CN108794356A - 一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，属于多肽合成技术领域。该合成方法为：双氨基保护的鸟氨酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯在低温碱性条件下反应，生成活泼酯，再与牛磺酸反应得到保护的鸟氨酰牛磺酸，最后脱保护得到咸味肽鸟氨酰牛磺酸。本发明合成步骤短，原料廉价易得，副产物少，质量稳定可控，收率高，扩大其应用研究及规模化提供新的解决思路。且得到的产品可直接用作咸味剂。

Description

一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法
技术领域
本发明属于多肽合成技术领域，具体公开了一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法。
背景技术
食盐是日常生活中重要的调味品，随着生活水平的提高，人们对低盐饮食愈加重视，高血压、心脏病等诸多疾病均与过多摄入食盐有关。现代医学研究表明，过多的摄取钠盐是诱发高血压、心脑血管病等现代文明病的重要因子。高盐的摄入不仅影响血压，也对心、脑、肾等器官的损害产生作用。膳食限盐可极显著降低全体国民患某些疾病(高血压等心脑血管疾病、骨质疏松)的风险及死亡率，该积极作用已被量化。国外有用其他金属盐代替钠盐的报道，但钾盐、镁盐代替钠盐均产生金属苦味，无法达到与钠盐相比的较好的咸味口感。避免口味上的不足，开发新型咸味剂，是国内外学者长期关注的难题。
这使得能够降低钠离子摄入量同时保证食物咸度的食盐替代物的开发具有一定的必要性，基于低盐食品的潜在巨大市场以及金属盐替代物口味上的不足，国内外学者长期关注于新型咸味剂的开发。当发现肽的呈味功能的时候，国外一些学者在肽的呈味上进行了一系列的研究。Tada等在1984年发现了新的咸味肽 L-Orn-Tau，从此基于短肽的咸味剂开发逐渐兴起。陆续开发出的咸味肽，有着与NaCl相同甚至比NaCl咸味还强的味道，且这些肽分子中不包含钠，此类 NaCl 替代物的应用效果被业界看好。1990年，Seki 等研究了咸味二肽Orn-β-Ala 的理化性质，同时发现一些碱性肽的盐如 Orn-Tau·HCl、Lys-Tau·HCl、Orn-Gly·HCl和 Lys-Gly·HCl 等具有咸味和鲜味的双重效果。咸味肽的发现，在高血压患者等需要低钠食品的特殊人群的食品开发上具有重要意义。咸味肽作为呈咸味的多肽，能够在一定程度上替代食盐用于食物烹调中，且可以较好地被人体吸收利用，其开发与应用前景广阔。
李迎楠, 刘文营等在牛骨咸味肽氨基酸分析及在模拟加工条件下功能稳定性分析文献中报道以牛骨为原料酶解制备咸味肽。
张顺亮等在牛骨酶解产物中咸味肽组分的分离纯化及成分研究文献中利用食品级生物酶试剂对蛋白质进行有限的水解可以获得咸味肽，用凝胶色谱对酶解产物进行分离，得到纯度较高的咸味肽组分。
Nakamura等在1996年报道出用一种新的合成方法合成的L-ornithyltaurine·HCl具有咸味，该合成过程中并无Na+存在且较一般的合成方法更为简便。但是合成费用昂贵，故并不适合大规模的合成，这也是为何至今咸味肽仍没有大的进展的主要原因。
目前，针对咸味肽的研究多集中于咸味肽的合成、提取及结构分析等，本发明意在为咸味肽的合成提供一种化学方法，为其应用研究及规模化提供新的解决思路。
发明内容
本发明的目的是提供一种方法简单、副产物少和产物易分离的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，该方法合成的鸟氨酰牛磺酸纯度高且杂质含量符合食用要求，其可只用直接用作咸味剂。所述方案如下：
本发明提供了一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，该方法的合成思路为：双氨基保护的鸟氨酸（双boc-鸟氨酸、双Cbz-鸟氨酸、双苯酐鸟氨酸等）与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯等在低温碱性条件下反应，生成活泼酯，再与牛磺酸反应得到保护的鸟氨酰牛磺酸，最后脱保护得到咸味肽鸟氨酰牛磺酸。其反应方程式如下：
其中,R1为Boc、Cbz或苯酐等，R2为CH3或者CH(CH3)CH3等。
进一步地，该方法包括以下步骤：
(1)有机碱和双氨基保护的鸟氨酸溶于有机溶剂中，在-10—10℃滴加氯甲酸乙酯或者氯甲酸异丁酯。其中，双氨基保护的鸟氨酸、有机碱和氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1.0：1.0-3.0:1.0-3.0，生成中间体A，其结构式为：
其中,R1为Boc、Cbz或苯酐等，R2为CH3或者CH(CH3)CH3等。
(2)牛磺酸溶解在碱性水溶液中，滴加至步骤(1)反应液中，于15℃以内反应。其中，牛磺酸与双氨基保护的鸟氨酸的摩尔比为1.0-2.0:1.0，生成中间体B，其结构式为：
。
其中,R1为Boc、Cb或苯酐等。
在该步骤中，碱性水溶液不但提供碱性环境，还用于溶解牛磺酸使反应顺利进行并利于产物分层。
(3)中间体B脱氨基保护后，生成产物C（鸟氨酰牛磺酸），其结构式为：
。
其中，有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿等。
其中，有机碱选自三甲胺、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺等。
其中，步骤(2)具体包括：牛磺酸溶解在碱性水溶液中，滴加至步骤(1)得到的反应液中，保持15℃以下反应1小时以上，反应完全后，静置分液，水相用酸（具体可以为浓盐酸）调节pH至2-3，浓缩至油状物加入极性溶剂1析晶，抽滤固体即为中间体B。
其中，碱性水溶液选自20-30wt%的氢氧化钠溶液或20-30wt%的氢氧化钾溶液等，碱与牛磺酸的摩尔比大于1。
其中，极性溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇等或两种混合。
其中，步骤(3)具体包括：
当原料为双Boc鸟氨酸时，中间体B与酸（具体可以为盐酸）混合后，20-50℃反应1小时以上，反应结束后，浓缩至油状物，加入极性溶剂2，用碱调节pH至7.0-8.0析晶，抽滤得到粗品，粗品经简单纯化（如重结晶或活性炭脱色）得到精品。其中，极性溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇等或两种混合，碱选自氨水、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺等。
其中，步骤(3)具体包括：
当原料为双苯酐鸟氨酸时，中间体B与溶剂、水合肼混合后升温至20-95℃，反应2小时以上，反应结束后用酸（具体可以为盐酸）调节pH至4.1-4.8，抽滤，母液浓缩至油状物加入极性溶剂2，用碱调节pH至7.0-8.0析晶，抽滤得到粗品，粗品经简单纯化（如重结晶或活性炭脱色）得到精品。其中，水合肼与中间体B的摩尔比2.0-4.0：1，溶剂选自水、甲醇或乙醇等，极性溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇等或两种混合，碱选自氨水、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺等。
由于不同保护基脱保护的方法不一样这里不一一赘述。
本发明合成步骤短，原料廉价易得，副产物少，质量稳定可控，纯度可达99%，单杂小于0.1%；收率高，可达83%以上；得到的产品可直接用作咸味剂。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：
1.合成双Boc鸟氨酸活泼酯的制备：
在反应瓶中加入50g（0.151mol）双Boc鸟氨酸，300mL乙酸乙酯，降温至-5℃，加入16.7g三乙胺（0.165mol），保持温度-5-0℃滴加17.9g（0.165mol）氯甲酸乙酯，-5-0℃下反应1小时，备用。
2.Boc鸟氨酰牛磺酸的制备：
22.6g（0.181mol）牛磺酸溶于50mL20%（wt%）氢氧化钠溶液中，在0-10℃滴加进步骤1得到的反应液中，保持反应温度0-10℃反应2小时，静置分液，水相用浓盐酸调pH至2，减压浓缩至油状物，加入300mL乙醇析晶，抽滤，固体干燥得到64.3g，收率96.9%,HPLC纯度：97.3%。
3.鸟氨酸牛磺酸的制备：
反应瓶中加入64g（0.146mol）Boc鸟氨酰牛磺酸，50mL水，50mL浓盐酸，升温至50℃，反应3小时，反应液减压浓缩至油状物，加入450mL甲醇，用氨水调pH至7-8析晶，抽滤，固体烘干得32.1g，HPLC纯度：98.6%，经一次简单精制得到29.6g固体，纯度99.4%，单杂小于0.1%，总收率：84.3%。
实施例2：
1.双苯酐鸟氨酸活泼酯的制备：
在反应瓶中加入100g（0.255mol）双苯酐鸟氨酸，500mL二氯甲烷，降温至-7℃，加入39.5g（0.305mol）N、N-二异丙基乙胺，-10-0℃滴加41.8g（0.306mol）氯甲酸异丁酯，保温反应4小时，反应液备用。
2.苯酐鸟氨酰牛磺酸的制备：
47.8g（0.383mol）牛磺酸溶解于90mL25%（wt%）氢氧化钾水溶液，在-5-0℃滴加至步骤1得到的反应液中，保持-10-0℃反应6小时，静置分液，水相用浓盐酸调pH至2-3，减压浓缩至油状物，加入800mL甲醇析晶，抽滤，固体干燥得122.3g，收率96.0%，HPLC纯度：96.8%。
3.鸟氨酰牛磺酸的制备：
在反应瓶中键入122g（0.244mol）苯酐鸟氨酰牛磺酸，200mL水，40g80%水合肼，升温至60℃反应6小时，降温至25℃，用浓盐酸调pH至4.1-4.8，抽滤，母液减压浓缩至油状物，加入500mL乙醇，用三乙胺调pH至7-8，抽滤，固体干燥得54.3g，HPLC纯度：97.6%，经一次简单精制得到48.6g，HPLC纯度：99.6%，单杂小于0.1%，总收率：83.2%。
实施例3：
1.双Cbz鸟氨酸活泼酯得制备：
在反应瓶中加入200g（0.5mol）双Cbz鸟氨酸，800mL乙酸乙酯，降温至-10℃，加入75.7g（0.75mol）三乙胺，-10-0℃滴加81.3g（0.75mol）氯甲酸乙酯，保温反应6小时，反应液备用。
2.Cbz鸟氨酰牛磺酸得制备：
82.5g（0.66mol）牛磺酸溶解于150mL20%（wt%）氢氧化钠溶液中，0-10℃滴加至步骤1得到的反应液中，保持0-10℃反应8小时，静置分液，水相用浓盐酸调pH至2-3，减压浓缩至油状物，加入1500mL乙醇析晶，抽滤，固体干燥得241.3g，收率：95.1%，HPLC纯度：97.6%。
3.鸟氨酰牛磺酸的制备：
在反应瓶中加入241g（0.475mol）Cbz鸟氨酰牛磺酸，600mL35%HBr/HOAc，20-30℃反应5小时，减压浓缩至油状物，加入1200mL乙醇，用氨水调pH至7-8，抽滤，固体干燥得105.7g，HPLC纯度：97.3%，经一次简单精制得到96.5g，HPLC纯度：99.5%，单杂小于0.1%，总收率：84.8%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)有机碱和双氨基保护的鸟氨酸溶于有机溶剂中，在-10—10℃滴加氯甲酸乙酯或者氯甲酸异丁酯，所述双氨基保护的鸟氨酸、有机碱和氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯的摩尔比为1.0：1.0-3.0:1.0-3.0，生成中间体A，其结构式为：
其中,R1为Boc、Cbz或苯酐，R2为CH3或者CH(CH3)CH3；
(2)牛磺酸溶解在碱性水溶液中，滴加至步骤(1)得到的反应液中，于15℃以下反应，所述牛磺酸与双氨基保护的鸟氨酸的摩尔比为1.0-2.0:1.0，生成中间体B，其结构式为：
；
(3)中间体B脱氨基保护后，生成产物C，其结构式为：
。
2.根据权利要求1所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
3.根据权利要求1所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述有机碱选自三甲胺、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步骤(2)具体包括：
牛磺酸溶解在碱性水溶液中，滴加至步骤(1)得到的反应液中，保持15℃以下反应1小时以上，反应完全后，静置分液，水相用酸调节pH至2-3，浓缩至油状物加入极性溶剂1析晶，抽滤得到中间体B。
5.根据权利要求4所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述碱性水溶液选自20-30wt%的氢氧化钠溶液或20-30wt%的氢氧化钾溶液。
6.根据权利要求4所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，所述极性溶剂1选自甲醇、乙醇、异丙醇或两种混合。
7.根据权利要求1所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)具体包括：
当原料为双Boc鸟氨酸时，中间体B与酸混合后，20-50℃反应1小时以上，反应结束后，浓缩至油状物，加入极性溶剂2，用碱调节pH至7.0-8.0析晶，抽滤得到粗品；所述极性溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇或两种混合，所述碱选自氨水、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1所述的咸味肽鸟氨酰牛磺酸的合成方法，其特征在于，步骤(3)具体包括：
当原料为双苯酐鸟氨酸时，中间体B与溶剂、水合肼混合后升温至20-95℃，反应2小时以上，反应结束后用酸调节pH至4.1-4.8，抽滤，母液浓缩至油状物加入极性溶剂2，用碱调pH至7.0-8.0析晶，抽滤得到粗品；所述极性溶剂2选自甲醇、乙醇、异丙醇或两种混合；所述碱选自氨水、三乙胺或N、N-二异丙基乙胺。
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