CN101445468B - 对氨基苯甲酸拟二肽酯及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对氨基苯甲酸拟二肽酯,由下式组成:其中,当R1为Bzl时,R2为Me;当R1为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OBzl、CH2COOBzl或CH2CH2COOBzl时,R2为Bzl;还公开了一种制备该对氨基苯甲酸拟二肽酯的方法,系将对氨基苯甲酸与氨基酸酯在偶联剂和偶联助剂存在下直接偶联制得,方法简单,反应条件温和,操作方便,产物易于纯化,收率高;本发明的对氨基苯甲酸拟二肽酯具有一定的抗糖尿病活性,可以用于制备抗糖尿病药物,具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物,特别涉及一种对氨基苯甲酸拟二肽酯,还涉及该对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是严重影响人类健康和生活质量的世界性公共卫生问题。近年来,随着人们生活水平的提高,人口老龄化以及肥胖发生率的增加,糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。2003年的一项国际糖尿病流行病学研究显示,全球已确诊的糖尿病患者约为1.94亿,预计到2025年全球糖尿病患者将增加到3.33亿,上升近72%,其中非洲、中东地区、包括中国在内的西太平洋和亚太地区、以及拉丁美洲的糖尿病增长速度都将超过全球平均增长率。目前,糖尿病已成为发展中国家继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染性疾病,给社会和经济发展带来了沉重的负担。因此,糖尿病的防治研究具有十分重要的意义,疗效显著且毒副作用低的抗糖尿病药物的研制更是临床的迫切要求。
目前,文献报道的抗糖尿病药物种类繁多且类型各异。发明人研究发现,苯基丙酸类的Nateglinide、苯甲酸类的Meglitinide和Repaglinide、α-烷氧-β-苯基丙酸的衍生物、L-酪氨酸类衍生物以及含肉桂酰胺类衍生物的α-糖苷酶抑制剂等分子中都含有羧基和氨基,提示这2种官能团可能在抗糖尿病药物分子中具有十分重要的作用。为此,发明人合成了大量β-氨基酮类衍生物并对其进行了抗糖尿病药物模型筛选,研究结果显示,具有活性的很多分子都存在对氨基苯甲酸或对氨基苯甲酸酯的结构单元。
发明内容
有鉴于此,为了探究药物结构与抗糖尿病活性的构效关系,为新型抗糖尿病药物的研发提供一种新的研究方向以及一种具有较大开发应用潜力的研究对象,满足临床对疗效显著且毒副作用低的抗糖尿病药物的迫切需求,本发明的第一个目的在于提供一种具有抗糖尿病活性的对氨基苯甲酸拟二肽酯。
为达到此目的,本发明的对氨基苯甲酸拟二肽酯,由下式组成:
其中,当R1为Bzl时,R2为Me;当R1为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OBzl、CH2COOBzl或CH2CH2COOBzl时,R2为Bzl。Me表示甲基,Bzl表示苄基。
本发明的第二个目的在于提供一种制备所述对氨基苯甲酸拟二肽酯的方法,具有方法简单、反应条件温和、操作方便、产物易于纯化、收率高等优点。
为达到此目的,本发明的制备所述对氨基苯甲酸拟二肽酯的方法,是将对氨基苯甲酸1与氨基酸酯2在偶联剂和偶联助剂存在下直接偶联,制得对氨基苯甲酸拟二肽酯3,其化学反应式如下:
在上述化学反应式中,当R1为Bzl时,R2为Me;当R1为H、CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、CH(CH3)CH2CH3、CH2OBzl、CH2COOBzl或CH2CH2COOBzl时,R2为Bzl。
进一步,所述偶联剂为N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-乙基-N′-二甲胺丙基碳二亚胺(EDC)、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)或卡特缩合剂(BOP);
进一步,所述偶联助剂为1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)或N-羟基丁二酰亚胺(HOSu);
进一步,所述偶联温度为10~35℃。
在本发明方法中,所述原料氨基酸酯可按照本领域公知技术进行制备,即将氨基酸与醇在催化剂存在下发生酯化反应制得。所述催化剂可以选自氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、氯化亚砜、对甲苯磺酸、树脂、生物酶或沸石等。
本发明的第三个目的在于提供所述对氨基苯甲酸拟二肽酯在制备抗糖尿病药物中的应用。
抗糖尿病活性研究结果显示,本发明的对氨基苯甲酸拟二肽酯具有一定的抗糖尿病活性。有效量的对氨基苯甲酸拟二肽酯可以和药学上可接受的载体组合,制成抗糖尿病药物单方制剂;或者,与其它具有抗糖尿病活性的天然植物提取物和/或化学合成药物和药学上可接受的载体组合,制成抗糖尿病药物复方制剂。本领域普通技术人员可以很容易地确定药物剂型,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、注射液、速释和缓释制剂等,并按照药学领域的常规方法进行制备。所得药物制剂可以通过任何一种便利的途径施用,包括皮下的、口服的、肌内的或腹膜内的等途径。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明公开了一种具有抗糖尿病活性的对氨基苯甲酸拟二肽酯,通过探究对氨基苯甲酸拟二肽酯结构与抗糖尿病活性的构效关系,为新型抗糖尿病药物的研发指明了一条新的研究方向,并且提供了一种具有较大开发应用潜力的研究对象,有望将其进一步开发成为新型抗糖尿病药物。
(2)本发明公开了一种制备所述对氨基苯甲酸拟二肽酯的方法。
文献报道的(取代)对氨基苯甲酸的氨基酸酯衍生物的制备方法主要分为两种:第一种方法是以(取代)对氨基苯甲酸为起始原料,为避免副反应的发生,先将(取代)对氨基苯甲酸的氨基进行保护,再与氨基酸酯衍生物偶联,最后脱除氨基保护基;第二种方法是以(取代)对硝基苯甲酸为起始原料,先将(取代)对硝基苯甲酸转化为酰氯,再与氨基酸酯衍生物偶联,最后还原硝基。上述两种方法均为多步法,存在操作繁琐、总收率较低、生产成本高等缺点。
发明人研究发现,对氨基苯甲酸直接进行氨基的Boc-或Fmoc-等保护时,反应通常不能顺利进行;同时也发现,在偶联剂和偶联助剂的促进下,氨基未保护的对氨基苯甲酸与氨基酸酯可以较为顺利地得到对应的偶联产物。因此,本发明方法以氨基未保护的对氨基苯甲酸为原料,将其与氨基酸酯在偶联剂和偶联助剂的存在下直接偶联制得对氨基苯甲酸拟二肽酯,为一步法,省略了多步法中氨基保护、脱保护或硝基还原等反应步骤,具有方法简单、反应条件温和、操作方便、产物易于纯化、收率高等优点。
(3)本发明公开了所述对氨基苯甲酸拟二肽酯在制备抗糖尿病药物中的应用,具有潜在的应用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。
一、对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备及鉴定
1、氨基酸酯的制备
(1)苯丙氨酸甲酯的制备
取无水甲醇300mL,在冰浴条件下搅拌使冷却,缓慢滴加氯化亚砜130mmol,滴加完毕后继续在冰浴条件下搅拌0.5小时,加入L-苯丙氨酸100mmol,在室温下搅拌过夜,再在温度65℃回流反应,用薄层色谱(TLC)法监测反应进程至反应完毕,冷却至室温,减压蒸馏至干,残余物用甲醇-无水乙醚混合溶剂重结晶,抽滤,滤渣置P2O5中真空干燥,即得苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2a,HCl·NH2CH(Bzl)CO2Me),收率92.0%,熔点156.5~158.6℃。
(2)氨基酸苄酯的制备
称取L-氨基酸和对甲苯磺酸,加入苄醇,搅拌、加热使溶解,再加入甲苯,回流分水反应,用TLC法监测反应进程至反应完毕,冷却至室温,冷冻放置过夜,抽滤,滤渣用无水乙醚洗涤,乙醇-乙醚混合溶剂重结晶,抽滤,滤渣置P2O5中真空干燥,即得氨基酸苄酯对甲苯磺酸盐。各氨基酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备条件及实验结果如表1所示。
表1、各氨基酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备条件及实验结果
*以L-H2NCH(CH2OBzl)COOH为原料
2、对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备
称取自制苯丙氨酸甲酯盐酸盐或氨基酸苄酯对甲苯磺酸盐5mmol,加入四氢呋喃(THF)2mL,滴加三乙胺2mL,室温下搅拌30分钟使溶解,制得氨基酸酯溶液;称取对氨基苯甲酸5mmol和偶联助剂(HOBt、HOAt或HOSu)5.5mmol,加入THF 2mL使溶解,再加入偶联剂(DIC、DCC、EDC、TBTU或BOP)6mmol,室温下搅拌15分钟后,加入上述氨基酸酯溶液,在室温下搅拌反应,用TLC法监测反应进程至反应完毕,抽滤,滤渣用乙酸乙酯洗涤,合并滤液和洗液,减压蒸馏至干,残余物用乙酸乙酯溶解,再依次经饱和NaCl溶液和浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液洗涤、无水Na2SO4干燥后,抽滤,滤液减压浓缩,加入石油醚,待沉淀析出完全后抽滤,滤渣置P2O5中真空干燥,即得对氨基苯甲酸拟二肽酯,必要时采用重结晶或柱层析分离纯化。部分对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备条件及实验结果如表2所示。
表2、部分对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备条件及实验结果
所得对氨基苯甲酸拟二肽酯分别采用精密显微熔点测定仪(X-6型,北京福凯仪器有限公司)、数字式自动旋光仪(WZZ-2S型,上海精密科学仪器有限公司)、超导核磁共振波谱仪(AV-300型,USA;TMS为内标,CDCl3为溶剂)、傅里叶变换红外光谱仪(GX型,USA;KBr压片)、电喷雾质谱仪(Agilent 1946B ESI-MS,USA)和高分辨电喷雾质谱仪(Bruker Daltonics Data Analysis 3.2,USA)进行了结构表征,确证与目标产物结构一致。各对氨基苯甲酸拟二肽酯的熔点(m.p.)、旋光度([α]21 D、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、红外光谱(IR)、电喷雾质谱(ESI-MS)和高分辨电喷雾质谱(HR ESI-MS)测定结果如下:
3a[2-(4-氨基苯甲酰基)苯丙氨酸甲酯]:m.p.144.3~148.1℃;[α]21 D-0.095(c 4mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:3.10~3.23(m,2H,CH2),3.68(s,3H,CH3),4.97~5.03(dd,1H,J=5.64,12.83Hz,CH),6.36(d,1H,J=7.08Hz,CONH),6.56(d,2H,J=8.41Hz,Ar-H),7.05(d,2H,J=6.37Hz,Ar-H),7.49(d,2H,J=8.41Hz,Ar-H),7.23(d,1H,J=5.96Hz,Ar-H),7.18(d,1H,J=6.61Hz,Ar-H);13C-NMR δ:172.44,166.68(2C=O),150.07,136.14,129.44,128.90,128.64,127.16,123.19,114.15(2Ar-),53.48(NHCH),52.40(-OCH3),38.08(CH2);IR(v/cm-1):3384,3343,1742,1630,1607,1502,1184,1218,844,772,699;ESI-MS:299([M+H]+),321([M+Na]+);HRESI-MS:C17H18N2NaO3的分子量理论计算值为321.1210,实测值为321.1205。
3b[2-(4-氨基苯甲酰基)甘氨酸苄酯]:m.p.146.0~151.3℃;1H-NMR δH:4.25(d,2H,J=5.03Hz,CH2),5.16(s,2H,OCH2),6.40(s,1H,NH),6.65(d,2H,J=8.42Hz,Ar-H),7.37(s,5H,Ar-H),7.63(d,2H,J=8.41Hz,Ar-H);13C-NMR δ:170.42,167.32(2C=O),150.02,135.35,129.00,128.75,128.62,128.44,123.30,114.22(2Ar-),67.30(O-CH2),41.94(NHCH2);IR(v/cm-1):3452,3414,3335,1754,1638,1598,1499,1295,1180,844,744,697;ESI-MS:285([M+H]+),307([M+Na]+);HRESI-MS:C16H16N2NaO3的分子量理论计算值为307.1053,实测值为307.1045。
3c[2-(4-氨基苯甲酰基)丙氨酸苄酯]:m.p.185.8~189.5℃;[α]21 D+0.445(c 2mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:1.50(d,3H,J=7.1Hz,CH3),4.78~4.88(m,1H,CH),5.16~5.25(dd,2H,J=12.33,15.66Hz,-OCH2),6.58(d,1H,J=6.86Hz,CONH),6.65(d,2H,J=8.47Hz,Ar-H),7.36(s,5H,Ar-H),7.63(d,2H,J=8.49Hz,Ar-H);13C-NMR δ:173.50,166.71(2C=O),149.95,135.51,128.97,128.74,128.53,128.22,123.44,114.21(2Ar-),67.25(OCH2),48.56(NHCH),18.86(CH3);IR(v/cm-1):3441,3323,1744,1629,1605,1502,1167,849,742,698;ESI-MS:299([M+H]+),321([M+Na]+);HRESI-MS:C17H18N2NaO3的分子量理论计算值为321.1210,实测值为321.1204。
3d[2-(4-氨基苯甲酰基)缬氨酸苄酯]:m.p.141.2~144.3℃;[α]21 D+0.450(c 2mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:0.91~0.98(m,6H,CH3),2.21~2.32(m,1H,CH),4.79~4.84(m,1H,CH),5.14~5.25(dd,2H,J=12.20,21.17Hz,OCH2),6.49(d,1H,J=8.41Hz,CONH),6.66(d,2H,J=8.31Hz,Ar-H),7.36(s,5H,Ar-H),7.64(d,2H,J=8.30Hz,Ar-H);13C-NMR δ:172.33,167.02(2C=O),149.83,135.30,128.81,128.56,128.39,128.32,123.47,114.06(2Ar-),67.01(OCH2),57.18(NHCH),31.66(CH),18.99,17.79(CH3);IR(v/cm-1):3449,3310,1730,1630,1502,1181,845,745,698;ESI-MS:327([M+H]+),349([M+Na]+);HRESI-MS:C19H22N2NaO3的分子量理论计算值为349.1523,实测值为349.1529。
3e[2-(4-氨基苯甲酰基)亮氨酸苄酯]:m.p.144.0~151.0℃;[α]21 D+0.220(c2mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:0.93~0.96(m,6H,2CH3),1.61~1.76(m,3H,CHCH2),4.85~4.92(m,1H,CH),5.18(s,2H,OCH2),6.39(d,1H,J=8.03Hz,CONH),6.65(d,2H,J=8.36Hz,Ar-H),7.35(s,5H,Ar-H),7.62(d,2H,J=8.36Hz,Ar-H);13C-NMR δ:173.36,166.84(2C=O),149.74,135.38,128.82,128.54,128.32,128.14,123.34,114.10(2Ar-),66.99(OCH2),51.06(NHCH),41.83(CH2),34.91(CH),22.81,22.03(2CH3);IR(v/cm-1):3443,3351,1741,1628,1605,1499,1163,848,733,696;ESI-MS:341([M+H]+);HRESI-MS:C20H24N2NaO3的分子量理论计算值为363.1679,实测值为363.1662。
3f[2-(4-氨基苯甲酰基)异亮氨酸苄酯]:m.p.133.7~137.9℃;[α]21 D+0.227(c2.2mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:0.88~0.95(m,6H,2CH3),1.18~1.46(m,2H,CH 2CH3),1.97~2.01(m,1H,CH),4.83~4.86(m,1H,CH),5.14~5.25(dd,2H,J=12.22,23.41Hz,OCH2),6.51(d,1H,J=8.34Hz,CONH),6.66(d,2H,J=8.50Hz,Ar-H),7.63(s,5H,Ar-H),7.63(d,2H,J=8.48Hz,Ar-H);13C-NMR δ:172.45,167.05(2C=O),149.98,135.45,128.95,128.70,128.54,128.46,123.59,114.23(2Ar-),67.13(O-CH2),56.78(NHCH),38.47(CH),23.59(CH2),15.64,11.72(2CH3);IR(v/cm-1):3448,3336,1728,1627,1574,1502,1179,1152,845,736,697;ESI-MS:341([M+H]+),363([M+Na]+);HRESI-MS:C20H24N2NaO3的分子量理论计算值为363.1679,实测值为363.1691。
3g[2-(4-氨基苯甲酰基)丝氨酸苄酯]:m.p.124.8~129.0℃;[α]21 D+0.210(c 2mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:3.77~4.02(m,2H,CH2),4.43~4.54(dd,2H,J=12.14,20.60Hz,OCH2),4.99~5.01(m,1H,CH),5.16~5.27(dd,2H,J=12.29,19.97Hz,OCH2),6.66(d,2H,J=8.43Hz,Ar-H),6.87(d,1H,J=7.96Hz,CONH),7.25~7.32(m,10H,Ar-H),7.64(d,2H,J=8.41Hz,Ar-H);13C-NMRδ:170.56,166.83(2C=O),149.87,137.48,135.34,128.97,128.53,128.39,128.32,128.12,127.77,127.59,123.18,114.05(3Ar-),73.30,70.07(2O-CH2),67.23(-CH2O-),53.04(NHCH);IR(v/cm-1):3443,3333,1735,1632,1604,1504,1182,848,741,697;ESI-MS:405([M+H]+),427([M+Na]+);HRESI-MS:C24H24N2NaO4的分子量理论计算值为427.1628,实测值为427.1619。
3h[2-(4-氨基苯甲酰基)天冬氨酸二苄酯]:m.p.96.9~99.9℃;[α]21 D+0.051(c3.9mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:2.97~3.21(m,2H,CH 2 COOR),3.99(br s,2H,NH2),4.99~5.12(m,3H,CH,OCH2),5.18(s,2H,OCH2),6.64(d,2H,J=8.45Hz,Ar-H),7.00(d,1H,J=7.63Hz,CONH),7.28~7.33(m,10H,2Ar-H),7.56(d,2H,J=8.45Hz,Ar-H);13C-NMR δ:171.03,166.80(3C=O),150.08,135.49,135.37,129.09,128.72,128.53,128.44,128.37,123.20,114.20(3Ar-),67.64,66.89(2OCH2),49.11(NHCH),36.75(CH2);IR(v/cm-1):3445,3348,1740,1625,1604,1500,1179,1159,848,732,698;ESI-MS:433([M+H]+),455([M+Na]+);HRESI-MS:C25H24N2NaO5的分子量理论计算值为455.1577,实测值为455.1571。
3i[2-(4-氨基苯甲酰基)谷氨酸二苄酯]:m.p.119.1~123.6℃;[α]21 D+0.060(c 4mg/mL,EtOAc);1H-NMR δH:2.13~2.37(m,2H,CHCH 2 ),2.43~2.52(m,2H,CH2CO),4.03(br s,2H,NH2),4.82~4.86(m,1H,CH),5.06(s,2H,OCH2),5.19(s,2H,OCH2),6.65(d,2H,J=8.40Hz,Ar-H),6.78(d,1H,J=7.63Hz,NH),7.32(m,10H,2Ar-H),7.63(d,2H,J=8.41Hz,Ar-H);13C-NMR δ:173.03,172.09,166.86(3C=O),149.90,135.58,135.20,128.91,128.60,128.52,128.44,128.23,122.96,114.05(3Ar),67.30,66.56(2OCH2),52.13(NHCH),30.39,27.30(CH2CH2);IR(v/cm-1):3439,3342,1731,1629,1605,1502,1180,848,739,697;ESI-MS:447([M+H]+),469([M+Na]+);HRESI-MS:C26H26N2NaO5的分子量理论计算值为469.1734,实测值为469.1702。
研究发现,对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备主要受下述因素影响:
(1)反应温度
对氨基苯甲酸和氨基酸酯的偶联反应,当反应温度较高时,反应速度较快,但是可能导致消旋等副反应的发生;当反应温度较低时,反应速度较慢,副反应较少;研究结果显示,对氨基苯甲酸和氨基酸酯的偶联反应在温度10~35℃范围内均能较好地进行,且随着反应温度降低,产物纯度升高,后处理更容易。
(2)偶联剂和偶联助剂
偶联剂和偶联助剂对对氨基苯甲酸拟二肽酯的制备至关重要。多肽合成中公知的偶联剂和偶联助剂均可以用于对氨基苯甲酸和氨基酸酯的偶联反应。发明人在制备对氨基苯甲酸拟二肽酯的研究中,试用了偶联剂DIC、DCC、EDC、TBTU和BOP,以及偶联助剂HOBt、HOAt和HOSu,通过对比试验发现,当偶联剂为DIC或DCC、偶联助剂为HOBt时,多数氨基酸酯和对氨基苯甲酸的偶联反应可以取得较好效果,反应时间较短,后处理较方便,收率较高。
二、对氨基苯甲酸拟二肽酯的抗糖尿病活性鉴定
分子药理学研究显示,过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是治疗II型糖尿病的重要靶点。目前,PPAR激动剂是抗糖尿病药物研究非常活跃的领域。
本发明的对氨基苯甲酸拟二肽酯的PPAR激动活性采用PPRE-Luc报告基因筛选实验进行鉴定:将人肝癌细胞(HepG2)接种于96孔板中,培养过夜;用转染试剂参照说明书将含有过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferatorresponse element,PPRE)和荧光素酶(Luc)报告基因的质粒转染入HepG2细胞,培养24小时后换用含有本发明的对氨基苯甲酸拟二肽酯的低糖DMEM培养基,继续培养24小时后检测荧光素酶的活性,用化学发光强度L值表示;同时设置正常对照(未转染的细胞)、模型对照(转染的细胞,但未加入待测样品)和阳性对照(抗糖尿病药物阿卡波糖);根据测得的化学发光强度L值,按照下述公式计算激动率(%):激动率(%)=[(L样品/阳性对照-L正常对照)/(L模型对照-L正常对照)-1]×100。
部分对氨基苯甲酸拟二肽酯的PPAR激动活性测定结果如表3所示。
表3、部分对氨基苯甲酸拟二肽酯的PPAR激动活性测定结果
由表可知,3g的PPAR激动活性最好,3a、3c和3i的PPAR激动活性相近,3d、3e和3f的激动活性依次降低,表现为对氨基苯甲酸拟二肽酯的空间体积越小,PPAR激动活性越低,这可能与其作用靶点的空间结构相关。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。
Claims (6)
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述偶联剂为N,N’-二异丙基碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸酯、N-乙基-N′-二甲氨丙基碳二亚胺或卡特缩合剂。
4.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述偶联助剂为1-羟基苯并三唑、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑或N-羟基丁二酰亚胺。
5.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述偶联温度为10~35℃。
6.权利要求1所述的对氨基苯甲酸拟二肽酯在制备抗糖尿病药物中的应用。
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