CN114685277A - 化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法。一种化合物，该化合物具有式(1)所示的结构。本公开的化合物在常温常压下能够稳定存在，且便于运输。并且，通过形成本公开的化合物，可对羟基丙酸盐类化合物进行方便高效的纯化，从而降低分离成本，提高生产效率。

Description

化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法
技术领域
本公开关于包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物及其制备方法和用途，该化合物可用于制备具有生物活性的包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物。本公开还关于包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物的纯化方法。
背景技术
羟基丙酸类化合物具有良好的生物相容性，并且由于其具有多个反应位点，从而在有机化学合成领域中作为连接基团具有广泛应用。进一步地，根据合成需要，羟基丙酸类化合物在产业上经常使用的形式是包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物及其衍生物，如下文中式(A1)所示的单个羟基经保护的甘油酸三乙胺盐。然而，该包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物存在不稳定的缺点，并且由于该化合物的不稳定性，在长时间储存和运输中会导致纯度随时间逐渐下降，例如，在常温常压的保存条件下储存，式(A1)所示的化合物在6个月的时间内纯度下降了11.2％，并且产品性状发生显著变化。因此在现有技术中一般根据需要临时制备，或者在使用前必须对该化合物进行额外的纯化步骤，从而限制了该类化合物的大规模工业应用。此外，式(2)所示的羟基丙酸盐类化合物在按照现有技术方法通过柱色谱分离时，在实际操作中存在难以迅速洗脱，收集产物需要的洗脱剂的量较大，并且需要长时间洗脱的问题。
因此，如何解决包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物的长期储存和运输问题，是本领域急需解决的问题。同时，本领域中也需要开发一种能够迅速可靠地对该包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物进行分离纯化的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物，该化合物可根据需要方便高效地转化为包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物，并且可长时间储存和运输，使其纯度下降较低。进一步地，本发明的目的还包括提供一种通过形成该包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物，对包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物进行纯化的方法。
在一方面，本公开提供一种包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物，所述化合物具有如式(1)所示的结构：
Figure BDA0002880797920000021
其中，R1为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的羟基保护基团；
X为O或NR3中的一种；
R2、R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者所述直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基，或者，R3为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的氨基保护基团；
R4、R5分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基中的一种；
R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基和卤素中的一种。
在一方面，本公开提供了一种包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物的纯化方法，其中，所述化合物具有式(2)所示的结构：
Figure BDA0002880797920000031
所述纯化方法包括：
(a)在有机溶剂中，在碱性条件和能够生成式(1)化合物的反应条件下，将式(2)所示的三级胺羧酸盐与式(3)化合物接触，分离得到式(1)化合物；
(b)在有机溶剂中，在加氢条件下，在三级胺和加氢催化剂存在的条件下将步骤(a)中得到的式(1)化合物与氢化试剂接触，分离得到式(2)化合物；
其中，R1为碱性条件或者加氢条件下均保持稳定的羟基保护基团；
X为O或NR3中的一种；R2、R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者所述直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基，或者，R3为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的氨基保护基团；
Y为Cl、Br或I中的一种；
R4、R5分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基中的一种；
R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基、卤素中的一种；
TAM表示总碳原子个数在3-12之间的三级胺，式(2)所示的化合物为式中的羧酸与TAM表示的三级胺形成的盐。
本公开提供的包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物在常温常压下能够稳定存在，不容易分解。例如，在相同的储存条件下，在6个月时间内，式(2)所示化合物的纯度下降了11.4％，而式(1)所示化合物的纯度仅下降了2.8％，相对于式(2)所示化合物，式(1)所示化合物的分解速度大大降低，显示出优异的稳定性。可见，本公开提供的包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物适合长时间大规模保存和运输。同时，如式(1)所示的化合物可以通过式(2)所示的化合物与式(3)所示的苄基卤素化合物高效地制备获得。
并且，通过简便的加氢反应，可以将如式(1)所示的化合物高效地转化为式(2)所示的化合物，且该转化反应中的副产物可以方便地去除，从而可容易地以高收率获得式(2)所示的化合物。在一些实施方式中，由式(1)所示的化合物出发，在常温常压下通过反应获得式(2)所示的化合物，反应收率可达96％。
进一步地，按照本公开的方法对式(2)所示的化合物进行纯化，两步反应的总反应收率至少为75.3％，甚至可达88.4％。纯化后式(2)所示的化合物的纯度可达98.25％；并且，在纯化后，式(2)所示的化合物中的杂质可降低至纯化前的最低29％。同时，在本公开的方法中，可如前所述地对中间产品式(1)所示的化合物进行长时间的储存和/或运输，并根据需要按照本公开的方法将其转化为式(2)所示的化合物进行后续使用。
由此说明，本公开提供的式(1)所示的化合物具有制备方便、稳定性好、易于保存和运输的优点，且作为纯化式(2)所示结构化合物的方法的中间体时，所述方法具有工艺简单、分离方便、收率较高的特点，纯化效果优异，具有良好的应用前景。
本公开的其它特征和优点将在后文予以详细说明。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所述有出版物、专利以及专利申请均以引用的方式并入本文，其程度与每一单独的出版物、专利或专利申请均专门并且单独地以引用的方式并入本文的程度相同。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
在上文及下文中，除非提供特定的含义，否则关于本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所用的命名及其程序和技术是本领域中熟知和常用的那些。标准计算可用于化学合成和化学分析。
在上文或下文中，经取代的基团，如经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基。其中，如无其他说明，“经取代的”基团是指该基团中的氢原子被一个或多个取代基所替代而形成的基团。例如，“经取代的甲氧基”是指甲氧基中的一个或多个氢原子被取代基所替代而形成的基团。本领域技术人员能够理解，可用于本公开应用的化合物中可以包含各种取代基，只要是该取代基的引入不会影响本公开的功能，能够实现本公开的目的，就可用于本公开。在一些实施方式中，所述取代基选自于由以下基团所组成的组：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基苯基)、-NH(C1-C10烷基苯基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-CONH2，-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤代烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)。在一些实施方式中，所述取代基是C1-C3烷基、C6-C8芳基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3烷基苯基、卤素取代基、氰基或硝基中的一种。本领域技术人员将理解的是，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团不打算引入空间上不切实际、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。本领域技术人员会理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团不旨在引入空间上不现实、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所使用的，“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
如本文所使用的，“烷基”是指具有指定数量的碳原子的直链和支链饱和烃基，通常为1至20个碳原子，例如1至10个碳原子，如1至8个或1至3个碳原子。例如，C1-C5烷基包含1至5个碳原子的直链和支链烷基。当提及具有特定数量的烷基的残基时，旨在涵盖具有该数量的碳的所有支链和直链形式；因此，例如，“丁基”意味着包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。亚烷基是烷基的子集，指与烷基相同，但具有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统的基团。所述芳香族单环或多环烃环系统仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中所述环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，其包含根据Hückel理论的环状、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基包括但不限于诸如苯基、芴基和萘基的基团。亚芳基是芳基的子集，指与芳基相同、但具有两个连接点的残基。
“杂环基”是指稳定的3至18元非芳香族环基，其包含2-12个碳原子和选自氮、氧和硫的1-6个杂原子。除非说明书中另有说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环系统，可包括稠环或桥环系统。或者，该杂环基中的杂原子是被氧化的杂原子。或者，一个或多个氮原子(如果存在的话)被季铵化。杂环基是部分饱和或完全饱和的。杂环基可以通过任何环原子连接至分子的其余部分。此类杂环基的实例包括但不限于：二噁烷基、噻吩基[1,3]二硫酰基(thienyl[1,3]dithianyl)、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧杂哌嗪基、2-氧杂哌啶基、2-氧杂吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫酰基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代硫吗啉基(1-oxo-thiomorpholinyl)和1,1-二氧代硫吗啉基(1,1-dioxo-thiomorpholinyl)。亚杂环基是杂环基的子集，指与杂环基相同、但具有两个连接点的残基。
“杂芳基”指由3至18元芳香环自由基衍生的基团，其包含2个至17个碳原子和选自氮、氧和硫的1至6个杂原子。如本文所使用的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，其包含根据Hückel理论的环状离域(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环系统。或者，杂芳基中的杂原子是被氧化的杂原子。或者，一个或多个氮原子(如果存在的话)被季铵化。杂芳基通过任何环原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于：氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁庚英基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基(benzo[b][1,4]oxazinyl)、1,4-苯并二噁烷基(1,4-benzodioxanyl)、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、环戊烷并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基(5,6-dihydrobenzo[h]quinazolinyl)、5,6-二氢苯并[h]噌啉基(5,6dihydrobenzo[h]cinnolinyl)、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧杂吖庚因基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[H]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(thieno[2,3-c]pridinyl)和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。亚杂芳基是杂芳基的子集，指与杂芳基相同、但具有两个连接点的残基。
本公开的化合物
在一方面，本公开提供了一种如式(1)所示的包含保护基团的羟基丙酸苄酯化合物：
Figure BDA0002880797920000091
其中，R1为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的羟基保护基团；X为O或NR3中的一种；R2、R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者所述直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；R4、R5分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基中的一种；R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基、卤素中的一种。
在本公开中可以使用各种羟基保护基团R1。一般来说，保护基团使化学官能团对特定的反应条件不敏感，并且可以在分子中的该官能团上添加以及去除，而不实质上损害分子的其余部分。代表性的羟基保护基团公开于Beaucage等人，Tetrahedron 1992,48,2223-2311，以及Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，第二章，John Wiley&Sons，New York，1991中，其各自以引用的方式整体并入本文。在一些实施方式中，保护基团在碱性条件下稳定，但可以在酸性条件下脱除。在一些实施方式中，保护基团在加氢条件下保持稳定。在一些实施方式中，R1的非排他性实例包括三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基或者三甲氧基三苯甲基。在一些实施方式中，R1选自Tr(三苯甲基)、MMTr(4-甲氧基三苯甲基)、DMTr(4,4’-二甲氧基三苯甲基)和TMTr(4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基)。在一些实施方式中，R1为DMTr。
不受理论限制地，R6的选择可对苯环上的电子密度产生影响，从而进一步通过超共轭效应增强或降低与R4和R5相连的碳原子和相邻的氧原子之间的共价键的反应活性。在一些实施方式中，每个R6各自独立地是氢或者给电子基团。在一些实施方式中，本领域技术人员可以理解，当式(1)中的R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基、卤素时，不改变本公开提供的化合物的性质，均可实现本公开的目的。出于简化化合物结构的考虑，在一些实施方式中，式(1)中的R6各自独立的选自H、甲氧基或乙氧基。在一些实施方式中，式(1)中的R6均为H。
不受理论限制地，R4和R5可以是任何取代基，只要其在本文所述的反应条件下自身不会发生不希望的副反应(如氧化还原反应或者水解反应等)，并且不过度降低与其相连的碳原子的反应活性，就可用于本发明。在一些实施方式中，R4和R5可以是H或C1-C5烷基。在一些实施方式中，本领域技术人员可以理解，当式(1)中的R4、R5各自独立的选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基时，不改变本公开提供的化合物的性质，均可实现本公开的目的。考虑到反应活性和物料成本的需要，在一些实施方式中，式(1)中的R4、R5各自独立的选自H、甲基或乙基。在一些实施方式中，式(1)中R4和R5均为H。
在本公开中，根据所期望的包含保护基的羟基丙酸盐类化合物的结构和性质需要，对X与R2进行选择。在一些实施方式中，X为O或NR3，R2和R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；或者，R3为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的氨基保护基团。在一些实施方式中，X为O或NR3，R2、R3为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基。在一些实施方式中，X为NR3，R2为H，R3为氨基保护基团。在一些实施方式中，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基(Boc)或者苄氧羰基(Cbz)保护基团。在一些实施方式中，X为O，R2为H。
为了结构简单且容易合成，在一些实施方式中，如式(1)所示的化合物具有如式(101)、(102)、(103)、(104)或(105)所示的结构：
Figure BDA0002880797920000111
Figure BDA0002880797920000121
如式(1)所示的化合物可通过任何合适的方法制备获得。在一些实施方式中，如式(1)所示的化合物可作为包含保护基团的羟基丙酸盐类化合物的纯化方法中的中间产物。因此，如式(1)所示的化合物可例如作为如下所述的式(2)所示的化合物的纯化方法的中间产物制备获得，具体的制备以及分离方法参见下述。
本公开提供的如式(1)所示的化合物可具有多种应用。例如，如式(1)所示的化合物中，羟基官能团和羧基官能团被不同保护基团保护，并且其脱保护方法也各不相同，因此可根据需要选择性地对如式(1)所示的化合物中的不同官能团进行脱除，从而获得具有不同反应性能的活性化合物。此外，不受理论限制地，式(2)所示的羟基丙酸盐类化合物由于具有较高的极性，因此在按照现有技术方法通过柱色谱分离时，在实际操作中存在难以迅速全部洗脱(柱色谱分离领域中所谓“拖尾”现象)，收集产物需要的洗脱剂的量较大，并且需要长时间洗脱的问题；与此相比，式(1)所示的化合物具有相对较低的极性，容易通过本公开提供的方法分离，相较于式(2)所示化合物而言可显著节省洗脱剂的用量和洗脱时间。进一步地，如式(1)所示的化合物稳定性较好，在长时间内不发生显著分解，与如下所述的式(2)所示的羟基丙酸盐类化合物相比，分解速度大大降低，例如，在相同的储存条件下，在长达6个月时间内，如下所述的式A1所示化合物的纯度下降了11.4％，而式(101)所示化合物的纯度仅下降了2.8％。因此，可将如式(2)所示的具有保护基团的羟基丙酸盐类化合物转化为如式(1)所示的化合物，用于长时间大规模保存和运输，并在有需要时再方便地转化为如式(2)所示的化合物用于后续使用。
式(2)所示化合物的纯化方法
在另一方面，本公开还公开了一种如式(2)所示的化合物的纯化方法，该方法包括：
(a)在有机溶剂中，在碱性条件下和能够生成式(1)化合物的反应条件下，将式(2)所示的三级胺羧酸盐与式(3)化合物接触，分离得到式(1)化合物；以及
(b)在有机溶剂中，在加氢条件下，在三级胺和加氢催化剂存在下，将步骤(a)中得到的式(1)化合物与氢化试剂接触，分离得到式(2)化合物；
Figure BDA0002880797920000131
Figure BDA0002880797920000141
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义和选择范围均如前所述；
Y为Cl、Br或I中的一种；
TAM表示总碳原子个数在3-12之间的三级胺，式(2)所示的化合物为式中的羧酸与TAM表示的三级胺形成的盐。
式(2)所示的三级胺羧酸盐中，通过TAM表示的三级胺与羧酸形成盐，增加了式(2)所示的化合物的反应选择性。在一些实施方式中，所述三级胺为三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙胺中的一种。然而，式(2)化合物自身不稳定，可能随时间逐渐发生分解。不受理论限制地，所述式(2)化合物中的保护基团R1容易发生脱除，产生杂质，导致式(2)化合物的纯度降低，并且在后续使用中可能导致产生副产物。因此，本公开的发明人意外发现，通过将式(2)所示的化合物可逆地转化为式(1)所示的羟基丙酸苄酯类化合物，可在相同储存条件下显示出显著降低的纯度下降量，因此适合长时间大规模保存和运输。在一些实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、环氧化合物、醇、醚、卤代烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。在一些实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂为乙腈。在一些实施方式中，步骤(a)中的有机溶剂相对于式(2)所示的化合物的用量为3-50L/mol。式(3)所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比为1:1-10:1，在一些实施方式中，式(3)所示化合物与式(2)所示化合物的摩尔比为2:1-5:1。
在一些实施方式中，所述碱性条件是指溶液中存在碱。在一些实施方式中，所述碱是碱金属离子形成的碱。在一些实施方式中，所述碱是碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱是碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯中的一种或多种。在一些实施方式中，所述碱性条件是指溶液中存在碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱与所述式(2)所示的化合物的摩尔比为1:1-5:1，在一些实施方式中为1:1-4:1。
Y为式(3)所示的化合物提供离去基团，并在与式(2)所示的化合物的反应中被脱除。因此，只要基团Y在上述纯化方法步骤(a)所述的条件下能够脱除，使得式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物反应形成式(1)所示的化合物，就可以用于本发明。在一些实施方式中，Y为Cl、Br或I中的一种。在一些实施方式中，Y为Br。
可使用任何合适的分离方法从反应混合物中分离如式(1)所示的化合物。在一些实施方式中，使用例如柱层析对反应产生的如式(1)所示的化合物进行分离，分离条件可以例如使用正相硅胶填充，用石油醚(PE):乙酸乙酯(AcOEt)＝8:1-5:1(V:V)的梯度洗脱进行。
在一些实施方式中，步骤(a)与步骤(b)可连续进行，从而获得纯化的式(2)所示的化合物。在一些实施方式中，所述步骤(a)与所述步骤(b)不是连续进行。如前所述，本公开的式(1)所示的化合物具有优异的稳定性，因此适合于较长时间的大批量保存与运输。在一些实施方式中，先通过步骤(a)获得式(1)所示的化合物并加以保存和/或运输；在有需要时，将保存的式(1)所示的化合物通过步骤(b)的反应制备获得式(2)所示的化合物。
在一些实施方式中，步骤(b)中的有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、环氧化合物、醇、醚、卤代烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。在一些实施方式中，步骤(b)中的有机溶剂为乙酸乙酯。在一些实施方式中，所述有机溶剂相对于式(1)所示的化合物的用量为3-50L/mol。
步骤(b)中所述三级胺的选择是为了通过所述三级胺与羟基丙酸类化合物形成羧酸铵盐，使得所生成的式(2)所示的化合物能够容易地通过本公开所述的方法进行纯化和分离。为了获得与进行纯化方法前相同的式(2)化合物，所述三级胺应当是与前述TAM表示的三级胺相同的胺。在一些实施方式中，所述三级胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种。在一些实施方式中，所述三级胺为三乙胺。所述三级胺与式(1)所示化合物的摩尔比为1:1-20:1，在一些实施方式中，所述三级胺与式(1)所示化合物的摩尔比为2:1-10:1。
加氢催化剂可以是为本领域技术人员熟知的各种加氢催化剂，，例如，所述加氢催化剂可以为负载性金属催化剂，所述负载型催化剂由金属和载体组成，所述金属选自Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Fe、Cu、Ir或Co中的一种或多种，所述载体选自Al2O3或活性炭中的一种或多种，所述加氢催化剂相对于式(1)所示化合物的用量为1-100g/mol。在一些实施方式中，所述加氢催化剂为Pd/C，所述加氢催化剂相对于式(1)所示化合物的用量为10-80g/mol。
步骤(a)中，所述能够生成式(1)化合物的反应条件下包括反应压力可以是常压，反应温度可以是常温，反应时间可以是0.5小时以上，1-10小时或2-8小时。
步骤(b)中，所述加氢条件为能够将式(1)所示的化合物还原为式(2)所示的化合物的条件，包括的反应温度可以是常温，反应压力可以是常压，反应的时间应使大部分、90％以上、或95％以上或所有式(1)所示的化合物转化成为式(2)所示的化合物，可通过TLC检测反应混合物组成，确定终止反应的时间。在一些实施方式中，通过TLC检测反应混合物组成，直至反应完全，终止反应。在步骤(b)中，“反应完全”是指所有式(1)所示的化合物转化成为式(2)所示的化合物。
在一些实施方式中，在步骤(b)中，式(1)所示的化合物与氢化试剂发生加氢反应，得到式(2)所示的化合物。在一些实施方式中，所述氢化试剂为氢气、甲醛、甲酸、甲酸铵、水合肼、硼氢化钠、柠檬酸中的一种或多种。在一些实施方式中，所述氢化试剂为氢气。在一些实施方式中，所述氢化试剂相对于式(1)所示的化合物的摩尔比为10:1–1000:1，在一些实施方式中为10:1-500:1。在一些实施方式中，所述氢化试剂以1个标准大气压的流动氢气气氛形式提供。
在一些实施方式中，所述三级胺为三乙胺；R1为二甲氧基三苯甲基，X为O，R2、R4和R5均为H，Y为Br，全部R6均为H；步骤(a)中，有机溶剂为乙腈，所述有机溶剂相对于式(2)所示的化合物的用量为3-20L/mol，所述碱性条件为碳酸钾溶液；步骤(b)中，有机溶剂为乙酸乙酯，所述有机溶剂相对于式(1)所示的化合物的用量为3-20L/mol，所述三级胺与式(1)所示的化合物的摩尔比为2:1-10:1，所述加氢催化剂为Pd/C，所述加氢催化剂相对于式(1)所示化合物的用量为10-80g/mol，所述氢化试剂以1个标准大气压的流动氢气气氛形式提供。
可使用任何合适的分离方法从反应混合物中分离如式(2)所示的化合物。在一些实施方式中，将上述纯化方法中步骤(b)得到的产物直接过滤、除去溶剂，即可得到式(2)所示的化合物。
在一些实施方式中，本公开所述的方法还包括在上述步骤(a)和步骤(b)之间对式(1)所示的化合物进行储存和/或运输。此时，通过所述方法，可按照上述步骤(a)将所述羟基丙酸类化合物转化为式(1)所示的化合物并加以储存和/或运输，在有需要时再按照上述步骤(b)将式(1)所示的化合物转化为式(2)所示的羟基丙酸类化合物。
下面通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
除非特别说明，以下实施例中所用到的试剂均为市售商品。
A1化合物按照CN201880049564.0中制备例(1-1-7a)的方法制备获得，在进行以下实施例前进行所述制备获得A1化合物，并立刻用于以下各实施例。A1-1化合物同样按照上述方法制备获得，区别仅在于以2-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟基丙酸钙水合物代替甘油酸钙水合物进行反应。
实施例1化合物A1Bn的制备
Figure BDA0002880797920000181
将1.15g A1化合物(HPLC检测纯度为93.96％)溶于10ml无水乙腈中，在氩气保护下置于冰水浴中，加入0.62g无水碳酸钾和0.43g溴化苄，然后在室温下反应4小时。过滤反应液，用10ml乙腈淋洗滤饼，淋洗液并入滤液，将所得滤液在减压下除去溶剂，得到粗品。然后用柱层析法纯化，以正相硅胶为固定相，使用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，按石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1-5:1的比例进行梯度洗脱，收集产品组分，蒸发除去溶剂，得到A1Bn化合物820mg，收率78.4％。所得产品具有式(101)所示的结构。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.43-7.57(m，14H)，δ7.05-7.07(m，4H)，δ6.38(s，1H)，δ5.37(s,1H),δ4.68(t,J＝7.0Hz,2H),δ4.21(s,1H),δ4.07(s,6H),δ3.76(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例2化合物A1的纯化方法
Figure BDA0002880797920000191
(2-1)A1Bn化合物的制备
按照实施例1所述的方法，由化合物A1出发，制备获得了化合物A1Bn，经1H NMR和质谱验证，实测值与理论值相符合，表明所获得化合物具有式(101)所示的结构。
(2-2)A1化合物的制备
向50g通过步骤(2-1)中所述方法得到的A1Bn化合物中加入350ml乙酸乙酯，加入20g三乙胺，在氩气置换反应体系中加入5g钯碳催化剂，通入1个标准大气压的流动氢气，并用氢气置换氩气三次，然后在室温反应，TLC检测反应混合物组成直至反应完全，终止反应。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂，得到A1化合物48g，收率96％，HPLC检测纯度为98.45％，两步反应总产率为75.26％。所得产品具有式(2)所示的结构，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为O，R2为H，TAM为三乙胺；经计算，产品中杂质含量是纯化前的29％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43–7.31(m,4H),7.28–7.22(m,2H),7.16(d,1H),6.78(dd,4H),4.12(m,1H),3.76(s,6H),3.42(dd,1H),3.29(dd,1H),3.01(m,6H),1.22(t,9H).
实施例3化合物A1Bn-2的制备
Figure BDA0002880797920000192
将1.0g A1化合物(HPLC检测纯度为93.96％)溶于10ml无水乙腈中，在氩气保护下置于冰水浴中，加入0.54g无水碳酸钾和1.099g SM化合物。然后在室温下反应4小时。过滤反应液，用10ml乙腈淋洗滤饼，淋洗液并入滤液，将所得滤液在减压下除去溶剂，得到粗品。然后用柱层析法纯化，以正相硅胶为固定相，使用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，按石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1-5:1的比例进行梯度洗脱，收集产品组分，蒸发除去溶剂，得到产物A1Bn-2化合物880mg，收率87.2％。所得产品具有式(102)所示的结构。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.43-7.57(m，9H)，δ6.98-7.07(m，7H)，δ6.38(s，1H)，δ5.37(s,1H),δ4.68(t,J＝7.0Hz,2H),δ4.21(s,1H),δ4.07(s,12H),δ3.76(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例4化合物A1的纯化方法
Figure BDA0002880797920000201
(4-1)A1Bn-2化合物的制备
按照实施例3所述的方法，由化合物A1出发，制备获得了化合物A1Bn-2，经1H NMR和质谱验证，实测值与理论值相符合，表明所获得化合物具有式(102)所示的结构。
(4-2)A1化合物的制备
向55.9g通过步骤(4-1)中所述方法得到的A1Bn-2化合物中加入350ml乙酸乙酯，加入20g三乙胺，在氩气置换反应体系中加入5g钯碳催化剂，通入1个标准大气压的流动氢气，并用氢气置换氩气三次，然后在室温反应，TLC检测反应混合物组成直至反应完全，终止反应。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂，得到A1化合物49g，收率98％。两步反应总产率85.46％，HPLC检测纯度为98.15％。所得产品具有式(2)所示的结构，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为O，R2为H，TAM为三乙胺；经计算，产品中杂质含量是纯化前的30.6％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43–7.31(m,4H),7.28–7.22(m,2H),7.16(d,1H),6.78(dd,4H),4.12(m,1H),3.76(s,6H),3.42(dd,1H),3.29(dd,1H),3.01(m,6H),1.22(t,9H).
实施例5化合物A1Bn-3的制备
Figure BDA0002880797920000211
将1.0g A1(HPLC检测纯度为93.96％)溶于10ml无水乙腈中，在氩气保护下置于冰水浴中，加入0.54g无水碳酸钾和0.4g SM-2化合物，然后在室温下反应4小时。过滤反应液，用10ml乙腈淋洗滤饼，淋洗液并入滤液，将所得滤液减压下除去溶剂，得到粗品。然后用柱层析法纯化，以正相硅胶为固定相，使用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，按石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1-5:1的比例进行梯度洗脱，收集产品组分，蒸发除去溶剂，得到A1Bn-3化合物850mg，收率84.24％。所得产品具有式(103)所示的结构。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.43-7.57(m，9H)，δ6.98-7.07(m，8H)，δ6.38(s，1H)，δ5.37(s,1H),δ4.68(t,J＝7.0Hz,2H),δ4.21(s,1H),δ4.07(s,9H),δ3.76(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例6化合物A1的纯化方法
Figure BDA0002880797920000212
(6-1)A1Bn-3化合物的制备
按照实施例5所述的方法，由化合物A1出发，制备获得了化合物A1Bn-3，经1H NMR和质谱验证，实测值与理论值相符合，表明所获得化合物具有式(103)所示的结构。
(6-2)A1化合物的制备
向52.9g通过步骤(6-1)中所述方法得到的A1Bn-3化合物中加入350ml乙酸乙酯，加入20g三乙胺，在氩气置换反应体系中加入5g钯碳催化剂，通入1个标准大气压的流动氢气，并用氢气置换氩气三次，然后在室温反应，TLC检测反应混合物组成直至反应完全，终止反应。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂，得到A1化合物48.5g，收率97％。两步反应总产率81.71％，HPLC检测纯度为98.10％。所得产品具有式(2)所示的结构，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为O，R2为H，TAM为三乙胺；经计算，产品中杂质含量是纯化前的31.5％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43–7.31(m,4H),7.28–7.22(m,2H),7.16(d,1H),6.78(dd,4H),4.12(m,1H),3.76(s,6H),3.42(dd,1H),3.29(dd,1H),3.01(m,6H),1.22(t,9H).
实施例7化合物A1Bn-4的制备
Figure BDA0002880797920000221
将1.0g A1化合物(HPLC检测纯度为93.96％)溶于10ml无水乙腈中，在氩气保护下置于冰水浴中，加入0.54g无水碳酸钾和0.43g SM-3化合物，然后在室温下反应4小时。过滤反应液，用10ml乙腈淋洗滤饼，淋洗液并入滤液，将所得滤液在减压下除去溶剂，得到粗品。然后用柱层析法纯化，以正相硅胶为固定相，使用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，按石油醚与乙酸乙酯的体积比为8:1-5:1的比例进行梯度洗脱，收集产品组分，蒸发除去溶剂，得到A1Bn-4化合物900mg，收率89.21％。所得产品具有式(104)所示的结构。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.43-7.57(m，9H)，δ6.98-7.07(m，8H)，δ6.38(s，1H)，δ5.37(s,1H),δ4.68(t,J＝7.0Hz,2H),δ4.21(s,1H),δ4.07(s,6H),δ4.02(q,J＝8.2Hz,2H),δ3.76(t,J＝7.0Hz,2H),δ1.35(t,J＝8.2Hz,3H).
实施例8化合物A1的纯化方法
Figure BDA0002880797920000231
(8-1)A1Bn-4化合物的制备
按照实施例7所述的方法，由化合物A1出发，制备获得了化合物A1Bn-4，经1H NMR和质谱验证，实测值与理论值相符合，表明所获得化合物具有式(104)所示的结构。
(8-2)A1化合物的制备
向54.3g通过步骤(8-1)中所述方法得到的A1Bn-4化合物中加入350ml乙酸乙酯，加入20g三乙胺，在氩气置换反应体系中加入5g钯碳催化剂，通入1个标准大气压的流动氢气，并用氢气置换氩气三次，然后在室温反应，TLC检测反应混合物组成直至反应完全，终止反应。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂，得到A1化合物48g，收率96％，HPLC检测纯度为98.25％。两步反应总产率为85.64％。所得产品具有式(2)所示的结构，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为O，R2为H，TAM为三乙胺；经计算，产品中杂质含量是纯化前的29％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(d,2H),7.43–7.31(m,4H),7.28–7.22(m,2H),7.16(d,1H),6.78(dd,4H),4.12(m,1H),3.76(s,6H),3.42(dd,1H),3.29(dd,1H),3.01(m,6H),1.22(t,9H).
实验例9 A1Bn-1化合物的制备
Figure BDA0002880797920000241
将2.4g A1-1化合物(HPLC检测纯度为92％)溶于10ml无水乙腈中，在氩气保护下置于冰水浴中，加入1.63g无水碳酸钾和0.8g溴化苄，然后在室温下反应4小时，过滤反应液，用10ml乙腈淋洗滤饼，淋洗液并入滤液，将所得滤液在减压下除去溶剂，得到粗品。然后用柱层析法纯化，以正相硅胶为固定相，使用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，按石油醚与乙酸乙酯体积比为8:1-5:1的比例进行梯度洗脱，收集产品组分，蒸发除去溶剂，得到A1Bn-1化合物2.2g，收率93％。所得产品具有式(105)所示的结构。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.41(m,2H),7.39–7.29(m,6H),7.33–7.24(m,2H),7.22–7.14(m,4H),6.97–6.90(m,4H),5.24–5.09(m,2H),4.53(dt,J＝11.2,7.1Hz,1H),4.05–3.89(m,2H),3.78(s,6H),1.40(s,9H).
实施例10化合物A1-1的纯化方法
Figure BDA0002880797920000242
(10-1)A1Bn-1化合物的制备
按照实施例9所述的方法，由化合物A1-1出发，制备获得了化合物A1Bn-1，经1HNMR和质谱验证，实测值与理论值相符合，表明所获得化合物具有式(105)所示的结构。
(10-2)A1-1化合物的制备
向2.2g步骤(10-1)得到的A1Bn-1化合物中加入20ml乙酸乙酯，加入0.75g三乙胺，在氩气置换反应体系中加入0.3g钯碳催化剂，通入1个标准大气压的流动氢气，并用氢气置换氩气三次，然后在室温反应，TLC检测反应混合物组成直至反应完全，终止反应。然后将反应液经硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂，得到A1-1化合物2.1g，收率95％，HPLC检测纯度为98.3％两步总反应产率为88.4％。所得产品具有式(2)所示的结构，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为NR3，R2为H，R3为叔丁氧羰基保护基，TAM为三乙胺；经计算，产品中杂质含量是纯化前的21.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.41(m,2H),7.37–7.24(m,3H),7.22–7.15(m,4H),6.95–6.88(m,4H),4.43(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),3.94–3.80(m,2H),3.77(s,6H),2.51(q,J＝8.0Hz,6H),1.40(s,6H),1.01(t,J＝8.0Hz,9H).
实施例11本公开化合物与式(2)化合物的稳定性检测
在室温下，分别取实施例2中制备获得的A1化合物与实施例1中制备获得的A1Bn化合物样品各1.8g，分别取样4mg溶解到4ml乙腈中，经HPLC检测，纯度分别为98.45％和98.25％；在室温、密封条件下对上述A1化合物和A1Bn化合物进行保存，经过6个月后，发现A1化合物的性状发生明显改变，由保存前的粉末状固体转化为粘稠油状半固体；而A1Bn化合物保持粉末状固体不变；进一步地，从上述保存后的A1化合物与A1Bn化合物样品中再次分别取样4mg溶解到4ml乙腈中，经HPLC检测，纯度分别为87.25％和95.45％。由此可见，在6个月时间内，A1化合物的纯度下降了11.2％，A1Bn化合物的纯度仅下降了2.8％。
上述各实施例中，HPLC纯度检测是在WATERS e2695 Blue Separations Mod仪器上进行的，色谱柱为XBridge C18 4.6×150mm，3.5μm，流速为1.00mL/min，柱温为35℃，检测器为PDA检测器，检测波长为254nm，运行时间为30min。流动相按照10mmol乙酸铵水溶液:乙腈(V/V)＝80:20-5:95-80:20的比例进行梯度洗脱。
通过薄层色谱(TLC)对上述保存后的A1化合物与A1Bn化合物进行定性检测，从上述保存后的A1化合物、保存后的A1Bn化合物、按照实施例2方法新制备的A1化合物以及按照实施例1方法新制备的A1Bn化合物样品中分别取样1mg溶解到20μl二氯甲烷中，各自以毛细玻璃管取样，分别在涂有硅胶固定相的TLC板上进行检测，展开剂为二氯甲烷：甲醇(V/V)＝8:1，经检测，与新制备的A1化合物相比，在对保存后的A1样品进行检测的TLC板中，除对应于A1化合物的样品点外，在展开剂中还可看到明显的紫外杂斑，表明该保存后的A1样品中存在较高含量的杂质；与此不同，与新制备的A1Bn化合物相比，在A1Bn样品的TLC板中则未发现任何明显的杂质斑点，表明A1Bn化合物即使经长时间保存也未发生显著分解。由上述TLC点板实验现象表明，A1化合物和A1Bn化合物在相同条件下保存6个月后，A1化合物发生明显降解，并且产生较大量的杂质，而A1Bn化合物中基本未观察到降解产物。
根据上述实施例的结果可以发现，本公开提供的包含保护基团的羟基丙酸苄酯类化合物在常温常压下能够稳定存在，不容易分解；与式(2)所示的羟基丙酸盐类化合物相比，分解速度大大降低，在长达6个月时间内，式(2)所示化合物的纯度下降了11.2％，式(1)所示化合物的纯度仅下降了2.8％，因此适合长时间大规模保存和运输。同时，如式(1)所示的化合物可以通过式(2)所示的化合物与式(3)所示的苄基卤素化合物高效地制备获得。
并且，通过简便的加氢反应，可以将如式(1)所示的化合物高效地转化为式(2)所示的化合物，且该转化反应中的副产物(例如实施例2-2中，苄基基团脱除生成的甲苯)可以方便地去除，从而可容易地以高收率获得式(2)所示的化合物。在一些实施方式中，由式(1)所示的化合物出发，在常温常压下通过反应获得式(2)所示的化合物，反应收率可达96％。
进一步地，按照本公开的方法对式(2)所示的化合物进行纯化，两步反应的总反应收率至少为75.2％，甚至可达88.4％。纯化后式(2)所示的化合物的纯度可达98.25％；并且，在纯化后，式(2)所示的化合物中的杂质可降低至纯化前的最低29％。
由此说明，本公开提供的式(1)所示的化合物具有制备方便、稳定性好、易于保存和运输的优点，且作为纯化式(2)所示结构化合物的方法的中间体时，所述方法具有工艺简单、分离方便、收率较高的特点，纯化效果优异，具有良好的应用前景。
以上详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。

Claims (24)

1.一种化合物，具有如式(1)所示的结构：
Figure FDA0002880797910000011
其中，R1为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的羟基保护基团；
X为O或NR3中的一种；
R2、R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者所述直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基，或者，R3为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的氨基保护基团；
R4、R5分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基中的一种；
R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基和卤素中的一种。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为三苯甲基、甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和三甲氧基三苯甲基的一种。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4、R5分别选自H、甲基和乙基中的一种。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R4、R5均为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，X为O或NR3，R2、R3为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基；或者，X为NR3，R2为H，R3为氨基保护基团。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，X为O，R2为H；或者X为NR3，R2为H，R3为叔丁氧羰基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R6各自独立的为H、甲氧基或乙氧基中的一种。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1为4,4’-二甲氧基三苯甲基，X为O，R2、R4、R5以及全部R6均为H。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(101)、(102)、(103)、(104)或(105)所示的结构：
Figure FDA0002880797910000021
Figure FDA0002880797910000031
11.一种化合物的纯化方法，其中，所述化合物具有式(2)所示的结构：
Figure FDA0002880797910000032
Figure FDA0002880797910000041
其特征在于，所述纯化方法包括：
(a)在有机溶剂中，在碱性条件下和能够生成式(1)化合物的反应条件下，将式(2)所示的三级胺羧酸盐与式(3)化合物接触，分离得到式(1)化合物；
(b)在有机溶剂中，在加氢条件下，在三级胺和加氢催化剂存在下，将步骤(a)中得到的式(1)化合物与氢化试剂接触，分离得到式(2)化合物；
其中，R1为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的羟基保护基团；
X为O或NR3中的一种；R2、R3分别为H或长度为1-5个碳原子的直链烷基，或者所述直链烷基中的一个或多个亚甲基被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、C6-C10亚芳基、C3-C8亚杂环基和C5-C10亚杂芳基，或者，R3为碱性条件或加氢条件下均保持稳定的氨基保护基团；
Y为Cl、Br或I中的一种；
R4、R5分别选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基中的一种；
R6各自独立的选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、经取代的甲氧基、经取代的乙氧基、经取代的丙氧基、卤素中的一种；
TAM表示总碳原子个数在3-12之间的三级胺，式(2)所示的化合物为该式中的羧酸与TAM表示的三级胺形成的盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤(a)中的有机溶剂相对于式(2)所示的化合物的用量为3-50L/mol，所述碱性条件是指溶液中存在碱，所述碱与式(2)所示的化合物的摩尔比为1:1-5:1，式(3)所示的化合物与式(2)所示的化合物的摩尔比为1:1-10:1。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤(b)中的有机溶剂相对于式(1)所示的化合物的用量为3-50L/mol，步骤(b)中所述有机胺与步骤(a)中式(2)所示化合物中的TAM表示的三级胺相同，所述三级胺与式(1)所示化合物的摩尔比为1:1-20:1，所述加氢催化剂相对于式(1)所示化合物的用量为1-100g/mol，所述氢化试剂相对于式(1)所示的化合物的摩尔比为10:1-1000:1。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述三级胺为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、环氧化合物、醇、醚、卤代烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，R1为三苯甲基、甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基或三甲氧基三苯甲基中的一种。
17.根据权利要求11所述的方法，其中，R6各自独立的为H、甲氧基或乙氧基中的一种。
18.根据权利要求11所述的方法，其中，X为O，R2、R4、R5以及全部R6均为H。
19.根据权利要求11所述的方法，其中，所述加氢催化剂为负载型金属催化剂，所述负载型催化剂由金属和载体组成，所述金属选自Ni、Pd、Pt、Rh、Ru、Fe、Cu、Ir或Co中的一种或多种，所述载体选自Al2O3或活性炭中的一种或多种。
20.根据权利要求11所述的方法，其中，所述碱性条件是指溶液中存在碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠中的一种或多种。
21.根据权利要求11所述的方法，其中，所述氢化试剂为氢气、甲醛、甲酸、甲酸铵、水合肼、硼氢化钠、柠檬酸中的一种或多种。
22.根据权利要求11所述的方法，其中，所述三级胺为三乙胺，R1为二甲氧基三苯甲基，X为O，R2、R4和R5均为H，Y为Br，R6均为H，步骤(a)中的有机溶剂为乙腈，碱性条件为碳酸钾溶液，步骤(b)中的有机溶剂为乙酸乙酯，所述加氢催化剂为Pd/C，氢化试剂为氢气。
23.根据权利要求11所述的方法，其中，步骤(a)和步骤(b)中的反应在常温常压下进行。
24.根据权利要求11所述的方法，其中，能够生成式(1)化合物的反应条件为反应温度为常温，反应压力为常压，反应时间至少0.5小时；所述加氢条件包括反应温度为常温，反应压力为常压，反应时间使得至少90％式(1)化合物转化为式(2)化合物。
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