CN1675231A - 用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯和二糖免疫效应物及其中间体的方法 - Google Patents

用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯和二糖免疫效应物及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯化合物，和二糖化合物的方法，包括各种新型中间体和中间方法。在一个方面，糖基卤通过将O－甲硅烷基苷与二卤代甲基烷基醚反应而制成。

Description

用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯和二糖 免疫效应物及其中间体的方法
相关申请的交叉参考
该申请要求U.S.临时申请60/394,487(2002年7月8日递交)的优先权。所述临时申请与U.S.专利申请No.10/137,730(2002年4月30日递交)相关，后者是U.S.专利申请No.10/043,089(2002年1月8日递交)的部分继续，后者是U.S.专利申请No.09/905,106(2001年7月12日递交)的部分继续，后者是U.S.专利申请No.09/439,839(1999年11月12日递交，现在的U.S.专利6,303,347)的部分继续，后者是U.S.专利申请No.08/853,826(1997年5月8日递交，现在的U.S.专利6,113,918)的部分继续。该申请还与U.S.专利申请09/074,720(1998年5月7日递交，现在的U.S.专利6,355,257)相关，后者还是U.S.申请No.853,826的部分继续。该申请还要求U.S.临时申请60/438,585(2003年1月6日递交)的优先权。所有的所述专利和申请在此作为参考完全并入本发明。
本发明的背景
本发明涉及用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯(AGP)和二糖化合物的方法。这些化合物已被发现是免疫效应物，用于疫苗的佐剂和类似物，另外，本身可具有治疗和/或预防性能。另外，本发明涉及生产可在合成AGP化合物，二糖，和结构相关分子时用作中间体的糖基卤的方法。
烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯描述于许多专利，出版的专利申请，和杂志文章。这些化合物一般来说在分子结构中具有五或六个酰基基团，以及可以是环状或无环的″糖苷配基(aglycon)″(含氮部分)。具有无环糖苷配基基团的AGPs例如公开于U.S.专利6,113,918；6,303,347和6,355,257。具有环状糖苷配基基团的AGPs例如公开于WO 02/012258。
上述文件描述通过两种可选的方法生产AGP化合物。在一种方法中，包含膦酸酯侧链的被保护的3-O-酰基氧基酰基化糖基卤与描述于这些专利的那种氨基烷醇或氨基烷烃硫醇偶联。反应产物随后选择性地酰基化以提供附加的酰基基团(按照所述)，且保护基团被去除。在第二种方法中，膦酸酯侧链和脂肪酸基团都在偶联反应之后被引入。用于生产AGP化合物的其它的方法信息包含在Johnson等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2273(1999)中。
可通过本文所述方法制成的二糖包括熟知的免疫刺激剂单磷酰基脂A的组分(例如包含在MPL免疫刺激剂(Corixa Corp.)中)。可制成的其它二糖例如公开于PCT申请WO 01/90129和U.S.专利6,013,640；4,987,237；4,912,094；4,436,727；和4,436,728。在U.S.专利6,103,640中，二糖通过将N-酰基氧基酰基化或N-被保护的糖基受体单元与被保护的和/或3-O-酰基氧基酰基化的糖基给体单元偶联而制成。保护基团各异地是苄基(Bn)和2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)基团。糖基受体和给体单元各自使用一系列取代基保护和去保护步骤而构建，分别从已知的起始原料苄基-和2-(三甲基甲硅烷基)乙基-2-氨基-2-脱氧-4，6-O-异亚丙基-β-D-吡喃葡糖苷起始。
糖基卤在许多方法中用于将苷部分引入分子中，通常在糖化学领域中作为多步骤合成的一部分。它们是用于引入各种各样基团的有用的中间体，通常利用与亲核试剂，尤其氧，硫，和氮亲核试剂的反应。有利的是提供一种使用糖基卤作为起始原料而用于生产AGP和二糖化合物的方法。
已经描述了各种生产糖基卤的方法。一般，它们包括对现有糖苷(可在反应性部分如氨基或羟基上包含典型的保护基团)的卤化。
在U.S.专利6,299,897中，例如，所讨论的苷(在这种情况下，N-乙酰基神经氨酸)的乙基酯与乙酰氯反应得到相应的糖基氯。在U.S.专利5,843,463中，糖基氯通过将所讨论的苷(3-O-烯丙基-5-O-苄基-1，2-O-甲氧基亚苄基-α-D-呋喃核糖)与三甲基甲硅烷基氯反应而制成。反应通过混合两种反应物或通过将苷溶解在三甲基甲硅烷基氯中而进行。
U.S.专利4,613,590公开了一种通过将苷用四氯化钛处理而用于制备糖基氯的方法。在Sugiyama等人，Org.Lett.2：2713(2000)中，糖基氯通过硫代苷与氯化氯锍反应而制成。
Kovac，Carbohydr.Res.245：219(2993)通过苷与二氯甲基甲基醚和氯化锌反应而制备糖基氯。Takeo等人，Carbohydr.Res.245：81(1993)通过与氯反应而制成糖基氯。Magnus son等人，J.Org.Chem.55：3181(1990)通过2-(三甲基甲硅烷基)乙基苷与1，1-二氯甲基甲基醚在催化量的氯化锌的存在下反应而生产糖基氯。
本发明的概述
本发明涉及用于生产烷基氨基氨基葡糖苷磷酸酯和二糖的一组相关的新型方法，以及中间方法和化合物。
一方面，本发明包括用于生产烷基氨基氨基葡糖苷(AGP)化合物的方法。
第二方面，本发明涉及一种用于生产糖基卤的方法，包括将甲硅烷基苷与二卤代甲基烷基醚在氯化锌，溴化锌，三氟化硼，或类似Lewis酸的存在下反应。该步骤还是用于从甲硅烷基苷中去除正位异构甲硅烷基保护基团(anomeric silyl protecting group)的两步法的第一步，该两步法首先将它反应得到糖基卤，随后将它与银盐在水的存在下反应得到半缩醛。
另一方面，本发明包括一种方法，该方法包括首先如上制成糖基卤，随后将糖基卤与单糖在银盐的存在下反应形成二糖。
本发明的另一方面包括一种用于生产二糖的方法，包括将单糖与甲硅烷基苷反应。
本发明的另一方面包括一种用于甲硅烷基化二糖和任选随后将膦酰基侧链加成到该二糖上的方法。
本发明的另一方面包括一种由二糖生产三酰基化二糖的方法。
本发明的另一方面是一种用于从二糖中去除乙酰基保护基团的方法。
本发明的另一方面包括一种用于生产磷酰基化二糖的方法，包括(a)选择性地保护二糖的6′-羟基取代基；和b)在5′-位上将膦酰基侧链加到二糖上。
本发明的另一方面包括一种用于从具有多个甲硅烷基-基保护基团的二糖中同时去除所有的甲硅烷基-基保护基团的方法。
本发明的其它方面包括其它新型方法和新型中间体，和/或从以下的描述中显然得出。
本发明的详细描述
定义：如本文所用：
″苷(glycoside)″是指在1-位(即，在邻近环中的氧原子的一个碳原子上)带有取代基(是羟基，任选取代的烷氧基，或三取代的甲硅烷基氧基基团)的四氢吡喃环。苷也可在其它位上包含取代基，通常是被保护的或未被保护的羟基或氨基基团。
″甲硅烷基苷″是指苷，其中在1-位上连接的基团是三取代的甲硅烷基氧基基团如三甲基甲硅烷基氧基，叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基，或叔-丁基二苯基甲硅烷基氧基基团。该组的甲硅烷基组分具有结构式RaRbRcSi，其中Ra，Rb，和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，和任选取代的苯基。优选Ra，Rb，和Rc基团之一大于甲基；相对受阻的基团如t-丁基，苯基，和异丙基是优选的。甲硅烷基组分中包括芳基二烷基甲硅烷基，二芳基烷基甲硅烷基，和三芳基甲硅烷基基团。典型例子包括三异丙基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，t-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，和t-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团。甲硅烷基苷的甲硅烷基组分最优选是TBS或TBDPS基团。
甲硅烷基苷可一般表示为结构式(II)
其中R20是三取代的甲硅烷基基团，优选TBS或TBDPS，而W，X，Y，和Z独立地表示H，任选被保护的羟基，任选被保护的氨基，或任选取代的烷基基团。通常，Z表示任选被保护的羟基甲基基团。
″二卤代甲基烷基醚″是指在单个碳原子上带有烷氧基基团和两个卤素原子的化合物。典型例子包括二氯甲基甲基醚(CHCl2OCH3)，二氯甲基乙基醚(CHCl2OC2H5)，二溴甲基甲基醚(CHBr2OCH3)，1，1-二氯乙基乙基醚(CH3CCl2OC2H5)，和类似物。二氯甲基甲基醚在本发明方法中是优选的。
″糖基卤″是指2-卤代四氢吡喃化合物，例如，2-氯四氢吡喃或2-溴四氢吡喃。优选的卤素是氟化物，氯化物，和溴化物，其中氯化物是最优选的。另外，用于本发明方法的糖基卤具有类似于以上结构式(II)中所述的其它取代基。
糖基卤一般表示为结构式(III)：
其中W，X，Y和Z如以上对结构式(II)的定义和A是Cl，Br，或F。
″脂族″是指直或支链，或非芳族环状，烃基团，或其组合，可以是完全饱和，或单-或多不饱和且可包括具有规定的碳原子数(即C1-C10是指一个至十个碳原子)的二-和多价基团。饱和无环脂族基团(也称作″烷基″基团)的例子包括，但不限于此，基团如甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，t-丁基，异丁基，仲-丁基，例如，n-戊基，n-己基，n-庚基，n-辛基的同系物和异构体，和类似物。不饱和脂族基团具有一个或多个双键或三键。不饱和无环脂族基团的例子包括，但不限于此，乙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，和高级同系物和异构体。环状脂族基团的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，和类似物。
二价脂族基团包括类似于以上提及的那些的饱和和不饱和基团，例如亚甲基，-CH2-；亚乙基，-CH2CH2-；n-亚丁基，-CH2CH2CH2CH2-；和不饱和基团如-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2CH2-和类似物。
术语″脂族氧基″，″脂族氨基″和″脂族硫基″以其常规含义使用，且表示分别通过氧原子，氨基基团，或硫原子连接到分子其余部分上的脂族基团。″烷氧基″，″硫代烷氧基(thioalkoxy)″和″烷基氨基″是指包含饱和无环脂族部分的这些基团。
除非另有所述，术语″杂脂族″本身或与另一术语相结合地表示类似于脂族基团的基团，即饱和或不饱和直或支链，或环状，基团，或其组合，包含所述数目的碳原子并进一步包含至少一个选自O，N，Si和S的杂原子，和其中氮和硫原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O，N和S和Si可位于杂脂族基团的任何内部位或位于该基团连接到分子其余部分的位置上。例子包括，但不限于此，-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，和-CH2-CH＝N-OCH3。
脂族基团可以是取代的或未取代的。取代基包括各种基团，这些基团选自：-OR′，＝O，＝NR′，＝N-OR′，-NR′R″，-SR′，-卤素，-SiR′R″R，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR′-C(O)NR″R，-NR″C(O)2R′，-NR-C(NRR′R″)＝NR，-NR′C(NR′R″)＝NR″″，-NR-C(NR′R″)＝NR，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NRSO2R′，-CN和-NO2，数目为零至(2m′+1)，其中m′是该基团中的碳原子的总数。R′，R″和R分别独立地可以是氢，任选取代的烷基，任选被1-3个卤素取代的芳基，任选取代的烷氧基，任选取代的硫代烷氧基或任选取代的芳基-(C1-C4)烷基基团。当本发明化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团独立地如每个R′，R″和R基团(如果存在一个以上的这些基团)一样进行选择。如果R′和R″连接到相同的氮原子上，它们可与氮原子结合形成5-，6-，或7-元环。例如，-NR′R″意味着包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。
″芳族″或″芳基″是指这类的典型的取代的或未取代的非脂族烃基基团，即，多不饱和，通常芳族的，烃取代基，可以是单环或稠合在一起或共价键接的多个环(最高三个环)，如苯基，萘基，和类似物。
″芳基烷基″是指被一个或多个芳基基团取代的烷基基团；例如，苄基，苯乙基，三苯基甲基，和类似物。
″酰基″是指通过去除羟基基团而衍生自有机酸的基团。酰基化合物一般来说可以是脂族，芳族或杂环性质的。
″脂族酰基″是指衍生自饱和或不饱和脂族酸的那些基团，和包括基团如乙酰基，丙酰基，丁酰基，己酰基，癸酰基，十二酰基，十四酰基，和类似物。在根据其碳原子含量定义酰基基团时，所指的是整个基团的碳原子含量。因此，乙酰基是C2酰基基团；丙酰基是C3酰基基团，十四酰基是C14酰基基团，等。
″烷酰基氧基羰基″是指具有通过氧原子键接至羰基基团上的饱和或不饱和脂族基团，或芳基烷基基团如苄基的基团，即具有通式Alk.-OC(O)-的基团，其中Alk.表示定义如上的脂族或芳基烷基基团。
″烷酰基氧基酰基″是指在指定位置上被脂族基团Al.C(O)O-取代的饱和或不饱和酰基基团，其中Al.表示无环饱和或不饱和脂族基团。总体烷酰基氧基基团优选具有2至24个碳原子，最优选6至14个碳原子。烷酰基氧基酰基基团的酰基部分包含6至14个碳原子。这种类型的典型的基团是3-(n-烷酰基氧基)酰基基团，其中酰基基团是十四酰基，烷酰基氧基基团包含2至20，优选6至14个碳原子(含)。类似地″烷酰基″是指基团Al.C(O)-，其中Al.定义如上。
″保护基团″是指用于替代反应性基团如羟基，氨基或硫醇基团的一个或两个氢以阻断，防止，或降低基团反应性的任何大量基团。保护基团的例子(及其常用简称的列举)可在T.W.Greene和P.G.Futs的″有机化学中的保护基团″(Wiley)，Beaucage和Iyer，四面体48：2223(1992)和Harrison等人的“ 合成有机方法概述”，vols.1-8(Wiley)中找到。
代表性氨基保护基团包括与氮原子形成氨基甲酸酯或酰胺的那些，以及在Greene和Futs的书中通称为″特殊-NH保护基团″的那些基团。氨基保护基团的代表性例子包括乙酰基(Ac)，三氟乙酰基，苄基氧基羰基(Cbz)，叔-丁氧基羰基(Boc)，烯丙基氧基羰基(Aoc)，9-芴基甲基氧基-羰基(Fmoc)，硝基-versatryl氧基羰基(Nvoc)，任选取代的邻苯二甲酰和类似物。
代表性羟基保护基团包括其中羟基基团被酰基化或烷基化的那些，如使用，例如，乙酰基，苄基，三苯甲基，烷基，四氢吡喃基，烯丙基和三取代的甲硅烷基基团形成醚或酯。
本领域熟练技术人员可根据给定的化合物，目的或条件组而选择保护基团，这样可一般性地或选择性地在主导条件(其它反应性化合物的存在，pH，温度，等)下保护所讨论的反应性基团。可用于本发明和在此提及的保护基团包括邻苯二甲酰，乙酰基(Ac)，苄基(Bn)，2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)，t-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)，t-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，和2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基氯甲酰基(TCBOC)基团。正如本领域所已知，某个保护基团或某类基团可能相对其它更适用于特定的化合物或给定的场合，因此有利地利用这些适合性开发涉及具有反应性基团如羟基和/或氨基的化合物的方法。因此，正如以下可以看出，可开发出一般或选择性保护或去保护(去除保护基团)在某些点上进行的用于生产或反应某些化合物的反应方案。例如，为了选择性地反应还包含氨基基团的化合物中的羟基基团，或反之亦然，其在该点上的反应非所需的基团可被在该反应下不被去除的保护基团阻断(例如，如果反应在碱性条件下进行，不是碱-可水解，而所要反应的基团可被碱-可水解的基团保护，这样所述基团变得未被阻断，和因此在此时是反应性的)。同样从以下可以看出，为了选择性地反应位于分子的一个位置上的基团，如，羟基基团，它可用不同于分子中其它羟基的保护基团进行保护。本文所用的名称″PG″是指与羟基基团(即，与羟基基团的氧原子)形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团[即与氨基基团的氮原子]形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。本文所用的名称″PG是指任选取代的邻苯二甲酰基团，例如邻苯二甲酰或四氯邻苯二甲酰，和可用于保护氨基基团，如下所示。但在任何情况下，对本文所述方法中所用和所示例的特定保护基团的选择不以任何方式限定本发明。
主要产物
使用本发明的方法和中间体制成的主要产物包括一组化合物，其中包括是单糖的AGP化合物，和具有稍微类似结构的二糖。一般来说，产物可表示为结构式(I)和(Ia-c)：
和其药物可接受的盐和衍生物，其中Y是-O-或-NH-；R1和R2分别独立地选自饱和和不饱和(C2-C24)脂族酰基基团；R8是-H或-PO3R11R12，其中R11和R12分别独立地是-H或(C1-C4)脂族基团；R9是-H，-CH3或-PO3R13R14，其中R13和R14分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；和其中至少一个R8和R9是含磷的基团，但R8和R9不都是含磷的基团；和X是选自下式的基团：
和
其中下标n，m，p，q，n′，m′，p′和q′分别独立地是整数0至6，前提是p′和m′的总和是整数0至6；下标r独立地是整数0至14且可相同或不同；R3，R11，和R12独立地是饱和或不饱和脂族(C2-C24)酰基基团；和如果X是结构式(Ia)或(Ic)，R1，R2，R3，R11和R12之一任选是氢；R4和R5独立地选自H和甲基；R6和R7独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3H2，-OPO3H2，-SO3H，-OSO3H，-NR15R16，-SR15，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R15，-CONR15R16，-PO3R15R16，-OPO3R15R16，-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16每个独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；R10选自H，CH3，-PO3H2，ω-膦酰基氧基(C2-C24)烷基，和ω-羧基(C1-C24)烷基；R13独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3R17R18，-OPO3R17R18，-SO3R17，-OSO3R17，-NR17R18，-SR17，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R17，和-CONR17R18，其中R17和R18分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；和Z是-O-或-S-。
方法和中间体
本发明的一种方法包括糖基卤的生产，包括将O-甲硅烷基苷与二卤代甲基烷基醚在氯化锌，溴化锌，三氟化硼，或类似Lewis酸的存在下反应。更具体地，在该方法中，糖基卤通过将具有结构式(II)的甲硅烷基苷：
Figure A0381980000391
其中R20是具有结构式RaRbRcSi的三取代的甲硅烷基基团，其中Ra，Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基和任选取代的苯基，优选TBS或TBDPS，而W，X，Y，和Z独立地表示H，任选被保护的羟基，任选被保护的氨基，和任选取代的烷基基团，与二卤代甲基烷基醚，优选二氯甲基甲基醚，在氯化锌，溴化锌，三氟化硼，或类似地合适的Lewis酸的存在下反应而形成。Lewis酸相对甲硅烷基苷以大约化学计量量使用。产生糖基卤的反应在温度约-30摄氏度至约50摄氏度，优选约0摄氏度至约30摄氏度下，和在对反应所需条件惰性的溶剂如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，或类似溶剂的存在下进行。选择反应温度使得反应物基本上溶解和防止二卤代甲基烷基醚煮沸掉。所需产物糖基卤的产率一般是约50至约95％。本领域普通技术人员能够选择这些溶剂。甲硅烷基苷以常规方式制成，通常是被保护的形式，这是本领域已知的。但某些甲硅烷基苷，如某些三乙酰基化甲硅烷基苷和其衍生物可通过构成本发明一方面的以下描述的新型中间体而制成。
本领域熟练技术人员可以理解，如果其它取代基存在于糖基卤环上，糖基卤可作为异构体存在。本发明包括单独的异构体以及异构体混合物的生产。许多亲核试剂与糖基卤反应的条件是本领域普通技术人员熟知的。
所得糖基卤因此通常具有结构式(III)
其中A是Cl，Br，或F而且W，X，Y和Z定义如上。
在一种优选的实施方案，甲硅烷基苷和所得产物在3-位(取代基X)上被脂族酰基基团，优选烷酰基氧基酰基基团，更优选3-n-烷酰基氧基酰基基团，和最优选3-烷酰基氧基十四酰基基团取代，其中脂族或烷酰基基团包含2至24，优选2至18，和最优选6至14个碳原子，且所讨论的化合物中的保护基团优选为Troc基团或类似烷酰基氧基羰基基团。在这些实施方案中，化合物具有通式(IV)或(V)：
其中A是Cl，Br，或F；R20是三取代的甲硅烷基基团而R21是脂族酰基基团，优选3-n-烷酰基氧基十四酰基基团。注意，在该结构式和以下的结构式中，保护基团为了说明和/或清楚起见已被具体指定。但正如本领域所已知，可合适地使用一般如以上″PG″的定义的其它保护基团。因此，例如，这些化合物更一般地可表示为结构式
Figure A0381980000403
其中PG分别表示与氧原子形成醚，酯或碳酸酯或与氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
在另一优选的实施方案中，甲硅烷基苷在4-位上具有用磷酸酯基团如二烷基膦酰基或二芳基膦酰基基团取代的羟基基团，R21是烷酰基氧基酰基基团，优选3-n-烷酰基氧基十四酰基基团，而保护基团优选为″TCBOC″基团(得自氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯)，或类似烷酰基氧基羰基保护基团如Troc；即，甲硅烷基苷可具有特定结构式(VI)：
其中R20是三取代的甲硅烷基基团，优选TBS或TBDPS；R21是脂族酰基，优选烷酰基氧基酰基基团；和R22是烷基，芳基，或芳基烷基，或可具有能够使用其它的合适保护基团的更一般的结构式，
而糖基卤相应具有更特定的结构式(VII)：
Figure A0381980000412
其中R21和R22定义如上和A是Cl，Br，或F。
在本发明的一个方面，如此制成的糖基氯与单糖，优选在银盐的存在下反应，通过该两步方法得到二糖。可在该方法中用作反应物的单糖包括，例如，具有结构式(i)-(iii)的那些：
其中R23是脂族酰基基团，优选3-n-烷酰基氧基十四酰基基团，如上所述。
可通过这些方法制成的二糖包括具有结构式(iA)-(ivA)的那些：
Figure A0381980000431
或
Figure A0381980000432
其中R21，R22和R23定义如上，而所指出的保护基团是可以使用的例子。
根据本发明，得到产物(iA)-(ivA)的反应一般在温度约-3O摄氏度至约30摄氏度下，在氯化或其它溶剂中在银催化剂如三氟甲烷磺酸银(三氟甲磺酸盐)的存在下和在无水条件下，在有或没有其它添加剂如分子筛或缓冲剂如四甲基脲的情况下进行。
在本发明的另一方面，具有结构式(II)的甲硅烷基苷与单糖直接偶联，没有通过形成糖基卤而进行。所得产物同样是具有根据起始原料的取代基的二糖。这种方法一般在温度约-78摄氏度至约50摄氏度下在合适的Lewis酸催化剂如三氟化硼醚合物的三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下在加入或不加入干燥或缓冲剂的情况下进行。在本发明的另一方面，保护基团可有效地通过将它与二卤代烷基醚反应得到糖基卤，并随后将糖基卤与银盐如氧化银或碳酸银在水的存在下反应得到相应的半缩醛而从具有这些基团的甲硅烷基苷上去除。
通过任一方法制成的二糖可进一步通过将还原糖的4-位上的羟基基团用甲硅烷基化基团如TBS在咪唑和N，N-二甲基甲酰胺的存在下甲硅烷基化而反应，得到3，4-二-甲硅烷基化化合物。磷酸酯基团在非还原糖的4-位上的添加随后通过一系列步骤而实现，包括(1)去保护4，6保护基团(通常乙酸酯或Troc)，(2)N-去保护/酰基化，(3)用基团如TCBOC选择保护原6-位，和(4)将6-被保护的二糖与膦酰基化剂如亚磷酰胺(phosphoramidite)试剂，如，N，N-二异丙基二苄基亚磷酰胺(dibenzyl diisopropylphosphoramidite)[提供二苄基膦酰基侧链]，或氯磷酸酯如氯磷酸二(2，2，2-三氯乙基)酯[提供二(2，2，2-三氯乙基)膦酰基侧链]或氯磷酸二苯基酯[提供二苯基膦酰基侧链]反应。
本发明还类似地包括用于生产三酰基化二糖如具有结构式(VIII)的那些的方法：
Figure A0381980000441
其中R21，R23和R24是脂族酰基，优选烷酰基氧基酰基基团，和R22是任选取代的烷基，芳基，或芳基烷基基团，其中用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯在叔胺如吡啶的存在下选择性地保护相应二糖的C-6羟基基团。优选，R21，R23和R24分别是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基，(R)-3-十八酰基氧基十四酰基，和(R)-3-十四酰基氧基十四酰基，但它们可以是相同或不同，这取决于所需取代和用于糖基化步骤的单糖给体的性质。
本发明还涉及用于生产烷基氨基和环状烷基氨基氨基葡糖苷(AGP)化合物，即具有结构式(I)的化合物的方法，其中X是(Ia)或(Ic)，其中脂肪酸和磷酸酯基团都在起始糖基化(偶联)步骤之后被引入AGP主链中。这些方法包括可在引入酯-和酰胺-键接的酰基氧基酰基残基之前在糖6-位被选择性地保护的新型苷三醇中间体的使用。
本发明用于制备AGP化合物的一种优选方法在以下方案1中给出。方案1描述了具有结构式(Ia)的特定化合物的生产但仅作为本发明该方面的例子而给出，因为相同的或类似方法可用于生产具有结构式(Ia)的那类其它化合物以及具有结构式(Ic)的化合物。
在该方法中，也在偶联反应之后将脂族酰基，如(R)-3-n-烷酰基氧基-十四酰基，和磷酸酯基团引入葡糖胺和糖苷配基单元，但不同于已有技术专利中所示的方法，3-羟基基团用被脂族酰基基团取代的链烷酸，优选(R)-3-n-烷酰基氧基链烷酸，在6-位封端的未保护/未磷酰基化4-羟基基团的存在下选择性地酯化。这通过将糖单元的6-羟基基团用持久保护基团保护替代acetonide对4，6-羟基位的临时保护而实现。优选，β-苷8或相应的二-Troc衍生物9用合适的碱脱-O-乙酰基化，得到三醇中间体10，后者在6-位上用受阻甲硅烷基基团如t-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)在本领域已知的标准条件下选择性地保护，得到甲硅烷基保护的中间体12。三醇中间体10是一种新型化合物。12用例如(R)-3-n-烷酰基氧基十四酸进行3-O-酰基化，随后同时(PG＝Troc)或顺序(PG＝Aoc)，使用锌(PG＝Troc)或锌和Pd(O)(PG＝Aoc)(在去保护步骤中)和(R)-3-n-烷酰基氧基十四酸(在酰基化步骤中)对糖和糖苷配基氨基基团进行去保护/酰基化，得到六酰基化中间体13。五酰基化化合物，即其中酰基基团R1，R2，R3，R11或R12之一是氢的化合物可通过采用用于两个氨基基团的不同保护基团使得一个或另一氨基基团可被选择性地酰基化；例如，使用Aoc基团(用于一个氨基基团)和Troc基团(用于另一氨基基团)而制成。
4-羟基基团的磷酰基化通过本领域已知的方法使用优选二苄基或二-t-丁基保护的氯磷酸酯或亚磷酰胺试剂而进行，得到磷酸三酯14。14中的磷酸酯，甲硅烷基和任何剩余的保护基团随后在温和酸性条件下或通过其它合适的方式分裂，得到具有结构式(Ia)的化合物。重要的是要注意其中14中的磷酸酯和N-键接的(R)-3-n-烷酰基氧基十四酰基基团被引入的顺序可通过适当选择正(orthogonal)磷酸酯和胺保护基团而颠倒。
方案1所示方法的一个变型在方案2中给出，包括市售糖基给体如具有乙酰基或邻苯二甲酰亚胺氮-保护基团和正位异构乙酰氧基或卤化物基团的15的使用。同样，该方案代表本发明用于生产结构式(Ia)或(Ic)的化合物的方法。
在方案2中，糖基给体15与类似地N-被保护的受体单元16在合适的催化剂的存在下偶联得到β-苷17。因为N-乙酰基和邻苯二甲酰亚胺基团通常需要强碱性条件用于去保护，一般需要使用在6-位上的碱-稳定的醚-键接保护基团如三苯基甲基(三苯甲基，Tr)。因此，17在标准条件下进行脱-O-乙酰基化，随后优选对6-位进行选择三苯甲基化，得到二醇18。N-乙酰基或邻苯二甲酰亚胺基团的碱-诱导的分裂，及随后将所得二氨基二醇中间体用(R)-3-n-烷酰基氧基十四酸在合适的偶联试剂存在下进行同时或顺序N-和O-酰基化，得到六酰基化衍生物19。通过将化合物18用碱处理而形成的二氨基二醇中间体具有结构式：
19用氯磷酸酯或亚磷酰胺试剂如方案1一样进行磷酰基化，随后在温和酸性条件下或通过其它合适的方式去保护，得到具有结构式(Ia)的化合物。
                          方案1
Figure A0381980000471
                          方案2
Figure A0381980000481
在以上方案1和2中，各种基团R1-R7，n，p和q定义如上。
本发明通过以下实施例进一步说明。这些实施例仅为了举例说明本发明而给出且不以任何方式限定其定义或范围。
实施例1：生产2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四酰基氧基十四酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡糖基氯
该方法描述于以下的方案A，且包括新型中间体(iv)，(vi)和(vii)，它们构成了本发明的方面。
方案A
Figure A0381980000491
(a)生产t-丁基二苯基甲硅烷基2-脱氧-4，6-O-异亚丙基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡糖苷(方案A，化合物vi)。
(1)将2，2，2-三氯乙氧基羰基氯(200g，0.944mol)分批加入在10L3颈圆底烧瓶中的D-葡糖胺盐酸盐(v，200g，0.927mol)和NaHCO3(200g，2.4mol)在水(4L)中的溶液并将所得混合物在室温下机械搅拌过夜。将所形成的白色沉淀物通过使用2L多孔漏斗过滤而收集，用乙醚(2L)洗涤，和在高真空下干燥3小时，得到297g(90％)2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-D-葡萄糖作为白色固体(MW 354.57)。
(2)将在以上(1)中得到的2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-D-葡萄糖(297g，0.838mol)在吡啶(1L，12.4mol)和乙酸酐(1L，10.6mol)的混合物中的溶液在10L圆底烧瓶中在室温机械搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，得到油，然后与甲苯(2×1L)共沸并在高真空下干燥过夜，得到438g(约100％；由v计算的90％产率)四乙酸酯作为糖浆(MW 522.71，TLC(EtOAc)Rf 0.75)。
(3)将在以上(2)中得到的四乙酸酯(438g，0.838mol)溶解在EtOAc(4L)中并转移至10L3颈圆底烧瓶中，用吗啉(200mL，2.29mol)处理，并在室温机械搅拌8小时。反应完成通过TLC(50％EtOAc/己烷)确定。加入3N aq HCl(2L)并将所得混合物搅拌30分钟。将混合物转移至6L分离漏斗并分层。将有机相用饱和aq NaCl(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩，得到373g(93％，由v计算的84％产率)1-O-去保护的衍生物(半缩醛)作为白色泡沫材料(MW 480.67；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf 0.22)。
(4)将在以上(3)中得到的半缩醛(373g，0.776mol)和咪唑(132g，1.94mol)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，430mL，1.8M)中的溶液用t-丁基氯二苯基硅烷(242mL，0.931mol)处理，和在室温下搅拌48小时。反应完成通过TLC(50％EtOAc/己烷)确定。将反应混合物在6L分离漏斗中在乙基醚(4L)和水(1L)之间分配并将层分离。将醚层用水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩，得到青铜色油，然后分三批从EtOAc-己烷(约1∶2v/v)中结晶，得到474g(85％，由v计算的71％产率)t-丁基二苯基甲硅烷基苷iv作为白色固体(MW 719.08；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf 0.44)。
(5)将在以上(4)中得到的甲硅烷基苷(474g，0.659mol)在MeOH(2L)中的溶液在3L3颈圆底烧瓶中用氢氧化铵(300mL，4.5mol)处理(出现一些沉淀)并在室温下搅拌过夜，并随后用第二批氢氧化铵(50mL，0.75mol)处理和再次搅拌过夜。反应完成通过TLC(EtOAc)而确定。将反应混合物浓缩并将所得残余物溶解在EtOAc(500mL)中，放在3L多孔玻璃漏斗中的硅胶(1kg)的垫上，并用50％EtOAc-己烷(5L)和EtOAc(7L)洗脱。将包含产物的级分在3L圆底烧瓶中浓缩，得到329g(84％，由v计算的60％产率)三醇(MW 592.97，TLC(EtOAc)Rf 0.35)。
(6)将在以上(5)中得到的三醇(329g，0.555mol)在2，2-二甲氧基丙烷(1.5L)中的淤浆在3L圆底烧瓶中用樟脑磺酸(6.4g，0.028mol)处理并在室温磁力搅拌过夜，得到浅黄色溶液。加入固体NaHCO3(4.6g，0.055mol)并将所得混合物在室温搅拌2小时并随后浓缩至无水。将所得粗品溶解在二氯甲烷(1.2L)中，分成两个相等的部分，然后在两个单独的3L多孔玻璃漏斗放在硅胶(1kg，用30％EtOAc/己烷预润湿)上，并用30％EtOAc/己烷(10L)和50％EtOAc/己烷(8L)洗脱。
将包含纯化产物的级分合并和浓缩，得到化合物vi作为无定形固体。产物可根据需要通过从己烷中结晶而进一步纯化。
分子式：C28H36Cl3NO7Si
分子量：633.04
理论产率：587g(基于v)
预期产率：306g(87％，由v计算的52％产率)
TLC：Rf 0.60(EtOAc)
(b)生产t-丁基二苯基甲硅烷基2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四酰基氧基十四酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡糖苷(方案A，化合物vii)。
(1)将化合物vi(141g，0.223mol)在CH2Cl2(1L)中的溶液在2L圆底烧瓶中用3-(R)-(十四酰基氧基)十四酸(101.7g，0.224mol)，DCC(55g，作为熔体，0.267mol)和4-吡咯烷基吡啶(3.3g，0.022mol)处理，和在室温下搅拌过夜。反应完成通过TLC(20％EtOAc/己烷)确定。将反应混合物过滤，浓缩至约一半体积，分成两个相等的部分，并在两个单独的3L多孔玻璃漏斗中放在硅胶(1kg，用2.5％EtOAc/己烷预润湿)上。用2.5％，5％，和10％EtOAc/己烷(分别为8L)进行梯度洗脱并将包含产物的级分在3L圆底烧瓶中浓缩得到220g(92％)酯(MW 1069.72，TLC(20％EtOAc/己烷)Rf 0.53)。
(2)将在以上(1)中得到的酯(218g，0.204mol)在3L圆底烧瓶中悬浮在90％aq AcOH(1L)中并在70摄氏度下搅拌(在旋转蒸发器上)2.5小时，得到乳白色溶液。反应完成通过TLC(20％EtOAc/己烷)而确定。将反应混合物浓缩并将残余的AcOH与甲苯(2×500mL)共沸而去除。将所得粗品溶解在10％EtOAc/己烷(400mL)中，分成两个相等的部分，并在两个单独的3L多孔玻璃漏斗中放在硅胶(1kg)上。用10％EtOAc/己烷(10L)和15％，20％，和30％EtOAc/己烷(5L分别)进行梯度洗脱并将包含产物的级分浓缩得到193g(92％，由vi计算的85％)包含少量(＜5％，TLC)6-O-乙酰基副产物(Rf 0.25)的二醇(MW 1029.66，TLC(20％EtOAc)Rf 0.10)。(注：6-乙酸酯副产物很容易在以下步骤(3)中通过径向压缩色谱分离成4-二苯基磷酸酯衍生物。)
(3)将以上(2)中得到的二醇(193g，0.187mol)在CH2Cl2(1L)中的磁力搅拌溶液在0摄氏度下用吡啶(18.2mL，0.225mol)随后用氯甲酸1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基酯(49.5g，0.206mol)处理。反应进程通过TLC(20％EtOAc/己烷)而监控。一旦反应通过TLC而确定完成(通常30-60分钟，但可能需要更长的反应时间)，将三乙基胺(55mL，0.39mol)，4-吡咯烷基吡啶(13.9g，0.094mol)，和氯磷酸二苯基酯(58.2mL，0.281mol)顺序加入并将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成通过TLC(20％EtOAc/己烷)而确定。将反应混合物浓缩至无水并将所得残余物在6L分离漏斗中在EtOAc(1.5L)和1.2N aq HCl(2L)之间分配并将层分离。将EtOAc层用水(2L)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩。将所得残余物溶解在10％EtOAc/己烷(500mL)中和通过在Biotage 150 Hi体系(150L柱)上用10％EtOAc/己烷(50L)进行梯度洗脱而纯化，收集950mL级分。将包含化合物vii的级分合并和浓缩。
分子式：C70H98Cl6NO15PSi
分子量：1465.30
理论产率：326.8g(基于vi)
预期产率：211g(77％，由vi计算的65％产率)
TLC：Rf 0.47(20％EtOAc/己烷)
(c)生产2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-3-O-[(R)-3-十四酰基氧基-十四酰基]-6-O-(2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-α-D-吡喃葡糖基氯(方案A，化合物viii)。
将化合物vii(192g，0.131mol)在CHCl3(2L)中的溶液在0摄氏度下在5L圆底烧瓶中用α，α-二氯甲基甲基醚(78mL，0.87mol)，随后用ZnCl2(在乙醚中的1.0M溶液，100mL，0.1mol)通过加料漏斗滴加而处理。去除冷却浴并将所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成通过TLC(20％EtOAc/己烷)而确定。将反应混合物用冷饱和aq NaHCO3(1L)处理，搅拌1小时，和在6L分离漏斗中将层分离。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。将所得残余物在Biotage 150 Hi体系(150L柱)上用10％EtOAc/己烷(80L，950mL级分)洗脱而纯化。将包含纯产物的级分合并和浓缩。
分子式：C54H79Cl7NO14P
分子量：1245.36
理论产率：163.2g
预期产率：141g(86％)
TLC：Rf 0.42(20％EtOAc/己烷)
实施例2-制备(N-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸三乙基铵盐[结构式(Ia)的化合物，其中R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，Z＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CO2H，R8＝PO3H2]，即
该实施例采用如方案1所示的方法。
(1)将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基-羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷(5.33g，10.2mmol)和苄基N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-L-丝氨酸(4.16g，11.2mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液用三氟化硼醚合物(2.59mL，20.4mmol)滴加处理并随后在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和aq.NaHCO3(20mL)淬灭并分层。将水层用CHCl3(2×10mL)提取并将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和在真空中浓缩。在硅胶上快速色谱处理(梯度洗脱，20→50％AcOEt/己烷)，得到7.42g(87％)N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-O-[3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸苄基酯作为白色固体(化合物9；X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CO2Bn)。
(2)将在以上(1)中制成的化合物(408mg，0.49mmol)在四氢呋喃(THF；20mL)中的溶液在10％碳上钯(30mg)的存在下在室温和大气压下氢化3h。将反应混合物滤过Celite并将滤液在真空中浓缩。在硅胶上用2％MeOH-CHCl3随后用10％MeOH-CHCl3进行快速色谱，得到347mg(98％)N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-O-[3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸作为白色固体。(化合物9；X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CO2H)
(3)将在以上(2)中制成的化合物(998mg，1.34mmol)在甲醇(15.5mL)中的溶液用氢氧化铵(0.21mL，5.37mmol)在室温下处理16h，随后用附加的氢氧化铵(0.21mL，5.37mmol)处理24h。将反应混合物浓缩在真空中，得到白色固体。将白色固体在CH2Cl2(33.5mL)中的悬浮液用苄基溴(0.80mL，6.7mmol)，溴化四丁基铵(432mg，1.34mmol)和饱和NaHCO3(33.5mL)处理并将所得两相混合物在室温下剧烈搅拌24h和分层。将水层用CHCl3(2×15mL)提取并将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩在真空中。将所得残余物溶解在无水吡啶(10mL)中，用t-丁基二甲基甲硅烷基氯(242mg，1.61mmol)处理，和在室温下搅拌1.5h。将反应混合物用附加的t-丁基二甲基甲硅烷基氯(242mg，1.61mmol)处理和搅拌1.5h。将反应混合物在CHCl3(10mL)和H2O(10mL)之间分配。将水层用CHCl3(2×15mL)提取并将合并的有机层H2O(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩在真空中。在硅胶上使用梯度洗脱(1.0→1.25％CH3OH/CHCl3)进行快速色谱，得到724mg(66％)N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-O-[6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸苄基酯作为白色固体。(化合物12PG＝Troc，X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CO2H)
(4)将在以上(3)中制备的化合物(892mg，1.09mmol)在无水CH2Cl2(10.5mL)中的溶液用(R)-3-癸酰基氧基十四酸(476mg，1.20mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物(EDC-MeI；355mg，1.20mmol)，和4-吡咯烷基吡啶(8mg，0.054mmol)在0摄氏度下处理1h。将反应混合物用另外的(R)-3-癸酰基氧基十四酸(60mg)和EDC.MeI(60mg)在0摄氏度下处理，搅拌30min，和浓缩在真空中。在硅胶上用1∶6 AcOEt-己烷快速色谱处理，得到1.10g(85％)N-(2，2，2-三氯乙氧基-羰基)-O-[6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-3-O-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸苄基酯作为无色的油。
(5)将在以上(4)中制备的化合物(1.162g，0.967mmol)在20％aq.THF(16mL)中的溶液用锌粉(632mg，9.67mmol)和乙酸(0.12mL，2.13mmol)处理并在室温搅拌1h。将反应混合物滤过Celite并将滤液浓缩在真空中。将所得米白色固体溶解在CHCl3(15mL)中并相继用每份15mL的0.1M HCl，饱和aq NaHCO3，和H2O洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和浓缩在真空中并将所得残余物在高真空下干燥过夜。将残余物在无水CH2Cl2(9.5mL)中的溶液用(R)-3-癸酰基氧基十四酸(848mg，2.13mmol)和EDC.MeI(632mg，2.13mmol)处理并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩在真空中并将所得残余物通过快速色谱在硅胶上纯化(梯度洗脱；20→25％AcOEt/己烷)，得到1.03g(66％)N-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-O-[6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-2-脱氧-2-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸苄基酯作为玻璃状固体。(化合物13R1＝R2＝R3＝n-C9H19CO，X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CO2Bn)。
(6)将在以上(5)中制成的化合物(112mg，0.069mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的溶液在氩下用N，N-二异丙基-二苄基亚磷酰胺(39μL，0.12mmol)和四唑(12mg，0.173mmol)处理并在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0摄氏度并用m-氯过苯甲酸(m-CPBA；33mg，0193mmol)处理30min。将反应混合物通过加入饱和aq NaHCO3(5mL)而淬灭并在室温下搅拌15min。将水层用氯仿(3×5mL)提取并将合并的有机层用水(5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩在真空中。用25％AcOEt-己烷快速色谱处理，得到部分纯化产物，然后在硅胶上用20％AcOEt-己烷再次色谱处理，得到122mg(93％)N-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-O-[6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-2-脱氧-4-O-二苯基膦酰基-2-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸苄基酯作为无色的油。
(7)将在以上(6)中制备的化合物(232mg，0.124mmol)在无水THF(10mL)中的溶液在20％氢氧化钯(在碳上)(46mg)的存在下在室温和大气压下氢化36h。将反应混合物滤过Celite并将滤液在真空下浓缩。将所得油(181mg)溶解在CH2Cl2(2.5mL)中并用三氟乙酸(29μL)处理，并在氩下在室温下搅拌18h。将反应混合物浓缩和与己烷(2×5mL)共蒸发。在硅胶上用氯仿-甲醇-水-三乙基胺(梯度洗脱；87∶12∶0.5∶0.5→7 7∶22.5∶0.5∶0.5)快速色谱处理，得到102mg(55％)N-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-O-[2-脱氧-4-O-膦酰基-2-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基氨基]-3-O-[(R)-3-癸酰基氧基十四酰基]-β-D-吡喃葡糖基]-L-丝氨酸三乙基铵盐(RC-527)作为无色的固体。
实施例3-制备(S)-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-3-膦酰基氧基丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-β-D-吡喃葡糖苷二(三乙基)铵盐[结构式(I)的化合物，其中X是(Ia)，即R1＝R2＝R3＝n-C5H11CO，Z＝Y＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝R9＝H，R6＝CH2OPO3H2，R8＝PO3H2]，即：
Figure A0381980000571
该实施例采用如方案1所示的方法。
(1)按照实施例2-(3)所述的相同方式，将1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷(0.62g，1.18mmol)和(S)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-3-苄基氧基-1-丙醇(0.46g，1.30mmol)在三氟化硼醚合物(0.3mL，2.4mmol)的存在下偶联，得到(R)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-3-苄基氧基-1-丙基2-脱氧-3，4，6-四-O-乙酰基-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷作为浅黄色固体。(化合物9；X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CH2OBn)。将该化合物在甲醇(15mL)中的溶液用氢氧化铵(0.21mL，5.37mmol)在室温下处理19h，随后用另外氢氧化铵(0.20mL，5.1mmol)处理25h。将反应混合物浓缩在真空中，得到白色固体。在硅胶上快速色谱处理(梯度洗脱5→6％CH3OH/CHCl3)，得到0.57g(63％)3-苄基氧基-(R)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)丙基2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷作为玻璃状固体。
(2)将在以上(2)中制备的化合物(0.57g，0.83mmol)在无水吡啶(8.5mL)中的溶液用t-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.15g，0.99mmol)处理并在室温下搅拌1.5h。加入另外的t-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.15g，0.99mmol)并在另一1.5h之后将反应混合物在CHCl3(10mL)和H2O(10mL)之间分配并分层。将水层用CHCl3(2×10mL)提取并将合并的有机层用H2O(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，和浓缩在真空中。在硅胶上快速色谱处理(梯度洗脱；80∶1→60∶1CHCl3/CH3OH)，得到0.65g(98％)3-苄基氧基-(R)-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)丙基6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷作为白色固体。
(3)按照实施例2-(4)所述的相同方式，将在以上(2)中制备的化合物(0.47g，0.59mmol)用(R)-3-己酰基氧基十四酸(0.22g，0.64mmol)在EDC-Mel(0.21g，0.70mmol)和4-吡咯烷基吡啶(4mg，0.03mmol)的存在下酰基化，得到0.58g(88％)3-苄基氧基-(R)-2-(2，2，2-三氯乙氧基-羰基氨基)丙基6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-脱氧-2-(2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基)-β-D-吡喃葡糖苷作为无色的油。
(4)按照实施例2-(5)所述的相同方式，将在以上(3)中制备的化合物(0.58g，0.51mmol)用锌(0.34g，5.14mmol)去保护并用(R)-3-己酰基氧基十四酸(0.39g，1.13mmol)在EDC.MeI(0.34g，1.13mmol)的存在下酰基化，得到0.41g(56％)3-苄基氧基-(R)-2-[(R)-3-己酰基氧基-十四酰基氨基]丙基6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-脱氧-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-β-D-吡喃葡糖苷作为无色的油(化合物13R1＝R2＝R3＝n-C5H11CO，X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CH2OBn)。
(5)将在以上(4)中制备的化合物(0.41g，0.29mmol)在THF(18mL)中的溶液在氢氧化钯(0.04g)的存在下在室温和大气压下氢化17h。将反应混合物滤过Celite，并将滤液在真空中浓缩。在硅胶上快速色谱处理(梯度洗脱；1∶2→1∶8乙酸乙酯/庚烷)，得到0.3g(77％)3-羟基-(R)-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]丙基6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-脱氧-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-β-D-吡喃葡糖苷作为无色的油(化合物13R1＝R2＝R3＝n-C5H11CO，X＝O，n＝m＝p＝q＝0，r＝10，R4＝R5＝R7＝H，R6＝CH2OH)。
(6)按照实施例2-(6)所述的相同方式，将在以上(5)中制备的化合物(0.30g，0.22mmol)用N，N-二异丙基-二苯基亚磷酰胺(0.25mL，0.75mmol)，四唑(0.08g，1.11mmol)，和m-CPBA(0.33g，1.95mmol)磷酰基化，得到0.30g(73％)3-二苄基膦酰基氧基-(R)-2-[(R)-3-己酰基氧基-十四酰基氨基]丙基4-二苄基膦酰基-6-O-t-丁基二甲基甲硅烷基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-脱氧-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-β-D-吡喃葡糖苷作为无色的油。
(7)将在以上(6)中制备的化合物(302mg，0.16mmol)在无水THF(13mL)中的溶液在20％氢氧化钯(在碳上)(60mg)的存在下在室温和大气压下氢化27h。将反应混合物滤过Celite并将滤液在真空中浓缩。将所得油(226mg)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液用三氟乙酸(0.04mL，0.49mmol)处理并在氩下在室温下搅拌16h。将反应混合物浓缩和与己烷(2×5mL)共蒸发，并将所得残余物在高真空下干燥，得到粗品(226mg)。将一部分粗品(102mg)溶解在1∶2CHCl3/CH3OH(9mL)中，加载到DEAE-纤维素柱(15g，快速流动，Sigma)上，和用2∶3∶1CHCl3∶CH3OH∶H2O使用0至0.1M NH4OAc盐梯度洗脱。将包含纯化产物的级分合并，用0.1N aq HCl洗涤，和浓缩在真空中。将所得残余物从1％aq三乙基胺(无热原)中冻干，得到82mg(81％)(S)-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-3-膦酰基氧基丙基2-脱氧-4-O-膦酰基-3-O-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基]-2-[(R)-3-己酰基氧基十四酰基氨基]-β-D-吡喃葡糖苷二(三乙基)铵盐作为白色粉末：正FAB-MS计算值[M+Na]+ 1407.8534，实测：1407.8689；1HNMR(CDCl3/CD3OD)：δ(ppm)5.23-5.16(m，4H)，4.67(d，1H)，4.38(dd，1H)，4.19-3.83(m，7H)，3.49(m，2H)，3.06(m，12H)，2.64-2.23(m，12H)，1.58-1.56(m，12H)，1.23(m，94H)，0.88-0.87(m，18H).13C NMR(CDCI3/CD3OD)：δ(ppm)173.7，173.3，173.2，170.3，170.1，100.0，74.6，74.0，70.9，70.8，70.3，66.6，63.5，60.4，54.2，45.8，41.1，40.7，39.3，34.4，34.3，31.9，31.3，29.7，29.4，25.3，24.7，22.7，22.3，14.1，13.9，8.5.
在本说明书中引用的所有的出版物和专利申请在此作为参考并入本发明，意味着每个出版物或专利申请都特定地和各自地作为参考并入本发明。
尽管前述发明已通过举例说明和例子进行一些详细描述以便清楚地进行理解，但本领域普通技术人员根据本发明的教导显然看出，可在不背离所附权利要求的主旨或范围的情况下进行某些变化和改进。

Claims (113)

1.一种制造糖基卤的方法，包括将O-甲硅烷基苷与α，α-二卤代甲基烷基醚在相对甲硅烷基苷约化学计量量或更大量的选自氯化锌，溴化锌和三氟化硼的成分的存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中所述甲硅烷基苷具有结构式：
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团，
且所述糖基卤具有结构式：
其中R20具有式RaRbRcSi，其中Ra，Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基和任选取代的苯基且A是Cl，Br或F。
3.根据权利要求2的方法，其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基。
4.根据权利要求1的方法，其中所述甲硅烷基苷具有结构式：
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团，
且所述糖基卤具有结构式：
Figure A038198000003C1
其中R20是RaRbRcSi，其中Ra，Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基和任选取代的苯基；而R21是烷酰基氧基酰基基团。
5.根据权利要求1的方法，其中所述甲硅烷基苷具有结构式：
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团；而所述糖基卤具有结构式：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；R21是烷酰基氧基酰基基团；而R22选自烷基，芳基，和烷芳基。
6.根据权利要求2的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基。
7.根据权利要求2的方法，其中A是Cl。
8.根据权利要求1的方法，进一步包括将所述糖基卤与单糖在银盐存在下偶联形成二糖的步骤。
9.根据权利要求8的方法，其中所述银盐是三氟甲烷磺酸银。
10.根据权利要求2的方法，进一步包含将所述糖基卤与单糖在银盐存在下偶联形成二糖的步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中所述银盐是三氟甲烷磺酸银。
12.根据权利要求4的方法，进一步包含将所述糖基卤与单糖在银盐存在下偶联形成二糖的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中所述银盐是三氟甲烷磺酸银。
14.根据权利要求8的方法，其中所述单糖选自：
(i)下式单糖：
Figure A038198000004C1
(ii)下式单糖：
其中R23是烷酰基氧基酰基基团；和
(iii)下式单糖：
其中R23是烷酰基氧基酰基基团；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
15.根据权利要求14的方法，其中所述烷酰基氧基酰基基团是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
16.根据权利要求8的方法，其中所述二糖是
(i)下式二糖：
Figure A038198000005C1
(ii)下式二糖：
Figure A038198000005C2
其中R21是烷酰基氧基酰基基团；
(iii)下式二糖：
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和
(iv)下式二糖：
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；R22选自烷基，芳基，和烷芳基；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
17.根据权利要求16的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基而R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
18.根据权利要求8的方法，进一步包括将所述二糖的C-4羟基用t-丁基氯二甲基硅烷在N，N-二甲基甲酰胺中的咪唑的存在下甲硅烷基化形成3，4-二(t-丁基二甲硅烷基甲基)二糖的步骤。
19.根据权利要求18的方法，其中所述3，4-二(t-丁基二甲基)二糖是
(i)下式二糖：
(ii)下式二糖：
Figure A038198000006C2
其中R21是烷酰基氧基酰基基团；或
(iii)下式二糖：
Figure A038198000006C3
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
20.根据权利要求19的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基而R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
21.根据权利要求8的方法，其中所述单糖是
(i)下式单糖：
Figure A038198000007C1
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；
(ii)下式单糖：
Figure A038198000007C2
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；和R23是烷酰基氧基酰基基团；或
(iii)下式单糖：
Figure A038198000007C3
其中R1是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基而R23是烷酰基氧基酰基基团；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
22.根据权利要求21的方法，其中R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
23.根据权利要求8的方法，其中所述二糖是(i)下式二糖：
Figure A038198000008C1
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；
(ii)下式二糖：
Figure A038198000008C2
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；和R21是烷酰基氧基酰基基团；
(iii)下式二糖：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基且R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；或
(iv)下式二糖：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和R22选自烷基，芳基，和烷芳基；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
24.根据权利要求23的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基而R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
25.根据权利要求18的方法，其中所述3，4-二(t-丁基二甲硅烷基甲基)二糖是
(i)下式二糖：
Figure A038198000009C2
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；
(ii)下式二糖：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基而R21是烷酰基氧基酰基基团；或
(iii)下式二糖：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基且R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
26.根据权利要求25的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基而R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
27.一种用于生产二糖的方法，包括将甲硅烷基苷与单糖在Lewis酸的存在下反应。
28.根据权利要求27的方法，其中Lewis酸是三氟化硼二乙基醚合物。
29.根据权利要求27的方法，其中单糖是
(i)下式单糖：
Figure A038198000010C2
(ii)下式单糖：
其中R23是烷酰基氧基酰基基团；或
(iii)下式单糖：
其中R23是烷酰基氧基酰基基团；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
30.根据权利要求29的方法，其中烷酰基氧基酰基基团是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
31.根据权利要求27的方法，其中二糖是
(i)下式二糖：
Figure A038198000011C2
(ii)下式二糖：
Figure A038198000011C3
其中R21是烷酰基氧基酰基基团；
(iii)下式二糖：
Figure A038198000012C1
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；或
(iv)下式二糖：
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和R22选自烷基，芳基，和烷芳基；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
32.根据权利要求31的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基且R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
33.根据权利要求27的方法，其中甲硅烷基苷具有结构式
其中R20具有结构式RaRbRcSi，其中Ra，Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基和任选取代的苯基；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
34.根据权利要求33的方法，其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基。
35.根据权利要求27的方法，其中甲硅烷基苷具有结构式：
其中R20是RaRbRcSi，其中Ra，Rb和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基和任选取代的苯基；R21是烷酰基氧基酰基基团；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
36.根据权利要求35的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基。
37.根据权利要求27的方法，其中所述甲硅烷基苷具有结构式：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；R21是烷酰基氧基酰基基团；R22选自烷基，芳基，和烷芳基；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
38.根据权利要求37的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基。
39.一种从3，4-二(t-丁基二甲硅烷基甲基)二糖上选择性地去除乙酰基保护基团的方法，包括将所述二糖与氢氧化铵在甲醇中的溶液接触。
40.根据权利要求39的方法，其中3，4-二(t-丁基二甲基)二糖是
(i)下式二糖：
Figure A038198000014C1
(ii)下式二糖：
其中R21是烷酰基氧基酰基基团；或
(iii)下式二糖：
其中R21和R23独立地是烷酰基氧基酰基基团；和
其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团。
41.根据权利要求40的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基且R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基。
42.一种制造下式二糖的方法：
Figure A038198000014C4
其中R21，R23，和R24独立地是烷酰基氧基酰基且R22选自烷基，芳基，和烷芳基；和其中PG表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团；
包括步骤
(i)提供下式二糖：
Figure A038198000015C1
(ii)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯在叔胺的存在下选择性地保护所述二糖的6′-羟基基团，形成6′-被保护的二糖；和
(iii)将所述6′-被保护的二糖与膦酰基侧链偶联。
43.根据权利要求42的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基，R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基，且R24是(R)-3-十八酰基氧基十四酰基。
44.根据权利要求42的方法，其中所述膦酰基侧链通过(a)将所述6′-被保护的二糖与亚磷酰胺反应，随后将步骤(a)的产物与氧化剂反应而制成。
45.根据权利要求44的方法，其中所述亚磷酰胺是N，N-二异丙基-二苄基亚磷酰胺且所述氧化剂是m-氯过苯甲酸。
46.根据权利要求42的方法，其中所述膦酰基侧链通过将所述6′-被保护的二糖与氯磷酸酯在叔胺的存在下反应而制成。
47.根据权利要求46的方法，其中所述氯磷酸酯是氯磷酸二(2，2，2-三氯乙基)酯。
48.根据权利要求46的方法，其中所述氯磷酸酯是氯磷酸二苯基酯。
49.一种制造下式二糖的方法：
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基；R21，R23和R24独立地是烷酰基氧基酰基；和R22选自烷基，芳基，和烷芳基
包括步骤
(i)提供下式二糖：
Figure A038198000016C1
(ii)用氯甲酸2，2，2-三氯-1，1-二甲基乙基酯在叔胺的存在下选择性地保护所述二糖的6′-羟基基团，形成6′-TCBOC二糖；和
(iii)将所述6′-TCBOC二糖与膦酰基侧链偶联。
50.根据权利要求50的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基，R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基，且R24是(R)-3-十八酰基氧基十四酰基。
51.根据权利要求50的方法，其中膦酰基侧链是二(2，2，2-三氯乙基)膦酰基基团。
52.根据权利要求50的方法，其中膦酰基侧链是二苄基膦酰基基团。
53.根据权利要求50的方法，其中膦酰基侧链是二[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]膦酰基基团。
54.根据权利要求50的方法，其中膦酰基侧链是二苯基膦酰基基团。
55.一种制造下式二糖的方法：
Figure A038198000016C2
其中R20是t-丁基二甲基甲硅烷基或t-丁基二苯基甲硅烷基；R21，R23和R24独立地是烷酰基氧基酰基；且R22选自烷基，芳基，和烷芳基；
包括步骤
(i)提供下式二糖：
Figure A038198000017C1
(ii)用t-丁基氯二甲基硅烷选择性地保护所述二糖的6′-羟基基团以形成6′-TBS二糖；和
(iii)将所述6′-TBS二糖与膦酰基侧链偶联。
56.根据权利要求55的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基，R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基，且R24是(R)-3-十八酰基氧基十四酰基。
57.根据权利要求55的方法，其中膦酰基侧链是二[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]膦酰基基团。
58.根据权利要求55的方法，其中膦酰基侧链是二(2，2，2-三氯乙基)膦酰基基团。
59.根据权利要求55的方法，其中膦酰基侧链是二苄基膦酰基基团。
60.根据权利要求55的方法，其中膦酰基侧链是二苯基膦酰基基团。
61.一种从甲硅烷基苷上去除正位异构甲硅烷基保护基团的方法，包括步骤
(i)将所述甲硅烷基苷与二卤代烷基烷基醚在选自氯化锌，溴化锌，和三氟化硼的成分的存在下反应，得到糖基卤；和
(ii)将所述糖基卤与水在银盐的存在下反应。
62.根据权利要求61的方法，其中所述银盐是氧化银或碳酸银。
63.一种用于从具有多个甲硅烷基-基保护基团的二糖上同时去除所有的甲硅烷基-基保护基团的方法，包括将所述二糖与氟化氢或吡啶鎓聚(氟化氢)反应。
64.权利要求63的方法，其中所述二糖具有结构式：
Figure A038198000018C1
其中R21，R23，和R24独立地是烷酰基氧基酰基。
65.根据权利要求64的方法，其中R21是(R)-3-十四酰基氧基十四酰基，R23是(R)-3-十六酰基氧基十四酰基，且R24是(R)-3-十八酰基氧基十四酰基。
66.一种用于制备具有以下结构式的烷基氨基氨基葡糖苷4-磷酸酯化合物的方法：
Figure A038198000018C2
其中X是
Figure A038198000018C3
或
Y是-O-或-NH-；R1和R2分别独立地选自饱和和不饱和(C2-C24)脂族酰基基团；R8是-H或-PO3R11R12，其中R11和R12分别独立地是-H或(C1-C4)脂族基团；R9是-H，-CH3，或-PO3R13R14，其中R13和R14分别独立地选自-H和(C1-C4)脂族基团；和其中R8和R9至少一个是含磷的基团，但R8和R9不都是含磷的基团；其中下标n，m，p，q，n′，m′，p′和q′分别独立地是整数0至6，前提是p′和m′的总和是整数0至6，而且下标r独立地是整数2至10；R3，R11，和R12独立地是饱和或不饱和脂族(C2-C24)酰基基团；且当X是结构式(Ia)或(Ic)时，R1、R2、R3、R11和R12之一任选是氢；R4和R5独立地选自H和甲基；R6和R7独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3H2，-OPO3H2，-SO3H，-OSO3H，-NR15R16，-SR15，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R15，-CONR15R16，-PO3R15R16，-OPO3R15R16，-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16每个独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；R10选自H，CH3，-PO3H2，ω-膦酰基氧基(C2-C24)烷基，和ω-羧基(C1-C24)烷基；R13独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3R17R18，-OPO3R17R18，-SO3R17，-OSO3R17，-NR17R18，-SR17，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R17，和-CONR17R18，其中R17和R18分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；且Z是-O-或-S-；
包括：
(a)使用三取代的氯硅烷RaRbRcSi-Cl，其中Ra，Rb，和Rc独立地选自C1-C6烷基，C3-C6环烷基，和任选取代的苯基，在叔胺的存在下，选择性地6-O-甲硅烷基化具有以下结构式的2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物：
Figure A038198000019C1
或
Figure A038198000019C2
其中X是O或S；和PG独立地表示分别与羟基基团的氧原子形成酯，醚或碳酸酯或与氨基基团的氮原子形成酰胺或氨基甲酸酯的保护基团；
得到6-甲硅烷基化衍生物；
(b)使用(R)-3-烷酰基氧基链烷酸或羟基-保护的(R)-3-羟基链烷酸在碳二亚胺试剂和催化4-二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下选择性地酰基化所得6-O-甲硅烷基化衍生物的3-OH位，得到4-O-酰基化衍生物；
(c)顺序或同时选择性地去保护氮保护基团，和使用(R)-3-烷酰基氧基链烷酸或羟基-保护的(R)-3-羟基链烷酸在肽偶联试剂的存在下N，N-二酰基化所得二胺；
(d)使用氯磷酸酯或亚磷酰胺试剂在4-位引入被保护的磷酸酯基团，得到磷酸三酯；和
(e)同时或顺序去保护磷酸酯，甲硅烷基，和剩余的保护基团。
67.根据权利要求66的方法，其中PG表示2，2，2-三氯乙基氧基羰基基团且三取代的氯硅烷试剂是t-丁基二甲基氯硅烷。
68.根据权利要求66的方法其中用于3-O-酰基化的碳二亚胺试剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物和催化剂是4-吡咯烷基吡啶。
69.根据权利要求66的方法，其中用于N-酰基化的肽偶联试剂是2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉。
70.根据权利要求66的方法，其中用于N-酰基化的肽偶联试剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物。
71.根据权利要求66的方法，其中磷酸酯保护基团是苄基或取代的苄基。
72.根据权利要求66的方法，其中磷酸酯保护基团是t-丁基。
73.根据权利要求66的方法，其中磷酸酯保护基团是2，2，2-三氯乙基。
74.根据权利要求66的方法，其中磷酸酯保护基团是2-三甲基甲硅烷基乙基。
75.根据权利要求66的方法，其中磷酸酯保护基团是烯丙基。
76.根据权利要求66的方法，其中PG表示2，2，2-三氯乙基氧基羰基基团，三取代的氯硅烷试剂是t-丁基氯二甲基硅烷，而磷酸酯保护基团是苄基。
77.根据权利要求66的方法，其中PG表示9-芴基甲基氧基羰基基团，三取代的氯硅烷试剂是t-丁基氯二甲基硅烷，而磷酸酯保护基团是苄基。
78.根据权利要求66的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物具有结构式：
Figure A038198000021C1
79.根据权利要求66的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物具有结构式：
Figure A038198000021C2
80.根据权利要求66的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物具有结构式：
81.根据权利要求78的方法，其中吡喃葡糖衍生物与t-丁基氯二甲基硅烷在叔胺的存在下反应，得到具有以下结构式的6-O-甲硅烷基化衍生物：
82.根据权利要求79的方法，其中吡喃葡糖衍生物与t-丁基氯二甲基硅烷在叔胺的存在下反应，得到具有以下结构式的6-O-甲硅烷基化衍生物：
83.根据权利要求80的方法，其中吡喃葡糖衍生物与t-丁基氯二甲基硅烷在吡啶的存在下反应，得到具有以下结构式的6-O-甲硅烷基化衍生物：
84.一种用于制备具有以下结构式的烷基氨基氨基葡糖苷4-磷酸酯化合物的方法：
其中X是 或
Y是-O-或-NH-；R1和R2分别独立地选自饱和和不饱和(C2-C24)脂族酰基基团；R8是-H或-PO3R11R12，其中R11和R12分别独立地是-H或(C1-C4)脂族基团；R9是-H，-CH3，或-PO3R13R14，其中R13和R14分别独立地选自-H和(C1-C4)脂族基团；和其中R8和R9至少一个是含磷的基团，但R8和R9不都是含磷的基团；其中下标n，m，p，q，n′，m′，p′和q′分别独立地是整数0至6，前提是p′和m′的总和是整数0至6，而下标r独立地是整数2至10；R3，R11，和R12独立地是饱和或不饱和脂族(C2-C24)酰基基团；且当X是结构式(Ia)或(Ic)时，R1，R2，R3，R11和R12之一任选是氢；R4和R5独立地选自H和甲基；R6和R7独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3H2，-OPO3H2，-SO3H，-OSO3H，-NR15R16，-SR15，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R15，-CONR15R16，-PO3R15R16，-OPO3R15R16，-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；R10选自H，CH3，-PO3H2，ω-膦酰基氧基(C2-C24)烷基，和ω-羧基(C1-C24)烷基；R13独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3R17R18，-OPO3R17R18，-SO3R17，-OSO3R17，-NR17R18，-SR17，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R17，和-CONR17R18，其中R17和R18每个独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；且Z是-O-或-S-；
包括：
(1)糖基化具有以下结构式的醇或硫醇：
或
Figure A038198000023C2
或
Figure A038198000023C3
其中X是S或O，PG是乙酰基或取代的乙酰基且PG′是邻苯二甲酰或取代的邻苯二甲酰，该步骤使用具有以下结构式的糖基给体：
Figure A038198000024C1
或
Figure A038198000024C2
其中PG是乙酰基或取代的乙酰基且PG′是邻苯二甲酰或取代的邻苯二甲酰，而Q是Cl，Br，F，OAc，或C(CCl3)＝NH，在Lewis酸催化剂的存在下进行，得到分别具有以下结构式的2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物：
Figure A038198000024C3
或
或
其中X是S或O；
(2)使用氢氧化铵或甲醇钠在甲醇中选择性地去保护存在于2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物中的O-键接的乙酸酯基团；
(3)使用烷基卤在叔胺的存在下选择性地6-O-烷基化来自步骤(2)的所得脱乙酰基化衍生物，形成取代的甲基、取代的乙基、苄基或取代的苄基醚；
(4)使用碱或二胺碱选择性地去保护PG或PG′基团；
(5)使用(R)-3-烷酰基氧基链烷酸或羟基-被保护的(R)-3-羟基链烷酸在肽偶联试剂的存在下同时或顺序三-酰基化这两个氨基基团和3-OH位；
(6)使用氯磷酸酯或亚磷酰胺试剂将磷酸酯基团引入到4-OH位上，得到磷酸三酯；和
(7)同时或顺序去保护该磷酸酯基团，6-O-烷基基团，和任何剩余的保护基团。
85.根据权利要求84的方法，其中PG′是邻苯二甲酰基团。
86.根据权利要求84的方法，其中PG′是四氯邻苯二甲酰基团。
87.根据权利要求84的方法，其中PG是乙酰基基团。
88.根据权利要求84的方法，其中PG′是邻苯二甲酰基团，Q是OAc，而Lewis酸糖基化催化剂是氯化锡。
89.根据权利要求84的方法，其中PG′是邻苯二甲酰基团，Q是C(CCl3)＝NH，而Lewis酸催化剂是三氟化硼醚合物。
90.根据权利要求84的方法，其中PG′是邻苯二甲酰基团，Q是C(CCl3)＝NH，而Lewis酸催化剂是三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。
91.根据权利要求84的方法，其中PG是乙酰基基团，Q是OAc，且Lewis酸糖基化催化剂是三氟化硼醚合物。
92.根据权利要求84的方法，其中PG是乙酰基基团，Q是OAc，且Lewis酸糖基化催化剂是氯化铁。
93.根据权利要求84的方法，其中PG是乙酰基基团，Q是OAc，且Lewis酸糖基化催化剂是三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯。
94.根据权利要求84的方法，其中6-OH保护基团是三苯基甲基或取代的三苯基甲基基团。
95.根据权利要求84的方法，其中邻苯二甲酰基团使用水合肼，烷基二胺或树脂结合的烷基二胺去除。
96.根据权利要求84的方法，其中用于氨基基团的酰基化的肽偶联试剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物。
97.根据权利要求84的方法，其中用于3-OH位的酰基化的肽偶联试剂是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物并进一步包括在4-吡咯烷基吡啶催化剂的存在下进行3-OH位的所述酰基化。
98.根据权利要求96的方法，其中氨基和3-OH基团的酰基化顺序进行。
99.根据权利要求97的方法，其中氨基和3-OH基团的酰基化同时进行。
100.根据权利要求84的方法，其中磷酸酯保护基团是苄基或取代的苄基。
101.根据权利要求84的方法，其中磷酸酯保护基团是t-丁基。
102.根据权利要求84的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物具有结构式：
Figure A038198000026C1
103.根据权利要求84的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物具有结构式：
Figure A038198000026C2
104.根据权利要求102的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物使用甲醇钠在甲醇中被脱乙酰基化，并将所得产物与任选取代的三苯基甲基氯在叔胺的存在下反应，得到具有以下结构式的6-O-三苯甲基衍生物：
Figure A038198000026C3
105.根据权利要求103的方法，其中2-氨基-2-脱氧-β-D-吡喃葡糖衍生物使用甲醇钠在甲醇中被脱乙酰基化并将所得产物与三苯基甲基氯在叔胺的存在下反应，得到具有以下结构式的6-O-三苯甲基衍生物：
Figure A038198000027C1
106.根据权利要求104的方法，其中6-O-三苯甲基衍生物使用树脂结合的烷基二胺进行N-去保护，以形成具有以下结构式的二氨基二醇：
Figure A038198000027C2
107.根据权利要求的方法，其中具有权利要求105中的结构式的化合物使用含水氢氧化钡进行N-去保护，以形成具有以下结构式的二氨基二醇：
108.具有以下结构式的化合物：
其中下标n，m，p，和q分别独立地是整数0至6；R4和R5独立地选自H和甲基；PG是Aoc或Troc；R6和R7独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3H2，-OPO3H2，-SO3H，-OSO3H，-NR15R16，-SR15，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R15，-CONR15R16，-PO3R15R16，-OPO3R15R16，-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；R10选自H，CH3，-PO3H2，ω-膦酰基氧基(C2-C24)烷基，和ω-羧基(C1-C24)烷基；R13独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3R17R18，-OPO3R17R18，-SO3R17，-OSO3R17，-NR17R18，-SR17，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R17，和-CONR17R18，其中R17和R18分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团。
109.具有以下结构式的化合物：
其中下标n，m，p，和q分别独立地是整数0至6；R4和R5独立地选自H和甲基；PG独立地是Ac或任选取代的邻苯二甲酰；R6和R7独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3H2，-OPO3H2，-SO3H，-OSO3H，-NR15R16，-SR15，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R15，-CONR15R16，-PO3R15R16，-OPO3R15R16，-SO3R15和-OSO3R15，其中R15和R16分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团；R10选自H，CH3，-PO3H2，ω-膦酰基氧基(C2-C24)烷基，和ω-羧基(C1-C24)烷基；R13独立地选自H，OH，(C1-C4)脂族氧基基团，-PO3R17R18，-OPO3R17R18，-SO3R17，-OSO3R17，-NR17R18，-SR17，-CN，-NO2，-CHO，-CO2R17，和-CONR17R18，其中R17和R18分别独立地选自H和(C1-C4)脂族基团。
110.具有以下结构式的化合物：
Figure A038198000028C2
111.具有以下结构式的化合物：
112.具有以下结构式的化合物：
113.具有以下结构式的化合物：
Figure A038198000029C3
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