｍ＋Ｎａ）+，酸形態とし て。 例８６ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−２− フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 例８６Ａ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−２− フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸メチルエス テル 所望生成物は例８５Ａの副生成物であった。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ ＤＣｌ3）δ８．４７（２ｄ’ｓ，１Ｈ），８．１９，８．１５（２ｓ’ｓ，１ Ｈ），７．６１（２ｄｔ’ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ， ２Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．２５（２ｄ’ｓ ，１Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７０，３．６８ （２ｓ’ｓ，３Ｈ），２．９２，２．９３（２ｓ’ｓ，３Ｈ），２．８０−２． ５２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ （Ｃｌ+）ｍ／ｅ ５１３（Ｍ＋Ｈ）+． 例８６Ｂ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−２− フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 所望生成物は例７７の手順を使用して例８６Ａの生成物を鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３６（ｍ，２Ｈ），７．５ ８，７．５５（２ｄ’ｓ，１Ｈ），７．３９−７．１９（ｍ，９Ｈ），７．０６ （ｓ，１Ｈ），４．７５，４．７４（２ｓ’ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ） ，２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ （ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ４９９（Ｍ＋Ｈ）+．酸形として。 例８７ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシエチルジメチル ケタル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル） 酪酸 例８７Ａ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシジメチルケタル 〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸メ チルエステル 例８６Ａにおけるように製造したＮ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１ ，２−ジヒドロキシエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（ メチルスルホニル）酪酸メチルエステル（７５mg、０．１５４mmol）、２，２− ジメトキシプロパン（０．５mL）中のトルエンスルホン酸（２０mg）およびＤＭ Ｆ（１mL）の溶液を５０℃で６時間攪拌した。反応混合物はエーテル（１００mL ）で稀釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣はカラムクロマトグラフ ィ（酢酸エチル）で精製して所望化合物（７１mg、８４％）を得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ ，１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，６Ｈ），７．２４ （ｍ，２Ｈ），６．０（２ｄ’ｄ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６７ （ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ， ３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋Ｈ）+． 例８７Ｂ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−ジヒドロキシエチルジメチル ケタル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル） 酪酸 所望化合物は例７７の手順を使用して例８６Ａの生成物を鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５５（ｄｔ，１Ｈ），８． ４８９ｄ，１Ｈ），７．７６，７．７３（２ｑ’ｓ，１Ｈ），７．４７−７．０ ７（ｍ，１０Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ ｓ，６Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，２ Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ ５６１（Ｍ＋Ｎａ）+． 例８８ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−プロピオノイルエチル〕−２ −フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 例８８Ａ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−プロピオノイルエチル〕−２ −フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸メチルエ ステル 例８６Ａにおけるように製造したＮ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１ ，２−ジヒドロキシエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（ メ チルスルホニル）酪酸メチルエステル（７１mg、０．１３４mmol）および４−ジ メチルアミノピリジン（３mg）のジクロロメタン（３mL）溶液に無水プロピオン 酸（０．０６６mL、０．４０２mmol）を添加し、反応は４時間攪拌して行った。 反応混合物はエーテル（５０mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫 酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣はカラムクロマトグラ フィ（酢酸エチル）で精製してＮ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２ −プロピオノイルエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メ チルスルホニル）酪酸メチルエステル（７９mg、９０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ， ３Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．１２（ｍ，３Ｈ ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．６８１，３．６８４（２ｓ’ｓ，３Ｈ），２． ８４０，２．８４３（２ｓ’ｓ，３Ｈ），２．７８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２ ．３４（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６３ （ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ ６５３（Ｍ＋Ｈ ）+． 例８８Ｂ Ｎ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−プロピオノイルエチル〕−２ −フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 例８８Ａで製造したＮ−｛４−〔２−（ピリド−３−イル）−１，２−プロピ オノイルエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝−２−アミノ−４−（メチルスル ホニル）酪酸メチルエステル（７１mg、０．１０９mmol）の無水エーテル（２mL ）およびＴＨＦ（２mL）溶液にカリウムトリメチルシラノレート固体（４１mg、 ０．３２７mmol）を添加した。１時間後、塩化水素（１，４ジオキサン中に４． ０Ｎ、０．１mL）を反応混合物に添加し、溶媒を真空蒸発してＮ−｛４−〔２− （ピリド−３−イル）−１，２−プロピオノイルエチル〕−２−フェニルベンゾ イル｝−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸（８２mg、１００％）を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７７−８．６０（ｍ， ３Ｈ），８．２８（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４３ − ７．２２（ｍ，８Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），４．９１(ｄ，１Ｈ)，４．３０ （ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２． ４０−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｍ，４Ｈ）， １．９０−１．７２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＦＡＢ-）ｍ／ｅ ６３７（Ｍ−Ｈ）- （主要ピークのみ分子量５００以上） 例８９ 〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノメチル）−２−フェニルベ ンゾイル〕メチオニン 例８９Ａ ４−アジドメチル−１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール トリフェニルホスフィン（７８７mg、３．０mmol）の−１０℃トルエン（３mL ）溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（０．４７mL、３．０mmol）のトルエ ン（３mL）溶液を１０分にわたって滴下した。例４１Ａにおけるように製造した ４−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール（６８４mg 、２．０mmol）のジクロロメタン（１０mL）スラリーを添加し、反応混合物は３ ０分攪拌した。ＮＨ3のトルエン（１０mL、１０mmol）１Ｍ溶液を添加し、冷浴 は除き、反応混合物は１時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 苛性ソーダ水溶液、水およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、真空濃縮した。シリカゲル（５０％酢酸エチル−クロロホルム）上でのク ロマトグラフィにより４−アジドメチル−１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダ ゾール（６２６mg、８６％）を得た。 例８９Ｂ 〔４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチルアミノメ チル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル 例８９Ａにおけるように製造した４−アジドメチル−１Ｈ−１−トリフェニル メチルイミダゾール（２２０mg、０．６０mmol）および例１６０Ｂにおけるよう に製造した(４−カルボキシアルデヒド−２−フェニルベンゾイル)メチオニンメ チルエステル（１８６mg、０．５０mmol）のＴＨＦ（３mL）溶液にトリフェニル ホスフィン（１５７mg、０．６０mmol）を添加し、反応混合物は１時間および６ ５℃で３時間攪拌した。反応混合物は環境温度に冷却し、２−プロパノール（２ mL）およびナトリウムシアノボロハイドリド（９４mg、１．５mmol）を添加した 。反応混合物は０．５時間攪拌し、次に２Ｎ苛性ソーダ水溶液中に注加した。混 合物は酢酸エチルで２回抽出した。合せた有機抽出物は水、飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。シリカゲル（５０％メタノール−クロロホルム）上のクロマトグラフィ 後別のクロマトグラフィ（酢酸エチル）により〔４−（１Ｈ−１−トリフェニル メチルイミダゾール−４−イルメチルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル（２３１mg、６６％）を得た。 例８９Ｃ 〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルアミノメチル）−２−フェニルベ ンゾイル〕メチオニン 所望化合物はそれぞれ例４１Ｅおよび４１Ｄの手順を使用してメチルエステル の鹸化およびイミダゾールの保護除去により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，Ｄ2Ｏ）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．６７（ｍ，９Ｈ），４ ．５１（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３ （ｓ，３Ｈ），１．９０−２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ （ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ４３９（Ｍ＋Ｈ）+．３５９，２２７． Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ3Ｓ＋２．４ トリフルオロ酢酸に対する分析計算：Ｃ，４６．８ ９；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．８７．測定値：Ｃ，４６．７９；Ｈ，４．１６，Ｎ ，７．８７． 例９０ 〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンメチルエステルハイドロクロリド 例９０Ａ 〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンメチルエステル 例３９Ｂにおけるように製造した（４−カルボキシアルデヒド−２−フェニル ベンゾイル）メチオニンメチルエステル（２．５ｇ、６．７mmol）のメタノール （１５mL）溶液に３−アミノピリジン（９４１mg、１０mmol）および酢酸（５mL ）を添加した。反応混合物は１時間攪拌し、ナトリウムシアノボロハイドリド（ ０．８５ｇ、１３．５mmol）を添加した。反応混合物は２時間攪拌し、追加のナ トリウムシアノボロハイドリド（０．４２ｇ、６．７mmol )を添加した。攪拌は さらに２時間継続し、次に反応混合物は１Ｎ苛性ソーダ水溶液中に注入した。混 合物は酢酸エチルで抽出した（３×）。合せた有機抽出物は飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液（２×）、水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（酢酸エチル）上の連続クロマトグラ フィにより〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル（２．２ｇ、７３％）を得た。 例９０Ｂ 〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンメチルエステルハイドロクロリド 例９０Ａにおけるように製造した〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）− ２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル（２．９６ｇ、６．５８ mmol）の酢酸エチル（２０mL）溶液にＨＣｌ（酢酸エチル中に１．０Ｍ、２０mL 、２０mmol）を滴下した。反応混合物は１０分間攪拌し、次いで濃縮し、残渣は トルエンと共沸した。水（５０mL）を添加し、乳状混合物を濃縮し、凍結乾燥し て〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオ ニンメチルエステルハイドロクロリド（３．０４ｇ、９５％）を得た。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ８．６６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ， １Ｈ），８．０２（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｂｔ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），４．５３(ｂｄ，２Ｈ)，４ ．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１． ９８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）+．３７４，３１９，２８７．Ｃ25Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ＋０．５８Ｈ2Ｏ ）に対する分析計算値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，５．９２；Ｎ，８．４６；Ｃｌ， ７．２９．測定値：Ｃ，６０．４９；Ｈ，５．５８；Ｎ，８．４０；Ｃｌ，７． ８４． 例９１ 〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ン 〔４−（ピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオ ニンメチルエステルハイドロクロリド（７２mg、０．１６mmol）のＴＨＦ（３mL ）溶液に水酸化リチウム水和物（１３mg、０．３２mmol）の水（１mL）溶液を添 加し、反応混合物は３０分間攪拌した。ＴＨＦは真空蒸発し、残渣は３Ｎ ＨＣ ｌ水溶液に採取した。溶液は濃縮し、残渣は分取ＨＰＬＣ（７０％アセトニトリ ル−０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）により精製して〔４−（ピリド−３−イ ル アミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン（３９mg、５０％）を得 た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８ ．１７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２９ −７．４４（ｍ，７Ｈ），４．５１（ｂｄ，２Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，１Ｈ） ，２．２４（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ （ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ４３６（Ｍ＋Ｈ+）．４１８，３１９，２８７，１９４， １６５．Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｓ（＋１．２６ＴＦＡ）に対する分析計算値：Ｃ，５５ ．００；Ｈ，４．５７；Ｎ，７．２５．測定値：Ｃ，５４．９７；Ｈ，４．５８ ；Ｎ，７．３３． 例９２ ２−〔４−（ピリド−３−イルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−４ −エチルチアゾール−５−カルボン酸 例９２Ａ ４−メチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル 所望化合物は２−ヨードテレフタレートを４−メチル−２−ヒドロキシ安息香 酸メチルエステルで代替したことを除いて、例３６Ａの方法により製造した。 例９２Ｂ ４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル 例９１Ｂにおけるように製造した４−メチル−２−フェニル安息香酸メチルエ ステル（２．２６ｇ、１０mmol）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１．８７ｇ、１ ０．５mmol）および２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（２５mg）の４塩化 炭素（４０mL）中の混合物を７時間還流、攪拌した。反応混合物は酢酸エチル中 に注入し、水（２×）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで抽出し、 乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（１０％酢酸 エチル−ヘキサン）により４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエス テル（２．５７ｇ，８４％）を得た。 例９２Ｃ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル ３−ヒドロキシピリジン（４．４ｇ，４６mmol）の０℃ ＤＭＥ（２０mL）機 械攪拌溶液にカリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中に０．５Ｍ，８８． ５mL，４４mmol）を添加し、混合物は１５分間攪拌した。１８−クラウン−６（ １．４６ｇ，５５mmol）および４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチル エステル（６．８ｇ，２２mmol）のトルエン（２５mL）溶液を添加し、反応混合 物は一夜烈しく攪拌した。反応混合物は２００mLの水に注入し、層を分離した。 水性相は２部分の酢酸エチルで抽出し、併せた有機相は水およびブラインで抽出 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。形成油はフラッシュクロマトグ ラフィ（６５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して４−（３−ピリジルオキ シメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（３．４ｇ）を得た。 例９２Ｄ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸 例９２Ｃにおけるように製造した４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フ ェニル安息香酸メチルエステル（３．４ｇ，１０．６mmol）のメタノール（３０ mL）溶液に４Ｎ苛性ソーダ水溶液を添加し、反応混合物は６時間還流、加熱した 。メタノールは真空蒸留し、残渣は水に採取した。水溶液はＨＣｌでpH４にし、 形成沈澱は濾別し、乾燥して４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル 安息香酸（３．２ｇ）を得た。 例９２Ｅ ２−〔４−（ピリド−３−イルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−４ −エチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル J．Chem．Soc．Perkin １，１９８２，１５４に記載のように製造した２−ア ミノ−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８０mg，０．４ ０mmol）の−１２℃ ＤＭＦ（２mL）溶液にリチウムヘキサメチルジシラジド （ＴＨＦ中に１．０Ｍ，０．７６mL，０．７６mmol）を添加し、形成黄色溶液は ３０分間攪拌した。別のフラスコに、例９２Ｄにおけるように製造した４−（３ −ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸（１０１mg，０．３３mmol） およびカルボニルジイミダゾール（６０mg，０．３７mmol）をＴＨＦに溶解し、 １時間攪拌した。次に形成イミダゾリド溶液は−１０℃のチアゾール溶液に添加 し、混合物は３０分間攪拌した。次に冷浴をはずし、３０分間攪拌を継続した。 反応混合物は塩化アンモニウム飽和水溶液で急冷し、水に注入した。混合物は２ 回ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物は乾燥し、濾過し、濃縮した。 固体残留物は酢酸エチル−メタノールから再結晶して２−〔４−（ピリド−３− イルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−４−エチルチアゾール−５− カルボン酸エチルエステル（７５mg）を得た。 例９２Ｆ ２−〔４−（ピリド−３−イルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−４ −エチルチアゾール−５−カルボン酸 例９２Ｅにおけるように製造した２−〔４−（ピリド−３−イルオキシメチル ）−２−フェニルベンゾイル〕−４−エチルチアゾール−５−カルボン酸エチル エステル（７２mg，０．１５mmol）の１：１ ＴＨＦ−水（３mL）溶液に４ＮＮ ａＯＨ水溶液（０．１２mL，０．４８mmol）を添加し、反応混合物は５時間還流 、加熱した。反応混合物は環境温度に冷却し、ＴＨＦは蒸発した。残渣は水で稀 釈し、ＨＣｌでpH３．５にした。混合物は２０％イソプロパノール−クロロホル ム（３×）で抽出した。合せた有機抽出物は乾燥し、濾過し、真空濃縮して２− 〔４−（ピリド−３−イルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−４−エ チルチアゾール−５−カルボン酸（５２mg，７５％）を白色固体として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ．，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．８７（ｂｓ，１Ｈ）， １２．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７ ．６６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），７． ２９−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ）， １．１４（ｔ，３Ｈ），ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋Ｈ）+，３０６ ．Ｃ25Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６５．３５；Ｈ，４．６１；Ｎ， ９．１４．測定値：Ｃ，６５．２３；Ｈ，４．５２；Ｎ，８．８２． 例９３ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンイ ソプロピルエステル 例９３Ａ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンイソプロピルエステル Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン（２．４９ｇ，１０mmol）のＤＭＦ （５０mL）溶液に３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ） −ワン（１．７４mg，１１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２４４mg，２ ．０mmol）、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロリド（ ２．１１ｇ，１１mmol）およびイソプロパノール（２．３mL，３０mmol）を添加 し、反応混合物は２７時間攪拌した。反応混合物は水に注入し、３回酢酸エチル で抽出した。合せた有機抽出物は苛性ソーダ水溶液（２×）、ＨＣｌ水溶液（２ ×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シ リカゲル上のクロマトグラフィ（２０％酢酸エチル−ヘキサン）によりＮ−tert −ブトキシカルボニルメチオニンイソプロピルエステル（１．２６ｇ，４３％） を得た。 例９３Ｂ メチオニンイソプロピルエステルハイドロクロリド 例９３Ａにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンイ ソプロピルエステル（２９１mg，１．０mmol）のジオキサン（１mL）溶液に４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（４mL）を添加し、混合物は３時間攪拌した。反応混合物 は真空濃縮してメチオニンイソプロピルエステルハイドロクロリド（２４０mg） を得た。これはそれ以上精製せずに使用した。 例９３Ｃ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンイ ソプロピルエステル 所望化合物は例９２Ｄにおけるように製造した４−（３−ピリジルオキシメチ ル）−２−フェニル安息香酸と例９３Ｂにおけるように製造したメチオニンイソ プロピルエステルハイドロクロリドを例５３Ｃの方法を使用してカップリングし 、製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．７０（ｄ，１Ｈ） ，８．４６(ｄ，１Ｈ)，８．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），８．０１(ｄｄ，１Ｈ)，７ ．５８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｓ，２H） ，５．００（heptet，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２４(ｍ ，２Ｈ)，２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ ），１．２４（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+，４５１，４１９，３２０，２８８，１９２．Ｃ27Ｈ31Ｃ ｌＮ2Ｏ4Ｓ（＋０．６０Ｈ2Ｏ）：に対する分析計算値：Ｃ，６１．６７；Ｈ， ６．１７；Ｎ，５．３３．測定値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．３ ３． 例９４ 〔４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンイ ソプロピルエステル 例９４Ａ （４−ヒドロキシメチル−２−フェニルベンゾイル）メチオニンイソプロピルエ ステル 所望化合物は４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸を例 ３７Ｄにおけるように製造した４−ヒドロキシメチル安息香酸で代替したことを 除いて例９３Ｃの方法により製造した。例９４Ｂ （４−カルボクスアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）メチオニンイソプロピ ルエステル 所望化合物は例３９Ｂの手順を使用して例９４Ａの生成物を酸化して製造した 。 例９４Ｃ 〔４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンイ ソプロピルエステル 所望化合物は例９０Ａの方法により例９４Ｂの生成物を３−アミノピリジンに より還元アミノ化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７ ．９７(ｍ，１Ｈ)，７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，５Ｈ） ，７．３１−７．４２(ｍ，５Ｈ)，４．９８（heptet，１Ｈ），４．５２（ｓ， ２Ｈ），４．４３(ｍ，１Ｈ)，２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３(ｍ，１Ｈ)，１ ．９９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１５ （ｄ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ４７８（Ｍ＋ Ｈ）+，３１９，２８７．Ｃ27Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ（＋０．５８Ｈ2Ｏ）に対する分 析計算値：Ｃ，６１．８３；Ｈ，６．３７；Ｎ，８．０１．測定値：Ｃ，６１． ８２；Ｈ，６．０４；Ｎ，７．７４． 例９５ 〔４−（３−ピリジルスルホニルメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンメチルエステル 例９５Ａ ３−ジメチルチオカルバモイルピリジン ３−ヒドロキシピリジン（４．７６ｇ，５０mmol）のＤＭＦ（５０mL）溶液に １，１−ジアザバイシクロ〔２．２．２〕オクタン（６．８０ｇ，１５０mmol） およびジメチルチオカルバモイルクロリド（１８．５ｇ，１５０mmol）を添加し た。反応混合物は環境温度で０．５時間、５５℃で１８時間攪拌した。反応混合 物は環境温度に冷却し、エーテル中に注入した。エーテル溶液は２Ｎ苛性ソーダ 水溶液（２×）、水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃 縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（１：１酢酸エチル−ヘキサン）によ り３−ジメチルチオカルバモイルピリジン（５．４６ｇ）を得た。 例９５Ｂ ３−ジメチルアミノカルボニルチオピリジン 所望化合物は例２３２Ａで製造した３−ジメチルチオカルバモイルピリジンを ２５０℃で１．２５時間加熱後冷却して製造し、シリカゲル上でクロマトグラフ ィした（５５％，次に７５％酢酸エチル−ヘキサン）。 例９５Ｃ ３−チオピリジンナトリウム塩 例９５Ｂにおけるように製造した３−ジメチルアミノカルボニルチオピリジン （１．２３ｇ，６．７mmol）のメタノール（１０mL）溶液に２Ｎ苛性ソーダ水溶 液を添加し、反応混合物は２時間還流下で攪拌した。反応混合物は環境温度に冷 却し、蒸発乾燥して３−チオピリジンナトリウム塩を褐色固体として得、これは それ以上精製せずに使用した。 例９５Ｄ ４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 例９５Ｃで製造した３−チオピリジンナトリウム塩（４５０mg，３．２５mmol ）の−１０℃ＤＭＥ（１０mL）サスペンジョンに、触媒１８−クラウン−６およ び例９２Ｂにおけるように製造した３−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸（ ９１６mg，８．３mmol）のＤＭＥ（５mL）溶液を５分にわたって添加した。冷浴 は環境温度に加温し、反応混合物は２４時間攪拌した。反応混合物は水に注入し 、酢酸エチル（３×）で抽出した。合せた有機抽出物はブラインで洗浄し、乾燥 し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ（４０％酢酸エチル− ヘキサン）により４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニル安息香酸メチ ルエステル（６１１mg，６０％）を得た。 例９５Ｅ ４−（３−ピリジルスルホニルメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 無水トリフルオロ酢酸（２．５mL，１７．９mmol）のジクロロメタン（１０mL ）の０℃溶液に３０％過酸化水素水溶液（０．５６mL，５．４mmol）および例９ ５Ｄにおけるように製造した４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニル安 息香酸メチルエステル（６００mg，１７．４mmol）のジクロロメタン（５mL）溶 液を添加した。反応混合物は１時間攪拌し、次に冷浴は除き、攪拌は０．５時間 継続した。反応混合物はエーテルと２Ｎ苛性ソーダ水溶液間に分配し、水性相は エーテルで抽出した。合せたエーテル層は２Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液、水およ びブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃縮して４−（３−ピリジルスルホ ニルメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（６２０mg）を得た。これ はそれ以上精製せずに使用した。 例９５Ｆ 〔４−（３−ピリジルスルホニルメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンメチルエステル 所望化合物は４−（３−ピリジルスルホニルメチル）−２−フェニル安息香酸 メチルエステルから例９２Ｄの方法を使用してメチルエステルを鹸化し、例５３ Ｃの方法によりメチオニンメチルエステルとカップリングさせることにより製造 した。ｍｐ１５２−１５４℃．1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８． ９５(ｄ，１Ｈ)，８．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６ ６(ｄ，１Ｈ)，７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２１(ｄｄ ，１Ｈ)，７．１０（ｄ，１Ｈ），５．９１(ｂｄ，１Ｈ)，４．６６（ｄｄｄ， １Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６８(ｓ，３Ｈ)，２．０８（ｔ，２Ｈ）， ２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）．１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ５１６（Ｍ＋ＮＨ4）+，４９９（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ5 Ｓ2に対する分析計算値：Ｃ，６０．２２；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．６２．測定 値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，４．９４；Ｎ，５．５６． 例９６ 〔４−（３−ピリジルスルホニルメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ン 所望化合物は例９５におけるように製造した〔４−（３−ピリジルスルホニル メチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステルを例３８の方法 により鹸化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）δ１２． ６８(ｂｓ，１Ｈ)，８．９２（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｂｄ，１Ｈ），８．１８ (ｄｄｄ，１Ｈ)，７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１８(ｄ ，１Ｈ)，４．９４（ｓ，１Ｈ），４．２９(ｄｄｄ，１Ｈ)，２．２２（ｍ，２ Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．８５(ｍ，２Ｈ)．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋ＮＨ4）+，（４８５Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ5Ｓ2（＋０．４５Ｈ2 Ｏ）に対する分析計算値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，５．０９；Ｎ，５．６９．測 定値：Ｃ，５８．５１；Ｈ，４．８２；Ｎ，５．６９． 例９７ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメ チルエステル 例９７Ａ ４−メチル−２−フェニル安息香酸 例９１Ａにおけるように製造した４−メチル−２−フェニル安息香酸メチルエ ステル（１．８３ｇ，８．０９mmol）のメタノール（１６mL）溶液に４Ｎ苛性ソ ーダ水溶液（５mL）を添加し、反応混合物は６０分攪拌し、その後追加の４Ｎ苛 性ソーダ水溶液（５mL）を添加し、５時間還流下に加熱した。反応混合物は環境 温度に冷却し、メタノールは真空蒸発させた。水性残留物は４Ｎ硫酸で酸性化し 、酢酸エチル（３×）で抽出した。合せた有機抽出物は乾燥し、濾過し、真空濃 縮して４−メチル−２フェニル安息香酸（１．６７ｇ）を白色固体として得た。 例９７Ｂ ４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸 例９１Ｂにおけるように製造した４−メチル−２−フェニル安息香酸（１．６ ６ｇ，７．８２mmol）、Ｎ−ブロモサクシンイミド（１．４０ｇ，８．２１mmol ）および２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（２５mg）の４塩化炭素（３０ mL）中の混合物を１時間還流下に攪拌した。反応混合物は酢酸エチル中に注入し 、水（３×）およびブラインで抽出し、乾燥し、濾過し、真空濃縮して４−ブロ モメチル−２−フェニル安息香酸（２．２６ｇ）を得た。 例９７Ｃ （４−ブロモメチル−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル 例９７Ｂにおけるように製造した４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸（ ２．１６ｇ，７．４２mmol）のジクロロメタン（２５mL）溶液に塩化オキサリル （０．８４mL，９６５mmol）およびＤＭＦ上に２滴（２drops on ＤＭＦ）を添 加し、反応混合物は２時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、トルエンと共沸 した。残渣はジクロロメタン（１５mL）に溶解し、次にメチオニンメチルエステ ルハイドロクロリド（１．７８ｇ，８．９０mmol）のジクロロメタン（１５mL） 溶液に添加し、ジイソプロピルエチルアミン（３．１０ｇ，１７．８１mmol）（ −１０℃で製造）を滴下した。反応混合物は３０分攪拌し、次にエーテル中に注 加し、次にエーテル中に注加し、水、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×）およびブライ ンで抽出し、乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィ （５％酢酸エチル−クロロホルム）により（４−ブロモメチル−２−フェニルベ ンゾイル）メチオニンメチルエステル（２．４２ｇ，７５％）を得た。 例９７Ｄ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメ チルエステル 水素化ナトリウム（鉱油中に９０％，３８mg，０．９５mmol）の０℃のＤＭＦ （２mL）サスペンジョンに３−ヒドロキシピリジン（９５mg，１．０mmol）のＤ ＭＦ（２mL）溶液を滴加し、混合物は０．５時間攪拌した。（４−ブロモメチル −２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（２１８mg，０．５mmol ）のＤＭＦ（１mL）溶液を添加し、反応混合物は１８時間攪拌した。反応混合物 は２Ｎ苛性ソーダ水溶液に注加し、混合物は酢酸エチル（３×）で抽出した。合 せた有機抽出物は乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラ フィ（６０％酢酸エチル−ヘキサン、次に酢酸エチル）により〔４−（３−ピリ ジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル（５ ８mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６６(ｂ ｓ，１Ｈ)，８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ， １Ｈ），７．３０−７．５６(ｍ，１０Ｈ)，５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２９（ ｄｄｄ，１Ｈ），２．２３(ｍ，２Ｈ)，１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋ＮＨ4）+，４３７（Ｍ＋Ｈ）+． Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（＋０．４１Ｈ2Ｏ）に対する分析計算値：Ｃ，６４．９４； Ｈ，５．６４；Ｎ，６．３１．測定値：Ｃ，６４．９４；Ｈ，５．３５；Ｎ，Ｓ ６．１４． 例９８ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 所望化合物は例９７におけるように製造した〔４−（３−ピリジルオキシメチ ル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステルを例３８の方法によ り鹸化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４１ (ｄｄ，１Ｈ)，８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４７(ｄ ｄ，１Ｈ)，７．４３（ｍ，６Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），５．９２(ｂｄ，１ Ｈ)，５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６７(ｄｄｄ，１Ｈ)，３．６７（ｓ，３Ｈ） ，２．０８（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１． ７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ４５１（Ｍ＋Ｈ）+，３２０，２８ ８．Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓに対する分析計算値：Ｃ，６６．６５；Ｈ，５．８２；Ｎ ，６．２２．測定値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，５．７１；Ｎ，６．１６． 例９９ 〔４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチ ルエステル 所望の化合物は例９７Ｃにおけるように製造した（４−ブロモメチル−２−フ ェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステルと例９５Ｃにおけるように製造し た３−チオピリジンナトリウム塩とを例９７Ｄの方法により反応させて製造した 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５６(ｍ，１Ｈ)，８．４５（ ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３８(ｄｄｄ，１Ｈ)，７．３０−７ ．４７（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），５．８７(ｂｄ，１Ｈ)，４．６５ （ｄｄｄ，１Ｈ），４．１４(ｓ，２Ｈ)，３．６７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｍ ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ ）．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）+，３０４．Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2 に対する分析計算値：Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．００．測定値： Ｃ，６４．２１；Ｈ，５．６１；Ｎ，６．００． 例１００ 〔４−（３−ピリジルチオメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 所望化合物は例９９におけるように製造した〔４−（３−ピリジルチオメチル ）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステルを例３８の方法を使用 して鹸化して製造した。1Ｈ ｎｍｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８． ５４，ｍ，１Ｈ；８．３９，ｄｄ，１Ｈ；７．８３，ｍ，２Ｈ；７．２９−７． ４７，ｍ，８Ｈ；４．３９，ｓ，２Ｈ；４．２４，ｍ，１Ｈ；２．２５，ｍ，２ Ｈ；１．９８，ｓ，３Ｈ；１．８５，ｍ，２Ｈ．ＭＳ（ＣｌＮＨ3）：４５３（ ＭＨ+）；３０４，１９４．ＥＡ：Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ3Ｓ2に対する計算値：Ｃ，６３ ．６９；Ｈ，５．３４；Ｎ，６．１９．測定値：Ｃ，６３．３５；Ｈ，５．２０ ；Ｎ，６．０２． 例１０１ Ｎ−〔４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 例１０１Ａ ２−アミノ−４−メチルスルホニル）酪酸メチルエステル ２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸（５．０５ｇ，２７．９mmol）の ０℃メタノール（５０mL）サスペンジョンに塩化チオニル（３．０mL，４１．８ mmol）を添加した。冷浴を環境温度に加温し、反応混合物は４８時間攪拌した。 反応混合物は水で稀釈し、固体炭酸カリウムによりpH６にした。水性混合物はジ クロロメタン（３×）で抽出した。合せた有機抽出物は乾燥し、濾過し、真空濃 縮してメチルエステル（１．１４ｇ）を得た。 例１０１Ｂ （４−カルボクスアルデヒド−２−フェニルベンゾイル）−２−アミノ−４−（ メチルスルホニル）酪酸メチルエステル 所望化合物は例１０１Ａにおけるように製造した２−アミノ−４−（メチルス ルホニル）酪酸と、例３７Ｅにおけるように製造した４−カルボクスアルデヒド −２−フェニル安息香酸とを、トリエチルアミンを必要としなかったことを除い て、例５３Ｃの方法によりカップリングして製造した。 例１０１Ｃ Ｎ−〔４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸メチルエステル 所望化合物は例１０１Ｂの生成物を例３７Ｇの方法に従って３−アミノピリジ ンにより還元アミノ化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ８．０９(ｍ，１Ｈ)，８．００（ｂｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７． ３４−７．４４(ｍ，７Ｈ)，７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄｔ，１Ｈ ），５．９９(ｂｄ，１Ｈ)，４．６８（ｄｄｄ，１Ｈ），４．４５(ｂｄ，２Ｈ) ，４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２ ．５７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ） ．ＭＳ（ＣｌＮＨ3 -）ｍ／ｅ４８２（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ5Ｓに対する分 析計算値：Ｃ，６２．３６；Ｈ，５．６５；Ｎ，８．７３．測定値：Ｃ，６１． ８８；Ｈ，５．６９；Ｎ，Ｓ８．６０． 例１０２ Ｎ−〔４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−２−ア ミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 所望化合物は例１０１Ｃの生成物を例３８の方法により鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）δ７．９５(ｍ，１Ｈ)，７．９２（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．６４（ｍ，１０Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２２( ｄｄｄ，１Ｈ)，３．０１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ＦＡＢ（+） ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋Ｈ）+．ＦＡＢ（−）：４６６（Ｍ−Ｈ）-． 例１０３ 〔４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 例１０３Ａ ２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル ２，４−ジヒドロキシ安息香酸（１．５４ｇ，１０mmol）のメタノール（５０ mL）溶液に硫酸（０．５mL）およびトリメチルオルソホルメート（１．６mL，１ ５mmol）を添加し、反応混合物は３６時間還流下に攪拌した。反応混合物は環境 温度に冷却し、水で稀釈した。メタノールは真空蒸発した。残渣は水で稀釈し、 エーテル（３×）で抽出した。合せたエーテル抽出物は飽和重炭酸ナトリウム水 溶液（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、真空濃縮して２，４− ジヒドロキシ安息香酸メチルエステル（１．３４ｇ）を白色固体として得た。 例１０３Ｂ ４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル 例１０３Ａにおけるように製造した２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチルエス テル（１．１９ｇ，７．０８mmol）、３−クロロメチルピリジンハイドロクロリ ド（２．３２ｇ，１４．２mmol）および炭酸カリウム（２．４４ｇ，２１．２ mmol）のアセトン（４０mL）および水（１０mL）中の混合物を２４時間還流下に 攪拌し、次にアセトン（１０mL）およびピペリジン（１ｇ）を添加し、１２時間 還流を続けた。反応混合物は環境温度に冷却し、水に注入し、酢酸エチル（３× ）で抽出した。合せた有機抽出物は苛性ソーダ水溶液および水で洗浄し、乾燥し 、濾過し、真空濃縮した。残渣はエタノール水溶液から再結晶して４−（３−ピ リジルメチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．５７ｇ， ３１％）を得た。 例１０３Ｃ ４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ 安息香酸メチルエステル 例１０３Ｂにおけるように製造した４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２− ヒドロキシ安息香酸メチルエステル（０．５６ｇ，２．１６mmol）のピリジン（ ３mL）の−１０℃溶液に無水トリフリック(triflic)（０．７３mL，４．３２mmo l）を添加した。冷浴は環境温度に加温し、反応混合物は９６時間攪拌した。反 応混合物は水中に注入し、２Ｎ苛性ソーダ水溶液によりアルカリ性にし、酢酸エ チルで抽出した。合せた有機抽出物は水（２×）およびブラインで洗浄し、乾燥 し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（６０％酢酸エチル−ヘキサン）上のクロマ トグラフィで精製して４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−トリフルオロメ タンスルホニルオキシ安息香酸メチルエステル（５１９mg，６１％）を得た。 例１０３Ｄ ４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニル安息香酸メチルエステル 所望化合物は、２−ヨードテレフタレートを例１０３Ｃにおけるように製造し た４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキ シ安息香酸メチルエステルで代替したことを除いて例３７Ａの方法により製造し た。 例１０３Ｅ ４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニル安息香酸 所望化合物は例１０３Ｄの生成物を例９７Ａの方法を使用し、鹸化して製造し た。例１０３Ｆ 〔４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメ チルエステル 所望化合物は化合物８の製造の、工程Ｃで使用した方法により製造した。但し ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸の代りに例１０３Ｅにおけるように製造した ４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニル安息香酸を使用した。例１０３Ｇ 〔４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメ チルエステル 所望化合物は例１０３Ｆの生成物を例３８の方法を使用し、鹸化して製造した 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６９(ｂｓ，１Ｈ)，８． ５５（ｂｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），７．８８(ｄｔ，１Ｈ)，７．４０ （ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），７．０３(ｄ，１Ｈ)，５．１７（ｓ， ２Ｈ），４．２８（ｄｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３ Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋ＮＨ4）+ ，４３７（Ｍ＋Ｈ）+，４１９，３２０，２８８．Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓ（＋０．２ ３Ｈ2Ｏ）に対する分析計算値：Ｃ，６５．４２；Ｈ，５．５９；Ｎ，５．９９ ．測定値：Ｃ，６５．４１；Ｈ，５．４２；Ｎ，５．９９． 例１０４ 〔４−（３−ピリジル）チオ−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 例１０４Ａ ３−ピリジルチオ−２−フェニル安息香酸tert−ブチルエステル ４−ニトロ−２−フェニル安息香酸のエステル化（化合物８，工程Ｂ）により 製造した４−ニトロ−２−フェニル安息香酸tert−ブチルエステルおよび２３２ Ｃにおけるように製造した３−チオピリジンナトリウム塩のＤＭＦ（２mL）中の 混合物に１００℃で６０時間攪拌した。反応混合物は環境温度に冷却し、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液で稀釈した。混合物はエーテル（３×）で抽出した。合せ たエーテル抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して褐色油 を得た。シリカゲル（１０％酢酸エチル−ヘキサン）上のクロマトグラフィによ り３−ピリジルチオ−２−フェニル安息香酸tert−ブチルエステルを無色油（２ ４８mg，５１％）として得た。 例１０４Ｂ ３−ピリジルチオ−２−フェニル安息香酸 例２４１Ａにおけるように製造した３−ピリジルチオ−２−フェニル安息香酸 tert−ブチルエステル（２４５mg，０．６７mmol）およびトリエチルシラン（３ ９０mg，３．４mmol）の０℃クロロメタン（１mL）溶液にトリフルオロ酢酸（１ ．５３ｇ，１３．４mmol）を添加し、反応混合物は環境温度に加温し、１８時間 攪拌した。反応混合物は濃縮し、トルエン（３×）と共沸して３−ピリジルチオ −２−フェニル安息香酸（２０９mg）を半透明フイルムとして得た。これはそれ 以上精製せずに使用した。 例１０４Ｃ 〔４−（３−ピリジル）チオ−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 所望化合物は４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸の代 りに３−ピリジルチオ−２−フェニル安息香酸を使用したことを除いて、例１０ ３ＦおよびＧの方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）ｄ１．６０(ｍ，１Ｈ)，１．８５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）， ２．１０(ｍ，２Ｈ)，４．５０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５ −７．４０(ｍ，８Ｈ)，７．６０−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｄｄ，１ Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）+ ． 例１０５ 〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオメチル）−２−フェニルベン ゾイル〕メチオニン 例１０５Ａ １Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチルチオ酢酸 所望化合物はＮＨ3の代りにチオ酢酸を使用したことを除いて例８９Ａの方法 により製造した。 例１０５Ｂ １Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチルチオールナトリウ ム塩 例１０５Ａにおけるように製造した１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾー ル−４−イルメチルチオール酢酸（１．８０ｇ，４．５mmol）および苛性ソーダ （２０４mg，５．０mmol）の３：１メタノール−水中の混合物は環境温度で１８ 時間攪拌した。形成黄褐色固体は濾過し、乾燥して１Ｈ−１−トリフェニルメチ ルイミダゾール−３−イルメチルチオールナトリウム塩を得た。これはそれ以上 精製せずに使用した。 例１０５Ｃ ４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−４−イルメチル）−２−フ ェニル安息香酸メチルエステル 例１０５Ｂにおけるように製造した１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾー ル−４−イルメチルチオールナトリウム塩（９４６mg，２．５mmol）および４− ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル（３０５mg，１．０mmol） のＤＭＥ溶液を５０℃で１８時間攪拌した。反応混合物は濃縮し、残留物はシリ カゲル（１：１酢酸エチル−ヘキサン）上のクロマトグラフィにより精製して４ −（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−４−イルメチル）−２−フェ ニル安息香酸メチルエステルを得た。 例１０５Ｄ ４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−４−イルメチル）−２−フ ェニル安息香酸 ４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−３−イルメチル）−２− フェニル安息香酸メチルエステル（２００mg，０．３４mmol）および３：１メタ ノール−水（０．１８mL）中の苛性ソーダ（６９mg，１．７mmol）の混合物を８ 時間還流下で攪拌した。反応混合物は濃縮し、残渣は水に採取した。水溶液はpH ５にし、抽出した。有機抽出物は硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃 縮して４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−４−イルメチル）− ２−フェニル安息香酸（１６０mg）を固体として得た。 例１０５Ｅ 〔４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチルチオメチ ル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル 所望化合物は、４−ニトロ−２−フェニル安息香酸の代りに例１０５Ｃにおけ るように製造した４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイマダゾール−３−イル メチル）−２−フェニル安息香酸を使用したことを除いて化合物８の製造の工程 Ｃで使用した方法により製造した。 例１０５Ｅ 〔４−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチルチオメチ ル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニン 所望化合物は例１０５Ｅにおけるように製造した〔４−（１Ｈ−イミダゾール −４−イルメチルチオメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエ ステルを鹸化して製造した。 例２４２Ｆ 〔４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオメチル）−２−フェニルベン ゾイル〕メチオニン 所望化合物は例１０５Ｅの化合物を例４１Ｄの方法を使用し、保護を除いて製 造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８５(ｍ，１Ｈ)， ２．００（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０(ｓ，２Ｈ) ，３．８５（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），７．４０(ｍ，８Ｈ)，７．５ ０（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１３．０（ｂ ｒ ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４５６（Ｍ＋Ｈ）+． 例１０６ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕システイン 例１０６Ａ システインメチルエステルハイドロクロリド Ｌ−システイン（１．２３ｇ，１mmol）の０℃メタノールスラリーに塩化チオ ニル（０．７５mL，１０．３mmol）を添加した。冷浴は除き、反応混合物は１５ 分間攪拌し、次に４５℃で一夜攪拌した。反応混合物は環境温度に冷却し、白色 固体に濃縮した。白色固体はメタノールと共沸してシステインメチルエステルハ イドロクロリドを得た。 例１０６Ｂ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕システインメ チルエステル 所望化合物はシステインメチルエステルハイドロクロリドと例１０１Ｄにおけ るように製造した４−（３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニル安息香酸を 例５２Ａの方法を使用し、カップリングさせて製造した。 例１０６Ｃ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕システイン 所望化合物は例１０６Ｂの生成物を鹸化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ８．７７(ｄ，１Ｈ)，８．５８（ｄ，１Ｈ），８．３ ５（ｄ，１Ｈ），７．８５(ｄｄ，１Ｈ)，７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５ ２（ｍ，５Ｈ），７．３６(ｍ，３Ｈ)，５．３８（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ， １Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３ Ｈ）．ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋Ｈ）+，４４０（Ｍ＋ＮＨ4）+ ． 例１０７ Ｎ−〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕ノルロイ シン 所望化合物はシステインメチルエステルハイドロクロリドの代りにノルロイシ ンメチルエステルハイドロクロリドを使用することを除いて、例１０６の方法に より製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６０(ｄ， １Ｈ)，８．５３（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）， ７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．１ ６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ ，２Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋ Ｈ）+，４３６（Ｍ＋ＮＨ4）+． 例１０８ Ｎ−〔４−（３−ピリドキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕−２−アミノ −３−メトキシ酪酸 所望化合物はシステインメチルエステルハイドロクロリドの代りにＬ−２−ア ミノ−３−メトキシ酪酸メチルエステルハイドロクロリドを使用することを除い て、例１０６の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ− ｄ6）δ８．５７(ｄ，１Ｈ)，８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ）， ７．６０(ｄｄ，１Ｈ)，７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，７Ｈ），５．３ ３(ｓ，２Ｈ)，４．２４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ， ２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ ｅ４２１（Ｍ＋Ｈ）+，４１９（Ｍ−Ｈ）-．Ｃ24Ｈ24Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏに対 する分析計算値：Ｃ，６７．１２；Ｈ，５．８７；Ｎ，６．５２．測定値：Ｃ， ６７．３８；Ｈ，５．５７；Ｎ，６．７２． 例１０９ Ｎ−〔３−（メチルチオ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕 −４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンズアミド 例１０９Ａ ５−〔−１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−３−チオメチルプロピ ル〕−１Ｈ−１−（２−シアノエチル）テトラゾール １−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−チオメチル酪酸Ｎ−（２ −シアノエチル）アミド（１．２ｇ，４．０mmol）のＴＨＦ（４０mL）溶液にト リフェニルホスフィン（２．１ｇ，８．０mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレ ート（１．３５mL，８．５mmol）およびトリメチルシリルアジド（１．０５mL， ７．９mmol）を添加し、反応混合物は一夜環境温度で攪拌した。反応混合物は真 空濃縮し、残留物はシリカゲル（７．５％エーテル−ジクロロメタン）上のクロ マトグラフィにより精製して所望化合物を軟質、灰色粉末として得た。 例１０９Ｂ ５−〔−１−アミノ−３−チオメチルプロピル〕−１Ｈ−１−（２−シアノエチ ル）テトラゾールハイドロクロリド 例１０９Ａの化合物（３７０mg）およびチオフェノール（０．２０mL）を酢酸 エチル（１０mL）中の１Ｍ ＨＣｌに溶解し、反応混合物は環境温度で２時間攪 拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はエーテルと水間に分配した。水性相はエー テルで２回洗浄し、次いで凍結し、凍結乾燥して所望化合物（２３３mg）を黄褐 色ガラスとして得た。 例１０９Ｃ Ｎ−〔３−（メチルチオ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル〕 −４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンズアミド 所望化合物はシステインメチルエステルハイドロクロリドの代りに例１０９Ｂ におけるように製造した５−〔−１−アミノ−３−チオメチルプロピル〕−１Ｈ −１−（２−シアノエチル）テトラゾールハイドロクロリドを使用することを除 いて、例１０６の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ6）δ８．９６（ｄ，１Ｈ），８．３７(ｄ，１Ｈ)，８．１７（ｄｄ，１Ｈ ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３０(ｍ，６Ｈ)，５．１９（ｓ，２Ｈ），５． １８（ｍ，１Ｈ），２．２８(ｍ，２Ｈ)，２．０６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ｅ４６１（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ2Ｓ ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６１．３９；Ｈ，５．３７；Ｎ，１７ ．９０．測定値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，５．２６；Ｎ，１７．８０． 例１１０ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンア ミド 例１１０Ａ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンチオアミド Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン（４．０ｇ，１６mmol）の０℃ＴＨ Ｆ（１６０mL）溶液にＮ−メチルモルホリン（１．８４mL，１６．２mmol）およ びイソブチルクロロホルメート（２．１mL，１６．２mmol）を添加し、反応混合 物は０℃で２０分攪拌した。濃ＮＨ4ＯＨ水（７mL）を添加し、０℃で２時間攪 拌を続けた。反応混合物は真空濃縮し、残渣は酢酸エチルと１Ｍ Ｈ3ＰＯ4水溶 液間に分配した。有機相は飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×）およびブライン で２回洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮してＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオ ニンアミド（３．４３ｇ）を白色固体として得た。 例１１０Ｂ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンチオアミド 例１１０Ａにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン アミド（３．４ｇ，１４mmol）のＴＨＦ（２００mL）溶液にローソン（Lowesson ）試薬（８．３ｇ，２０mmol）を添加し、反応混合物は環境温度で２日攪拌した 。反応混合物は真空濃縮して灰色固体（１２．２ｇ）を得た。シリカゲル（３３ ％酢酸エチル−ヘキサン）上でクロマトグラフィによりＮ−tert−ブトキシカル ボニルメチオニンチオアミド（１．１ｇ）を無色ガラスとして得た。 例１１０Ｃ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンア ミド 例１１０Ｂにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン チオアミド（１４０mg，０．５３mmol）を４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン（５mL）に 溶解し、混合物は１時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮してメチオニンチオア ミドを得、これは例１０１Ｄにおけるように製造した４−（３−ピリジルメチル オキシ）−２−フェニル安息香酸と例５２Ａの方法を使用してカップリングさせ た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４０(ｄｄ，１Ｈ)，８．２５（ｄｄ，１Ｈ ），８．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０(ｄ，１Ｈ)，７．４２（ｍ，６Ｈ） ，７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２５(ｍ，３Ｈ)，６．４９（ｄ， ２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ） ，２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＣｌ−ＮＨ3）ｍ／ ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）+． 例１１１ Ｎ−〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕２−アミ ノ−５−チオメチルバレリアン酸 例１１１Ａ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンジアゾケトン Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン（２．０ｇ，８．０mmol）の０℃Ｔ ＨＦ（４０mL）溶液にＮ−メチルモルホリン（０．９３mL，８．５mmol）および イソブチルクロロホルメート（１．０５mL，８．１mmol）を添加した。反応混合 物は０℃で２０分間攪拌し、次にセライトのプラグを通して濾過した。濾液にＴ ＭＳＣＨＮ2（ヘキサン中の２．０Ｍ，８．０mL）およびアセトニトリル（１７m L）を添加した。反応混合物は０℃で２．５時間攪拌し、次に追加のＴＭＳＣＨ Ｎ2溶液（５〜１０mL）を添加し、冷浴は除き、攪拌は一夜継続した。反応混合 物は真空濃縮し、残渣は酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間に分配した 。有機相は飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（３０％酢酸エチル−ヘキサン） 上でクロマトグラフィにより所望化合物（４６５mg）を濃厚オレンジ油として得 た。 例１１１Ｂ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−２−アミノ−５−チオメチルバレリアン酸メチ ルエステル 例１１１Ａにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン ジアゾケトン（４６０mg，０．４５mmol）のメタノール（２０mL）溶液に安息香 酸銀（４６０mg，１．６８mmol）のトリエチルアミン（２mL）溶液を添加し、反 応混合物は２．５時間攪拌した。反応混合物は真空濃縮し、残渣はシリカゲル（ ２０％酢酸エチル−ヘキサン）でクロマトグラフィにより精製してＮ−tert−ブ トキシカルボニル−２−アミノ−５−チオメチルバレリアン酸メチルエステル（ ４０５mg）を濃厚油として得た。 例１１１Ｃ Ｎ−〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕２−アミ ノ−５−チオメチルバレリアン酸メチルエステル 所望化合物はＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンチオアミドの代りに例 ２４８Ｂにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−アミノ− ５−チオメチルバレリアン酸メチルエステルを使用したことを除いて、例１１０ Ｃの方法により製造した。 例１１１Ｄ Ｎ−〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕２−アミ ノ−５−チオメチルバレリアン酸 所望化合物は例１１１Ｃの化合物を鹸化して製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５６(ｄ，１Ｈ)，８．３６（ｄ，１Ｈ），８． ２０（ｄ，１Ｈ），７．７５(ｄｄ，１Ｈ)，７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４４（ ｍ，６Ｈ），５．１９(ｓ，２Ｈ)，２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ４ ５１（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ4Ｓ・１．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ， ６３．４７；Ｈ，６．０７；Ｎ，５．９２．測定値：Ｃ，６３．２１；Ｈ，５． ８２；Ｎ，５．６８． 例１１２ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンヒ ドロキザム酸 例９７におけるように製造した〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フ ェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル（１４３mg，０．３２mmol）、ヒ ドロキシルアミンハイドロクロリド（２６mg，０．３７mmol）および炭酸カリウ ム（１０６mg，０．７７mmol）のメタノールスラリーを環境温度で４時間攪拌し 、次に苛性カリのメタノール（０．３３mL）溶液を添加し、環境温度で一夜攪拌 を継続した。反応混合物は濾過し、濾液は水で稀釈し、pH４にした。水性相は３ ：１クロロホルム：イソプロパノールにより抽出した。有機相はブラインで洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精 製して〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオ ニンヒドロキザム酸（９２mg）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ −ｄ6）δ１０．５８(ｂｒ ｓ，１Ｈ)，８．５８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ ，１Ｈ），８．３３(ｄｄ，１Ｈ)，７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ， １Ｈ），７．５０(ｍ，３Ｈ)，７．３６（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）， ４．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．７ ０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）+． 例１１３ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメ チルスルホンイミド 例９８におけるように製造した〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フ ェニルベンゾイル〕メチオニン（１４３mg，０．３２mmol）およびカルボニルジ イミダゾール（１３６mg，０．８４mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を一夜４５〜５ ０℃で攪拌した。反応混合物の１．６mL試料を採り、これにメタンスルホンアミ ド（７８mg，０．８２mmol）およびＤＢＵ（０．１２mL，０．８０mmol）を添加 し、混合物は一夜環境温度で攪拌した。反応混合物は酢酸エチルとpH４の水間に 分配した。有機相は水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾 過し、真空濃縮した。シリカゲル（９８．５：１．５：０．５クロロホルム−メ タノール−酢酸）でクロマトグラフィにより〔４−（３−ピリジルオキシメチル ）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルスルホニルアミド（３１mg，共 沸および凍結乾燥後）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．６２(ｄ，１Ｈ)，８．３９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．５０ (ｍ，４Ｈ)，７．３６（ｍ，６Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，１ Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）， １．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ５１４（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ25Ｈ27 Ｎ3Ｏ2Ｓ2・１．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５６．０１；Ｈ，５．５５ ；Ｎ，７．８４．測定値：Ｃ，５５．７２；Ｈ，５．０８；Ｎ，８．１８． 例１１４ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンフ ェニルスルホンイミド 所望化合物は例１１３で使用した反応混合物の第２ １．６mL試料にフェニル スルホンアミドおよびＤＢＵを付加して製造した。1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6) δ８．４９(ｄ，１Ｈ)，８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９ １（ｄ，２Ｈ），７．７３(ｍ，１Ｈ)，７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ， ３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ） ，４．２５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１． ７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳｌ）ｍ／ｅ５７６(Ｍ＋Ｈ)+． 例１１５ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルスルホンイミド 例１１５Ａ Ｎ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン メチルスルホニルイミド 所望化合物は〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンメチルエステルの代りにＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン を使用したことを除いて、例１１３の方法により製造した。 例１１５Ｂ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルスルホンイミド 所望化合物はＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンチオアミドおよび４− （３−ピリジルメチルオキシ）−２−フェニル安息香酸の代りに、例１１５Ａに おけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニンメチルスルホニ ルアミドおよび例７０Ｅにおけるように製造した４−（３−ピリジルメチルオキ シ）−２−（メチルフェニル）安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、例１ １０Ｃの方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．３８(ｄ，１Ｈ)，８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７ ．５７(ｍ，２Ｈ)，７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７． ３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４． ２０(ｍ，１Ｈ)，３．１７（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９８（envelope，８Ｈ ），１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ５２８（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ26 Ｈ29Ｎ3Ｏ5Ｓ2・０．２５Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，５． ５９；Ｎ，７．９０．測定値：Ｃ，５８．６２；Ｈ，５．４６；Ｎ，７． ８４． 例１１６ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンフェニルスルホンイミド 所望化合物はメチルスルホンアミドの代りにベンゼンスルホンアミドを使用し たことを除いて、例１１５の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３８(ｄ，１Ｈ)，８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８． １８（ｄ，１Ｈ），７．８６(ｍ，２Ｈ)，７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ ，１Ｈ），７．３０−７．００（envelope，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４ ．１７(ｍ，１Ｈ)，１．９８（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ Ｃｌ）５９０（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｓ2・０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算 値：Ｃ，６２．１９；Ｈ，５．３９；Ｎ，７．０２．測定値：Ｃ，６２．３１； Ｈ，５．０３；Ｎ，６．８３． 例１１７〜１３４ 例２５４〜２７１は例９７におけるように製造した〔４−（３−ピリジルオキ シメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステルまたは例９８ におけるように製造した〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベ ンゾイル〕メチオニンのジクロメタン溶液をＨ2ＮＳＯ2Ｒ2（２．６当量）、 エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドハイドロクロリド（１．１当量） および４−ジメチルアミノピリジン（０．５当量）と一緒に攪拌することにより 製造した。市販品でないスルホンアミドはスルホニルクロリドＲ2ＳＯ2Ｃｌと濃 アンモニア水のＴＨＦ中の反応により製造した。 例１３５ Ｎ−〔３−（メチルチオ）−１−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，３，４ −トリアゾール−５−イル）プロピル〕−４−（３−ピリジルオキシメチル）− ２−フェニルベンズアミド 例１３５Ａ １−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−３−チオメチルプロピル−１−アミダ ゾーン−ハイドロヨーダイド 例１１０Ａにおけるように製造したＮ−tert−ブトキシカルボニルメチオニン アミド（９４０mg，３．５６mmol）のアセトン（４mL）溶液にヨードメタン（０ ．２６５mL，４．２６mmol）を添加した。反応混合物は２．５時間攪拌し、追加 のヨードメタン（０．５mL，８．０mmol）を添加し、２時間攪拌を継続した。反 応混合物はエーテルで稀釈し、濾過し、濾液は真空濃縮して黄色固体を得た。固 体をメタノール（３mL）に採取し、０℃に冷却し、ヒドラジン（０．１１５mL， ３．６７mmol）のメタノール（３mL）溶液を約５分にわたって滴下した。反応混 合物は４時間攪拌した。反応混合物はエーテルで稀釈し、曇った溶液は冷蔵庫に 一夜放置した。上澄は桃色油からデカンティングして分離し、油は高真空下で乾 燥して桃色ガラスとして１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）−３−チオメチ ルプロピル−１−アミダゾーンハイドロヨーダイド（８５０mg）を得た。 例１３５Ｂ ２−〔１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−チオメチルプロピル 〕−５−トリフルオロメチル−（１Ｈ−１，３，４）トリアゾール 例１３５Ａにおけるように製造した１−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）− ３−チオメチルプロピル−１−アミダゾーンハイドロヨーダイド（７８０mg，２ ．０mmol）の０℃トルエン（２０mL）スラリーにピリジン（０．５４mL，６．７ mmol）および無水トリフルオロ酢酸（０．２６mL，１．８mmol）を添加した。反 応混合物は攪拌し、４．５時間にわたって環境温度に加温し、その間実質量の固 体が形成した。ＴＨＦ（３０mL）を添加して溶液とし、反応混合物は２．５日攪 拌した。反応混合物は酢酸エチルで稀釈し、１Ｍ Ｈ3ＰＯ4水溶液およびブライ ンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（ ２５％酢酸エチル−ヘキサン）上のクロマトグラフィにより所望化合物（７６mg ）を得た。 例１３５Ｃ ２−〔１−アミノ−２−チオメチルプロピル〕−５−トリフルオロメチル−（１ Ｈ−１，３，４）トリアゾールハイドロクロリド 所望化合物は例１１０Ｃの方法を使用して例１３８Ｂの生成物を４ＮＨＣｌ− ジオキサンで処理して製造した。 例１３５Ｄ Ｎ−〔３−メチルチオ）−１−（２−トリフルオロメチル−１Ｈ−１，３，４− トリアゾール−５−イル）プロピル〕−４−（３−ピリジルオキシメチル）−２ −フェニルベンズアミド 所望化合物は例１３５Ｃにおけるように製造した２−〔１−アミノ−２−チオ メチルプロピル〕−５−トリフルオロメチル−（１Ｈ，１，３，４）トリアゾー ルハイドロクロリドと例１０１Ｄにおけるように製造した４−（３−ピリジルメ チルオキシ）−２−フェニル安息香酸を例５２Ａの方法を使用し、カップリング することにより製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８． ６６(ｂｒ ｄ，１Ｈ)，８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．６ １(ｄ，１Ｈ)，７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３５ （ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２０−７．００（envelope ，４Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ ），２．００（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳｌ）ｍ／ｅ５４２（Ｍ＋Ｈ）+．Ｃ27Ｈ2 6 Ｆ3Ｎ5Ｏ2Ｓ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，４．９ ４；Ｎ，１２．７２．測定値：Ｃ，５８．８５；Ｈ，４．５６；Ｎ，１２．８４ ． 例１３６ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンメチルエステル 所望化合物はフェニル硼酸の代りに２−メチルフェニル硼酸を使用したことを 除いて、例７６の方法により製造した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ８．７４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ） ，７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ ，６Ｈ），７．１９，７．１８（２ｄ’ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），４ ．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．２３，２．１１（２ｓ’ｓ， ３Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８９（ ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ+）ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋Ｈ）+． 例１３７ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 例１３６におけるように製造した｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル 〕−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル｝メチオニンメチルエステル（３． ２８５ｇ，７．１３mmol）のメタノール（１０mL）溶液に苛性ソーダ溶液（０． ９７９Ｎ，７．３５mL）を添加した。１５時間後、溶媒は真空蒸発して標 題化合物（３．３５ｇ，１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ−ｄ6）δ８．７９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ ｔ，１Ｈ），７．７０−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ， １Ｈ），２．２１，２．０３（２ｓ’ｓ，３Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，２ Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ４４５（Ｍ−Ｈ）-酸形として。 例１３８ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニン４−トリルスルホンアミド 所望化合物は〔４−（３−ピリドキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メ チオニンの代りに例１３７におけるように製造した｛４−〔２−（ピリド−３− イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル｝メチオニンを使用 したことを除いて例１２５の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０７ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６２ （ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４０(envelope，７Ｈ），７．２４−７．０４（e nvelope，４Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１７− １．９５（envelope，５Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）． ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ６００（Ｍ＋Ｈ）+，６１７（Ｍ＋ＮＨ4）+．Ｃ33Ｈ3３ Ｎ3Ｏ4Ｓ2・０．６Ｈ2Ｏに対する分析計算値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，５．６５； Ｎ，６．８８．測定値：Ｃ，６４．９５；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．１９． 例１３９ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニ ル）ベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 例１３９Ａ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニ ル）ベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 所望化合物は３−ビニルピリジンの代りに１−ビニルイミダゾールを使用した ことを除いて、例１３６の方法により製造した。 例１３９Ｂ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニ ル）ベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 所望化合物は例１３７の方法により例１３９Ａの化合物を鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００（ｄ，１Ｈ），７．９ ５（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７ ．３７−６．９２（ｍ，８Ｈ），２．２０，２．００（２ｓ’ｓ，３Ｈ），２． ００−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）， １．５８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ４３４（Ｍ−Ｈ）-酸形として 。 例１４０ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル〕−２−（２−メチルフェニル ） ベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 例１４０Ａ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル〕−２−（２−メチルフェニル ）ベンゾイル｝メチオニンメチルエステル 例１３９Ａの生成物（１７１mg，０．３８mmol）および炭素（４８９mg，０． ４６mmol，パラジウム）上のパラジウム（１０％）のメタノール中の混合物に水 素をフラッシュし、水素バルーン下で５時間攪拌した。次に混合物はセライトを 通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、真空濃縮した。残留物はカラムクロマトグ ラフィ（５％メタノール−酢酸エチル）により精製して標題化合物（９７mg，５ ６％）を得た。 例１４０Ｂ ｛４−〔２−（１Ｈ−１−イミダゾリル）エチル〕−２−（２−メチルフェニル ）ベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 所望化合物は例１３７の方法を使用して例１４０Ａの生成物を鹸化して製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７ ．５１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６−７．１４（ｍ，５Ｈ） ，６．９８−６．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ−）ｍ／ｅ４３６（Ｍ−Ｈ ）-酸形として。 例１４１ 〔４−（４−メチルピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンナトリウム塩 例１４１Ａ ４−メチル−３−アミノピリジン ４−メチル−３−ニトロピリジン（４１４．４mg，３mmol）および炭素（１０ ０mg）上のパラジウム（１０％）のメタノール（５mL）中の混合物に水素をフラ ッシュし、水素バルーン下で５時間攪拌した。次に混合物はセライトを通して濾 過し、メタノールですすぎ、真空濃縮した。残留物はそれ以上精製せずに使用し た。 例１４１Ｂ ４−（４−メチルピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニル安息香酸メチ ルエステル 例１４１Ａにおけるように製造した４−メチル−３−アミノピリジン（３．０ mmol）、例３９Ｂにおけるように製造した４−カルボクスアルデヒド−２−フェ ニル安息香酸メチルエステル（４８０mg，２mmol）、分子篩（寸法４Å，１ｇ） およびトルエンスルホン酸（１０mg）のトルエン（３mL）中の混合物は８０℃で ６時間攪拌した。反応後室温に冷却した。ＴＨＦ（２mL）、ナトリウムボロハイ ドリド（２００mg，６mmol）およびエタノール（２mL）を反応混合物に連続添加 した。室温で１５時間後、反応混合物はセライトを通して濾過し、酢酸エチル（ ８０mL）ですすいだ。有機相は飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブライン で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次に残留物 はカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル）により精製して標題化合物（４５４mg ，６６％）を得た。 例１４１Ｃ 〔４−（４−メチルピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 例１４１Ｂの生成物（４４６mg，１．３mmol）および飽和水酸化リチウム水溶 液（３mL）のメタノール（５mL）溶液を６０℃で１５時間加熱した。次に反応混 合物は塩化水素（ジオキサン中の４Ｎ，５mL）により中和した。反応混合物は真 空濃縮して乾燥させた。残留物にＬ−メチオニンメチルエステルハイドロクロリ ド（３１１mg，１．５６mmol）、３−ヒドロキシ１，２，３−ベンゾトリアジン −４（３Ｈ）−ワン（３１８mg，１．９５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−３−エチルカルボジイミド（３７４mg，１．９５mmol）、ＴＨＦ（１ ０mL）およびピリジン（１mL）を連続添加した。１５時間後、反応混合物は酢酸 エチルで稀釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、真空濃縮した。次に残留物はカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル） により精製して標題化合物を得た。 例１４１Ｄ 〔４−（４−メチルピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイル 〕メチオニンナトリウム塩 所望化合物は例１３７の方法を使用して例１４１Ｃの生成物を鹸化して製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７ ．７０（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ） ，６．９６（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．４９（ｄ，２Ｈ） ，３．７８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，２ Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．０８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣ ｌ＋）ｍ／ｅ４５０（Ｍ＋Ｈ）+ 例１４２ 〔４−（４−メトキシピリド−３−イルアミノメチル）−２−フェニルベンゾイ ル〕メチオニンナトリウム塩 所望化合物は４−メチル−３−ニトロピリジンの代りに４−メトキシ−３−ニ トロピリジンを使用したことを除いて例１４１の方法により製造した。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｓ ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８３ (ｄ，１Ｈ)，５．７７（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｄ，１Ｈ），３．８６(ｓ，３ Ｈ)，３．７３（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）， １．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ４６６（Ｍ＋Ｈ）+． 例１４３ 〔４−（４−トリフルオロメチルピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル〕メチオニンナトリウム塩 例１４３Ａ 〔４−（４−トリフルオロメチルピリド−３−イルカルボキシアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル ４−トリフルオロメチルニコチン酸（１００mg，０．５２３mmol）、例５９Ｂ におけるように製造した（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）メチオニンメ チルエステルハイドロクロリド（２０６mg，０．５２mmol）、３−ヒドロキシ１ ，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−ワン（１２０mg，０．６２８mmol） 、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２５mg ，０．６２８mmol）のＴＨＦ（５mL）中の混合物は１５時間攪拌した。反応混合 物は酢酸エチルで稀釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィ（５０％酢 酸エチル−ヘキサン）により精製して標題化合物（１５７mg，５７％）を得た。 例１４３Ｂ 〔４−（４−トリフルオロエチルピリド−３−イルカルボニルアミノ）−２−フ ェニルベンゾイル〕メチオニンナトリウム塩 所望化合物は例１３７の方法を使用して例１４３Ａの生成物を鹸化して製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１０．９９(ｂｒ ｓ，１ Ｈ)，９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ）， ７．７２(ｄ，１Ｈ)，７．６８(ｄｄ，１Ｈ)，７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１ −３２（ｍ，５Ｈ），７．１２(ｄ，１Ｈ)，３．７７(ｍ，１Ｈ)，２．１０（ｍ ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰ Ｃｌ+）ｍ／ｅ５１８（Ｍ＋Ｈ）+． 例１４４ ｛４−〔２−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニンナトリウム塩および｛４−〔２−（３−ピリジル）−１−ヒド ロキシエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 例１４４Ａ ４−〔２−（３−ピリジル）エニル〕−２−フェニル安息香酸メチルエステル 例７６Ｃにおけるように製造した４−ヨード−２−フェニル安息香酸メチルエ ステル（６．１１ｇ，１８．１mmol）、例７６Ｅにおけるように製造した３−ビ ニルピリジン（２．８５ｇ，２７．１mmol）、ジクロロメタンに錯化した〔１， １′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム（II）クロリド（ １：１）（４４４mg，０．５４３mmol）およびトリエチルアミン（５．０５ｇ， ３６．２mmol）の１−メチル−２−ピロリジノン（３０mL）中の混合物は窒素に より脱ガスし、８０℃で１８時間加熱した。反応混合物はエーテルで稀釈し、シ リカゲルを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液は水およびブラインで洗 滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物はカラ ムクロマトグラフィ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）により精製して標題化合物 （４．８２ｇ，８４％）を得た。例１４４Ｂ ４−〔２−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル〕−２−フェニル安 息香酸メチルエステル 例１４４Ａの生成物（５７５mg，１．８３mmol）、４−メチルモルホリンＮ− オキシド（６４２mg，５．４８mmol）、メチルスルホンアミド（１７４mg，１ ８３mmol）およびキヌクリジン（２０３mg，１．８３mmol）のtert−ブタノール （５mL）および水（５mL）の溶液に４酸化オスミウム溶液（tert−ブタノール中 に２．５重量％、１．２mL、０．０９１mmol）を添加した。次に混合物は７０℃ で５時間攪拌した。反応混合物は酢酸エチルで稀釈し、水およびブラインで洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物はカラムク ロマトグラフィ（酢酸エチルおよび２％メタノール−酢酸エチル）により精製し て標題化合物（３２３mg，５１％）を得た。 例１４４Ｃ ４−〔２−（３−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチルチオケタル〕−２− フェニル安息香酸メチルエステル 例１４４Ｂの生成物（２５０mg，０．７１６mmol）および１，１′−チオカル ボニルジイミダゾール（１７１mg，０．８６mmol）のＴＨＦ（５mL）溶液を５０ ℃で５時間攪拌した。反応混合物はエーテルで稀釈し、飽和塩化アンモニウム水 溶液、水およびブラインで洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 真空濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル−ヘキサン ）により精製して標題化合物（２２７mg，８１％）を得た。 例１４４Ｄ ４−〔２−（３−ピリジル）−１−ヒドロキシエチル〕−２−フェニル安息香酸 メチルエステルおよび４−〔２−（３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル〕− ２−フェニル安息香酸メチルエステル 例１４４Ｃの生成物（２２０mg，０．５６２mmol）、トリブチリンハイドリド （０．３０mL，１．１mmol）およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，１ ０mg）のトルエン溶液を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物はエーテルで稀 釈し、１０％苛性ソーダ水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物はカラムクロマトグラフィ（２ ０％、次に５０％酢酸エチル−ヘキサン、次に酢酸エチル）により精製して第１ 画分としてビス−デオキシ化合物（５３mg，３０％）および第２画分として所望 生成物（１１７mg，６３％、２種のレギオイソマーの混合物）を得た。 例１４４Ｅ ｛４−〔２−（３−ピリジ）−２−ヒドロキシエチル〕−２−フェニルベンゾイ ル｝メチオニンナトリウム塩および｛４−〔２−（３−ピリジ）−１−ヒドロキ シエチル〕−２−フェニルベンゾイル｝メチオニンナトリウム塩 所望化合物は１４１ＣおよびＤの方法により例１４４Ｄの生成物から製造した 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６１−８．３７(ｍ，２ Ｈ)，７．７９−７．６０（ｍ，１Ｈ），６．０２−７．００（ｍ，１０Ｈ）， ３．８８(ｍ，１Ｈ)，３．７７(ｍ，１Ｈ)，２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５− ２．０２（ｍ，２Ｈ），２．００，１．９９，１．９６，１．９５(４ｓ’ｓ， ３Ｈ)，１．９０−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣｌ+）ｍ／ｅ４５１（Ｍ ＋Ｈ）+． 例１４５〜１４９ 例１４５ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンブチルエステル ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−（２−メチルフェニル） ベンゾイル｝メチオニン（１３８mg，０．３０mmol）を１００℃で１滴ののＨ2 ＳＯ4を加えたｎ−ブタノール（５mL）中で２時間加熱した。反応物は乾燥する まで蒸発し、酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ3間に分配し、水およびブラインで洗 浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して標題化合物を８６％収量で得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ０．９２(ｔ，３Ｈ)，１．３５（ｍ，２Ｈ），１ ．６０（ｍ，２Ｈ），１．８６(ｍ，１Ｈ)，２．１(ｍ，９Ｈ)，４．０８（ｍ， ２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），７．１８−８．０４（ ｍ，１１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ５ ０３（Ｍ＋Ｈ）+．例１４６ Ｎ−（４−（３−ピリジルエチレニル）−２−（２−トリル）ベンゾイル）−Ｌ −メチオニンオクタデシルエステル ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル） ベンゾイル｝メチオニン（５０mg，０．１１mmol）、１−オクタデカノール（３ ０mg，０．１１mmol）およびカルボニルジイミダゾール（１８mg，０．１１mmol ）を合せ、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、１８時間加熱、還流した。混合物は酢酸エ チルで稀釈し、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 した。フラッシュクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル−ヘキサン）により標題 化合物（３５．４mg）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ６９９（Ｍ＋Ｈ）+。 例１４７ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンジメチルアミノエチルエステル 所望化合物はｎ−ブタノールの代りにＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを使 用したことを除いて、例１４５の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ１．６２(ｍ，１Ｈ)，１．８７（ｍ，１Ｈ），２．１（ｍ， １２Ｈ），２．４０(ｍ，４Ｈ)，２．７２(ｍ，１Ｈ)，４．２８（ｍ，１Ｈ）， ４．５９（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８−８．０３（ｍ，１１ Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ５１８（Ｍ ＋Ｈ）+． 例１４８ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンアセチルオキシメチルエステル ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル） ベンゾイル｝メチオニン（７５mg，０．１７mmol）、ブロモメチルアセテート（ ２６mg，０．１７mmol）およびヨードカリウム（９mg，０．０６mmol）をＤＭＦ （２mL）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油サスペンジョン、６．７mg， ０．１７mmol）で処理し、１００℃で８時間加熱した。混合物は酢酸エチルで稀 釈し、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した 。 シリカゲル（５０％酢酸エチル−ヘキサン）上でクロマトグラフィにより標題化 合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．６０（ｍ，１Ｈ ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０−２．２（ｍ，１１Ｈ），４．６４(ｍ，１ Ｈ)，５．７２(ｍ，２Ｈ)，５．９１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．６４（ｍ， ９Ｈ），８．０２（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ） ．ＭＳ ｍ／ｅ５１９（Ｍ＋Ｈ）+． 例１４９ ｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エテニル〕−２−（２−メチルフェニル）ベ ンゾイル｝メチオニンピバロイルオキシメチルエステル 所望化合物はブロモメチルアセテートの代りにクロロメチルピバレートを使用 したことを除いて、例１４８の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3， ３００ＭＨｚ）δ１．１９(ｓ，９Ｈ)，１．５９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ， １Ｈ），２．１(ｍ，８Ｈ)，４．６３(ｍ，１Ｈ)，５．７２（ｍ，２Ｈ），５． ８８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ）， ８．０（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｈ）+． 例１５０ 〔４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−フェニ ルベンゾイル〕メチオニンナトリウム塩 例１５０Ａ ４−（４−ピリジルヒドロキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−ブロモピリジン（０．３２ｇ，２．０mmol）のエーテル（１０mL）溶液を −７８℃に冷却し、ブチルリチウムで処理した。１０分後、例１６０Ｂにおける ように製造したエーテル（５mL）中の４−カルボクスアルデヒド−２−フェニル 安息香酸メチルエステル（０．５３ｇ，２．２mmol）を添加した。攪拌を１５分 継続後、反応は２時間以上環境温度に加温した。反応混合物は乾燥するまで蒸発 した。残留物は酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮 した。シリカゲル（酢酸エチル）上のクロマトグラフィにより標題化合物（７６ ９mg）を得た。 例１５０Ｂ ４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−フェニル 安息香酸メチルエステル 例１５０Ａにおけるように製造した４−（４−ピリジルヒドロキシメチル）− ２−フェニル安息香酸メチルエステル（７６９mg，２．４１mmol）、ジイソプロ ピルエチルアミン（０．８４mL，４．８mmol）およびブチルジメチルシリルトリ フレート（１．１mL，４．８mmol）を塩化メチレン（５０mL）に溶解し、１８時 間攪拌した。ＴＬＣはアルコールの存在を示したので、追加の塩基（１mL）およ びトリフレート（０．５mL）を添加した。１５分後、すべての出発アルコールは 消費された。反応混合物は水、５％ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥し、次いで濃縮した。シリカゲル（２０％酢酸エチル−ヘキサン ）上のクロマトグラフィにより所望化合物を９３％収量で得た。 例１５０Ｃ ４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−フェニル 安息香酸 例１５０Ｂにおけるように製造した４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチル シリルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステル（０．９７ｇ，２ ．２４mmol）をメタノールに溶解した。飽和ＬｉＯＨ水溶液を添加し、溶液は一 夜還流した。反応物は乾燥するまで蒸発し、酢酸エチルと水間に分配した。有機 相はＮａ2ＳＯ4上で乾燥して標題化合物を２７％収量で得た。 例１５０Ｄ 〔４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−フェニ ルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル 所望化合物は例１５０Ｃの生成物およびメチオニンメチルエステルハイドロク ロリドをカップリングさせて製造した。 例１５０Ｅ 〔４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−２−フェニ ルベンゾイル〕メチオニンナトリウム塩 例１５０Ｄにおけるように製造した〔４−（４−ピリジル−ｔ−ブチルジメチ ルシリルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニンメチルエステル (２５０mg，４４μmol)をメタノール（５mL）に溶解し、５５℃で７２時間Ｎａ ＯＨ(１．０Ｍ，４４μmol)と攪拌した。反応物は乾燥するまで蒸発し、水から 凍結乾燥して標題化合物（１９．４）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，３ ００ＭＨｚ）δ０．０３(ｓ，６Ｈ)，０．９１（ｓ，９Ｈ），１．７５（ｍ，１ Ｈ），１．９６(ｍ，３Ｈ)，２．０９(ｍ，１Ｈ)，２．５（ｍ，２Ｈ），３．７ ５（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１０Ｈ），８． ５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ５５１（Ｍ＋Ｈ）+． 例１５１ 〔４−（４−ピリジルヒドロキシメチル）−２−フェニルベンゾイル〕メチオニ ンナトリウム塩 所望化合物は例２９７Ａにおけるように製造した〔４−（４−ピリジルヒドロ キシメチル）−２−フェニル安息香酸メチルエステルから例１５０Ｃ，Ｄおよび Ｅの方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ１．７８ (ｍ，１Ｈ)，１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，３Ｈ），３．７３(ｍ，１ Ｈ)，５．８０(ｓ，１Ｈ)，７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２−７．５（ｍ，１０ Ｈ），８．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋Ｈ）+． 例１５２ 〔４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾ イル〕メチオニンメチルエステル 〔４−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル〕メチオニンメチルエ ステル（８５mg，０．２３mmol）のＣＨ2Ｃｌ2（５mL）攪拌溶液にニコチン酸ク ロリドハイドロクロリド（８１mg，０．４６mmol）および飽和ＮａＨＣＯ3（２m L）を添加した。反応は環境温度で２時間攪拌した。反応はＣＨ2Ｃｌ2（１０mL ）で稀釈し、層を分離し、有機層は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５mL）で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2 −メタノール５０：１）および酢酸エチルから結晶化して所望化合物（８７mg ，８０％）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ９．１０(ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．０Ｈｚ)，８．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ４．７，１．７Ｈｚ），８．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．４，１．７ Ｈｚ），８．０９−８．００(ｍ，２Ｈ)，７．７１−７．６６(ｍ，１Ｈ)，７． ６４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．７， １．０Ｈｚ），７．３５−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．９２（ｂｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ），４．６７−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２３− ２．０１（４ｓ ａｎｄ ｍ，８Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，１Ｈ），１． ６５−１．５２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋１）+． 例１５３ 〔４−（３−ピリジルカルボニルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾ イル〕メチオニン 例３００の生成物（１４０mg，０．２９mmol）のＴＨＦ（６mL）攪拌溶液にＬ ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３７mg，８８mmol）のＨ2Ｏ（１mL）溶液を添加し、形成溶液は 環境温度で２時間攪拌した。反応物は真空濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを残渣に添加し た。形成沈澱は濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。凍結乾燥により標題化合物（８７mg ，５９％）を白色粉末として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ，９０℃）δ９．１２(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ)，８．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝４．９，１．９Ｈｚ），８．３１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ）， ７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．６３(ｓ，ＩＨ)，７． ６１(ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ)，７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，４．９ Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２１（ｍ，２ Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），２ ．２８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７ ５−１．６８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋１）+，４４６．Ｃ25Ｈ2 5 Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏ（５０９．０１）に対する分析計算値：Ｃ，５ ８．９９；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．２６；測定値：Ｃ，５９．３８；Ｈ，５．４ ９；Ｎ，７．８９． 例１５４〜１５６ 例１５４ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（トリフルオロメチルフェニル）ベ ンゾイル〕メチオニン 例１５４Ａ ４−ヒドロキシメチル−２−アミノ安息香酸メチルエステル ジメチルアミノテレフタレート（３．０７ｇ，１４．７mmol）の、ＴＨＦ：Ｅ Ｔ2 Ｏ ２：１混合物の３０mL溶液に−７８℃で純粋のＤＩＢＡＬ（６．２７ｇ ，４４．１mmol，３．０当量）を添加し、反応は４時間にわたって０℃に加温し た。反応を、５mLのメタノール、次に５mLの飽和酒石酸ナトリウム水溶液により 停止させた。混合物は一夜攪拌し、次に酢酸エチルに採取した。層を分離し、酢 酸エチル層は飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4 上で乾燥し、濾過し、油に蒸発した。シリカゲル（５０％酢酸エチル−ヘキサン ）上でクロマトグラフィにより精製して１ｂの所望化合物（１．０３ｇ，３９％ ）を無色油として得た。 例１５４Ｂ ４−ヒドロキシメチル−２−アミノ安息香酸メチルエステル アセトン（２０mL）中の例１５４Ａの生成物（１５２mg，０．８４mmol）およ び３Ｎ Ｈ2ＳＯ4（２０mL）の攪拌溶液にＮａＮＯ2（１．３４ｇ，１９．４mmo l）のＨ2Ｏ（１０mL）溶液を付加漏斗により滴下した。滴下完了後、尿素（２１ ０mg，３．５２mmol）、次にＫＩ（５．１１ｇ，３０．８mmol）のＨ2Ｏ（５mL ）溶液を添加し、氷浴は除き、反応は環境温度に加温した。２時間後、反応を、 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液により停止させ、アセトンは蒸発した。水性層は酢酸エ チル（３×）により抽出した。合せた酢酸エチル層はＮａ2ＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、油に蒸発した。シリカゲル（２５％酢酸エチル−ヘキサン）上の クロマトグラフィにより精製してヨーダイド（４．３１ｇ，８４％）を淡黄色油 として得た。 例１５４Ｃ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−ヨード安息香酸メチルエステル 例１５４Ｂで製造したヨーダイド（６．０１ｇ，２０．６mmol）のＤＭＦ（３ ０mL）溶液にＳＯＣｌ2およびＬｉＣｌを添加し、反応は２５℃で５分攪拌した 。反応混合物は酢酸エチルに採取し、Ｈ2Ｏ（３×）およびブライン（４×）で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、油に蒸発した。塩化ベンジル（６．３ ９ｇ，２０．６mmol）をトルエンに溶解し、１８−クラウン−６（８．１７ｇ， ３０．９mmol）、次に３−ピリジノールのカリウム塩を添加し、反応は加熱、還 流した。反応は２時間で完了した。反応混合物は環境温度に冷却し、Ｈ2Ｏ（３ ×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、油に蒸発した。シリカゲル（５ ０％酢酸エチル−ヘキサン〜７５％酢酸エチル−ヘキサン勾配）上のクロマトグ ラフィにより精製して所望ピリジルエーテル（３．０１ｇ，４０％）を得た。 例１５４Ｄ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル） 安息香酸メチルエステル 例１５４Ｃで製造したピリジルエーテル（３６５mg，０．９６mmol）のＤＭＦ （４ml）溶液に２５℃でＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（６７mg，０．０９６mmol，１ ０mol ％）、次に２−トリフルオロメチル硼酸（３６６mg，１．９３mmol）およ びＣＳ2ＣＯ3（６２９mg，１．９３mmol）を添加し、反応は８０℃で１２時間加 熱した。次に反応は冷却し、酢酸エチルに採取した。有機相はＨ2Ｏ（５×）で 洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、油に蒸発した。ラジアルクロマトグラ フィ（２５％酢酸エチル−ヘキサン〜７５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）によ り精製して所望化合物（２６１mg，７０％）を油として得た。 例１５４Ｅ ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル） 安息香酸 例１５４Ｄの生成物（２４１mg，０．６２mmol）をメタノール（５mL）に溶解 し、飽和ＬｉＯＨ（１mL）水溶液を添加した。反応は還流下で１時間加熱した。 次に反応混合物は蒸発し、蟻酸（１mL）を添加して粗生成物のpHを３に酸性化し た。反応は再び蒸発して蟻酸を除去し、酢酸エチル（５mL）およびＨ2Ｏ（１mL ）を添加して反応混合物を完全に溶解した。水性層は酢酸エチル（３×）で抽出 し、酢酸エチル層は合せ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して酸（２３１ mg，１００％）を得た。 例１５４Ｆ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル ）ベンゾイル〕メチオニンメチルエステル 例１５４Ｅの生成物（２３１mg，０．６２mmol）をＤＭＦ（４mL）に溶解し、 ＨＯＯＢＴ（１５２mg，０．９３mmol）、次にメチオニンメチルエステルＨＣｌ （１８５mg，０．９３mmol）、ＥＤＣｌ（１７９mg，０．９３mmol）およびＥｔ3 Ｎ（０．１８mL，１．２４mmol）を添加した。反応は２５℃で１２時間攪拌し 、次に酢酸エチルに採取し、水（３×）およびブライン（３×）で洗浄した。酢 酸エチル層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、油に蒸発した。ラジアルクロマト グラフィ（２５％酢酸エチル−ヘキサン〜５０％酢酸エチル−ヘキサン〜５％メ タノール−酢酸エチル）により精製して所望化合物（２９１mL，９１％）を油と して得た。 例１５４Ｇ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル ）ベンゾイル〕メチオニンメチルエステル 例１５４Ｆの生成物（２９１mg，０．５６mmol）をＴＨＦ（４mL）および飽和 ＬｉＯＨ水溶液（１mL）に溶解した。水（１mL）を添加し、反応混合物は室温で １時間攪拌した。反応混合物は完全蒸発し、蟻酸を添加してpHを３にした。反応 は乾燥するまで蒸発し、酢酸エチル（１０mL）、次に最少量のＨ2Ｏ（〜１mL） を添加して遊離酸および水溶性塩をそれぞれ完全に溶解した。層を分離し、水性 層は酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル層は合せ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥 し、濾過し、蒸発し、次に凍結乾燥して標題化合物（２４２mg，８６％）を非 晶質白色固体として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０ (ｂｓ，１Ｈ)，８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．３３（ｍ，９Ｈ），５． ２８(ｓ，２Ｈ)，４．８７−４．４０(ｍ，１Ｈ)，２．４０−２．０６（ｍ，２ Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，４ＨメチオニンＳＭｅを含む），１．９２−１ ．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ）５０５（Ｍ＋Ｈ）+５０５．分析計算値Ｃ25 Ｈ23Ｏ4Ｎ2ＳＦ3：０．６５Ｈ2Ｏ solvate:Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．７４；Ｎ ，５．４３．測定値：Ｃ，５８．１７；Ｈ，４．８０；Ｎ，５．３１．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ ＭＨ+for Ｃ25Ｈ23Ｏ4Ｎ2ＳＦ3５０５．１４０９，測定 値：５０５．１４０８． 例１５５ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−エチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 所望化合物は２−トリフルオロメチルフェニル硼酸の代りに２−エチルフェニ ル硼酸を使用したことを除いて例１５４の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３０(ｂｓ，１Ｈ)，８．１４（ｄ，Ｊ＝４． ４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．１７（ｍ，９Ｈ），５．２９(ｓ，２Ｈ)，４． ８７−４．４３(ｍ，１Ｈ)，２．５４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４−１． ８４（ｍ，７Ｈ，containsＳＭｅ），１．９０−１．８２(ｍ，１Ｈ)，１．０４ and ０．９７（rotameric triplets，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ）４ ６５（Ｍ＋Ｈ）+．分析計算値Ｃ26Ｈ28Ｏ4Ｎ2Ｓ：０．２２Ｈ2Ｏ solvate:Ｃ， ６６．６５；Ｈ，６．１２；Ｎ，５．９８．測定値：Ｃ，６６．６４；Ｈ，６． ２２；Ｎ，５．８５．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ ＭＨ+for Ｃ26Ｈ28Ｏ4Ｎ2 Ｓ ４６５．１８４８，測定値：４６５．１８６５． 例１５６ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−エチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 所望化合物は２−トリフルオロメチルフェニル硼酸の代りに２−クロロフェニ ル硼酸を使用したことを除いて、例１５４の方法により製造した。1Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．３１(ｂｓ，１Ｈ)，８．１４（ｄ，Ｊ＝ ４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．３４（ｍ，９Ｈ），５．２９(ｓ，２Ｈ)， ４．４８−４．４５(ｍ，１Ｈ)，２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０− ２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５(ｍ，４Ｈ，containsＳＭｅ)，１． ８６−１．７６(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ（Ｃｌ）４７１（Ｍ＋Ｈ）+．分析計算値C24Ｈ23 Ｏ4Ｎ2ＳＣｌ：Ｃ，６１．２１；Ｈ，４．９２；Ｎ，５．９５．測定値：Ｃ， ６１．３１；Ｈ，５．２０；Ｎ，５．６１．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ Ｍ Ｈ+for Ｃ24Ｈ23Ｏ4Ｎ2ＳＣｌ ４７１．１１４５，測定値：４７１．１１６５ ． 例１５７ 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 所望化合物は実施例７０Ｄにおけるように製造した４−（３−ピリジルオキシ メチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルを例１５４Ｅ〜 Ｇに記載のように鹸化し、次いでメチオニンメチルエステルハイドロクロリドと カップリングさせて製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８． ４０(ｂｓ，１Ｈ)，８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９ ９（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５０（ｍ，１Ｈ ），７．３６−７．２１(ｍ，７Ｈ)，５．９１（ｂｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ（ ＮＨ）），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．６６ （ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．１８−２．００（ｍ，５Ｈ），１．９５−１．８２ （ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５(ｍ，４Ｈ，contains ＳＭｅ)．ＭＳ（Ｃｌ ）４６５（Ｍ＋Ｈ）+．分析計算値Ｃ26Ｈ28Ｏ4Ｎ2Ｓ：０．３０Ｈ2Ｏsolvate:Ｃ ，６６．４５；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．９６．測定値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，６ ．１５；Ｎ，５．９７．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ ＭＨ+for Ｃ26Ｈ28Ｏ4Ｎ2Ｓ ４６５．１８４８，測定値：４６５．１８６９． 例１５８ 〔４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 例１５８Ａ ４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）安息香酸 ＴＨＦ−水４：１溶液（２０mL）に飽和ＬｉＯＨ水溶液（４mL）を添加し、反 応は還流下で２時間攪拌した。ＴＨＦは蒸発し、残留物は２mLの蟻酸により酸性 化し、ストリッピングし、酢酸エチルと水間に分配した。酢酸エチル層はＮａ2 ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発して酸を油として得、これは放置すると固化し た。 例１５８Ｂ 〔４−ニトロ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル〕メチオニンメチルエス テル 例１５８Ａの生成物（６０４mg，２．３５mmol）およびＨＯＯＢＴ（５７４mg ，３．５２mmol）をＤＭＦ（１０mL）に溶解し、メチオニンメチルエステルＨＣ ｌ（６７９mg，３．５２mmol）およびＥＤＣｌ（６７６mg，３．５２mmol）、次 にＥｔ3Ｎ（４７６mg，０．６５mL，４．７mmol）を添加した。反応は１２時間 攪拌し、次に酢酸エチルに採取し、ブライン（３×）および水（３×）で連続洗 浄した。酢酸エチル層はＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、蒸発した。シリカゲル （５％メタノール−酢酸エチル）上でクロマトグラフィにより精製して所望化合 物（９４０mg，９８％）を得た。 例１５８Ｃ 〔４−アミノ−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル〕メチオニンメチルエス テル 実施例１５８Ｂの生成物（９４０mg，２．３３mmol）の酢酸エチル（５０mL） 溶液にＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．８５ｇ，８．１８mmol）を添加し、反応は還流 下に１時間加熱した。反応混合物は冷却し、固体ＮａＨＣＯ3により徐徐にpH８ にアルカリ性にし、一夜攪拌し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物は濃 縮し、残留物はシリカゲル（５％メタノール−酢酸エチル）上でクロマトグラフ ィにより精製してアニリン（４５０mg，５２％）を油として得た。 例１５８Ｄ 〔４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステル 例１５８Ｃで製造したアニリン（１８０mg，０．８４mmol）および３−ピリジ ンカルボクスアルデヒド（５５mg，０．５１mmol）をメタノール（４mL）中に合 せ、ナトリウムシアノボロハイドリド（４８mg，０．７７mmol）次いで１００mg の粉砕モレキュラーシーブスを添加した。反応は酢酸によりpH６に調整し、２５ ℃で３時間攪拌した。反応は濃縮し、直接シリカゲルカラムに移し、フラッシュ クロマトグラフィ（５％メタノール−酢酸エチル）により精製して標題化合物（ １８２mg，８２％）を油として得、これは放置後固化した。1Ｈ ＮＭＲ （３ ００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．５４(ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ)，８．４０（ ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４０(ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７ Ｈｚ，１Ｈ)，７．３０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８ ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．９０ −１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ（Ｃｌ）４６４ （Ｍ＋Ｈ）+．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ ＭＨ+for Ｃ26Ｈ29Ｏ3Ｎ3Ｓ ４ ６４．２００８，測定値：４６４．２０２３． 例１５９ 〔４−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニン 所望化合物は例１５４Ｇの方法により例１５８の生成物を鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８１(ｂｓ，１Ｈ)，８．７６（ ｂｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．０７ (ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ)，７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７ ．２８−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８(ｓ，２Ｈ)，４．４４ −４．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．８ ０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５５(ｍ，１Ｈ)．ＭＳ（Ｃｌ）４５０（Ｍ＋Ｈ ）+．分析計算値Ｃ25Ｈ28Ｏ3Ｎ3ＳＣｌ：１．１０Ｈ2Ｏ and０．８０ＨＣｌ sol vate：Ｃ，５６．１２；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．８５．測定値：Ｃ，５６．１１ ；Ｈ，５．８５；Ｎ，８．０３．ＨＲＭＳ ＦＡＢ計算値ｍ／ｚ ＭＨ+for Ｃ2 5 Ｈ27Ｏ3Ｎ3Ｓ ４５０．１８５１，測定値：４５０．１８６４． 例１６０ 〔４−（３−ピリジルアミノカルボニル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾ イル〕メチオニン 所望化合物は例１５４Ｇの方法により〔４−（３−ピリジルアミノカルボニル ）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル〕メチオニンを鹸化して製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．９０(ｂｓ，１Ｈ)，８．３２− ８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｂｓ，Ｉ Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．４０（ ｍ，１Ｈ），２．２０−１．６５（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳ（Ｃｌ）４６４（Ｍ＋Ｈ ）+． 例１６１ Ｎ−〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾ イル〕−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）酪酸 所望化合物は｛４−〔２−（ピリド−３−イル）エセニル〕−２−フェニルベ ンゾイル｝メチオニンメチルエステルの代りに例１５７におけるように製造した 〔４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル 〕メチオニンメチルエステルを使用したことを除いて例８５の方法により製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ７Ｈｚ)，８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５７(２Ｈ，ｂｓ)，７．４ ７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ)，７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｂｓ），７．１６（２Ｈ，ｍ），５． ２５（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｂｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），2．８３ （１Ｈ，ｍ），２．７０（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｂｓ），１．９０（２ Ｈ，ｍ）．ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋Ｈ）+．分析計算値Ｃ25Ｈ28 Ｎ2Ｏ7Ｓ・１Ｈ2Ｏ：Ｃ，５９．９９；Ｈ，５．６４；Ｎ，５．６０．測定値 ：Ｃ，５９．９３；Ｈ，５．６０；Ｎ，５．４５． 例１６２ ２−〔４−（３−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルオキシ〕−４−チ オメチル酪酸 例１６２Ａ ２−〔４−（３−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルオキシ〕−４−チ オメチル酪酸メチルエステル ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸（３０５mg，１． ００mmol）および２−（メタンスルホニルオキシ）−４−（チオメチル）酪酸ブ チルエステル（２３１mg，１．１０mmol）の混合物に６mLのトルエンおよび１８ ０μL のＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミンを添加した。混合物は還流下で２ １時間攪拌し、次に２５℃で冷却し、１．２Ｍ ＮａＨＣＯ3水溶液中に注入し た。層は振盪し、分離し、水性層は酢酸エチル（２×）で抽出した。合せた有機 層はブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油に濃縮した。 シリカゲルクロマトグラフィ（５０％ヘキサン−酢酸エチル）により精製して所 望化合物（２１２mg，４７％）を無色油として得た。 例１６２Ｂ ２−〔４−（３−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイルオキシ〕−４−チ オメチル酪酸 例１６２Ａの生成物（５０mg，０．１１mmol）のテトラヒドロフラン（１mL） 溶液に２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．２mL）を添加した。混合物は２５℃で２４時 間攪拌し、次に真空濃縮した。残留物は水に採取し、酢酸エチル（３×）で抽出 した。水性層はpH３に酸性化し、再び酢酸エチル（３×）で抽出した。第２組の 酢酸エチル層は硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空濃縮して白色泡沫を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．８１(ｍ，２Ｈ)，１．９８（ｓ， ３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．５Ｈｚ，１ Ｈ），５．３３(ｓ，２Ｈ)，７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７ ．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７ ．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ） ，８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋ Ｈ）+．分析計算値Ｃ24Ｈ23ＮＯ5Ｓ・０．６５Ｈ2Ｏ：Ｃ，６４．１７；Ｈ，５ ．４５；Ｎ，３．１２．測定値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．５３；Ｎ，２． 実施例１６３〜１６５ 実施例１６３ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（アミノカルボニル）酪酸 実施例１６３Ａ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（アミノカルボニル）酪酸第三ブチルエステル 所望な化合物は、実施例５４Ｄの方法により４−（３−ピリジルオキシメチル ）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸をグルタミン第三ブチルエステルとカ ップリングすることによって製造した。 実施例１６３Ｂ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（アミノカルボニル）酪酸トリフルオロ酢酸塩 所望な化合物は、実施例１６３Ａの生成物を出発エステルを消費するのに十分 な時間１：１トリフルオロ酢酸−４Ｎ ＨＣｌ−ジオキサン中で攪拌した後、真 空濃縮によって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７０ （ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ） ，２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，２．０５の肩），４．１１（ｍ，１Ｈ ），５．３４（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ）， ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７ ９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８ ．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ） 。ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ４３０（ＭＨ+−Ｈ2Ｏ）；分析値：Ｃ25Ｈ25Ｎ3Ｏ5・ ２．４５ＴＦＡに対する計算値：Ｃ，４９．４１；Ｈ，３．８１；Ｎ，５．７８ ．実測値：Ｃ，４９．３９；Ｈ，４．０１；Ｎ，５．８５。 実施例１６４ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）酪酸 所望な化合物は、グルタミン第三ブチルエステルの代わりに２−アミノ−４− （Ｎ−メチルアミノカルボニル）酪酸第三ブチルエステルを用いることを除き、 実施例１６３の方法にしたがって調製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ１．７８（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｂｓ，１． ５Ｈ），２．１４（ｂｓ，１．５Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄｄ ，Ｊ＝３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｂｓ， １Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ ＝１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝ ５．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，２．９Ｈｚ，８ ．８Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｅ４６２（Ｍ＋Ｈ）+．；分析値：Ｃ26Ｈ27 Ｎ3Ｏ5・３．６０ＴＦＡに対する計算値：Ｃ，４５．６９；Ｈ，３．７９；Ｎ， ５．０２．実測値：Ｃ，４５．７３；Ｈ，３．５４；Ｎ，４．８２。 実施例１６５ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）酪酸 所望な化合物は、グルタミン第三ブチルエステルの代わりに２−アミノ−４− （Ｎ−メチルアミノカルボニル）酪酸第三ブチルエステルを用いることを除き、 実施例１６３の方法にしたがって調製した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ ＳＯ）δ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１． ８６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｂｓ， ３Ｈ），２．０８（ｓ（２．０５の肩）），３．０４（ｍ，２Ｈ），４．０７（ ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２ Ｈ），７．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ， １Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｓ，１Ｈ），７ ．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２ ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｄ Ｃｌ）ｍ／ｅ４７６（Ｍ＋Ｈ）+．分析値：Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ5・３．０５ＴＦＡ・ １．２Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，４７．０５；Ｈ，４．１１；Ｎ，４．９７． 実測値：Ｃ，７．００；Ｈ，４．００；Ｎ，５．２８。 実施例１６６ （Ｓ）−２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）ベンゾイル］アミノ−４−（アミノカルボニル）酪酸 所望な化合物は、４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェ ニル）安息香酸の代わりに４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安 息香酸を用いることを除き、実施例８１の方法にしたがって調製した。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ ），２．０９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６ ．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４ ５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４ ．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｓ， １Ｈ）；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅ４３４（ＭＨ+）；分析値：Ｃ24Ｈ２3Ｎ3Ｏ5・２ ．４０ＨＣｌに対する計算値：Ｃ，５５．３３；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．０７． 実測値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．２１。 実施例１６７ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−３−フェノキシベンゾイル］メチオニン 所望な化合物を、４−カルボニルメトキシ−３−フェノキシ安息香酸の代わり に４−カルボニルメトキシ−２−フェノキシ安息香酸を用いることを除き、実施 例３６Ｃの方法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ ）δ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０〜２．３（ｍ，２Ｈ），２．５〜２．６（ｍ ，２Ｈ），４．４〜４．５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．５ ５（ｍ，５Ｈ），７．７〜７．８（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１ Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），８．７１および８．８３（ｄ，Ｊ＝ ８Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例１６８ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェノキシベンゾイル］メチオニン １−モルホリニルスルホンアミド 所望な化合物を、１−モルホリンスルホンアミド（Chem．Ber.，１９７２，１ ０５（９），２７９１に記載の方法によって調製）を用いて、実施例１１７の方 法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１． ７３〜１．９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１５〜２．２８（ｍ， ２Ｈ），３．１５〜３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５８〜３．６５（ｍ，４Ｈ）， ４．２０〜４．２９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），７．３０〜７．５７ （ｍ，１０Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝３Ｈ ｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例１６９および１７０ 実施例１６９ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−（２−メチルフェニル）−５−ブチ ルベンゾイル］メチオニン 実施例１６９Ａ ２−アミノ−５−ブロモテレフタレートジメチルエステル ２−アミノテレフタレート（１０．４６ｇ、５０mmol）およびピリジン（８． １mL、１００mmol）をジクロロメタンに懸濁した−１２℃懸濁液に、臭素（２． ６mL、５２．５mmol）をジクロロメタン（２５mL）に溶解したものに０．５時間 で加え、反応混合物を周囲温度まで徐々に加温して、一晩攪拌した。水溶液処理 の後、９５％エタノールから再結晶して、所望な化合物（１１ｇ、７７％）を得 た。 実施例１６９Ｂ ２−（２−メチルフェニル）−５−アミノテレフタレートジメチルエステル 酢酸パラジウム（２６０mg、１．１６mmol）とトリフェニルホスフィン（１． ２１ｇ、４．６３mmol）の溶液を周囲温度で１０分間攪拌した後、実施例１６９ Ａの生成物（１１．１ｇ、３８．６mmol）、２−メチルフェニルボロン酸（５． ７７ｇ、４２．４mmol）、エタノール（１８mL）、および２Ｍ炭酸ナトリウム水 溶液（１５７mL）を加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間攪拌し た。反応混合物を周囲温度まで冷却し、エーテルで希釈した。水性層をエーテル で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濾過して、真空濃縮し、橙 色油状生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル− ヘキサン）を行い、黄色固形生成物として所望な化合物（９．６ｇ、８３％）を 得た。 実施例１６９Ｃ ２−（２−メチルフェニル）−５−ヨードテレフタレートジメチルエステル 実施例１６９Ｂの生成物と３Ｍ ＨＣｌ（５０mL）水溶液をアセトン（５００ mL）中で混合したものを０℃に冷却し、ＮａＮＯ2（１．７８ｇ、２５．７mmol ）を水（２０mL）に溶解したものを滴下した。反応混合物を１時間攪拌した後、 尿素（０．５３ｇ、８．８８mmol）とＫＩ（６．７９ｇ、４０．９mmol）を水（ ２０mL）に溶解したものを、反応温度が０℃以下に止まるような速度で加えた。 反応混合物を０．５時間攪拌した後、低温槽を取り除き、攪拌を２時間継続した 。反応混合物を水（４００mL）で希釈し、ＮａＨＳＯ3を褐色が消失するまで加 えた。反応混合物を濾過して、固形生成物２０：１水性エタノールから再結晶し たところ、所望な化合物（６．４６ｇ、６７％）を得た。ｍｐ １０５〜１０９ ℃。 実施例１６９Ｄ ２−（２−メチルフェニル）−５−ヨードテレフタレート１−メチルエステル 所望な化合物は、実施例１６９Ｃの生成物をＴＨＦに溶解したものを実施例３ ８の方法にしたがって０℃で水性ＬｉＯＨと反応させることによって製造した。 実施例１６９Ｅ ２−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−ヨード安息香酸メ チルエステル 所望な化合物は、実施例３６Ｃの手続きを用いて実施例１６９Ｄの生成物を還 元することによって製造した。 実施例１６９Ｆ ２−（２−メチルフェニル）−４−ブロモメチル−５−ヨード安息香酸メチル エステル 実施例１６９Ｅの生成物（８３０mg、２．１７mmol）と四臭化炭素（８６４mg 、２．６０mmol）の−１０℃ジクロロメタン溶液に、トリフェニルホスフィン（ ６ ２６mg、２．３９mmol）を加え、反応混合物を０℃まで１時間で加温した。低温 槽を取り除き、攪拌を２時間継続した。反応混合物を真空濃縮し、シリカゲル上 でクロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、幾らかのト リフェニルホスフィンも含む所望な化合物（１．１ｇ）を得た。 実施例１６９Ｇ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−ヨード 安息香酸メチルエステル 臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１８ｇ、４．３４mmol）のジクロ ロメタン（１０mL）の溶液に、３−ヒドロキシピリジンカリウム塩（５８６mg、 ４．３４mmol）を加えて、混合物を１５分間攪拌した。実施例１６９Ｆ（９６０ mg、２．１７mmol）の生成物をジクロロメタン（４mL）に溶解したものを加え、 反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥して、濾過し、真空 濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン） を行い、所望な化合物（４８０mg、４９％）を得た。 実施例１６９Ｈ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−ブチル 安息香酸メチルエステル トリブチルボラン（０．１０mL、０．４１mmol）を脱気したＤＭＦに溶解した ものに、実施例１６９Ｇの生成物（１５０mg，０．３３mmol）をＤＭＦ（１mL） に溶解したものを加えた後、塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセニル）パ ラジウム(II)（８mg，０．０１mmol）およびリン酸カリウム（２１２mg，１．０ mmol）を加え、反応混合物を６５℃で３時間攪拌した。反応混合物を周囲温度ま で冷却し、水に投入した。水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有 機層を水および塩水で洗浄して、乾燥し、シリカゲルのプラグ（酢酸エチル）で 濾過し、所望な化合物（１６２mg）を得て、これを更に精製することなく用いた 。 実施例１６９Ｉ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−ブチル 安息香酸 所望な生成物を、実施例９７Ａの方法を用いて、実施例１６９Ｈの生成物のメ チルエステルをケン化することによって製造した。 実施例１６９Ｊ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−ブチル ベンゾイル］メチオニンメチルエステル 所望な化合物を、化合物８の製造の段階Ｃで用いた手続きを用いて実施例１６ ９Ｉの生成物にメチオニンメチルエステル塩酸塩をカップリングすることによっ て製造した。 実施例１６９Ｋ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−ブチル ベンゾイル］メチオニン 所望な化合物を、実施例３８の方法を用いて実施例１６９Ｊの生成物のケン化 によって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３６（ ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．０９（ｂｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１ Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）， ４．２１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，２Ｈ），１．９８〜２．２０（ｍ，５ Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．３７〜１．９０（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ ，３Ｈ）。ＭＳ(ＣＩ，ＮＨ3)ｍ／ｅ５０７，４８９。分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4 Ｓ・０．５０Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，６．８４；Ｎ，５． ４３。実測値：Ｃ，６７．５５；Ｈ，６．６９；Ｎ，５．３３。 実施例１７０ ４−（３−ピリジルオキシメチル）２−（２−メチルフェニル）−５−イソブ チルベンゾイル］メチオニン 第三ブチルリチウムをエーテルに溶解した−７８℃溶液（１．７Ｍエーテル溶 液、０．７５mL，１．２８mmol）に、ヨードイソブタン（０．７４mL，０．６４ mmol）をエーテル（１mL）に溶解したものを加え、混合物を３０分間攪拌した。 ９−メトキシ−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１．０Ｍエーテル溶液 、０．６６mL，０．６６mmol）を加え、反応混合物を３０℃まで加温して、３０ 分間攪拌した。次に、実施例１６９Ｇの生成物（２１８mg，０．５３mmol）をＤ Ｍ Ｆ（４mL）に溶解したものを加えた後、塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロ セニル）パラジウム(II)（１３mg，０．０１６mmol）およびリン酸カリウム（３ ３８mg，１．５９mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で窒素気流下にて２時間 攪拌した。実施例１６９Ｈで記載したように処理した後、実施例１６９Ｉ〜Ｊで 記載したようにケン化、カップリング、およびケン化を行ったところ、標記化合 物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｄ，１Ｈ ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｂｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｑ，１Ｈ ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．２ ２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｂｄ，２Ｈ），２．１２（７重線，１Ｈ），２．０ ３（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．６４〜１．９０（ｍ，３Ｈ），０ ．９６（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ５０７，４８９，２２１，２ ０４。分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．５０Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６７． ９０；Ｈ，６．８２；Ｎ，５．４６。実測値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．６８； Ｎ，５．４０。 実施例１７１および１７２ 実施例１７１ ４−（３−ピリジルアミノメチル）２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］ メチオニン 所望な化合物を、［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−フェニルベンゾ イル］メチオニンの代わりに［４−（３−ピリジルアミノメチル）−２−（２− メチルフェニル）フェニルベンゾイル］メチオニンを用いることを除き、実施例 ５６の方法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ）， ７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０ ３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｔ，１Ｈ），４．３９（ ｄ，２Ｈ），４．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９６〜２．２２（ｍ，５Ｈ），１ ．９５（ｓ，３Ｈ），１．６３〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3 ）：４５０（ＭＨ）+，１００％。分析値：Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｓ・０．６２Ｈ2Ｏに 対する計算値：Ｃ，６５．１７；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．１２。実測値：Ｃ，６ ５．１８；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．０４。 実施例１７２ ４−（３−ピリジルチオメチル）２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メ チオニン ４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（２ ７５mg，１．０mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液に３−ピリジンチオールカリウム塩 （２２４mg，１．５mmol）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、水に投 入した。混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およ び塩水で洗浄し、乾燥して、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル上でクロマトグ ラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）を行ったところ、４−（３−ピリジル チオメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステルを得て、こ れを実施例１６９Ｉ〜Ｊに記載の方法でメチルエステルのケン化、メチオニンメ チルエステルのカップリング、およびケン化することによって標記化合物に転換 した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５３（ｂｓ，１Ｈ ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７ ．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６ （ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），１．９２〜２．２３（ｍ，８Ｈ），１． ６６〜１．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４６７，４４９。分 析値：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ3Ｓ2：Ｃ，６４．３５；Ｈ，５．６２；Ｎ，６．００。実 測値：Ｃ，６４．００；Ｈ，５．６２；Ｎ，５．８９。 実施例１７３ ４−（３−ピリジルチオメチル）２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］メ チオニンフェニルスルホンイミド 所望な化合物を、化合物８の製造の段階Ｃで用いた手続きを用いて４−（３− ピリジルチオメチル）−２−（２−メチルフェニル）安息香酸にメチオニンフェ ニルスルホンイミド塩酸塩をカップリングすることによって製造した。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，２ Ｈ），７．９３（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ）， ７．１７〜７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｄ，１Ｈ ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），１．８６〜２．１３（ｍ， ８Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3） ｍ／ｅ６０６，２２５。分析値：Ｃ31Ｈ31Ｎ3Ｏ4Ｓ3・１．５３ＴＦＡに対する 計算値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．２０；Ｎ，５．３９。実測値：Ｃ，５２．４ ２；Ｈ，４．１４；Ｎ，５．４３。 実施例１７４ ［４−（３−ピリジルチオメチル）２−フェニルベンゾイル］メチオニンＮ− ジメチルビニレンカーボネートアミド 実施例１７４Ａ １−ブロモメチル−２−メチルビニレンカーボネート ジメチルビニレンカーボネート（１１．４ｇ，１００mmol）、Ｎ−ブロモスク シンイミド（１７．８ｇ，１００mmol）および２，２′−アゾビスイソブチロニ トリル（２５０mg）を四塩化炭素（４００mL）中で混合したものを、還流温度で ４時間攪拌した。水溶液で処理した後、真空蒸溜（１１０〜１１２℃，３．５mm Hg）を行い、所望な化合物（９．２６ｇ，４８％）を得た。 実施例１７４Ｂ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン＝ Ｎ−ジメチルビニレンカーボネートアミド ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン をＤＭＦ（１mL）に溶解したものに、塩化セシウム（５５mg，０．１７mmol）を 加えた。１５分間攪拌した後、実施例１７４Ａの生成物（６４mg，０．３３mmol ）をＤＭＦ（０．２mL）に溶解したものと反応混合物を２時間攪拌した。反応混 合物を水に投入し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水および 塩水で洗浄して、乾燥し、濾過して、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフ ィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）を行い、標記化合物（１２８mg，７８％） を得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｂｓ，１Ｈ）， ８．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７ ．４４（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄ，１Ｈ），５．２０ （ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，１Ｈ），２．０７（ ｓ，３Ｈ），１．８６（ｍ，９Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＣＩ，ＮＨ3 ）ｍ／ｅ５４９，２２６。 実施例１７５ ｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニン 実施例１７５Ａ ジエチル＝（２−フェニル−４−カルボキシメチルベンジル）ホスホネート 亜リン酸ジエチル（１．７５ｇ，１２．７mmol）および水素化ナトリウム（６ ０％鉱油中、３０５mg，１２．７mmol）のＴＨＦのスラリーを１．５時間攪拌し た後、４−クロロメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステルを加え、反応混 合物を周囲温度で１８時間攪拌し、還流温度で１８時間攪拌した。反応混合物を 真空濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび塩水に分配した。有機相を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、黄色油状生成物を得た。シリカゲル上で クロマトグラフィー（１：１酢酸エチル−ヘキサン）を行い、標記化合物（３． １９ｇ，７７％）を無色油状生成物として得た。 実施例１７５Ｂ ４−［２−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−３−イル）エテニル ］−２−フェニル安息香酸メチルエステル 水素化ナトリウム（６０％鉱油中、６１．３mg，１．５mmol）のＴＨＦ（２mL ）の０℃のスラリーに、実施例１７５Ａの生成物（４０２mg，１．５mmol）をＴ ＨＦ（３mL）に溶解したものを加え、混合物を２時間攪拌した。１Ｈ−１−トリ フェニルメチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（７６１mg，２．３５ mmol）をＴＨＦ（２mL）に溶解したものを加え、反応混合物を還流温度に８時間 加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルと 塩水とに分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮し て、黄色油状生成物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフィー（１：１酢酸エ チル−ヘキサン）を行い、所望な化合物（７４０mg，９０％）を白色固形生成物 として得た。 実施例１７５Ｃ ４−［２−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−３−イル）エチル］ −２−フェニル安息香酸メチルエステル 所望な化合物を、実施例１７５Ｂの生成物の接触（１０％Ｐｄ／Ｃ）水素化に よって製造した。 実施例１７５Ｄ ｛４−［２−（１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）エチル ］−２−フェニルベンゾイル｝メチオニン 所望な化合物を、水酸化リチウム水溶液を用いて実施例１７５Ｃの生成物のケ ン化を行った後、化合物８の製造における段階Ｃの手続きを用いて酸をメチオニ ンエチルエステルをカップリングし、ＴＨＦ水溶液中で水酸化リチウムを用いて エチルエステルをケン化することによって製造した。 実施例１７５Ｅ ｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニン 実施例１７５Ｄの生成物（１５mg，０．０２mmol）、トリフルオロ酢酸（２６ mg，０．２３mmol）およびトリエチルシラン（２７mg，０．２３mmol）をジクロ ロメタン（１mL）中で混合したものを１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮 し、残渣を水と１：１酢酸エチル−ヘキサンとに分配した。水性相を凍結乾燥す ると、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９（ｍ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ ，２Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），４．２〜４．４（ｍ，４Ｈ），７．３〜７．５ （ｍ，８Ｈ），７．７（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１ Ｈ），１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ(ＤＣＩ，ＮＨ3)ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１７６ ｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−フェニルベンゾ イル｝メチオニン 所望な化合物を、実施例１７５Ａ、Ｂ、ＤおよびＥの方法にしたがって製造し た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９（ｍ，３Ｈ），２． ０（ｓ，３Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），５．８（ｄ， １Ｈ），６．１（ｄ，１Ｈ），７．３〜７．５（ｍ，８Ｈ），７．７（ｂｒｄ， １Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ），９．０（ｓ，１Ｈ），１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ３９０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１７７ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオメチル）−２−（２−メチル フェニル）ベンゾイル］メチオニン 所望な化合物を、４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステルの 代わりに４−ブロモメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステ ルを用いることを除き、実施例１０５の方法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８（ｍ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，２Ｈ），４．３（ ｍ，１Ｈ），７．３（ｍ，８Ｈ），７．５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５（ｄ，１Ｈ ），８．９（ｂｒｓ，１Ｈ），２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ ／ｅ４５６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１７８ ［４−（１Ｈ−メチルイミダゾール−４−イルカルボニルアミノメチル）−２− フェニルベンゾイル］メチオニン 実施例１７８Ａ ４−アジドメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル ４−ブロモメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステル（１．５ｇ，４．９ mmol）、アジ化ナトリウム（１．２８ｇ，１９．７mmol）およびヨウ化テトラブ チルアンモニウム（１．３ｇ，４．９mmol）をＤＭＦ（１６mL）中で混合したも のを、７５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈して、酢酸エチルで２ 回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真 空濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン ）を行い、所望なアジドを無色油状生成物（１．０１ｇ）として得た。 実施例１７８Ｂ ［４−アジドメチル−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 所望な化合物を、実施例１７８Ａの生成物を還流メタノール水溶液中で水酸化 ナトリウムを用いてケン化した後、生成する酸を化合物８の製造の段階Ｃの手続 きを用いてメチオニンメチルエステル塩酸塩とカップリングすることによって製 造した。 実施例１７８Ｃ ［４−アミノメチル−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル 実施例１７８Ｂの生成物（１．００ｇ，２．５mmol）およびトリフェニルホス フィン（０．９８ｇ，３．７５mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解したものを、還 流温度で４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して、水（０．４５mL） を加え、反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水と 酢酸エチルとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 濾過して、真空濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（２５％酢酸エチ ル−ヘキサン、次いで１％アンモニア−酢酸エチル）を行い、所望な化合物を無 色油状生成物（９００mg，９７％）として得た。 実施例１７８Ｄ ［４−（１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−イルカルボニルアミノメチル）− ２−フェニルベンゾイル］メチオニン 所望な化合物を、化合物８の製造の段階Ｃで用いた手続きを用いて実施例１７ ８Ｃの生成物を１Ｈ−１−メチルイミダゾール−４−カルボン酸とカップリング した後、水酸化ナトリウムを用いて水性ＴＨＦ中でメチルエステルをケン化する ことによって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８ （ｍ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ） ，３．８（ｍ，３Ｈ），４．８（ｍ，１Ｈ），４．９（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ ，８Ｈ），７．３（ｍ，８Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ），８．３（ｄ，１Ｈ），１ ２．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１７９ ［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルオキシメチル）−２−フェニルベ ンゾイル）メチオニン 所望な化合物を、１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イルメチ ルチオールナトリウム塩の代わりに１Ｈ−１−トリフェニルメチルイミダゾール −４−イルメタノールナトリウム塩を用い、４−ブロモメチル−２−フェニル安 息香酸メチルエステルの代わりに４−クロロメチル−２−フェニル安息香酸メチ ルエステルを用いることを除き、実施例１０５Ｃの方法にしたがって製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６（ｍ，３Ｈ），２．１（ ｓ，３Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ）， ４．３（ｍ，１Ｈ），７．２（ｍ，８Ｈ），７．５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．５（ ｄ，１Ｈ），８．９（ｂｒｓ，１Ｈ），１２（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ， ＮＨ3）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１８０ ２−Ｎ−［４−（３−ピリジルオキシ）−２−フェニルベンゾイル］エチオニン 所望な化合物を、メチオニンメチルエステル塩酸塩の代わりにエチオニンメチ ルエステル塩酸塩を用いることを除き、実施例９８の方法にしたがって製造した 。 実施例３３５ ｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エテニル］−２−（２−メチル フェニル）メチオニン 所望な化合物を、４−クロロメチル−２−フェニル安息香酸メチルエステルの 代わりに４−クロロメチル−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステ ルを用いることを除き、実施例１７６の方法にしたがって製造した。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９０（ｍ，３Ｈ），２．１０〜２． ２０（ｍ，８Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．４０（ｍ，７Ｈ）， ７．５０（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｂｒｄ，１Ｈ），８ ．８０（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１８２ ２−Ｎ−（４−［２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（２−メ チルフェニル）ベンゾイル｝アミノ−４−（チオブチル）酪酸 実施例１８２Ａ ２−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル Ｎ−第三ブトキシカルボニルアスパラギン酸＝１−ベンジルエステル（１０．０ ｇ，３０．９mmol）をＴＨＦ（１０３mL）に溶解した０℃溶液に、ボラン−ＴＨ Ｆ（１Ｍ、ＴＨＦ中、６１．８ml，６１．８mmol）を１０分間で加えた。次いで 、低温槽を外し、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩 水で反応を停止した。層分離を行い、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた 有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した 。シリカゲル上でクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）を行い、 所望な化合物を無色油状生成物（４．１１ｇ，４３％）として得た。 実施例１８２Ｂ ２−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−メタンスルホニルオキシ酪酸ベン ジルエステル 実施例１８２Ａの生成物（１４．６８ｇ，４５．４mmol）をジクロロメタン（ １５１mL）に溶解した０℃溶液に、トリエチルアミン（９．１９ｇ，９０．８mm ol）および塩化メタンスルホニル（５．７２ｇ，５０mmol）を加え、反応混合物 を２時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルと塩水とに分配 した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。シリカ ゲル上でクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル−ヘキサン）を行い、所望な化 合物（１５．９９ｇ，９１％）を得た。 実施例１８２Ｃ ２−Ｎ−第三ブトキシカルボニルアミノ−４−（チオブチル）酪酸ベンジルエス テル 水素化ナトリウム（鉱油中６０％，５６８mg，１４．２mmol）をＴＨＦ（６mL ）に懸濁したものにブタンジオール（１．２３ｇ，１４．２mmol）を加え、混合 物を０．５時間攪拌した。実施例１８２Ｂの生成物（１．８３ｇ，４．７３mmol ）をＴＨＦ（１５．７mL）に溶解したものを加え、反応混合物を３時間攪拌した 。反応混合物を０℃に冷却して、水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。シリカゲル上で クロマトグラフィー（５％酢酸エチル−ヘキサン）を行い、所望な化合物（１． ７４ｇ，９７％）を得た。 実施例１８２Ｄ ２−アミノ−４−（チオブチル）酪酸メチルエステル塩酸塩 実施例１８２Ｃの生成物（１．００ｇ，２．６２mmol）をメタノール（５mL） に溶解したものに、１Ｍ水酸化リチウム（１３．１mL）を加え、反応混合物を４ 時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。有機 抽出物を廃棄し、水性相を１ＮＨＣｌでｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した 。酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮したと ころ、無色油状生成物を得た。油状生成物をメタノール（２５mL）に溶解して、 塩化チオニル（１．５６ｇ，１３．１mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で ４時間攪拌し、周囲温度まで冷却して、濃縮して、無色油状生成物として、これ を更に精製することなく用いた。 実施例１８３ ２−Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（２− メチルフェニル）ベンゾイル｝アミノ−４−（チオブチル）酪酸 所望な化合物を、実施例１８２Ｄの生成物および実施例１７５ＤおよびＥの方 法に準じて４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−２−（２− メチルフェニル）安息香酸メチルエステルから製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２（ｍ，４Ｈ），１．４〜１．６（ｍ，５Ｈ） ，１．８〜２．１（ｍ，５Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．５（ｂｒｓ，１Ｈ） ，４．３（ｍ，４Ｈ），７．０〜７．４（ｍ，７Ｈ），８．２（ｂｒｄ，１Ｈ） ，８．９（ｄ，１Ｈ），１２（ｂｒｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ ４８０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１８４〜１８９ 実施例３３７〜３４１の化合物を、ブタンチオールの代わりに所望なチオール を用いることを除き、実施例３３６の方法に準じて製造した。 実施例１９０ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−２−（２ −メチルフェニル）ベンゾイルメチオニン 実施例１９０Ａ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−２−（２ −メチルフェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（２mg）をトルエン（ １mL）に溶解したものに、実施例１６９Ｇに記載の方法で調製した４−（３−ピ リジルオキシメチル）−５−ヨード−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチ ルエステル（１００mg，０．２２mmol）をトルエン（３mL）に溶解したものを 加えた。混合物を１０分間攪拌した後、４−メチルフェニルボロン酸（３３mg， ０．２４mmol）をエタノール（２mL）に溶解したものおよび２Ｍ炭酸ナトリウム 水溶液を加えた。反応混合物を還流温度で一晩攪拌し、追加の触媒（２０mg）、 ボロン酸（２０mg）および塩基（０．５mL）を加え、還流を４時間継続した。反 応混合物を周囲温度まで冷却し、エーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、炭 酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。シリカゲル上でクロマトグ ラフィー（３０％酢酸エチル−ヘキサン）を行い、所望な化合物（９８mg）を得 た。 実施例１９０Ｂ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−（４−メチルフェニル）−２−（２ −メチルフェニル）ベンゾイルメチオニン 所望な化合物を、実施例１９０Ａの化合物をケン化した後、前記のようにメチ オニンメチルエステル塩酸塩でカップリングし、メチルエステルをケン化するこ とによって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３１ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．９０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４０〜７．２０（１０Ｈ， ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｍ），４．６２（ １Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２５〜２．１０（５Ｈ，ｍ），２．０ ２（３Ｈ，ｓ），２．００〜１．５５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ ／ｅ５４１（Ｍ＋Ｈ）+。分析値：Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．５０Ｈ2Ｏに対する計 算値：Ｃ，６９．９２；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．１０。実測値：Ｃ，６９．９４ ；Ｈ，６．２０；Ｎ，４．９０。 実施例１９１ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−フェニルメチル−２−（２−メチル フェニル）ベンゾイルメチオニン 実施例１９１Ａ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−フェニルメチル−２−（２−メチル フェニル）ベンゾイルメチオニンメチルエステル 塩化ビス（ジフェニルホスフィノフェロセニル）パラジウム(II)（３０mg）お よび塩化セシウム（２１３mg，０．６５４mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解したも のに、実施例１６９Ｇに記載の方法で調製した４−（３−ピリジルオキシメチル ）−５−ヨード−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエステル（１００ mg，０．２２mmol）の溶液、および９−ベンジル−９−ボラビシクロ［３．３． １］ノナン（０．５ＭＴＨＦ溶液、１．３１mL，１０．６mmol）を加え、反応混 合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エ チルとに分配した。有機相を水および塩水で洗浄し、炭酸ナトリウム上で乾燥し 、濾過して、真空濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー（３０％酢酸エ チル−ヘキサン）を行い、所望な化合物を得た。 実施例１９１Ｂ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−フェニルメチル−２−（２−メチル フェニル）ベンゾイルメチオニン 所望な化合物を、実施例１９１Ａの化合物をケン化した後、前記のようにして メチオニンメチルエステル塩酸塩でカップリングし、メチルエステルをケン化す ることによって製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２７ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．８ ８（１Ｈ，ｓ），７．４０〜７．００（１２Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １２Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｓ），２．２０〜２．０ ５（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ５４１ （Ｍ＋Ｈ）+。分析値：Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２５０Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ ，７０．５０；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．１４。実測値：Ｃ，７０．２３；Ｈ，５ ．８４；Ｎ，４．９４。 実施例１９２ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２ −（２−メチルフェニル）ベンゾイルメチオニン 所望な化合物を、４−メチルフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジクロロフ ェニルボロン酸を用いることを除き、実施例１９０の方法にしたがって調製した 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈz）， ７．４４（１Ｈ，ｓ），７．４０〜７．２０（９Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２ ．０５（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９５（１Ｈ，ｍ），１．６４ （１Ｈ，ｍ）。ＭＳ(ＤＣＩ，ＮＨ3)ｍ／ｅ５９５（Ｍ＋Ｈ）+。分析値：Ｃ31Ｈ28 Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２０Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６２．１５；Ｈ，４．７ ８；Ｎ，４．６８。実測値：Ｃ，６１．８６；Ｈ，４．３８；Ｎ，４．３８。 実施例１９３ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−（２−チエニル）−２−（２−メチ ルフェニル）ベンゾイルメチオニン 所望な化合物を、４−メチルフェニルボロン酸の代わりに２−チエニルボロン 酸を用いることを除き、実施例１９０の方法にしたがって調製した。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２ ０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ， ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．３８〜７．２０（６Ｈ， ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．ＩＨｚ），７．０８（１Ｈ，ｍ），６． ０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｍ） ，２．２０〜２．０５（５Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ， ｍ），１．６２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ3）ｍ／ｅ５３３（Ｍ＋Ｈ）+ 。分析値：Ｃ29Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ2・０．２５Ｈ2Ｏに対する計算値：Ｃ，６４．８４ ；Ｈ，５．３５；Ｎ，４．２１。実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，４．８３；Ｎ， ４．８５。 実施例１９４ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−５−ヨード−２−（２−メチルフェニル ）ベンゾイルメチオニン 所望な化合物を、実施例１６９Ｇに記載の方法で調製した４−（３−ピリジル オキシメチル）−５−ヨード−２−（２−メチルフェニル）安息香酸メチルエス テルをケン化した後、前記のようにしてメチオニンメチルエステル塩酸塩でカッ プリングし、メチルエステルをケン化することによって製造した。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．６８（１Ｈ，ｂｓ），８．４５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．２０（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．３７（ ２Ｈ，ｍ），７．３０〜７．００（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２ ２（１Ｈ，ｍ），２．３０〜２．００（５Ｈ，ｍ），１．９６（３Ｈ，ｓ），１ ．８０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳｍ／ｅ(ＤＣＩ，ＮＨ3)ｍ／ｅ５７７（Ｍ＋Ｈ）+。分 析値：Ｃ25Ｈ25ＩＮ2Ｏ4Ｓに対する計算値：Ｃ，５１．８５；Ｈ，４．４０； Ｎ，４．８４。実測値：Ｃ，５１．９１；Ｈ，４．４７；Ｎ，４．６９。 実施例１９５ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルフェニルアミノカルボニル ］メチオニン ４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニル安息香酸（１２６mg）をト ルエンに溶解したものに、ジフェニルホスホリルアジド（０．１１mL）およびト リエチルアミン（０．０７５mL）を加え、反応混合物を１００℃で２０分間加熱 した。メチオニンメチルエステル（トリエチルアミンをジクロロメタン溶液に転 換することによって調製）のジクロロメタンの溶液を加えて、反応混合物を１０ ０℃で１時間攪拌した後、周囲温度で一晩攪拌した。沈澱生成物を濾過によって 単離し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフ ィー（８０％酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、メチルエステル（１００ mg）を得た。飽和の水酸化リチウム水溶液をメタノール中で用いてメチルエステ ルをケン化して、標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ） δ１．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１４．７Ｈｚ），１．９５（１Ｈ，ｔｄ ｄ，Ｊ＝５．７，７．５，１４．７Ｈｚ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４５（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．７，７．５Ｈｚ ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２９〜７．５３（８Ｈ，５．７，７．５Ｈ ｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２ ５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．２９〜７．５３（８Ｈ，ｍ），７．６０ （１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝０．９，５．１Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）。ＭＳ（ ＦＡＢ／ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ４５２（Ｍ＋Ｈ）+，４５０（Ｍ−Ｈ）-，４８６ （Ｍ−Ｃｌ）-。分析値：Ｃ24Ｈ25ＩＮ3Ｏ4Ｓ・０．３０Ｈ2Ｏに対する計算値： Ｃ，６３．０８；Ｈ，５．６５；Ｎ，９．２０。実測値：Ｃ，６３．１１；Ｈ， ５．４２；Ｎ，８．６７。 実施例１９６〜２００ 全ての反応は、１２００回転式振盪器を用いるマニュアル固相合成フラスコ中 、または Advanced Chem Tech Model ３９６ Multiple Peptide Synthesizer(Ad vanced Chem Tech Inc.、ルイスビル、ケンタッキー)上で周囲温度で行った。反 応を行った後、完成した化合物を樹脂から開裂させた。通常は、所望なアミド、 尿素、または第二アミンを含む乾燥した樹脂８０〜９０mgを、９５／５（ｖ：ｖ ）トリフルオロ酢酸／水の１．５０mL溶液で周囲温度で１．５時間処理した。消 費した樹脂を濾別し、生成する開裂溶液を真空で蒸発させた。ほとんどの場合に 、粗製化合物５〜２０mgを得た。得られた化合物はエレクトロスプレーマススペ クトル法によって測定した所望なＭＷを有し、ＨＰＬＣ純度は４０〜９０％であ り、または分配クロマトグラフィーによって更に精製し、４０〜６０％ＨＰＬＣ 純度の化合物を得た。２つの型のグラディエントを逆相ＨＰＬＣに用いた。アミ ドおよび尿素については、１００％水−０．１％トリフルオロ酢酸で出発し、１ ００％アセトニトリル−０．１％トリフルオロ酢酸で終わる３０分間のグラディ エントを用いた。第二アミンについては、１００％水−５mmol酢酸アンモニウム で開始し、８０％アセトニトリル−水−５mmol酢酸アンモニウムで終わる２５分 間のグラディエントを用いた。 ［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン−Wang−ポリスチレン樹 脂を含む樹脂（置換０．４０mmol／ｇ）８０mgを、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ Ｐ）１．０mLと共に３分間振盪した。溶媒を除去し、樹脂を１mL ＮＭＰで２回 （３分）処理した。次に、膨潤した樹脂に、０．２０mL ＮＭＰ；１．９２Ｍジ イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）／ＮＭＰ溶液０．２０mL（１５当量）； 所望なカルボン酸の０．１８０mM／ＮＭＰ溶液１．００mL（５当量）；および最 後に、０．９０Ｍのブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ ホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ；５当量）１／ＮＭＰ溶液を加えた。次に、反応ス ラリーを６時間混合して、排液した。次に、樹脂をＮＭＰ（３×；１．０mL；各 ３分）、イソプロパノール（ＩＰＡ；５×；１．０mL；各３分）、ＮＭＰ（３× ）１．０mL；各３分）、メタノール（ＭＥＯＨ；２×；１．０ｍＬ；各３分）、 および最後にジエチルエーテル（２×；１．０mL；各３分）で洗浄した。次いで 、樹脂を乾燥し、前記の開裂条件を施した。 実施例２０１ ［４−アミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニン−Wang−ポリスチレン樹 脂を含む樹脂（置換０．３９mmol／ｇ）９０mgを、ジメチルホルムアミド（ＤＭ Ｆ）１．０mLと共に３分間振盪した。溶媒を除去した後、樹脂をＤＭＦ（３×； １．０mL；各３分）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４×；１．０mL；各３分） 、ＴＨＦ／ジクロロメタン（ＤＣＭ）１：１（ｖ：ｖ）（４×；１．０ｍＬ；各 ３分）で洗浄した。次いで、樹脂をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１）０．２０mLおよび ０．５０Ｍ ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート／０．５０Ｍ ＤＩＥＡをＤ ＣＭ／ＴＨＦの１：１溶媒混合物に溶解したもの１．０mLで処理した。次に、樹 脂懸濁液を１５分間振盪した後、ニートのＤＩＥＡ．０２０mLを加えた。更に１ ５分間振盪した後、溶媒を除去し、次いで樹脂をＤＣＭ／ＴＨＦ（１：１）（４ ×；１．０mL；各３分）で洗浄した。次に、樹脂を、ＤＭＦ０．２０mLおよび所 望な第一または第二アミン０．５０ＭおよびＤＩＥＡ０．５０Ｍを含むＤＭＦ１ ．０mLで処理した。懸濁液を３０分間振盪した。溶媒を除去した後、樹脂をＤＭ Ｆ（４×；１．０mL；各３分）、ＴＨＦ（４×；１．０mL；各３分）；ＤＣＭ／ ＴＨＦ（４×；１．０mL；各３分）、ジエチルエーテル（４×；１．０mL；各３ 分）で洗浄した。次いで、樹脂を乾燥して、前記の方法で樹脂から開裂させ、所 望な化合物を得た。ＭＳｍ／ｅ４６５（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２０３〜２０６ 典型的には、４−ホルミル−２−フェニルベンズアミド−Ｌ−メチオニン−Wa ng−ポリスチレンを含む樹脂（置換０．４０mmol／ｇ）８０mgを、ジメチルアセ タミド（ＤＭＡ）１．０mLと３分間膨潤した。溶媒を除去した後、樹脂を更にＤ ＭＡ（２×；１．０mL；各３分）で洗浄した。次いで、樹脂をＤＭＡ０．２０mL に懸濁し、この懸濁液に、ＤＭＡ／酢酸の３：１（ｖ：ｖ）溶液中に所望な第 一アミン（１０当量）０．４８mMを含む１．０mL溶液を加える。樹脂を２時間振 盪した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１０当量）をＤＭＡに溶解した２． ４mM溶液０．２５mLで処理した。樹脂−スラリーを更に２時間振盪した。溶媒を 除去した後、樹脂をＤＭＡ（６×；１．０mL；各３分）、ＤＭＦ（６×；１．０ mL；各３分）、ＩＰＡ（６×；１．０mL；各３分）、ＤＭＦ（６×；１．０mL； 各３分）、ＭＥＯＨ（６×；１．０mL；各３分）、ジエチルエーテル（６×；１ ．０mL；各３分）で洗浄した。樹脂を乾燥した後、前記のように開裂を施した。 実施例２０７〜２２２ 下記の化合物を、前記の材料および方法を用いて製造した。 実施例２０７Ａ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−２−フェニルイミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２ −フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル １−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（０． ０５ｇ，０．３mmol）およびＮ−（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−メ チオニンメチルエステル塩酸塩（０．０５７ｇ，０．０８mmol）を９５％メタノ ールおよび５％酢酸１０mLに溶解して、１０分間攪拌した後、水素化シアノホウ 素ナトリウム２当量（０．０３４ｇ，０．５４mmol）を加えた。反応を１／２時 間攪拌して、カルボキシアルデヒドの追加量（０．１０ｇ，０．５８mmol）、水 素化シアノホウ素ナトリウム２当量（０．０７３ｇ，１．２mmol）およびアミン 塩酸塩（０．１７２ｇ，０．４４mmol）を加えた。反応を室温で１時間攪拌した 。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和 溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（１９：１クロロホルム／メタノール）によって２回 精製し、白色フォームとしてエステルを得た（０．２２ｇ，７４％）。1Ｈ Ｎ ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ） ，７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．３２（ｍ，８Ｈ） ，６．８３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９ （ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，１Ｈ），４ ．７４（ｓ，Ｊ＝幅広いＨｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７６ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔ， Ｊ＝６．９３Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８０〜１．８９（ｍ， １Ｈ），１．５８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）。 実施例２０７Ｂ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−２−フェニルイミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２ −フェニルベンゾイルメチオニン 前記の保護したスルホンアミド（０．１ｇ，０．１９mmol）をＴＨＦ２mLに溶 解して、０℃に冷却した。水酸化リチウム（２mL，０．５Ｍ）を、反応混合物に 徐々に加え、３時間攪拌した。ｐＨを０．５Ｍ ＨＣｌを用いて調整して、白色 沈澱を真空濾過によって集め、調製用の逆相ＨＰＬＣ（Waters 25 x 10 cm,Ｃ− １８カラム、２２０nm紫外部検出器、流速１５mL／分、０．１％ＴＦＡを含む５ ％アセトニトリルおよび９５％水から６０％アセトニトリルまでの線形グラディ エント）によって２回精製した。純粋な化合物を含む画分を合わせて、凍結乾燥 して、標記化合物（０．０２１ｇ，１８％）をＴＦＡ塩として得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０〜７．６２（ｍ，４Ｈ ），７．２７〜７．３０（ｍ，６Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１９〜４ ．２６（ｍ，１Ｈ），２．１４〜２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ） ，１．７５〜１．８７（ｍ，２Ｈ）。 実施例２０８Ａ ４−［Ｎ−（５−メチル−１−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−イル ） −メチルアミノ−２−フェニルベンゾイル］メチオニンメチルエステル １−ｐ−トルエンスルホニルイミダゾール−４−カルボキサルデヒド（０．２ ｇ，０．７６mmol）およびＮ−（４−アミノ−２−フェニルベンゾイル）−メチ オニンメチルエステル塩酸塩（０．２２４ｇ，０．５７mmol）を９５％メタノー ルおよび５％酢酸５mLに溶解し、１５分間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナト リウム２当量（０．０９５ｇ，１．５mmol）を加えた。反応を１／２時間攪拌し 、試薬の添加は更に２回行い、２回目には水素化シアノホウ素ナトリウムを添加 しなかった。反応を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより最初に （１９：１クロロホルム／メタノール）を用いて、次いで４：１クロロホルム／ アセトニトリルを用いて２回精製して、２（０．７４ｇ，７４％）を白色固形生 成物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｓ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５２ Ｈｚ，２Ｈ），７．４３〜７．２４（ｍ，８Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４ ３，２．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．７ ９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２１Ｈ ｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３ Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），１． ９３〜１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７１〜１．５９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１７２．２，１６８．７，１４９．５，１４６． ５，１４１．７，１４１．３，１３７．４，１３６．９，１３４．８，１３１． ３，１３０．６，１２８．９，１２８．７，１２７．９，１２７．７，１２４． ０，１１４．３，１１１．８，５２．５，５１．９，４０．２，３１．８，２９ ．６，２１．９，１５．４，９．５。 実施例２０８Ｂ ４−［Ｎ−（５−メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２ −フェニルベンゾイル］メチオニン 前記の保護されたスルホンアミド２（０．５ｇ，０．８mmol）をＴＨＦ８mLに 溶解し、０℃に冷却した。水素リチウム（８mL，０．５Ｍ）を反応混合物に徐々 に加え、４時間攪拌した。過剰のＴＨＦを真空下にて除去し、ｐＨをＨＣｌを用 いて調整し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して、油状生成物とした。残渣 を、調製用の逆相ＨＰＬＣ（Waters 25 x 10 cm 、Ｃ−１８カラム、２２０nm紫 外部検出器、流速１５mL／分、０．１％ＴＦＡを含む５％アセトニトリルおよび ９５％水から６０％アセトニトリルまでの線形グラディエント）によって精製し た。純粋な化合物を含む画分を合わせて、凍結乾燥し、標記化合物をＴＦＡ塩と して得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．６８（ｓ， １Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７〜７．３６（ｍ， ６Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ， Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１〜４．４６（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３ Ｈ），２．０３〜２．２３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７４〜１ ．９９（ｍ，２Ｈ）。 実施例２１０Ａ ４−［Ｎ−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−４−イル）メチルアミノ− ２−（２−メチルフェニル）メチオニンメチルエステル １−トリフェニルメチルイミダゾール−４−カルボキサルデヒド（０．３ｇ， ０．７mmol）およびＮ−（４−アミノ−２−（２−メチルフェニルベンゾイル） −メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２５ｇ，０．７mmol）を、９５％メタ ノールおよび５％酢酸に溶解し、３０分間攪拌した後、水素化シアノホウ素ナト リウム１当量（．０４４ｇ，０．７mmol）を加えた。反応を３時間攪拌し、アミ ン塩酸塩の総てが消失するまで追加のアルデヒドを加えた。反応混合物を濃縮し 、残渣を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機 相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ ィー（１：１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、標記化合物を白色フォー ム （０．３６ｇ，７４％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，１３Ｈ），７．０９〜７． １３（ｍ，６Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１． ５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝ ７．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６〜４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝ ４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．００〜２．１５（ｍ，８Ｈ） ，１．７９〜１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４８〜１．５６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ１７２．４，１６７．６，１６７．，１５ ０．３，１４２．４，１４１．４，１４１．２，１３９．１，１３８．２，１３ ６．６，１３２．３，１３２．０，１３０．８，１３０．６，１２９．９，１２ ９．２，１２８．９，１２８．３，１２６．５，１２６．４，１２１．９，１２ １．４，１１９．３，１１４．２，１１２．０，７５．６，５２．４，５１．７ ，４１．８，３２．０，２９．６，２０．１，１５．４。４−［Ｎ−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２−（２−メチ ルフェニル）ベンゾイル）］−メチオニン 実施例２１０Ｂ 前記の保護された擬似ペプチド(peptidomimetic)（０．１５ｇ，０．２２mmol ）を、ＴＨＦ３．５mLに溶解し、０℃に冷却した。水酸化リチウム（１８．１mg を水３．５mLに溶解したもの）を反応混合物に徐々に加え、１時間攪拌した。ｐ Ｈを、１Ｎ ＨＣｌを用いて調整して、真空にして過剰のＴＨＦを除去した。残 渣を酢酸エチルに吸収させ、塩化マグネシウム上で乾燥し、過剰の溶媒を真空下 にて除去した。残渣を塩化メチレン４mLおよびトリフルオロ酢酸８mLに吸収させ 、反応混合物を直ちにトリエチルシランで無色になるまで急冷した。反応を更に ２時間攪拌し、濃縮して油状生成物とした。残渣を塩化メチレンに吸収させ、３ Ｎ ＨＣｌを加えた。固形生成物を真空濾過によって集め、真空乾燥し、所望な 生成物（０．０５０ｇ，５０％）をＨＣｌ塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．６６（ｍ，１Ｈ ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄｄ ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３９〜４．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４〜２．１２ （ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１． ４６〜１．６４（ｍ，１Ｈ）。 実施例２１１ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２−（２−メチ ルフェニルベンゾイル）メチオニンメチルエステル 実施例３８６Ａからの前記の保護された擬似ペプチド(peptidomimetic)（０． １３５ｇ，０．２２mmol）を、塩化メチレン４mlおよびトリフルオロ酢酸８mlに 溶解し、反応混合物を直ちにトリエチルシランで無色になるまで急冷した。反応 を更に２時間攪拌して、濃縮し、油状生成物とした。残渣を塩化メチレンに吸収 させ、３Ｎ ＨＣｌを加えた。固形生成物を真空濾過によって集め、真空乾燥し 、所望な生成物（０．０５０ｇ，５０％）をＨＣｌ塩として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．６５（ ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．１１〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７ ３（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２ Ｈ），４．３９〜４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．０４〜２ ．１２（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．８４〜１．９４（ｍ，１Ｈ） ，１．５７〜１．６２（ｍ，１Ｈ）。 実施例２１２Ａ ４−［Ｎ−（１−トリフェニルメチルイミダゾール−２−イル）メチルアミノ− ２−フェニルベンゾイルメチオニン １−トリフェニルメチルイミダゾール−２−カルボキサルデヒド（０．５ｇ， １．５mmol）およびＮ−（４−アミノ−２−（２−メチルフェニルベンゾイル） メチオニンメチルエステル塩酸塩（０．２５ｇ，０．７mmol）を、９５％メタノ ールおよび５％酢酸３０mLに溶解し、３０分間攪拌した後、水素化シアノホウ素 ナトリウム１当量（．０９ｇ，１．５mmol）を加えた。アルデヒドを更に添加し て、アミン塩酸塩の総てが消失してしまうまで反応を３時間攪拌した。反応混合 物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに吸収させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄 した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（１９：１クロロホルム／メタノール）によって精製し、標記 化合物を白色フォーム（０．５５ｇ，５５％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜 ７．４３（ｍ，１５Ｈ），７．１３〜７．１６（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２（ｄｄ ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９ （ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ ），１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ），１．２４〜１．２９（ｍ，２Ｈ）。 実施例２１２Ｂ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ−２−フェニルベ ンゾイル）−メチオニン 前記の保護された擬似ペプチド(peptidomimetic)（０．４５ｇ，０．６６mmol ）、ＴＨＦ３．５mLに溶解し、０℃に冷却した。水酸化リチウム（１８．１mgを 水３．５mLに溶解したもの）を反応混合物に徐々に加え、２時間攪拌した。ｐＨ を、１Ｎ ＨＣｌを用いて調整して、真空にして過剰のＴＨＦを除去した。残渣 を酢酸エチルに吸収させ、塩化マグネシウム上で乾燥し、過剰の溶媒を真空下に て除去した。残渣を塩化メチレン４mLおよびトリフルオロ酢酸８mLに吸収さ せ、反応混合物を直ちにトリエチルシランで無色になるまで急冷した。反応を更 に２時間攪拌し、濃縮して油状生成物とした。残渣を調製用の逆相ＨＰＬＣ（Wa ters 25 x 10 cm 、Ｃ−１８カラム、２２０nm紫外部検出器、流速１５mL／分、 ０．１％ＴＦＡを含む５％アセトニトリルおよび９５％水から６０％アセトニト リルまでの線形グラディエント、４０分）によって精製した。純粋な化合物を含 む画分を合わせて、凍結乾燥し、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。1Ｈ ＮＭ Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ， １Ｈ），７．３〜７．４（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５〜 ６．６０（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．２０〜４．３０（ｍ，１Ｈ ），２．１０〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．７５〜１． ８６（ｍ，２Ｈ）。 実施例２１３ ４−［Ｎ−（イミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２−フェニルベンゾイル ロイシン ２−フェニル−４−アミノ−ベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸塩（０． ２５ｇ，０．７４mmol）をメタノールに溶解したものに、トリチルイミダゾール −４−カルボキサルデヒド（０．２５ｇ，０．７４mmol）を加えた後、氷酢酸１ mLを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この後、ＮａＣＮＢＨ3（０．０４ ６ｇ，０．７４mmol）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残 渣を酢酸エチル（約３mL）に溶解し、シリカゲルカラム（１．０５″×２３″） 上でクロマトグラフィーを行い、白色固形生成物（０．３０ｇ，６１％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７９（ｄｄ，６Ｈ），１．１ ０〜１．３５（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４ ．５１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），６． ４ ９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ ｍ，６Ｈ），７．０９〜７．２７（ｍ，１５Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７． ６９（ｄ，１Ｈ）。 前記化合物（０．３０ｇ，０．４５mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：２）１５mL に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０３５ｇ，０．９１mmol）を加えた。反応を室温で２ 時間攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を１５mLの水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを加 えてｐＨを２に下げた。次いで、化合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出し、 乾燥して、溶媒を留去して、遊離のカルボン酸を白色固形生成物（０．２５ｇ， ８４％）として得た。 前記化合物（０．２５ｇ，０．３８mmol）を１０mLのジクロロメタンおよび３ mLのトリフルオロ酢酸に溶解した後、トリエチルシラン１．５mLを加えて、反応 を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して、エーテルを加えた後、６Ｎ ＨＣｌ ／エーテルを加え、所望な化合物を沈澱させ、これを迅速濾過によって集めた（ ０．１２ｇ，７７％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７ ６（ｄｄ，６Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１ Ｈ），７．３１〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。 実施例２１４ ４−［Ｎ−（イミダゾール−４−イル）メチルアミノ−２−（１−ナフチル）ベ ンゾイル］ロイシン ２−（１−フェニル）−４−アミノベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸塩 （０．５９ｇ，１．５mmol）をメタノールに溶解したものに、トリチルイミダゾ ール−４−カルボキサルデヒド（０．６１ｇ，１．８０mmol）を加えた後、氷酢 酸１mLを加え、反応混合物を３０分間攪拌した。この後、ＮａＣＮＢＨ3（０． ３４ｇ，５．４mmol）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残 渣を酢酸エチル（約３mL）に溶解し、シリカゲルカラム（１．０５″×２３″） 上でクロマトグラフィーを行い、白色固形生成物（０．７２ｇ，６７％）を得た 。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１３（ｍ，０．８Ｈ），０． ４４（ｍ，５．２Ｈ），０．５７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ），３．４ ０（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．３７〜５ ．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０ ９〜７．１１（ｍ，６Ｈ），７．３０〜７．３２（ｍ，１１Ｈ），７．４９〜７ ．５７（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ）。 前記化合物（０．２４ｇ，０．３４mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）１０mL に溶解し、ＬｉＯＨ（０．０２９ｇ，０．６８mmol）を加えた。反応を室温で２ 時間攪拌した。ＴＨＦを留去し、残渣を１５mLの水に溶解し、１Ｎ ＨＣｌを加 えてｐＨを２に下げた。次いで、化合物を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出し、 乾燥して、溶媒を留去して、遊離のカルボン酸を白色固形生成物（０．２０ｇ， ８４％）として得た。 前記化合物（０．２０ｇ，０．２９mmol）を１０mLのジクロロメタンおよび３ mLのトリフルオロ酢酸に溶解した後、トリエチルシラン１．５mLを加えて、反応 を室温で２時間攪拌した。溶媒を留去して、エーテルを加えた後、６Ｎ ＨＣｌ ／エーテルを加え、所望な化合物を沈澱させ、これを迅速濾過によって集めた（ ０．０９６ｇ，７４％）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０． ３７（ｍ，３Ｈ），０．６５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１ Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．６２（ｍ ，８Ｈ），７．８６〜７．９４（ｍ，２Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ）。 実施例２１６ ５−［Ｎ−（４−ピリジニル）メチルアミノ−２−フェニルベンゾイルロイシン ２−フェニル−５−アミノベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸塩（０．５ ０ｇ，１．４７mmol）をメタノールに溶解したものに、ピリジン−４−カルボキ サルデヒド（０．１６４ｇ，１．５３mmol）を加えた。次いで、氷酢酸１〜２mL およびＮａＣＮＢＨ3（０．１６ｇ，２．５６mmol）を加え、反応を室温で３０ 分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２５mLに溶解し、飽和のＮａＨ ＣＯ3（３０mL）で洗浄し、３mLまで濃縮し、シリカゲルカラム（１．０５″× ２３″）上で酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィーを行 い、保護された化合物を黄色を帯びた固形生成物（０．４０ｇ，６３％）として 得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７６（ｍ，６Ｈ），１． １０〜１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２７〜１．３２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ ，３Ｈ），４．４３〜４．５３（重なり合ったｍおよびｓ，３Ｈ），５．６０（ ｄ，１Ｈ），６．６１〜６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７． １３（ｄ，１Ｈ），７．２５〜７．３５（ｍ，８Ｈ），８．５５（ｍ，２Ｈ）。 前記化合物（０．２２ｇ，０．５１mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）１０mL に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．０４ｇ，１．０２mmol）を加えた。反 応を０℃で１時簡攪拌した後、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲル層を通過させ、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ（９：１）で溶出し、所望な化 合物を白色固形生成物（０．１９ｇ，９０％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７９（ｔ，６Ｈ），１．１９（ｍ，２Ｈ）， １．４２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ），６．５ ３（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１７〜 ７．３１（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，２Ｈ）。 実施例２１７ ５−［Ｎ−（３−ピリジニル）メチレン（アミノ−２−フェニルベンゾイル）ロ イシン ２−フェニル−５−アミノベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸塩（０．２ ５０ｇ，０．７４mmol）をメタノールに溶解したものに、ピリジン−３−カルボ キサルデヒド（０．０８ｇ，０．７８mmol）を加えた。次いで、氷酢酸１〜２mL およびＮａＣＮＢＨ3（０．０９ｇ，１．２８mmol）を加え、反応を室温で３０ 分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２５mLに溶解し、飽和のＮａＨ ＣＯ3（３０mL）で洗浄し、３mLまで濃縮し、シリカゲルカラム（１．０５″× ２３″）上で酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィーを行 い、黄色を帯びた固形生成物（０．１４ｇ，４６％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．７４（ｄ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ） ，１．５４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４． ３４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２２〜 ７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．４ ６（ｍ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。 前記化合物（０．１４ｇ，０．３３mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）１０mL に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．０３ｇ，０．６７mmol）を加えた。反 応を０℃で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲル層を通過させ、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（９：１）で溶出し、所望な化合 物を白色固形生成物（０．１２ｇ，８６％）として得た。1ＨＮＭＲ（３００Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７９（ｄ，６Ｈ），１．２３（ｍ，１Ｈ），１． ３４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．３３ （ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ， ２Ｈ），７．１８〜７．３５（ｍ，６Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）。 実施例２１８ ５−［Ｎ−（２−ピリジニル）メチルアミノ−２−フェニルベンゾイル］ロイシ ン ２−フェニル−５−アミノベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸塩（０．２ ５０ｇ，０．７４mmol）をメタノールに溶解したものに、ピリジン−２−カルボ キサルデヒド（０．０８ｇ，０．７７mmol）を加えた。次いで、氷酢酸１〜２mL およびＮａＣＮＢＨ3（０．０９ｇ，１．２８mmol）を加え、反応を室温で３０ 分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２５mLに溶解し、飽和のＮａＨ ＣＯ3（３０mL）で洗浄し、３mLまで濃縮し、シリカゲルカラム（１．０５″× ２３″）上で酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いてクロマトグラフィーを行 い、黄色を帯びた固形生成物（０．２０ｇ，６３％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７３（ｄ，３Ｈ），０．７９（ｄ，３ Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）， ４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｄ，２Ｈ），６．７ ６（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．２２〜７．２８（ｍ，６Ｈ），７ ．７２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ）。 前記化合物（０．２０ｇ，０．４６mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：２）１０mL に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．０４ｇ，０．９３mmol）を加えた。反 応を０℃で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲル層を通過させ、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（９：１）で溶出し、所望な化合 物を白色固形生成物（０．１９ｇ，９８％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３０ ０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．７９（ｄｄ，６Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ） ，１．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），６． ６０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１７〜 ７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），８．５ １（ｄ，１Ｈ）。 実施例２２０ ４−［Ｎ−（２−ピリジニル）メチレン（アミノ−２−（１−ナフチル）ベンゾ イル）］ロイシン ２−（１−ナフチル）−４−アミノ−ベンゾイルロイシンメチルエステル塩酸 塩（０．２０ｇ，０．５１mmol）をメタノール１５mLに溶解したものに、ピリジ ン−２−カルボキサルデヒド（０．０６ｇ，０．５１mmol）を加えた。次いで、 氷酢酸１〜２mLおよびＮａＣＮＢＨ3（０．０５ｇ，０．７７mmol）を加え、反 応を室温で３０分間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル２５mLに溶解し 、飽和のＮａＨＣＯ3（３０mL）で洗浄し、３mLまで濃縮し、シリカゲルカラム （１．０５″×２３″）上で酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いてクロマト グラフィーを行い、黄色を帯びた固形生成物（０．１５ｇ，６１％）としてエス テルを得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０．１３（ｄ，０．８ Ｈ），０．４８（ｍ，５．２Ｈ），０．５７〜０．６４（ｍ，２Ｈ），０．９６ 〜１．１（ｍ，１Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．２１ （ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３〜７． ５２（ｍ，７Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．９２〜８．０４（ｍ，３Ｈ）， ８．５７（ｄ，１Ｈ）。 前記化合物（０．１５ｇ，０．３１mmol）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２：１）１０mL に溶解し、０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．０３ｇ，０．６２mmol）を加えた。反 応を０℃で１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシ リカゲル層を通過させ、ＣＨＣｌ3：ＣＨ3ＯＨ（９：１）で溶出し、所望な化合 物を白色固形生成物（０．１３ｇ，８６％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．４５（ｍ，７Ｈ），０．８１（ｍ，１Ｈ），１ ．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．２２ （ｄ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．５１（ｍ，８Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８ ８（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）。 実施例２２１ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ−２−フェニルベ ンゾイル）ロイシンメチルエステル この化合物は、実施例３８９の最初の部分に記載のエステルから出発して合成 した。エステル（０．４５ｇ，０．６８mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し 、ＴＦＡ３mLを加えた後、トリエチルシラン１．５mLを加えた。無色溶液を室温 で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣ Ｏ3（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、留去すると、標記化合物を白色固 形生成物（０．２４ｇ，８４％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ０．７６（ｄ，３Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ），１．３８（ｍ ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ ），４．４２（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ）， ７．２２〜７．３５（ｍ，６Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ ），９．０４（ｓ，１Ｈ）。 実施例２２２ ４−［Ｎ−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルアミノ−２−（１−ナフ チル）ベンゾイル）ロイシンメチルエステル この化合物は、実施例３９０の最初の部分に記載のエステルから出発して合成 した。エステル（０．４０ｇ，０．５６mmol）をジクロロメタン１０mLに溶解し 、ＴＦＡ３mLを加えた後、トリエチルシラン１．５mLを加えた。無色溶液を室温 で２時間攪拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣ Ｏ3（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥し、留去すると、標記化合物を白色固 形生成物（０．２１ｇ，８１％）として得た。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ ＭＳＯ−ｄ6）δ０．３８〜０．７４（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），１ ．１１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４１ （ｄ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），７．３４〜７． ５７（ｍ，８Ｈ），７．８３〜７．９４（ｍ，３Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）。 実施例２２３ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン＝ ４−メチルピペラジンスルホンイミド 所望な化合物を、メチルスルホンアミドの代わりに４−メチルピペラジンスル ホンアミドを用いることを除き、実施例１１５の方法に準じて製造した。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ ｄ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．６０，７．５３，７．４７，７．４ ０（総てｍ，全部で１０Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ）， ３．８０，３．４０，３．２０（総て極めて幅広いピーク、全部で８Ｈ），２． ７５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８０（ ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５９８（Ｍ＋Ｈ）+。分析値：Ｃ29Ｈ35Ｎ5Ｏ5Ｓ2・ ２．３５ＴＦＡ：Ｃ，４６．７６；Ｈ，４．３５；Ｎ，８．０９。実測値：Ｃ， ４６．７８；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．１７。 実施例２２４ ［４−（３−ピリジルオキシメチル）−２−フェニルベンゾイル］メチオニン＝ ４−チオモルホリンスルホンイミド 所望な化合物を、メチルスルホンアミドの代わりに４−チオモルホリンスルホ ンアミドを用いることを除き、実施例１１５の方法に準じて製造した。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６０（ｂｒｄ，１Ｈ），８ ．３９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，４Ｈ），７．３６ （ｍ，６Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ， ４Ｈ），２．６４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｎ），２．００（ｓ，３Ｈ） ，１．７９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）６０１（Ｍ＋Ｈ）+。分析値：Ｃ28 Ｈ32Ｎ4Ｏ5Ｓ3：Ｃ，５５．９８；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．３３。実測値：Ｃ， ５５．８５；Ｈ，５．３７；Ｎ，９．４７。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/215 ６０１ 31/255 31/255 31/4164 31/415 ６０６ 31/4406 31/44 ６０２ 31/443 ６１０ 31/4433 ６１１ 31/4436 ６１２ 31/4439 ６１３ 31/80 31/80 Ｃ０７Ｄ 213/34 Ｃ０７Ｄ 213/34 213/70 213/70 213/74 213/74 213/82 213/82 233/64 １０１ 233/64 １０１ １０３ １０３ １０４ １０４ １０５ １０５ 233/90 233/90 Ａ 401/12 ２４９ 401/12 ２４９ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 409/12 ２１３ 409/12 ２１３ 417/12 ２１３ 417/12 ２１３ (72)発明者 ローゼンバーグ，ソール，エイチ. アメリカ合衆国60030 イリノイ州グレイ スレイク，ライトハウス レーン 16 (72)発明者 オージェリ，デビッド，ジェイ. アメリカ合衆国53143 ウイスコンシン州 ケノーシヤ，サード アベニュー 6846 (72)発明者 バー，ケネス，ジェイ. アメリカ合衆国60657−2906 イリノイ州 シカゴ，ウエスト ホーソン プレース ナンバー3007，525 (72)発明者 ドナー，バーナード，ジー. アメリカ合衆国60060 イリノイ州アンデ ライン，マックラ レーン 1901 (72)発明者 ファクアワリイ，スチーブン，エイ. アメリカ合衆国60060 イリノイ州マンデ イライン，バッキンガム 517 (72)発明者 ジャノウイック，デビッド，エイ. アメリカ合衆国60087 イリノイ州ビーチ パーク，ガングスター ロード 37070 (72)発明者 カルビン，ダグラス，エム. アメリカ合衆国60089 イリノイ州バッフ ァロ グローブ，ロックウッド ドライブ 1201 (72)発明者 ラーセン，ジョン，ジェイ. アメリカ合衆国60164 イリノイ州メルロ ーズ パーク，アルトゲルド ストリート 10542 (72)発明者 リウー，ガング アメリカ合衆国60085 イリノイ州ワウケ ガン，レイクハースト ロード 520，ア パートメント ２エル (72)発明者 オコーナー，スチーブン，ジェイ. アメリカ合衆国60091 イリノイ州ウイル メット，ワシントン アベニュー 2103 (72)発明者 シェン，ワン アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，フォーモア レーン 6215 (72)発明者 スウェンソン，ロルフ，イー. アメリカ合衆国60030 イリノイ州グレイ スレイク，ペニー レーン 285 (72)発明者 ソレンソン，ブライヤン，ケイ. アメリカ合衆国60087 イリノイ州ワウケ ガン，ノース ルイス アベニュー 2620 (72)発明者 サリバン，ジェラード，エム. アメリカ合衆国60073 イリノイ州ラウン ド レイク ビーチ，ノース サンライズ ドライブ 2214 (72)発明者 スズクゼパンキーウイクズ，ブルース アメリカ合衆国60030 イリノイ州ゲージ ス レーク，ロイヤル オーク レーン ナンバー209，33720 (72)発明者 タスカー，アンドリュー，エス. アメリカ合衆国60031 イリノイ州ガーニ ー，イーグル リッジ ドライブ 6251 (72)発明者 ワシカック，ジェームズ，ティ. アメリカ合衆国53185 ウイスコンシン州 ウォーターフォード，ドリー レーン 28440 (72)発明者 ウイン，マーチン アメリカ合衆国60015 イリノイ州ディア フィールド，カーライル プレース 1263

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中、 Ｒ1は、 (a) 水素、 (b) 低級アルキル、 (c) アルケニル、 (d) アルコキシ、 (e) チオアルコキシ、 (f) ハロ、 (g) ハロアルキル、 (h) アリール−Ｌ2 −（式中、Ｌ2は存在しないか、または −ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ（ＣＨ3）−、 −Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）q−（但し、ｑは０、１または２）、 −Ｎ（Ｒ）−（但し、Ｒは水素または低級アルキル）、お よび −Ｃ（Ｏ）− からなる群から選択され、 アリールは、 フェニル、 ナフチル、 テトラヒドロナフチル、 インダニル、および インデニル からなる群から選択され、かつアリール基は未置換であるかまたは置換されてい る）、 (i) 複素環式−Ｌ3 −（式中、Ｌ3は存在しないか、または −ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ2−、 −ＣＨ（ＣＨ3）−、 −Ｏ−、 −Ｓ（Ｏ）q−（但し、ｑは０、１または２）、 −Ｎ（Ｒ）−（但し、Ｒは水素または低級アルキル）、お よび −Ｃ（Ｏ）− からなる群から選択され、 複素環は単環式複素環であって、複素環は未置換であるか または 低級アルキル、 ヒドロキシ、 ヒドロキシアルキル、 ハロ、 ニトロ、 オキソ（＝Ｏ）、 アミノ、 Ｎ−保護されたアミノ、 アルコキシ、 チオアルコキシ、および ハロアルキル からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている ）、 からなる群から選択され、 Ｒ2は、 (a) （式中、 Ｒ12aは、水素、低級アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ13であり、但しＲ13は水 素またはカルボキシ−保護基であり、 Ｒ12bは、水素または低級アルキルであり、但しＲ12aおよびＲ12bは、両方とも 水素ではない）、 (b) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり、但しＲ14は、 低級アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、 チオアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アミノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、 アリールアルキル、または アルキルスルホニルアルキル から選択され、 Ｒ15は水素またはカルボキシ−保護基である）、 (c)(d) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ16であり、但し、 Ｒ14は前記定義の通りであり、Ｒ16は、 低級アルキル、 ハロアルキル、 置換または未置換アリール、 置換または未置換複素環 から選択される）、 (e) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−テトラゾリルであり、但し、テトラゾー ル環は未置換であるか、または低級アリールまたはハロアルキルで置換されてい る）、 (f) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−複素環、および (g) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ17Ｒ18であり、但し、Ｒ17 およびＲ18は、水素および低級アルキルから独立して選択される） からなる群から選択され、 Ｒ3は、ピリジル、置換ピリジル、イミダゾリル、または置換イミダゾリルであ り、 Ｒ4は、 水素、 低級アルキル、 ハロアルキル、 ハロゲン、 アリール、 アリールアルキル、 複素環、および （複素環）アルキル からなる群から選択され、 Ｌ1は、存在しないか、または (a) −Ｌ4−Ｎ（Ｒ4）−Ｌ5−であり、但し、 Ｌ4は存在しないか、または Ｃ1〜Ｃ10−アルキレン、および Ｃ2〜Ｃ10−アルケニレン から選択され、但し、アルキレン基またはアルケニレン基は未置換であるか、ま たは 低級アルキル、 アルケニル、 ヒドロキシ、 アミノ、 Ｎが保護されたアミノ、 カルボキシ、 アルコキシカルボニル、 オキソ、 チオキソ、 イミノ、 ＝Ｎ−ＯＨ、 ＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、 ＝Ｎ−Ｏ−アリール、および ＝Ｎ−Ｏ−複素環（但し、複素環は、未置換であるか、ま たは 低級アルキル、 ハロ、 ニトロ、 ハロアルキル、 オキソ、 ヒドロキシ、 ヒドロキシアルキル、 アミノ、 Ｎが保護されたアミノ、 アルコキシ、および チオアルコキシ からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されている ）、 Ｒ4は、水素または低級アルキルであり、 Ｌ5は、存在しないか、または −ＣＨ2−、 −ＣＨ2ＣＨ2−、および −ＣＨ（ＣＨ3）− から選択され、 (b) −Ｌ4−Ｏ−Ｌ5−であり、但し、Ｌ4およびＬ5は前記定義の通りであり、 (c) −Ｌ4−Ｓ（Ｏ）n−Ｌ5−であり、但し、ｎは０、１または２であり、Ｌ4 およびＬ5は前記定義の通りであり、 (d) −Ｌ4−Ｌ6−Ｃ（Ｗ）−Ｎ（Ｒ5）−Ｌ5−であり、但し、Ｌ4、Ｌ5および Ｌ6は前記定義の通りであり、 ＷはＯまたはＳであり、 Ｌ6は存在しないか、または −Ｏ−、 −Ｓ−および −Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は水素または低級アルキルであ る）から選択され、 (e) −Ｌ4−Ｌ6−Ｓ（Ｏ）m−Ｎ（Ｒ7）−Ｌ5−であり、但し、Ｌ4、Ｌ5およ びＬ6は前記定義の通りであり、 ｍは１または２であり、 Ｒ7は、水素または低級アルキルである、 (f) −Ｌ4−Ｎ（Ｒ7）−Ｃ（Ｗ）−Ｌ7−Ｌ5−であり、但し、Ｗ、Ｒ7、Ｌ4、 およびＬ6は前記定義の通りであり、 Ｌ7は存在しないか、または−Ｏ−、および−Ｓ−から選 択され、 (g) −Ｌ4−Ｎ（Ｒ7）−Ｓ（Ｏ）p−Ｌ7−Ｌ5−であり、但し、ｐは１または ２であり、Ｌ4、Ｒ7、Ｌ5およびＬ7は前記定義の通りであり、 (h) 場合によっては１または２個のヒドロキシ基で置換されたＣ2〜Ｃ4−アル キレン、 (i) Ｃ2〜Ｃ4−アルケニレン、および (j) Ｃ2〜Ｃ4−アルキニレン からなる群から選択される）を有する化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 ２．Ｒ1がアリール−Ｌ2−であり、但し Ｌ2が存在しないか、または−ＣＨ2−および−Ｏ−から選択され、 アリールは、フェニルおよびナフチルから選択され、 アリール基は未置換であるか、または置換されている、 請求の範囲第１項に記載の化合物、または薬学上許容可能なその塩。 ３．Ｒ1が置換または未置換フェニルである、請求の範囲第２項に記載の化合 物またはその薬学上許容可能な塩。 ４．Ｒ2が、 (a) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ15であり、但しＲ14は、 低級アルキル、 シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、 アルコキシアルキル、 チオアルコキシアルキル、 ヒドロキシアルキル、 アミノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルアルキル、 アリールアルキル、または アルキルスルホニルアルキル から選択され、 Ｒ15は水素またはカルボキシ−保護基である、 (b) −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ16であり、但し、 Ｒ14は前記定義の通りであり、Ｒ16は、 低級アルキル、 ハロアルキル、 置換または未置換アリール、 置換または未置換複素環 から選択される、 からなる群から選択される、請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその薬学 上許容可能な塩。 ５．Ｒ2が、 (a) (b) (c)(d) および (e) からなる群から選択される、請求の範囲第３項に記載の化合物、またはその薬学 上許容可能な塩。 ６．Ｒ3が、ピリジル、または 低級アルキル、 ハロゲン、 ハロアルキル、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 アルコキシカルボニル、 アリール、および アリールアルキル から独立して選択される１または２個の置換基で置換されたピリジルである、請 求の範囲第５項の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 ７．Ｒ3が、イミダゾリル、または低級アルキルで置換されたイミダゾリルで ある、請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩。 ８．哺乳類に請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上有効量を投与すること を含んでなる、治療を必要とする哺乳類におけるタンパク質イソプレニルトラン スフェラーゼの阻害法。 ９．薬学担体および請求の範囲第１項に記載の化合物の治療上有効量を含んで なる、タンパク質イソプレニルトランスフェラーゼを阻害する組成物。 10．哺乳類における癌の阻害または治療法であって、哺乳類に請求の範囲第１ 項に記載の化合物の治療上有効量を単独で、または他の化学療法剤と組み合わせ て投与することを含んでなる、方法。 11．請求の範囲第１項に記載の化合物を他の化学療法剤および薬学上許容可能 な担体と組み合わせて含んでなる、癌の治療のための組成物。 12．哺乳類におけるタンパク質ファメシルトランスフェラーゼ、タンパク質ゲ ラニルゲラニルトランスフェラーゼ、または両方による発癌性Ｒａｓタンパク質 の翻訳後修飾の方法であって、哺乳類に請求の範囲第１項に記載の化合物の治療 上有効量を投与することを特徴とする、方法。 13．哺乳類におけるタンパク質ファメシルトランスフェラーゼ、タンパク質ゲ ラニルゲラニルトランスフェラーゼ、または両方による発癌性Ｒａｓタンパク質 の翻訳後修飾のための組成物であって、請求の範囲第１項に記載の化合物を薬学 上許容可能な担体と組み合わせて含んでなる、組成物。 14．哺乳類における再狭窄を治療または予防する方法であって、哺乳類に請求 の範囲第１項に記載の化合物の治療上有効量を投与することを特徴とする、方法 。 15．請求の範囲第１項に記載の化合物を薬学上許容可能な担体と組み合わせて 含んでなる、哺乳類における再狭窄を治療または予防するための組成物。
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