CN102702039A - 一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,包括以下步骤:1)邻苯二甲酰基-β-丙氨酸(Pht-β-Ala)的合成2)邻苯二甲酰基-β-丙氨酰-牛磺酸(Pht-β-Ala-Tau)的合成;3)β-丙氨酰-牛磺酸(β-Ala-Tau)的合成;将步骤2)得到的产物用水合肼室温放置2天脱除N-Pht-β-Ala-Tau的保护基,得到β-Ala-Tau。本发明工艺中用到的混合酸酐法反应迅速、操作简单、耗费时间相对缩短,所用试剂都能容易买到而且价格也较低。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域,涉及一种合成牛磺酸的工艺,尤其涉及一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺。
背景技术
牛磺酸在脑内的含量丰富、分布广泛,能明显促进神经系统的生长发育和细胞增殖、分化,防止心血管疾病,改善内分泌,增强人体免疫力等多种功能,丙氨酸是构成蛋白质的基本单位,是组成人体蛋白质的21种氨基酸之一,能够预防肾结石、协助葡萄糖的代谢,有助缓和低血糖,改善身体能量,而这两个分子结合形成的β-丙氨酰-牛磺酸(β-Ala-Tau)是一种小分子二肽,美国已经开始用于医疗领域并证明β-Ala-Tau具有抗疲劳、增强细胞免疫功能等作用,可以作为饲料添加剂、食品营养强化剂和药物添加剂等广泛应用于各种行业。为了研究β-Ala-Tau的作用与功能,大量制备合成β-Ala-Tau是一个首要工作,具有重要的意义。
碳二亚胺法(DCC法)合成β-丙氨酰-牛磺酸,取苄氧羰基-β-丙氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺溶解于二氯甲烷,室温下反应过夜,反应混合物用砂心漏斗过滤除去二环己脲,在滤液中加入牛磺酸和三乙胺,室温下反应。反应混合物用乙腈洗涤纯化后溶于二氯甲烷,加入三氟乙酸后混合物室温下反应过夜,过滤后用二氯甲烷洗涤滤饼,滤液干燥后纯化得到苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸,取苄氧羰基-β-丙氨酰-牛磺酸和冰乙酸混合,加入含溴化氢的冰乙酸溶液后加热到40℃反应过夜,产物沉淀析出,过滤后得到粗品,通过离子交换柱分段收集溶液,蒸发干燥得到较纯的丙氨酰-牛磺酸。苄氧羰基是一种很常用的氨基保护基,对碱的稳定性较好,但价格相对昂贵,并且生成苄氧羰基保护氨基酸的过程比较复杂,产物需要通过离子交换柱纯化、蒸发干燥等步骤,条件高,耗时长。
活化酯法合成β-丙氨酰-牛磺酸:取苄氧羰基-β-丙氨酸苯酚酯溶于吡啶中,冷却到0℃,加入牛磺酸溶液,搅拌并加入三乙胺,混合物在室温下放置72小时,在35℃条件下真空浓缩,余物用水溶解并用盐酸酸化,用乙醚萃取除去对硝基苯酚。水相真空浓缩,余物用水溶解,溶液注入离子交换色谱柱,收集不含三乙胺的部分,减压浓缩后放入干燥器中干燥得到苄氧羰基-丙氨酰牛磺酸。在已经合成的苄氧羰基-β-丙氨酰牛磺酸中加入冰乙酸和溴化氢的冰乙酸溶液混和物室温放置2小时,35℃真空浓缩,油状物用乙醚提取,弃去乙醚层,余物在氢氧化钾干燥器中干燥,用水-丙酮重结晶得到β-丙氨酰牛磺酸。同现有技术相比,活化酯接肽的反应速率是比较慢的,随着肽链的增长,溶液中反应物浓度的降低,反应速度将更慢。
综上所述,现有的一些合成β-Ala-Tau的方法,由于采用的试剂、保护基及合成方法不同,因此具有不同的优缺点。目前用于合成丙氨酰-牛磺酸的方法是活化酯法和碳二亚胺法,这两种方法用到的一些试剂价格昂贵,难于获得,在反应过程耗费时间比较长而且操作繁琐、不利于实际生产中应用。
发明内容
为了解决上述技术问题,本发明提供一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,该工艺中用到的混合酸酐法反应迅速、操作简单、耗费时间相对缩短,所用试剂都能容易买到而且价格也较低。从经济角度讲,用混合酸酐法合成二肽应该是目前最节约的方法。加上混合酸酐法减少脱保护的步骤,简化工艺流程。鉴于上述优点,本发明设计采用混合酸酐法,以β-丙氨酸、牛磺酸为起始原料合成β-丙氨酰牛磺酸二肽。
其技术方案如下:
一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,包括以下步骤:
1)邻苯二甲酰基-β-丙氨酸(Pht-β-Ala)的合成
取等摩尔的邻苯二甲酸酐和β-丙氨酸,在加热磁力搅拌器上加热熔融反应,趁热倾入盛有纯水的烧杯中,得到白色固体,粉碎后用30%乙醇重结晶,得到白色晶体邻苯二甲酰-β-丙氨酸;
2)邻苯二甲酰基-β-丙氨酰-牛磺酸(Pht-β-Ala-Tau)的合成
a将氨基端保护的氨基酸在叔胺存在下于低温环境中同氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐;
b生成的混合酸酐同另一个氨基酸组分反应生成二肽,所用的氨基酸组分的末端羧基为用酯保护的或者是以盐的形式存在的;
3)β-丙氨酰-牛磺酸(β-Ala-Tau)的合成
将步骤2)得到的产物用水合肼室温放置2天脱除N-Pht-β-Ala-Tau的保护基,得到β-Ala-Tau。
步骤1)中所述的加热熔融反应温度为160℃。
步骤2)中所述低温环境为-10℃。
本发明的有益效果:本发明中用到的混合酸酐法反应迅速、操作简单、耗费时间相对缩短。混合酸酐法反应一般分两步进行。第一步是将酰基氨基酸在低温和叔胺的存在下同氯甲酸酯(乙醋或异丁酯)反应生成混合酸酐,第二步是所生成的混合酸酐再同氨基组分反应得到肽,所用的氨基组分的侧链羧基和末端α-羧基可以是保护的(以酯的形式)也可以是不保护的(以有机盐的形式)。由于第二步反应中释放出的分解产物是CO2和醇,因此对于连接产物的分离和纯化是有利的,只要在等分子的羧基和氨基组分的混合物中直接加入试剂就可以合成肽键。其优点是试剂与羧基组分生成的混合酸酐立即与氨基组分反应,因而可以减少歧化反应或消旋化等副反应。
本发明中主要用到邻苯二甲酰作为氨基的保护基,在较低温度下反应生成二肽,邻苯二甲酰基(Pht)作为一种氨基保护基除了廉价易得到之外,更大的优点是生成保护氨基酸的过程简单,操作容易;本发明中以氯甲酸异丁酯为成酐试剂,所用试剂都能容易买到而且价格也较低。最后采用水合肼脱除邻苯二甲酰基时,用了水合肼的乙醇溶液,避免了难挥发盐的引入,减少脱保护的步骤,简化工艺流程。
附图说明
图1是Pht-β-Ala样品红外光谱图;
图2是Pht-β-Ala标准红外光谱图;
图3是Pht-β-Ala样品质谱图;
图4是Pht-β-Ala标准质谱图;
图5是Pht-β-Ala-Tau红外光谱图;
图6是β-Ala-Tau红外光谱图。
具体实施方式
下面结合附图具体实施方式对本发明的方法作进一步详细地说明。本发明采用混合酸酐法合成β-Ala-Tau二肽:以β-丙氨酸、牛磺酸为原料,邻苯二甲酰基(Pht)作为一种氨基保护基,氯甲酸异丁酯为成酐试剂,在低温下进行接肽反应,最后用水合肼解除保护基团,得到最终产物β-Ala-Tau。对生成的产物进行了纯化和结构鉴定,从NMR和IR的结果判断得到的产物就是β-Ala-Tau。具体如下所示:
1)邻苯二甲酰基-β-丙氨酸(Pht-β-Ala)的合成
取40g邻苯二甲酸酐和24gβ-丙氨酸加入500ml三口瓶中,内置搅拌子,放在加热磁力搅拌器上160℃反应30分钟。趁热倾入盛有纯水的烧杯中,得到白色固体。粉碎后用30%乙醇重结晶,得到白色晶体53g,收率93%。测得其红外光谱图(见图1)同标准图谱(见图2)一致,质谱测试结果(见图3)同标准(见图4)一致。
2)邻苯二甲酰基-β-丙氨酰-牛磺酸(Pht-β-Ala-Tau)的合成
取邻苯二甲酰-β-丙氨酸22g(0.1mol)放入预先用氮气保护的500ml三口瓶中,加入有机溶剂乙酸乙酯200ml,在温度-5℃下搅拌10分钟。加入三乙胺14ml(0.1mol),在温度-10℃下反应5分钟后加入氯甲酸异丁酯13ml(0.1mol),在温度-10℃下反应40分钟。加入2mol/l牛磺酸的氢氧化钾溶液50ml(0.1mol)后,在温度-10℃下剧烈搅拌反应2小时后,室温反应过夜。静置分层,水相加盐酸酸化后过滤,滤液减压浓缩,浓缩液用乙醇洗出,静置沉淀,得到粗品。用氯仿萃取除去三乙胺盐酸盐,过滤并干燥滤饼得到白色固体,用乙醇-水重结晶后得到白色晶体Pht-β-Ala-Tau。测定其红外光谱(见图5)和核磁共振波谱(附表1)。反应流程如下所示。
表1Pht-β-Ala-Tau核磁共振波谱图(1HNMR)
3)β-丙氨酰-牛磺酸(β-Ala-Tau)的合成
将步骤2)得到的产物用水合肼室温放置2天脱除N-Pht-β-Ala-Tau的保护基,得到β-Ala-Tau,反应流程如下所示。
取邻苯二甲酰-β-丙氨酰-牛磺酸6.5g,置于200ml锥型瓶中,加水30ml,加5.5mol/l水合肼7ml,溶解后放置2天。加水50ml稀释,再加冰乙酸酸化,生成沉淀。过滤并洗涤滤饼,滤液减压蒸馏,余物用20ml水重新蒸馏2次。加入10ml水温热,加浓氨水调至中性,加40ml热乙醇处理,冷却,过滤得白色结晶即β-丙氨酰-牛磺酸。测定其红外光谱(见图6)和核磁共振波谱(表2)。
附表2β-Ala-Tau核磁共振波谱图(1HNMR)
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,本发明的保护范围不限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,其特征在于,包括以下步骤:
1)邻苯二甲酰基-β-丙氨酸(Pht-β-Ala)的合成
取等摩尔的邻苯二甲酸酐和β-丙氨酸,在加热磁力搅拌器上加热熔融反应,趁热倾入盛有纯水的烧杯中,得到白色固体,粉碎后用30%乙醇重结晶,得到白色晶体邻苯二甲酰-β-丙氨酸;
2)邻苯二甲酰基-β-丙氨酰-牛磺酸(Pht-β-Ala-Tau)的合成
a将氨基端保护的氨基酸在叔胺存在下于低温环境中同氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应生成混合酸酐;
b生成的混合酸酐同另一个氨基酸组分反应生成二肽,所用的氨基酸组分的末端羧基为用酯保护的或者是以盐的形式存在的;
3)β-丙氨酰-牛磺酸(β-Ala-Tau)的合成
将步骤2)得到的产物用水合肼室温放置2天脱除N-Pht-β-Ala-Tau的保护基,得到β-Ala-Tau。
2.根据权利要求1所述合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,其特征在于,步骤1)中所述的加热熔融反应温度为160℃。
3.根据权利要求1所述合成β-丙氨酰-牛磺酸的工艺,其特征在于,步骤2)中所述低温环境为-10℃。
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