CN110642753A - 一种氨基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种新的氨基酸衍生物，该衍生物应用于多肽药物的修饰，达到对抗蛋白水解酶的降解和延长药物半衰期的目的。本发明提供了两种制备这些氨基酸衍生物的方法。

Description

一种氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及一种氨基酸衍生物及其应用。
技术背景
多肽蛋白类药物一直是生物医药行业的热点领域。多肽蛋白类药物的化学本质是具有生物活性的大分子物质，它们大多参与人体许多重要的生理过程，比如造血、抑制肿瘤细胞活性、免疫等，因此这类药物往往作用机理明确，效果明显，具有很高的临床应用价值，具有很好的市场前景，而多肽蛋白类药物的基本单元为氨基酸，自然界常见的天然氨基酸有二十种，氨基酸的不同排列组合构成了不同的功效的多肽和蛋白质。
多肽蛋白药物在体内容易被蛋白酶降解，所以具有不同的半衰期，人们通过对酶切位点氨基酸进行修饰，阻断蛋白酶降解，达到延长药物半衰期、增长药物在体内的药效时间的目的。
发明内容
本发明提供了一种新的氨基酸衍生物，其结构式为：
Figure BSA0000190967040000011
结构I中的R1为H，或为Fmoc，或为Boc。
结构I中的R2和R3为H，
或为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH(CH2CH2CH3)2、 C(CH2CH2CH3)3、CH(CH(CH3))2、C(CH(CH3))3，
或为CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH2CH3)3、 CH2CH(CH2CH2CH3)2、CH2C(CH2CH2CH3)3、CH2CH(CH(CH3))2、CH2C(CH(CH3))3，
本发明提供了一种新的氨基酸衍生物，该衍生物应用于多肽药物的修饰，达到对抗蛋白水解酶的降解和延长药物半衰期的目的。
本发明提供了两种制备这些氨基酸衍生物的方法。其中一种制备方法为以含侧链羟基的氨基酸为原料，通过脱水方法制备而得；另一种制备方法为以不含侧链羟基的氨基酸为原料，通过脱氢方法制备而得。
具体实施方式
本发明所公开的氨基酸衍生物、该氨基酸衍生物的应用和制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进相关参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1 Fmoc-脱羟丝氨酸的制备(Fmoc-Dhser)
Figure BSA0000190967040000021
将Fmoc-Ser(0.1mol)溶解于DMF(150ml)，然后加入Na2CO3(0.15mol)，常温下滴加苄溴(0.15mol)。室温搅拌过夜，将反应混合物倒入大量水中，过滤收集沉淀，沉淀用水洗涤5次，然后用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1溶液洗涤2次，50℃烘干，得Fmoc-丝氨酸苄酯37.9g，收率90.8％。
将Fmoc-丝氨酸苄酯(0.1mol)溶解于干燥的吡啶(150ml)中，然后冷至-5℃，搅拌下分批加入对甲苯磺酰氯(0.15mol)，并-5℃保温反应12小时后，室温搅拌过夜，反应完全后将混合物倒入冰水中(约0.5L)，再用10％NaHSO4调到弱酸性(约pH为6)，搅拌，析出固体，过滤，并用水洗到中性，然后用石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2溶液洗涤。45℃烘干，得Fmoc- 脱羟基丝氨酸苄酯29.3g，收率为73.4％。
将Fmoc-脱羟基丝氨酸苄酯(0.1mol)溶解于8％的HBr/TFA溶液(300ml)，搅拌反应6小时，30℃减压浓缩至干，残留物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得产品Fmoc-脱羟基丝氨酸24.7g，收率为75.9％。
实施例2 Fmoc-脱羟苏氨酸的制备(Fmoc-Dhthr)
制备方法同实施例1，以Fmoc-Thr为起始原料，得产品Fmoc-脱羟基苏氨酸。
实施例3 Fmoc-2，3二脱氢缬氨酸的制备(Fmoc-Dhval)
制备方法同实施例1，以Fmoc-3-羟基缬氨酸投料为起始原料，得产品Fmoc-2，3二脱氢缬氨酸。
实施例4 Fmoc-脱羟丝氨酸的制备(Fmoc-DhSer)
1、N-盐酸甲酯(4a)的制备
取丙氨酸甲酯3a(2.2g，23.6mmol)在无水乙醚(100mL)中的溶液冷却至0-5℃。在15℃下用冰水浴进行处理，并在氮气保护下加入1.0当量的N-氯代琥珀酰亚胺(3.15g，23.6mmol)在覆盖有铝箔的烧瓶中处理。为了使N-二氯胺的形成最小化，将N-氯代琥珀酰亚胺溶解在苯或环己烷(60mL)中，并在2小时内滴加到反应容器中。将反应混合物在 0-5℃下搅拌另外4小时，直到原料全部消耗完。蒸发溶剂，并加入石油醚(60mL)。过滤除去白色固体用石油醚(20mL)洗涤数次。将滤液真空浓缩，得到产物N-盐酸甲酯(4a)，为无色油状物(2.55g，78.9％)，将其立即用于脱氯化氢反应。
2、脱羟丝氨酸甲酯(5a)的制备
4a(0.83g，6.0mmol)的无水乙醚(60mL)溶液在氮气下用1.0当量的(DBU)(0.92g，6.0mmol)置于用铝箔覆盖的烧瓶中。将混合物在室温下搅拌反应2小时。将其冷却至0℃，过滤除去白色固体。所得亚氨酸甲酯的无水乙醚(7.2mL)溶液在-78℃下用1.0M HCl处理。将溶液在-78℃下搅拌15分钟后在0℃下搅拌5小时。然后将它保存在冰箱里过夜。将溶液真空浓缩至干，固体用乙醚冲洗，将得到的结晶产物溶解于将无水二氯甲烷冷却至0-5℃后向溶液中通入干燥的氨气15分钟。过滤除去白色固体，滤液真空浓缩。得到浅黄色油状液体。真空蒸馏，得到纯的脱羟丝氨酸甲酯(5a)(0.45g，74％)
3、脱羟丝氨酸钠(6a)的制备
将NaOH(155g，3.87mmol)配制成10mL水溶液与5a(395mg，3.9mmol)的1，4- 二恶烷(10mL)的溶液混合。将混合物反应液搅拌过夜并冻干，得到6a黄色固体(420mg， 98.8％)。
4、Fmoc-脱羟丝氨酸的制备
将6a(415mg，3.8mmol)溶解于10mL水中并加入碳酸氢钠(638.4mg，7.6mmol)，将Fmoc-osu(1.28g，3.8mmol)溶解于1，4-二恶烷(10mL)中，并与6a水溶液混合。室温下搅拌过夜反应。加入二氯甲烷(20mL)搅拌下滴加1mol/L盐酸调节至PH至4，萃取分液，饱和食盐水洗涤二氯甲烷。干燥浓缩二氯甲烷得到最终产品。
实施例5 Fmoc-脱羟苏氨酸的制备(Fmoc-Dhthr)
制备方法同实施例4，以2-氨基丁酸为起始原料，得产品Fmoc-脱羟基苏氨酸。
实施例6 Fmoc-2，3二脱氢缬氨酸的制备(Fmoc-Dhval)
制备方法同实施例4，以缬氨酸甲酯为起始原料，得产品Fmoc-2，3二脱氢缬氨酸。

Claims (3)

1.具有结构式I的氨基酸衍生物：
Figure FSA0000190967030000011
结构I中的R1为H，或为Fmoc，或为Boc。
结构I中的R2和R3为H，
或为CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、CH(CH2CH3)2、C(CH2CH3)3、CH(CH2CH2CH3)2、C(CH2CH2CH3)3、CH(CH(CH3))2、C(CH(CH3))3，
或为CH2CH3、CH2CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH2CH(CH2CH3)2、CH2C(CH2CH3)3、CH2CH(CH2CH2CH3)2、CH2C(CH2CH2CH3)3、CH2CH(CH(CH3))2、CH2C(CH(CH3))3。
2.根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，用于多肽药物的修饰，达到对抗蛋白水解酶的降解和延长药物半衰期的目的。。
3.根据权利要求1所述的氨基酸衍生物，用于制备该氨基酸衍生物的方法。
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