KR20110099808A - 아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트 및 이당류 이뮤노이펙터의 제조 방법, 및 이를 위한 중간체 - Google Patents

아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트 및 이당류 이뮤노이펙터의 제조 방법, 및 이를 위한 중간체 Download PDF

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데이비드 에이. 존슨
크레이그 엘. 존슨
엘렌 지. 바젱-리
씨. 그레고리 소웰
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코릭사 코포레이션
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Abstract

본 발명은 알킬아미노 글루코사미나이드 포스페이트 화합물 및 이당류 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 다양한 신규 중간체 및 중간 공정을 포함한다. 일면에서, 글리코실 할라이드는 O-실릴 글리코사이드를 디할로메틸 알킬 에테르와 반응시켜 제조한다.

Description

아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트 및 이당류 이뮤노이펙터의 제조 방법, 및 이를 위한 중간체 {Processes for the Production of Aminoalkyl Glucosaminide Phosphate and Disaccharide Immunoeffectors, and Intermediates Therefor}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2002년 7월 8일에 출원된 미국 가출원 제60/394,487호를 우선권으로 주장한다. 상기 가출원은 2002년 4월 30일에 출원된 미국 특허 출원 제10/137,730호와 관련된 것이고, 제10/137,730호는 2002년 1월 8일에 출원된 미국 특허 출원 제10/043,089호의 일부계속출원이고, 제10/043,089호는 2001년 7월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제09/905,106호의 일부계속출원이고, 제09/905,106호는 1999년 11월 12일에 출원된 미국 특허 출원 제09/439,839호 (현재, 미국 특허 제6,303,347호임)의 일부계속출원이고, 제09/439,839호는 1997년 5월 8일에 출원된 미국 특허 출원 제08/853,826호 (현재, 미국 특허 제6,113,918호임)의 일부계속출원이다. 본 출원은 또한 1998년 5월 7일에 출원된 미국 특허 출원 제09/074,720호 (현재, 미국 특허 제6,355,257호임)와 관련된 것이며, 제09/074,720호 또한 미국 출원 제08/853,826호의 일부계속출원이다. 또한, 본 출원은 2003년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 제60/438,585호를 우선권으로 주장한다. 상기 모든 특허 및 출원은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
본 발명은 아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트 (AGP; aminoalkyl glucosaminide phosphate) 및 이당류 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 이뮤노이펙터 (immunoeffector), 백신용 면역보강제 등인 것으로 밝혀졌으며, 또한 그 자체의 치료 및(또는) 예방 특성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명은 AGP 화합물, 이당류, 및 이와 구조적으로 관련된 분자를 합성함에 있어 중간체로서 작용할 수 있는 글리코실 할라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트는 다수의 특허, 공개된 특허 출원, 및 간행물 논문에 기재되어 있다. 상기 화합물은 일반적으로 그 분자 구조 내에 "아글리콘 (aglycon)" (질소-함유 부분; 고리형일 수도 있고 비-고리형일 수도 있음)과 함께 5개 또는 6개의 아실기를 가지고 있다. 비-고리형 아글리콘 기를 갖는 AGP는, 예를 들어 미국 특허 제6,113,918호, 제6,303,347호 및 제6,355,257호에 개시되어 있다. 고리형 아글리콘 기를 갖는 AGP는, 예를 들어 WO 02/012258호에 개시되어 있다.
상기 언급한 문헌들은 2가지 택일적 방법에 의한 AGP 화합물의 제조에 대해 기재하고 있다. 첫번째 방법에서는, 포스포네이트 측쇄를 함유하는 보호된 3-O-아실옥시아실화 글리코실 할라이드를 특허 문헌에 기재된 유형의 아미노알칸올 또는 아미노알칸티올과 커플링시킨다. 이어서, 기재된 바와 같이 반응 생성물을 선택적으로 아실화시켜 추가의 아실기를 제공하고, 보호기를 제거한다. 두번째 방법에서는, 포스포네이트 측쇄와 지방산 기 둘 다를 커플링 반응 후에 혼입시킨다. AGP 화합물의 제조에 대한 추가의 공정 정보는 문헌 [Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2273 (1999)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는 이당류에는 공지된 면역자극제인 모노포스포릴 리피드 A (monophosphoryl lipid A)의 성분 (예를 들어, MPL (등록상표) 면역자극제 (Corixa Corp.)에 함유되어 있음)이 포함된다. 제조될 수 있는 다른 이당류는, 예를 들어 PCT 출원 WO 01/90129호, 및 미국 특허 제6,013,640호, 제4,987,237호, 제4,912,094호, 제4,436,727호 및 제4,436,728호에 개시되어 있다. 미국 특허 제6,103,640호에서는, 이당류가 N-아실옥시아실화되거나 N-보호된 글리코실 수용체 단위 (acceptor unit)를 보호되고(되거나) 3-O-아실옥시아실화된 글리코실 공여체 단위 (donor unit)와 커플링시킴으로써 제조되었다. 보호기는 다양하게 벤질기 (Bn) 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기 (Troc)였다. 글리코실 수용체 및 공여체 단위는, 공지의 출발 물질인 벤질- 및 2-(트리메틸실릴)에틸-2-아미노-2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-β-D-글루코피라노사이드 각각을 사용하여 시작하는 일련의 치환기 보호 및 탈보호 단계에 의해 개별적으로 제조되었다.
글리코실 할라이드는, 통상적으로 당류 화학 분야에서 다단계 합성의 일부로서 글리코사이드 잔기를 분자에 도입하기 위해 다수의 공정에서 사용된다. 글리코실 할라이드는, 통상적으로 친핵체 (특히, 산소, 황 및 질소 친핵체)와의 반응에 의해 광범위한 기를 혼입시키기 위한 중간체로서 유용하다. 글리코실 할라이드를 출발 물질로서 사용하여 AGP 및 이당류 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다.
글리코실 할라이드를 제조하는 다양한 방법이 기재된 바 있다. 일반적으로, 이들 방법은 기존의 글리코사이드 (아미노 또는 히드록실과 같은 반응성 잔기에 통상적인 보호기를 함유할 수 있음)를 할로겐화시키는 것을 포함한다.
미국 특허 제6,299,897호에서는, 예를 들어 당해 글리코사이드의 에틸 에스테르 (이 경우, N-아세틸 뉴라민산)를 아세틸 클로라이드와 반응시켜 상응하는 글리코실 클로라이드를 제조한다. 미국 특허 제5,843,463호에서는, 글리코실 클로라이드가 당해 글리코사이드 (3-O-알릴-5-O-벤질-1,2-O-메톡시벤질리덴-알파-D-리보푸라노스)를 트리메틸실릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 2가지 반응물을 혼합하거나, 또는 글리코사이드를 트리메틸실릴 클로라이드 중에 용해시킴으로써 수행된다.
미국 특허 제4,613,590호에는 글리코사이드를 티타늄 테트라클로라이드로 처리함으로써 글리코실 클로라이드를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 문헌 [Sugiyama et al., Org. Lett. 2: 2713 (2000)]에서는, 티오글리코사이드를 클로로술포늄 클로라이드와 반응시킴으로써 글리코실 클로라이드가 제조되었다.
문헌 [Kovac, Carbohydr. Res. 245: 219 (2993)]에서는, 글리코사이드를 디클로로메틸 메틸 에테르 및 염화아연과 반응시킴으로써 글리코실 클로라이드가 제조되었다. 문헌 [Takeo et al., Carbohydr. Res. 245: 81 (1993)]에서는, 염소와의 반응에 의해 글리코실 클로라이드가 제조되었다. 문헌 [Magnusson et al., J. Org. Chem. 55: 3181 (1990)]에서는, 촉매량의 염화아연의 존재하에 2-(트리메틸실릴)에틸 글리코사이드를 1,1-디클로로메틸 메틸 에테르와 반응시킴으로써 글리코실 클로라이드가 제조되었다.
본 발명은 아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트의 개선된 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 아미노알킬 글루코사미나이드 포스페이트 및 이당류의 제조와 관련된 일군의 신규 방법, 및 중간 공정 및 화합물에 관한 것이다.
일면에서, 본 발명은 아미노알킬 글루코사미나이드 (AGP) 화합물의 제조 방법을 포함한다.
다른 면에서, 본 발명은 염화아연, 브롬화아연, 붕소 트리플루오라이드, 또는 유사한 루이스 산 (Lewis acid)의 존재하에 실릴 글리코사이드를 디할로메틸 알킬 에테르와 반응시키는 것을 포함하는, 글리코실 할라이드의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 이 단계는 우선 실릴 글리코사이드를 반응시켜 글리코실 할라이드를 제조한 후에 이를 물의 존재하에 은 염과 반응시켜 헤미아세탈을 제조함으로써 실릴 글리코사이드로부터 아노머성 (anomeric) 실릴 보호기를 제거하기 위한 2단계 공정의 제1 단계를 포함한다.
다른 면에서, 본 발명은 우선 상기와 같이 글리코실 할라이드를 제조한 후에 은 염의 존재하에 글리코실 할라이드를 단당류와 반응시켜 이당류를 형성하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 면은 단당류를 실릴 글리코사이드와 반응시키는 것을 포함하는 이당류의 제조 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 면은 이당류를 실릴화시키고, 임의로는 추후 이당류에 포스포노 측쇄를 부가하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가의 면은 이당류로부터 트리아실화 이당류를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 면은 이당류로부터 아세틸 보호기를 제거하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 추가의 면은 (a) 이당류의 6'-히드록실 치환기를 선택적으로 보호하고, (b) 이당류의 5'-위치에 포스포노 측쇄를 부가함으로써 포스포릴화 이당류를 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 추가의 면은 복수개의 실릴계 보호기를 갖는 이당류로부터 모든 실릴계 보호기를 동시에 제거하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 면에는 다른 신규 방법 및 신규 중간체가 포함되고(되거나), 이는 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명에 따라 부 반응물 생성이 현저히 감소되는 등의 유리한 효과를 갖는 신규한 제조 방법이 제공된다.
정의:
본원에서의 용어 정의는 다음과 같다.
"글리코사이드"는 1-위치 (즉, 고리에서 산소 원자에 인접한 탄소 원자들 중 하나)에 치환기를 갖는 테트라히드로피란 고리를 나타내며, 이 치환기는 히드록시기, 임의로 치환될 수 있는 알콕시기, 또는 삼치환된 실릴옥시기이다. 글리코사이드는 또한 다른 위치에도 치환기 (통상적으로, 보호되거나 비보호된 히드록시기 또는 아미노기)를 함유할 수 있다.
"실릴 글리코사이드"는 1-위치에 부착된 기가 삼치환된 실릴옥시기 (예를 들어, 트리메틸실릴옥시기, tert-부틸디메틸실릴옥시기 또는 tert-부틸디페닐실릴옥시기)인 글리코사이드를 나타낸다. 이 기의 실릴 성분은 RaRbRcSi (여기서 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 임의로 치환될 수 있는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)의 화학식을 갖는다. Ra기, Rb기 및 Rc기 중 하나가 메틸보다 큰 것이 바람직하고, t-부틸, 페닐 및 이소프로필과 같이 상대적으로 입체저해된 (hindered) 기가 바람직하다. 실릴 성분으로 포함되는 것에는 아릴디알킬실릴기, 디아릴알킬실릴기 및 트리아릴실릴기가 있다. 통상적인 예로는 트리이소프로필실릴기, 트리페닐실릴기, t-부틸디메틸실릴기 (TBS) 및 t-부틸디페닐실릴기 (TBDPS)가 포함된다. 실릴 글리코사이드의 실릴 성분은 TBS기 또는 TBDPS기인 것이 가장 바람직하다.
실릴 글리코사이드는 일반적으로 하기 화학식 II에 의해 나타낼 수 있다.
<화학식 II>
Figure pat00001
상기 식에서, R20은 삼치환된 실릴기, 바람직하게는 TBS 또는 TBDPS이고, W, X, Y 및 Z는 독립적으로 H, 임의로 보호될 수 있는 히드록시기, 임의로 보호될 수 있는 아미노기, 또는 임의로 치환될 수 있는 알킬기를 나타낸다. 통상적으로, Z는 임의로 보호될 수 있는 히드록시메틸기를 나타낸다.
"디할로메틸 알킬 에테르"는 단일 탄소 원자에 알콕시기와 2개의 할로겐 원자를 갖는 화합물을 나타낸다. 통상적인 예로는 디클로로메틸 메틸 에테르 (CHCl2OCH3), 디클로로메틸 에틸 에테르 (CHCl2OC2H5), 디브로모메틸 메틸 에테르 (CHBr2OCH3), 1,1-디클로로에틸 에틸 에테르 (CH3CCl2OC2H5) 등이 포함된다. 디클로로메틸 메틸 에테르가 본 발명의 방법에서 바람직하다.
"글리코실 할라이드"는 2-할로테트라히드로피란 화합물, 예를 들어 2-클로로테트라히드로피란 또는 2-브로모테트라히드로피란을 나타낸다. 바람직한 할라이드는 플루오라이드, 클로라이드 및 브로마이드이며, 클로라이드가 가장 바람직하다. 또한, 본 발명의 방법에 사용되는 글리코실 할라이드는 상기 화학식 II에서와 유사한 다른 치환기를 가질 것이다.
글리코실 할라이드는 일반적으로 하기 화학식 III에 의해 나타낸다.
<화학식 III>
Figure pat00002
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 상기 화학식 II에 대해 정의한 바와 같으며, A는 Cl, Br 또는 F이다.
"지방족"은 완전히 포화되거나 일불포화 또는 다불포화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 비-방향족 고리형 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 지정된 탄소 원자의 수 (즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소 원자를 의미함)를 갖는 이가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다. 포화 비-고리형 지방족 기 (또한, "알킬" 기로도 지칭됨)의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이의 동족체 및 이성질체, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 불포화 지방족 기는 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 보유하는 기이다. 불포화 비-고리형 지방족 기의 예로는 비닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 고급 동족체 및 이성질체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 고리형 지방족 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐 등이 포함된다.
이가 지방족 기로는 상기 언급한 기와 유사한 포화 및 불포화 기, 예를 들어 메틸렌, -CH2-; 에틸렌, -CH2CH2-; n-부틸렌, -CH2CH2CH2CH2-; 및 -CH=CH-, -CH=CH-CH2CH2- 등과 같은 불포화 기가 포함된다.
용어 "옥시지방족", "아미노지방족" 및 "티오지방족"은 이들의 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 지방족 기를 의미한다. "알콕시", "티오알콕시" 및 "아미노알킬"은 포화 비-고리형 지방족 잔기를 함유하는 이러한 기를 의미한다.
용어 "헤테로지방족"은 그 자체로 또는 다른 용어와 함께, 달리 기술하지 않는다면, 언급된 수의 탄소 원자로 이루어지고, O, N, Si 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 지방족 기와 유사한 기, 즉, 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄, 또는 고리형 라디칼, 또는 이들의 조합을 의미하며, 여기서 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)인 O, N, S 및 Si는 헤테로지방족기의 임의의 내부 위치에 또는 상기 기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 예로는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3 및 -CH2-CH=N-OCH3이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
지방족 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 치환기는 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NRR'R")=NR"', -NR'C(NR'R")=NR"', -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기를 0 내지 (2m'+1) (여기서, m'는 이러한 라디칼 중 탄소 원자의 총 수임) 범위의 갯수로 포함한다. R', R" 및 R"'은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환될 수 있는 알킬, 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 아릴, 임의로 치환될 수 있는 알콕시, 임의로 치환될 수 있는 티오알콕시 또는 임의로 치환될 수 있는 아릴-(C1-C4)알킬기일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 1개 이상의 R기를 포함하는 경우, 각각의 R기는 R', R" 및 R"'기 중 하나 이상이 존재할 때의 각각의 R', R" 및 R"'기처럼 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착된 경우, 이들은 질소 원자와 함께 5-, 6-, 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
"방향족" 또는 "아릴"은 이들 종류의 전형적인 치환 또는 비치환된 비-지방족 탄화수소기, 즉, 다불포화, 전형적으로는 방향족 탄화수소 치환기를 의미하며, 이는 페닐, 나프틸 등과 같은 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다수의 고리 (3개 이하의 고리)일 수 있다.
"아릴알킬"은 1개 이상의 아릴기로 치환된 알킬기, 예를 들어 벤질, 펜에틸, 트리페닐메틸 등을 의미한다.
"아실"은 유기산에서 히드록시기가 제거되어 유도된 기를 의미한다. 아실 화합물은 일반적으로 본래 지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭일 수 있다. "지방족 아실"은 포화 또는 불포화 지방족 산으로부터 유도된 이러한 기를 의미하며, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일 등과 같은 기를 포함한다. 이들의 탄소 원자 함량으로 아실기를 정의할 때에는 전체 기 중의 탄소 원자 함량을 기준으로 한다. 따라서, 아세틸은 C2 아실기이고, 프로피오닐은 C3 아실기이고, 테트라데카노일은 C14 아실기이다.
"알카노일옥시카르보닐"은 산소 원자를 통해 카르보닐기에 연결된, 포화 또는 불포화 지방족 기 또는 벤질과 같은 아릴알킬기를 보유하는 기, 즉, 화학식 Alk.-OC(O)- (여기서, Alk.은 상기 정의한 바와 같은 지방족 또는 아릴알킬기를 나타냄)의 기를 의미한다.
"알카노일옥시아실"은 지정된 위치에서 지방족 기 Al.C(O)O- (여기서, Al.은 비-고리형 포화 또는 불포화 지방족 기를 나타냄)에 의해 치환된 포화 또는 불포화 아실기를 의미한다. 전체의 알카노일옥시기는 바람직하게는 2 내지 24개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자를 보유한다. 알카노일옥시아실기의 아실 부분은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유한다. 이 유형의 전형적인 기는 아실기가 테트라데카노일이고 알카노일옥시기가 2 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 3-(n-알카노일옥시)아실기이다. 유사하게, "알카노일"은 Al.이 상기 정의한 바와 같은 Al.C(O)-를 의미한다.
"보호기"는 기의 반응성을 차단, 방해 또는 감소시키기 위하여, 히드록시, 아미노 또는 티올기와 같은 반응성 기의 수소 1개 또는 2개 모두를 대체시키기 위해 사용되는 수많은 기들 중 임의의 기를 의미한다. 보호기의 예 (및 그에 대해 통상적으로 사용되는 약어의 목록)는 문헌 [T. W. Greene and G. Futs, "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley), Beaucage and Iyer, Tetrahedron 48: 2223 (1992) and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols. 1-8 (Wiley)]에서 발견할 수 있다.
대표적인 아미노 보호기로는 질소 원자와 함께 카르바메이트 또는 아미드를 형성하는 기, 뿐만 아니라 문헌 [Greene and Futs] 본문에서 "특별한 -NH 보호성 기"로서 포괄적으로 언급된 기가 포함된다. 아미노 보호기의 대표적인 예로는 아세틸 (Ac), 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), tert-부톡시카르보닐 (Boc), 알릴옥시카르보닐 (Aoc), 9-플루오레닐메틸옥시-카르보닐 (Fmoc), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 (Nvoc), 임의로 치환될 수 있는 프탈로일 등이 포함된다.
대표적인 히드록시 보호기로는 예를 들어 아세틸, 벤질, 트리틸, 알킬, 테트라히드로피라닐, 알릴 및 삼치환된 실릴기를 이용하는 에테르 또는 에스테르의 형성 등에 의해 히드록시기가 아실화되거나 알킬화된 기가 포함된다.
주어진 화합물, 조건들의 목적 또는 설정에 따라 보호기를 선택하는 것은 당업자의 기술 내에 포함되며, 일반적으로 또는 선택적으로 보통의 조건 (다른 반응성 화합물의 존재, pH, 온도 등)하에서 해당 반응성 기를 보호하도록 선택한다. 본 발명에 사용할 수 있고 본원에 언급한 보호기로는 프탈로일, 아세틸 (Ac), 벤질 (Bn), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), t-부틸디메틸실릴 (TBS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 및 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸클로로포르밀 (TCBOC) 기가 포함된다. 당업계에 공지된 바와 같이, 특정 보호기 또는 기의 유형은 특정 화합물과의 사용을 위해서 또는 주어진 상황에서 다른 것보다 더욱 적합할 수 있고, 히드록시 및(또는) 아미노와 같은 반응성 기를 가진 화합물을 포함하는 공정을 개발할 때에는 이러한 적합성의 장점을 고려한다. 따라서, 하기 나타내는 바와 같이, 특정 시점에서 일반적 또는 선택적인 보호 또는 탈보호 (보호기의 제거)를 수행하는 특정 화합물의 생산 또는 반응을 위해 반응식을 개발할 수 있다. 예를 들면, 아미노기도 또한 함유하는 화합물에서 히드록시기를 선택적으로 반응시키기 위하여, 또는 이와 반대의 경우에도 마찬가지로, 그 시점에서 반응하길 원치 않는 기는 반응 조건하에서 제거되지 않는 보호기로 봉쇄될 수 있는 반면 (예를 들어, 반응을 염기성 조건하에서 수행해야 한다면 염기-가수분해성이 아님), 반응되어야 하는 기는 염기-가수분해성인 기에 의해 보호될 수 있으므로, 그 때 상기 기는 봉쇄되지 않아 반응성으로 된다. 이와 유사하게 하기 나타내는 바와 같이, 분자 내의 한 위치에 존재하는 기, 예컨대 히드록실기를 선택적으로 반응시키기 위하여, 이를 분자 내의 다른 히드록실과는 상이한 보호기로 보호할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 표기된 "PG"는 히드록시기를 갖는 (즉, 히드록시기의 산소 원자를 갖는) 에스테르, 에테르 또는 카르보네이트를 형성하거나 아미노기를 갖는 아미드 또는 카르바메이트 (즉, 아미노기의 질소 원자를 갖는)를 형성하는 보호기를 의미한다. 명칭 "PG'"는 임의로 치환될 수 있는 프탈로일기, 예를 들어 프탈로일 또는 테트라클로로프탈로일을 의미하기 위해 본원에서 사용되며, 이는 나타낸 바와 같이 아미노기를 보호하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 모든 경우에서, 본원에 기재된 과정에서 사용되거나 예시된 특정한 보호기의 선택은 어떠한 방법이든 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
주요 생성물
본 발명의 방법 및 중간체를 사용하여 제조한 주요 생성물은 단당류 및 다소 유사한 구조의 이당류인 AGP 화합물 둘 다를 포함하는 화합물의 군을 포함한다. 일반적으로, 상기 생성물은 하기 화학식 I 및 Ia 내지 Ic 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 유도체에 의해 설명될 수 있다.
<화학식 I>
Figure pat00003
상기 식에서,
Y는 -O- 또는 -NH-이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 포화 및 불포화 (C2-C24) 지방족 아실기 중에서 선택되고; R8은 -H 또는 -PO3R11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C4) 지방족기임)이고; R9는 -H, -CH3 또는 -PO3R13R14 (여기서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨)이고; R8 및 R9 중 적어도 하나는 인-함유기이나, R8 및 R9가 모두 인-함유기는 아니며; X는 하기 화학식 Ia 내지 Ic 중에서 선택된 기이고;
<화학식 Ia>
Figure pat00004
<화학식 Ib>
Figure pat00005
<화학식 Ic>
Figure pat00006
상기 식에서,
첨자 n, m, p, q, n', m', p' 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, p' 및 m'의 합은 0 내지 6의 정수이며; 첨자 r은 독립적으로 0 내지 14의 정수이고, 동일하거나 상이할 수 있고; R3, R11 및 R12는 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 (C2-C24) 아실기이고; X가 화학식 Ia 또는 Ic인 경우, R1, R2, R3, R11 및 R12 중 하나는 임의로는 수소이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고; R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 및 -OSO3R15 (여기서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨) 중에서 선택되고; R10은 H, CH3, -PO3H2, ω-포스포노옥시(C2-C24)알킬 및 ω-카르복시(C1-C24)알킬 중에서 선택되고; R13은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17 및 -CONR17R18 (여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨) 중에서 선택되고; Z는 -O- 또는 -S-이다.
방법 및 중간체
본 발명의 한 방법은 염화아연, 브롬화아연, 붕소 트리플루오라이드 또는 유사한 루이스 산의 존재하에 0-실릴 글리코사이드와 디할로메틸 알킬 에테르를 반응시키는 것을 포함하는 글리코실 할라이드의 제조를 포함한다. 보다 구체적으로는, 상기 방법에서, 글리코실 할라이드는 염화아연, 브롬화아연, 붕소 트리플루오라이드 또는 유사하게 적합한 루이스 산의 존재하에 화학식 II의 실릴 글리코사이드와 디할로메틸 알킬 에테르, 바람직하게는 디클로로메틸 메틸 에테르를 반응시켜 형성한다.
<화학식 II>
Figure pat00007
상기 식에서,
R20은 화학식이 RaRbRcSi (여기서, Ra Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 임의로 치환될 수 있는 페닐, 바람직하게는 TBS 또는 TBDPS로 이루어진 군에서 선택됨)인 삼치환된 실릴기이고, W, X, Y, 및 Z는 독립적으로 H, 임의로 보호될 수 있는 히드록시, 임의로 보호될 수 있는 아미노 및 임의로 치환될 수 있는 알킬기를 나타낸다. 루이스 산은 실릴 글리코사이드에 대해 대략 화학양론적 양으로 사용된다. 글리코실 할라이드를 제조하기 위한 반응은 용매, 예컨대 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 반응을 위해 필요한 조건에 대해 불활성인 유사한 용매들의 존재하에 약 -30℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 반응의 온도는 반응물이 실질적으로 용해되고, 디할로메틸 알킬 에테르가 끓어 넘치지 않도록 선택한다. 목적 생성물인 글리코실 할라이드의 수율은 일반적으로 약 50 내지 약 95％이다. 상기 용매는 당업자에게 공지된 것 내 중에서 선택된다. 실릴 글리코사이드는 통상적으로 당업계에 공지된 것과 같이 전형적으로 보호된 형태로 제조한다. 그러나, 특정 실릴 글리코사이드, 예컨대 본 발명의 일면을 형성하는 특정 트리아세틸화 실릴 글리코사이드 및 그의 유도체는 하기 기재하는 신규한 중간체를 통해 생성될 수 있다.
당업자는 다른 치환기가 글리코실 할라이드 고리 상에 존재할 때, 글리코실 할라이드가 이성질체로서 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 본 발명은 개별적인 이성질체 뿐 아니라 두 이성질체의 혼합물의 제조를 포함한다. 다수의 친핵체와 글리코실 할라이드의 반응을 위한 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
따라서, 생성된 글리코실 할라이드는 전형적으로 하기 화학식 III을 갖는다.
<화학식 III>
Figure pat00008
상기 식에서,
A는 Cl, Br 또는 F이고, W, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 한 실시양태에서, 실릴 글리코사이드 및 제조된 생성물은 3-위치(치환기 X)에서 지방족 아실기, 바람직하게는 알카노일옥시아실기, 보다 바람직하게는 3-n-알카노일옥시아실기, 가장 바람직하게는 3-알카노일옥시테트라데카노일기 (여기서, 지방족 또는 알카노일기는 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 18, 가장 바람직하게 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유함)로 치환되며, 당해 화합물 중 보호기는 바람직하게는 Troc 기 또는 유사한 알카노일옥시카르보닐 기이다. 이러한 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV 또는 V를 갖는다.
<화학식 IV>
Figure pat00009
<화학식 V>
Figure pat00010
상기 식에서, A는 Cl, Br 또는 F이고; R20은 삼치환된 실릴기이고, R21은 지방족 아실기, 바람직하게는 3-n-알카노일옥시테트라데카노일기이다. 상기 화학식 및 하기의 화학식에서 보호기는 예시 및(또는) 명백함을 위해 구체적으로 식별되었음을 유의해야 한다. 그러나, 당업계에 공지된 바와 같이 상기 "PG"에 대해 일반적으로 정의한 바와 같은 다른 보호기가 적합한 경우 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 보다 일반적으로 이러한 화합물을 하기 화학식으로 나타낼 수 있다.
Figure pat00011
여기서, PG는 각각 산소 원자와 함께 에테르, 에스테르 또는 카르보네이트를 형성하거나 또는 질소 원자와 함께 아미드 또는 카르바메이트를 형성하는 보호기를 나타낸다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 실릴 글리코사이드는 포스페이트 에스테르기, 예컨대 디알킬포스포닐 또는 디아릴포스포닐기로 치환되는 4-위치에서 히드록실기를 갖고, R21은 알카노일옥시아실기, 바람직하게는 3-n-알카노일옥시테트라데카노일기이고, 보호기는 바람직하게는 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에틸 클로로포르메이트로부터 수득된 "TCBOC"기이거나, 또는 유사한 알카노일옥시카르보닐 보호기, 예컨대 Troc이다; 즉, 실릴 글리코사이드는 특정한 하기 화학식 VI 또는 다른 적합한 보호기의 사용을 허용하는 보다 일반적인 화학식을 가질 수 있고, 상응하게 글리코실 할라이드는 보다 특정한 하기 화학식 VII을 갖는다.
<화학식 VI>
Figure pat00012
상기 식에서, R20은 삼치환된 실릴기, 바람직하게는 TBS 또는 TBDPS이고; R21은 지방족 아실, 바람직하게는 알카노일옥시아실기이고; R22는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다.
<화학식 VII>
Figure pat00013
상기 식에서, R21 및 R22는 상기 정의된 바와 같고, A는 Cl, Br 또는 F이다.
본 발명의 일면에서는, 이렇게 생성된 글리코실 클로라이드를 상기 2 단계 방법에 의해 바람직하게는 은 염의 존재하에서 단당류와 반응시켜 이당류를 생성한다. 이 방법에서 반응물로서 사용될 수 있는 단당류에는, 예를 들어, 하기 화학식 i 내지 화학식 iii의 단당류가 포함된다.
<화학식 i>
Figure pat00014
<화학식 ii>
Figure pat00015
<화학식 iii>
Figure pat00016
상기 식에서, R23은 상기 정의된 바와 같은 지방족 아실기, 바람직하게는 3-n-알카노일옥시테트라데카노일기이다.
상기 공정에 의해 제조할 수 있는 이당류에는 하기 화학식 iA 내지 화학식 ivA의 이당류가 포함된다.
<화학식 iA>
Figure pat00017
<화학식 iiA>
Figure pat00018
<화학식 iiiA>
Figure pat00019
<화학식 ivA>
Figure pat00020
상기 식에서, R21, R22 및 R23은 상기 정의된 바와 같고, 표시된 보호기들은 사용될 수 있는 보호기의 예시이다.
본 발명에 따른 생성물 iA 내지 ivA를 제조하기 위한 반응은 일반적으로 다른 첨가제, 예컨대 분자 체 또는 완충제, 예컨대 테트라메틸우레아의 존재 또는 부재하에 무수 조건하에서 은 촉매, 예컨대 은 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트)의 존재하에, 염소화된 또는 다른 용매 중에서, 약 -30 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 실시한다.
본 발명의 또다른 면에서는, 화학식 II의 실릴 글리코사이드를 글리코실 할라이드의 형성을 거치지 않고 직접 단당류와 커플링시킨다. 생성물은 마찬가지로 출발 물질에 따른 치환체를 갖는 이당류이다. 이러한 공정은 일반적으로 건조제 또는 완충제를 첨가하거나 첨가하지 않고, 적합한 루이스산 촉매, 예컨대 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 트리메틸실릴 트리플레이트의 존재하에서, 약 -78 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 실시된다. 본 발명의 또다른 면에서는, 보호기를 갖는 실릴 글리코사이드를 디할로알킬 에테르와 반응시켜 글리코실 할라이드를 생성한 후, 글리코실 할라이드를 물의 존재하에서 은 염, 예컨대 산화은 또는 탄산은과 반응시켜 상응하는 헤미아세탈을 생성시킴으로써, 보호기를 갖는 실릴 글리코사이드로부터 보호기를 실질적으로 제거할 수 있다.
상기 공정에 의해 생성된 이당류는 또한 이미다졸 및 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 실릴화기, 예컨대 TBS에 의해 환원 당의 4-위치에서 히드록실기를 실릴화시킴으로써 3,4-비스-실릴화 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, (1) 4,6 보호기 (전형적으로 아세테이트 또는 Troc)의 탈보호, (2) N-탈보호/아실화, (3) TCBOC와 같은 기에 의한 1차 6-위치의 선택적 보호, 및 (4) 6-보호된 이당류와 포스포닐화제, 예컨대 포스포라미다이트 시약, 예를 들어, 디벤질 디이소프로필포스포라미다이트 [디벤질포스포노 측쇄를 제공], 또는 클로로포스페이트 예컨대 비스(2,2,2-트리클로로에틸)클로로포스페이트 [비스(2,2,2-트리클로로에틸)포스포노 측쇄를 제공] 또는 디페닐 클로로포스페이트 [디페닐포스포노 측쇄를 제공]의 반응을 포함하는 일련의 단계에 의한 비환원 당의 4-위치에서의 포스페이트기 첨가를 달성한다.
본 발명은 또한, 유사하게, 3차 아민, 예컨대 피리딘의 존재하에서 2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸 에틸 클로로포르메이트로 상응하는 이당류의 C-6 히드록실기를 선택적으로 보호함으로써 트리아실화 이당류, 예컨대 하기 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
<화학식 VIII>
Figure pat00021
상기 식에서, R21, R23 및 R24는 지방족 아실, 바람직하게는 알카노일옥시아실기이고, R22는 임의로 치환될 수 있는 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬기이다. 바람직하게는, R21, R23 및 R24는 각각 (R)-3-헥사데카노일옥시테트라데카노일, (R)-3-옥타데카노일옥시테트라데카노일 및 (R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일이지만, 이들은 원하는 치환 및 글리코실화 단계에서 사용되는 단당류 공여체의 특성에 따라 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 초기 글리코실화 (커플링) 단계 후에 AGP 골격 상에 지방산 및 포스페이트기 둘 다를 도입하는, 아미노알킬 및 고리형 아미노알킬 글루코사미나이드 (AGP) 화합물, 즉 X가 Ia 또는 Ic인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 에스테르- 및 아미드-연결된 아실옥시아실 잔기의 도입 전에 당 6-위치에서 선택적으로 보호될 수 있는 신규 글리코사이드 트리올 중간체의 사용을 포함한다.
AGP 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 한 바람직한 방법을 이하의 반응식 1에 나타냈다. 반응식 1은 화학식 Ia의 특정한 화합물의 제조를 도시하지만, 본 발명의 이러한 면을 단지 예시하려는 의도이며, 화학식 Ia의 유형의 다른 화합물 뿐만 아니라 화학식 Ic의 화합물을 제조하는데 있어서 동일한 또는 유사한 방법을 사용할 수 있다.
상기 방법에서는 또한 지방족 아실, 예를 들어 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일 및 포스페이트기를 커플링 반응 이후에 글루코사민 및 아글리콘 단위내로 도입하였지만, 종래 기술의 특허에 나타난 방법과는 대조적으로, 6-위치가 봉쇄된 상태에서 비보호된/비포스포릴화된 4-히드록실기의 존재하에 지방족 아실기로 치환된 알칸산, 바람직하게는 (R)-3-n-알카노일옥시알칸산으로 3-히드록실기를 선택적으로 에스테르화시킨다. 이것은 4,6-히드록실 위치를 아세토니드에 의해 일시적으로 보호하는 대신 당 단위의 6-히드록실기를 영구적 보호기로 보호함으로서 달성된다. 바람직하게는, β-글리코사이드 8 또는 상응하는 비스-Troc 유도체 9를 적합한 염기로 탈(de)-O-아세틸화시켜 트리올 중간체 10을 생성하고, 이것의 6-위치를 당업계에 공지된 표준 조건하에 입체저해된 실릴기, 예컨대 t-부틸디메틸실릴 (TBS)로 선택적으로 보호하여 실릴-보호된 중간체 12를 생성한다. 트리올 중간체 10은 신규 화합물이다. 예를 들어, (R)-3-n-알카노일옥시테트라데칸산에 의해 12를 3-O-아실화시킨 후, 동시에 (PG=Troc) 또는 순차적으로 (P=Aoc) 당 및 아글리콘 아미노기를 탈보호/아실화 (탈보호 단계에서는 아연 (PG=Troc) 또는 아연 및 Pd(O) (PG=Aoc)를 사용하고 아실화 단계에서는 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데칸산을 사용)시켜 헥사아실화 중간체 13을 제공한다. 펜타아실화 화합물, 즉 아실기 R1, R2, R3, R11 또는 R12 중 하나가 수소인 화합물은 하나 또는 다른 하나가 선택적으로 아실화될 수 있도록 2개의 아미노기에 상이한 보호기를 이용하여, 예를 들어 하나에는 Aoc기를 사용하고 다른 하나에는 Troc기를 사용하여 제조할 수 있다.
4-히드록실기의 포스포릴화를 바람직하게는 디벤질 또는 디-t-부틸 보호된 클로로포스페이트 또는 포스포라미다이트 시약을 이용하는 당업계에 공지된 방법으로 수행하여 포스포트리에스테르 14를 생성한다. 이어서, 14에서 포스페이트, 실릴 및 임의의 잔류 보호기를 약산성 조건하에 또는 다른 적절한 수단으로 절단하여 화학식 Ia의 화합물을 생성한다. 14에서 포스페이트 및 N-연결된 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데카노일기가 도입되는 순서는 오르토고날(orthogonal) 포스페이트 및 아민 보호기의 적절한 선택에 의해 역전될 수 있음에 유의하는 것이 중요하다.
반응식 1에 나타낸 방법의 변법을 반응식 2에 나타냈으며, 이 반응식은 아세틸 또는 프탈이미드 질소-보호기 중 어느 하나 및 아노머성 아세톡시 또는 할라이드기 중 어느 하나를 갖는 시판되는 글리코실 공여체, 예컨대 15를 이용하는 것을 포함한다. 이 반응식도 마찬가지로 화학식 Ia 또는 Ic의 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 나타낸다.
반응식 2에서는, 글리코실 공여체 15를 적합한 촉매의 존재하에서 유사하게 N-보호된 수용자 단위 16과 커플링시켜 3-글리코사이드 17을 생성한다. N-아세틸 및 프탈이미드기를 탈보호시키는데에는 전형적으로 강염기 조건이 요구되므로, 6-위치 상에는 염기-안정성 에테르-연결된 보호기, 예컨대 트리페닐메틸 (트리틸, Tr)를 사용하는 것이 일반적으로 요구된다. 따라서, 표준 조건하에서 17의 탈-O-아세틸화시킨 후, 바람직하게는 6-위치를 선택적으로 트리틸화시켜 디올 18을 생성한다. N-아세틸 또는 프탈이미드기의 염기-유도된 분할 후에, 생성된 디아미노 디올 중간체를 적합한 커플링 시약의 존재하에 (R)-3-n-알카노일옥시테트라데칸산으로 동시에 또는 순차적으로 N 및 O-아실화시켜 헥사아실화 유도체 19를 생성한다. 화합물 18을 염기로 처리하여 형성되는 디아미노 디올 중간체는 하기 화학식을 갖는다.
Figure pat00022
반응식 1에서와 같이 19를 클로로포스페이트 또는 포스포라미다이트 시약으로 포스포릴화시킨 후에 약산성 조건하에 또는 다른 적절한 수단으로 탈보호시켜 화학식 Ia의 화합물을 생성한다.
<반응식 1>
Figure pat00023
<반응식 2>
Figure pat00024
반응식 1 및 2에서 다양한 기 R1 내지 R7, n, p, q는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명의 설명으로서만 제공되고, 본 발명의 정의 및 범위를 어떠한 방식으로도 한정하지 않는다.
실시예 1: 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노실 클로라이드의 제조
이 방법은 하기 반응식 A로 도시되었으며, 본 발명의 한 측면을 포함하는 신규한 중간체 iv, vi 및 vii를 포함한다.
<반응식 A>
Figure pat00025
(a) t-부틸디페닐실릴 2-데옥시-4,6-O-이소프로필리덴-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드 (반응식 A, 화합물 vi)의 제조.
(1) 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 클로라이드 (200 g, 0.944 mol)를 10 L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에 물 (4 L) 중 D-글루코사민 히드로클로라이드 (v, 200 g, 0.927 mol) 및 NaHCO3 (200 g, 2.4 mol)의 용액에 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 기계적으로 교반하였다. 형성된 백색 침전물을 2 L 프릿화된 깔대기를 사용하여 여과 수집하고, 에테르 (2 L)로 세척하고, 고 진공에서 3 시간 동안 건조시켜 2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-D-글루코스 297 g (90％)을 백색 고형물로서 수득하였다 (MW 354.57).
(2) 10 L 둥근 바닥 플라스크 내에 피리딘 (1 L, 12.4 mol) 및 아세트산 무수물 (1 L, 10.6 mol)의 혼합물 중 상기 (1)에서 수득한 2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-D-글루코스 (297 g, 0.838 mol)의 용액을 실온에서 밤새 기계적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 오일을 수득하고, 톨루엔 (2 x 1 L)으로 공비시키고, 고 진공에서 밤새 건조시켜 테트라아세테이트 438 g (~100％; v로부터 90％)을 시럽으로 수득하였다 (MW 522.71, TLC (EtOAc) Rf 0.75).
(3) 상기 (2)에서 수득한 테트라아세테이트 (438 g, 0.838 mol)를 EtOAc (4 L)에 용해하고, 10 L 3-목 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 모르폴린 (200 mL, 2.29 mol)으로 처리하고, 8 시간 동안 실온에서 기계적으로 교반하였다. 반응 완료를 TLC (50％ EtOAc/헥산)로 결정하였다. 3 N 수성 HCl (2 L)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 6 L 분리 깔대기로 옮기고, 층을 분리하였다. 유기상을 포화 수성 NaCl (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 1-O-탈보호 유도체 (헤미아세탈) 373 g (93％, v로부터 84％)을 백색 포말로서 수득하였다 (MW 480.67 ; TLC (50％ EtOAc/헥산) Rf 0.22).
(4) N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 430 mL, 1.8 M) 중의 상기 (3)에서 수득한 헤미아세탈 (373 g, 0.776 mol) 및 이미다졸 (132 g, 1.94 mol)의 용액을 t-부틸클로로디페닐실란 (242 mL, 0.931 mol)으로 처리하고, 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료를 TLC (50％ EtOAc/헥산)로 확인하였다. 반응 혼합물을 6 L 분리 깔대기 내의 에틸 에테르 (4 L)와 물 (1 L) 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 에테르 층을 물 (1 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하여 청동색 오일을 수득하고, 3회 수확에서 EtOAc-헥산 (~1:2 v/v)으로부터 결정화시켜 t-부틸디페닐실릴 글리코사이드 iv 474 g (85％, v로부터 71％)을 백색 고형물로서 수득하였다 (MW 719.08 ; TLC (50％ EtOAc/헥산) Rf 0.44).
(5) 3 L 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에 MeOH (2 L) 중의 상기 (4)에서 수득한 실릴 글리코사이드 (474 g, 0.659 mol)의 용액을 수산화암모늄 (300 mL, 4.5 mol)로 처리하고 (일부 침전이 발생함), 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 제2 부분의 수산화암모늄 (50 mL, 0.75 mol)으로 처리하고, 다시 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC (EtOAc)로 결정하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해하고, 3 L 프릿화 유리 깔대기 내에 실리카 겔 (1 kg)의 패드 상에 두고, 50％ EtOAc-헥산 (5 L) 및 EtOAc (7 L)로 용출시켰다. 생성물을 함유한 분획을 3 L 둥근 바닥 플라스크에서 농축하여 트리올 329 g (84％, v로부터 60％)을 수득하였다 (MW 592.97, TLC (EtOAc) Rf 0.35).
(6) 3 L 둥근 바닥 플라스크 내에 2,2-디메톡시프로판 (1.5 L) 중의 상기 (5)에서 수득한 트리올 (329 g, 0.555 mol)의 슬러리를 캄포르술폰산 (6.4 g, 0.028 mol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 자기 교반하고, 연황색 용액을 수득하였다. 고형물의 NaHCO3 (4.6 g, 0.055 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 농축하여 건조시켰다. 수득한 조 생성물을 디클로로메탄 (1.2 L)에 용해하고, 2개의 동일한 부분으로 나누고, 2개의 분리 3 L 프릿화 유리 깔대기 내에 실리카 겔 (1 kg, 30％ EtOAc/헥산으로 예비-습윤화됨) 상에 두고, 30％ EtOAc/헥산 (10 L) 및 50％ EtOAc/헥산 (8 L)으로 용출시켰다. 정제된 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축하여 화합물 vi를 비결정성 고형물로서 수득하였다. 필요한 경우에, 생성물을 헥산으로부터의 결정화에 의해 추가로 정제할 수 있었다.
분자식: C28H36Cl3NO7Si
분자량: 633.04
이론적 수율: 587 g (v에 기준함)
기대 수율: 306 g (87％, v로부터 52％)
TLC: Rf 0.60 (EtOAc)
(b) t-부틸디페닐실릴 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노사이드 (반응식 A, 화합물 vii)의 제조.
(1) 2 L 둥근 바닥 플라스크 내에 CH2Cl2 (1 L) 중의 화합물 vi (141 g, 0.223 mol)의 용액을 3-(R)-(테트라데카노일옥시)테트라데칸산 (101.7 g, 0.224 mol), DCC (55 g, 용융물, 0.267 mol) 및 4-피롤리디노피리딘 (3.3 g, 0.022 mol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC (20％ EtOAc/헥산)로 결정하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 약 1/2 부피로 농축하고, 2개의 동일한 부분으로 나누고, 2개의 분리 3 L 프릿화 유리 깔대기 내에 실리카 겔 (1 kg, 2.5％ EtOAc/헥산으로 예비-습윤화됨) 상에 두었다. 2.5％, 5％ 및 10％ EtOAc/헥산 (각각 8 L)으로 구배 용출시키고, 3 L 둥근 바닥 플라스크 내에 생성물을 함유한 분획을 농축하여 에스테르 220 g (92％)을 수득하였다 (MW 1069.72, TLC (20％ EtOAc/헥산) Rf 0.53).
(2) 상기 (1)에서 수득한 에스테르 (218 g, 0.204 mol)를 3 L 둥근 바닥 플라스크 내에 90％ 수성 AcOH (1 L)에 현탁하고, (회전식 증발기 상에서) 70 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하여 유백색 용액을 수득하였다. 반응 완료를 TLC (20％ EtOAc/헥산)로 결정하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류 AcOH를 톨루엔 (2 x 500 mL)으로 공비 제거하였다. 수득한 조 생성물을 10％ EtOAc/헥산 (400 mL)에 용해하고, 2개의 동일한 부분으로 나누고, 2개의 분리 3 L 프릿화 유리 깔대기 내에 실리카 겔 (1 kg) 상에 두었다. 10％ EtOAc/헥산 (10 L), 및 15％, 20％ 및 30％ EtOAc/헥산 (각각 5 L)으로 구배 용출시키고, 생성물을 함유한 분획을 농축하여 소량 (TLC에 의한 경우에 5％ 미만)의 부산물 6-O-아세틸 (Rf 0.25)을 함유한 디올 193 g (92％, vi로부터 85％)을 수득하였다 (MW 1029.66, TLC (20％ EtOAc) Rf 0.10). (주의: 부산물 6-아세테이트를 하기 단계 (3)에서 4-디페닐포스페이트 유도체로서 방사상 압축 크로마토그래피에 의해 용이하게 분리하였음)
(3) 0 ℃의 CH2Cl2 (1 L) 중의 상기 (2)에서 수득한 디올 (193 g, 0.187 mol)의 자기 교반 용액을 피리딘 (18.2 mL, 0.225 mol), 이어서 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (49.5 g, 0.206 mol)로 처리하였다. 반응의 진행을 TLC (20％ EtOAc/헥산)로 모니터링하였다. TLC에 의해 반응 완료가 확인된 경우에 (전형적으로 30 내지 60 분이지만, 더 긴 시간이 요구될 수 있음), 트리에틸아민 (55 mL, 0.39 mol), 4-피롤리디노피리딘 (13.9 g, 0.094 mol) 및 디페닐 클로로포스페이트 (58.2 mL, 0.281 mol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC (20％ EtOAc/헥산)로 결정하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 수득한 잔류물을 6 L 분리 깔대기 내에 EtOAc (1.5 L)와 1.2 N 수성 HCl (2 L)에서 분배하고, 층을 분리하였다. EtOAc 층을 물 (2 L)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 수득한 잔류물을 10％ EtOAc/헥산 (500 mL)에 용해하고, 10％ EtOAc/헥산 (50 L)을 사용하는 바이오테이지 150 하이 시스템 (Biotage 150 Hi system) (150 L 칼럼) 상에서 구배 용출에 의해 정제하고, 분획 950 mL를 수확하였다. 화합물 vii를 함유한 분획을 합하고, 농축하였다.
분자식: C70H98Cl6NO15PSi
분자량: 1465.30
이론적 수율: 326.8 g (vi에 기준함)
기대 수율: 211 g (77％, vi로부터 65％)
TLC: Rf 0.47 (20％ EtOAc/헥산)
(c) 2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-3-O-[(R)-3-테트라데카노일옥시-테트라데카노일]-6-O-(2,2,2-트리클로로-1,1-디메틸에톡시카르보닐)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-α-D-글루코피라노실 클로라이드 (반응식 A, 화합물 viii)의 제조.
5 L 둥근 바닥 플라스크 내에 0 ℃의 CHCl3 (2 L) 중의 화합물 vii (192 g, 0.131 mol)의 혼합물을 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (78 mL, 0.87 mol), 이어서 ZnCl2 (에테르 중에 1.0 M, 100 mL, 0.1 mol)를 첨가 깔대기를 통해 적가하여 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료를 TLC (20％ EtOAc/헥산)로 결정하였다. 반응 혼합물을 냉각 포화 수성 NaHCO3 (1 L)으로 처리하고, 1 시간 동안 교반하고, 6 L 분리 깔대기 내에서 층을 분리하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 수득한 잔류물을 10％ EtOAc/헥산으로 용출시키는 바이오테이지 150 하이 시스템 (150 L 칼럼) 상에서 정제하였다 (80 L, 950 mL 분획). 순수한 생성물을 함유한 분획을 합하고, 농축하였다.
분자식: C54H79Cl7NO14P
분자량: 1245.36
이론적 수율: 163.2 g
기대 수율: 141 g (86％)
TLC: Rf 0.42 (20％ EtOAc/헥산)
실시예 2: (N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-O-[2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실]-L-세린 트리에틸암모늄 염의 제조 [화학식 Ia의 화합물; R1=R2=R3=n-C9H19CO, Z=Y=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=R9=H, R6=CO2H, R8=PO3H2], 즉
Figure pat00026
임.
이 실시예는 반응식 1에 나타낸 방법을 이용하였다.
(1) 무수 CH2Cl2 (15 mL) 중의 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시-카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드 (5.33g, 10.2 mmol) 및 벤질 N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-L-세린 (4.16g, 11.2 mmol)의 용액을 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (2.59 mL, 20.4 mmol)로 적가 처리하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 급랭시키고, 층을 분리하였다. 수층을 CHCl3 (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출, 20 →50％ AcOEt/헥산)하여 N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-O-[3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-L-세린 벤질 에스테르 7.42 g (87％)을 백색 고형물로서 수득하였다 (화합물 9; X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2Bn).
(2) 테트라히드로푸란 (THF; 20 mL) 중의 상기 (1)에서 제조한 화합물 (408 mg, 0.49 mmol)의 용액을 탄소상 10％ 팔라듐 (30 mg)의 존재하에 실온 및 대기압에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 2％ MeOH-CHCl3, 이어서 10％ MeOH-CHCl3으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-O-[3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-L-세린 347 mg (98％)을 백색 고형물로서 수득하였다. (화합물 9; X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2H)
(3) 메탄올 (15.5 mL) 중의 상기 (2)에서 제조한 화합물 (998 mg, 1.34 mmol)의 용액을 수산화암모늄 (0.21 mL, 5.37 mmol)으로 실온에서 16 시간 동안, 이어서 추가로 수산화암모늄 (0.21 mL, 5.37 mmol)으로 24 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. CH2Cl2 (33.5 mL) 중의 백색 고형물의 현탁액을 벤질 브로마이드 (0.80 mL, 6.7 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (432 mg, 1.34 mmol) 및 포화 NaHCO3 (33.5 mL)으로 처리하고, 생성된 2상의 혼합물을 격심하게 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 수층을 CHCl3 (2 x 15 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 무수 피리딘 (10 mL)에 용해하고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (242 mg, 1.61 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (242 mg, 1.61 mmol)로 처리하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3 (10 mL)과 H2O (10 mL)에서 분배하였다. 수층을 CHCl3 (2 x 15 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 구배 용출 (1.0 → 1.25％ CH3OH/CHCl3)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 N-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)-O-[6-O-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-L-세린 벤질 에스테르 724 mg (66％)을 백색 고형물로서 수득하였다. (화합물 12; PG=Troc, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2H)
(4) 무수 CH2Cl2 (10.5 mL) 중의 상기 (3)에서 제조한 화합물 (892 mg, 1.09 mmol)의 용액을 (R)-3-데카노일옥시테트라데칸산 (476 mg, 1.20 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드 (EDC-MeI; 355 mg, 1.20 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (8 mg, 0.054 mmol)으로 0 ℃에서 1 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 (R)-3-데카노일옥시테트라데칸산 (60 mg) 및 EDC.MeI (60 mg)로 0 ℃에서 처리하고, 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. AcOEt-헥산 (1:6)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 N-(2,2,2-트리클로로에톡시-카르보닐)-O-[6-O-t-부틸디메틸실릴-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노실]-L-세린 벤질 에스테르 1.10 g (85％)을 무색 오일로서 수득하였다.
(5) 20％ 수성 THF (16 mL) 중의 상기 (4)에서 제조한 화합물 (1.162 g, 0.967 mmol)의 용액을 아연 분진 (632 mg, 9.67 mmol) 및 아세트산 (0.12 mL, 2.13 mmol)으로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액 진공에서 농축하였다. 생성된 회백색 고형물을 CHCl3 (15 mL)에 용해하고, 연속적으로 15 mL씩 0.1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하고, 생성된 잔류물을 밤새 고 진공하에 건조시켰다. 무수 CH2Cl2 (9.5 mL) 중의 잔류물의 용액을 (R)-3-데카노일옥시테트라데칸산 (848 mg, 2.13 mmol) 및 EDC.MeI (632 mg, 2.13 mmol)로 처리하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출; 20 →25％ AcOEt/헥산)로 정제하여 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-O-[6-O-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실]-L-세린 벤질 에스테르 1.03 g (66％)을 투명한 고형물로서 수득하였다. (화합물 13; R1=R2=R3=n-C9H19CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2Bn).
(6) 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중의 상기 (5)에서 제조한 화합물 (112 mg, 0.069 mmol)의 용액을 디벤질 디이소프로필 포스포라미다이트 (39 ㎕, 0.12 mmol) 및 테트라졸 (12 mg, 0.173 mmol)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, m-클로로퍼벤조산 (m-CPBA; 33 mg, 0193 mmol)으로 30 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하여 급랭시키고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 수층을 클로로포름 (3 x 5 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 25％ AcOEt-헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피는 부분적으로 정제된 생성물을 수득하고, 20％ AcOEt-헥산으로 실리카 겔 상에서 재크로마토그래피하여 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-O-[6-O-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-4-O-디페닐포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실]-L-세린 벤질 에스테르 122 mg (93％)을 무색 오일로서 수득하였다.
(7) 무수 THF (10 mL) 중의 상기 (6)에서 제조한 화합물 (232 mg, 0.124 mmol)의 용액을 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (46 mg)의 존재하에 실온 및 대기압에서 36 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 생성된 오일 (181 mg)을 CH2Cl2 (2.5 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (29 ㎕)으로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산 (2 x 5 mL)으로 동시 증발시켰다. 클로로포름-메탄올-물-트리에틸아민 (구배 용출; 87:12:0.5:0.5 →77:22.5:0.5:0.5)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 N-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-O-[2-데옥시-4-O-포스포노-2-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일아미노]-3-O-[(R)-3-데카노일옥시테트라데카노일]-β-D-글루코피라노실]-L-세린 트리에틸암모늄 염 (RC-527) 102 mg (55％)을 무색 고형물로서 수득하였다.
실시예 3: (S)-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-3-포스포노옥시프로필 2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노사이드 비스(트리에틸)암모늄 염의 제조 [X가 Ia인 하기 화학식 I의 화합물; 즉, R1=R2=R3=n-C5H11CO, Z=Y=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=R9=H, R6=CH2OPO3H2, R8=PO3H2], 즉
Figure pat00027
임.
이 실시예는 반응식 1에 나타낸 방법을 이용하였다.
(1) 실시예 2-(3)에 기재한 바와 같이 동일한 방식으로, 1,3,4,6-테트라-O-아세틸-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드 (0.62 g, 1.18 mmol) 및 (S)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시-1-프로판올 (0.46 g, 1.30 mmol)을 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 (0.3 mL, 2.4 mmol)의 존재하에 커플링시켜 (R)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-3-벤질옥시-1-프로필 2-데옥시-3,4,6-테트라-O-아세틸-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드를 연황색 고형물로서 수득하였다. (화합물 9; X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CH2OBn). 메탄올 (15 mL) 중의 이 화합물의 용액을 실온에서 수산화암모늄 (0.21 mL, 5.37 mmol)으로 19 시간 동안, 이어서 추가 수산화암모늄 (0.20 mL, 5.1 mmol)으로 25 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고형물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출 5 →6％ CH3OH/CHCl3)하여 3-벤질옥시-(R)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)프로필 2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드 0.57 g (63％)을 투명한 고형물로서 수득하였다.
(2) 무수 피리딘 (8.5 mL) 중의 상기 (2)에서 제조한 화합물 (0.57 g, 0.83 mmol)의 용액을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.15 g, 0.99 mmol)로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.15 g, 0.99 mmol)를 첨가하고, 추가 1.5 시간 반응 후에 혼합물을 CHCl3 (10 mL)과 H2O (10 mL) 사이에서 분배하고, 층을 분리하였다. 수층을 CHCl3 (2 x 10 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 H2O (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출; 80:1 →60:1 CHCl3/CH3OH)하여 3-벤질옥시-(R)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)프로필 6-O-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드 0.65 g (98％)을 백색 고형물로서 수득하였다.
(3) 실시예 2-(4)에 기재한 바와 동일한 방식으로, 상기 (2)에서 제조한 화합물 (0.47 g, 0.59 mmol)을 EDC-Mel (0.21 g, 0.70 mmol) 및 4-피롤리디노피리딘 (4 mg, 0.03 mmol)의 존재하에 (R)-3-헥사노일옥시테트라데칸산 (0.22 g, 0.64 mmol)으로 아실화시켜 3-벤질옥시-(R)-2-(2,2,2-트리클로로에톡시-카르보닐아미노)프로필 6-O-t-부틸디메틸실릴-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐아미노)-β-D-글루코피라노사이드 0.58 g (88％)을 무색 오일로서 수득하였다.
(4) 실시예 2-(5)에 기재한 바와 동일한 방식으로, 상기 (3)에 제조한 화합물 (0.58 g, 0.51 mmol)을 아연 (0.34 g, 5.14 mmol)으로 탈보호시키고, EDC.MeI (0.34 g, 1.13 mmol)의 존재하에 (R)-3-헥사노일옥시테트라데칸산 (0.39 g, 1.13 mmol)으로 아실화시켜 3-벤질옥시-(R)-2-[(R)-3-헥사노일옥시-테트라데카노일아미노]프로필 6-O-t-부틸디메틸실릴-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노사이드 0.41 g (56％)을 무색 오일로서 수득하였다 (화합물 13; R1=R2=R3=n-C5H11CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CH2OBn).
(5) THF (18 mL) 중의 상기 (4)에서 제조한 화합물 (0.41 g, 0.29 mmol)의 용액을 수산화팔라듐 (0.04 g)의 존재하에 실온 및 대기압에서 17 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배 용출; 1:2 →1:8 에틸 아세테이트/헵탄)하여 3-히드록시-(R)-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]프로필 6-O-t-부틸디메틸실릴-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노사이드 0.3 g (77％)을 무색 오일로서 수득하였다 (화합물 13; R1=R2=R3=n-C5H11CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CH2OH).
(6) 실시예 2-(6)에 기재한 바와 동일한 방식으로, 상기 (5)에서 제조한 화합물 (0.30 g, 0.22 mmol)을 디벤질 디이소프로필포스포라미다이트 (0.25 mL, 0.75 mmol), 테트라졸 (0.08 g, 1.11 mmol) 및 m-CPBA (0.33 g, 1.95 mmol)로 인산화시켜 3-디벤질포스포노옥시-(R)-2-[(R)-3-헥사노일옥시-테트라데카노일아미노]프로필 4-디벤질포스포노-6-O-t-부틸디메틸실릴-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-데옥시-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노사이드 0.30 g (73％)을 무색 오일로서 수득하였다.
(7) 무수 THF (13 mL) 중의 상기 (6)에서 제조한 화합물 (302 mg, 0.16 mmol)의 용액을 탄소상 20％ 수산화팔라듐 (60 mg)의 존재하에 실온 및 대기압에서 27 시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. CH2Cl2 (3.5 mL) 중의 생성된 오일 (226 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (0.04 mL, 0.49 mmol)으로 처리하고, 아르곤 하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 헥산 (2 x 5 mL)으로 동시 증발시키고, 생성된 잔류물을 고 진공하에 건조시켜 조 생성물 (226 mg)을 수득하였다. 조 생성물의 일부 (102 mg)를 CHCl3/CH3OH (1:2, 9 mL)에 용해하고, DEAE-셀룰로오스 칼럼 (15 g, 고속 흐름, 시그마 (Sigma)) 상으로 적하하고, 0 내지 0.1 M NH4OAc 염 구배를 사용하는 CHCl3:CH3OH:H2O (2:3:1)로 용출시켰다. 정제된 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 0.1 N 수성 HCl로 세척하고, 진공에서 농축하였다. 수득한 잔류물을 1％ 수성 트리에틸아민 (발열원 무함유)으로부터 동결건조시켜 (S)-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-3-포스포노옥시프로필 2-데옥시-4-O-포스포노-3-O-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일]-2-[(R)-3-헥사노일옥시테트라데카노일아미노]-β-D-글루코피라노사이드 비스(트리에틸) 암모늄 염 82 mg (81％)을 백색 분말로서 수득하였다: [M+Na]+에 대한 양성 FAB-MS 계산치 1407.8534, 실측치 1407.8689;
Figure pat00028
본원 명세서에 인용한 모든 간행물 및 특허 출원은 개별 간행물 또는 특허 출원 각각이 구체적이고 개별적으로 지적되어 참고로 인용되는 것처럼 본원에 참고로서 인용된다.
상기 발명이 이해를 명확하게 할 목적으로 설명하고 예시하기 위해 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명에 대한 특정 변화 및 변경이 첨부된 청구의 범위의 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 실시될 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 당업자에게 이의없이 명백할 것이다.

Claims (30)

  1. (a) 3차 아민의 존재하에, 화학식이
    Figure pat00029
    또는
    Figure pat00030

    (여기서, X는 O 또는 S이고; PG는 독립적으로 각각 히드록시기의 산소 원자와 함께 에스테르, 에테르 또는 카르보네이트를 형성하거나 또는 아미노기의 질소 원자와 함께 아미드 또는 카르바메이트를 형성하는 보호기를 나타냄)인 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체를 삼치환된 클로로실란 RaRbRcSi-Cl (여기서, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 치환 또는 비치환된 페닐로 이루어진 군에서 선택됨)으로 선택적으로 6-O-실릴화시켜 6-실릴화된 유도체를 생성하는 단계;
    (b) 생성된 6-O-실릴화된 유도체의 3-OH 위치를, 카르보디이미드 시약 및 촉매적인 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘의 존재하에 (R)-3-알카노일옥시알칸산 또는 히드록시-보호된 (R)-3-히드록시알칸산으로 선택적으로 아실화시켜 3-O-아실화된 유도체를 생성하는 단계;
    (c) 질소 보호기를 순차적으로 또는 동시에 선택적으로 탈보호시키고, 생성된 디아민을 펩티드 커플링 시약의 존재하에 (R)-3-알카노일옥시알칸산 또는 히드록시-보호된 (R)-3-히드록시알칸산으로 N,N-디아실화시키는 단계;
    (d) 클로로포스페이트 또는 포스포라미다이트 시약으로 4-위치에 보호된 포스페이트기를 도입하여 포스포트리에스테르를 생성하는 단계; 및
    (e) 포스페이트, 실릴 및 잔류하는 보호기를 동시에 또는 순차적으로 탈보호시키는 단계를 포함하는,
    화학식이
    Figure pat00031

    (여기서, X는
    Figure pat00032
    또는
    Figure pat00033
    이고,
    Y는 -O- 또는 -NH-이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 포화 및 불포화 (C2-C24) 지방족 아실기 중에서 선택되고; R8은 -H 또는 -PO3R11R12(여기서, R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C4) 지방족기임)이고; R9는 -H, -CH3 또는 -PO3R13R14 (여기서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨)이고; R8 및 R9 중 적어도 하나는 인-함유기이나, R8 및 R9가 모두 인-함유기는 아니며; 첨자 n, m, p, q, n', m', p' 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, p'와 m'의 합은 0 내지 6의 정수이며, 첨자 r은 독립적으로 2 내지 10의 정수이고; R3, R11 및 R12은 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 (C2-C24) 아실기이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고; R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 및 -OSO3R15 (여기서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨)에서 선택되고; R13은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17 및 -CONR17R18(여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨) 중에서 선택되고; Z는 -O- 또는 -S-임)인 아미노알킬 글루코사미나이드 4-포스페이트 화합물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, PG가 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기이고, 삼치환된 클로로실란 시약이 t-부틸디메틸클로로실란인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 3-O-아실화에 사용된 카르보디이미드 시약이 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드이고, 촉매가 4-피롤리디노피리딘인 방법.
  4. 제1항에 있어서, N-아실화에 사용된 펩티드 커플링 시약이 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 포스페이트 보호기가 벤질, 치환된 벤질, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸 또는 알릴인 방법.
  6. 제1항에 있어서, PG가 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐기이고, 삼치환된 클로로실란 시약이 t-부틸클로로디메틸실란이고, 포스페이트 보호기가 벤질인 방법.
  7. 제1항에 있어서, PG가 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기이고, 삼치환된 클로로실란 시약이 t-부틸클로로디메틸실란이고, 포스페이트 보호기가 벤질인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체의 화학식이
    Figure pat00034
    ,
    Figure pat00035
    , 또는
    Figure pat00036

    인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 글루코피라노스 유도체를 3차 아민의 존재하에 t-부틸클로로디메틸실란과 반응시켜 화학식이
    Figure pat00037

    인 6-O-실릴화된 유도체를 생성하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 글루코피라노스 유도체를 3차 아민의 존재하에 t-부틸클로로디메틸실란과 반응시켜 화학식이
    Figure pat00038

    인 6-O-실릴화된 유도체를 생성하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 글루코피라노스 유도체를 피리딘의 존재하에 t-부틸클로로디메틸실란과 반응시켜 화학식이
    Figure pat00039

    인 6-O-실릴화된 유도체를 생성하는 방법.
  12. (1) 루이스 산 촉매의 존재하에, 화학식이
    Figure pat00040
    또는
    Figure pat00041
    또는
    Figure pat00042

    (여기서, X는 O 또는 S이고; PG는 아세틸 또는 치환된 아세틸이고, PG'는 프탈로일 또는 치환된 프탈로일임)인 알콜 또는 티올을 화학식이
    Figure pat00043
    또는
    Figure pat00044

    (여기서, PG는 아세틸 또는 치환된 아세틸이고, PG'는 프탈로일 또는 치환된 프탈로일이고, Q는 Cl, Br, F, OAc 또는 C(CCl3)=NH임)인 글리코실 공여체로 글리코실화시켜 화학식이 각각
    Figure pat00045
    또는
    Figure pat00046
    또는
    Figure pat00047

    (여기서, X는 S 또는 O임)인 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체를 생성하는 단계;
    (2) 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체 중에 존재하는 O-연결된 아세테이트기를 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 또는 수산화암모늄으로 선택적으로 탈보호시키는 단계;
    (3) 단계 (2)로부터 생성된 탈아세틸화된 유도체를, 3차 아민의 존재하에 알킬 할라이드로 선택적으로 6-O-알킬화시켜 치환된 메틸, 치환된 에틸, 벤질 또는 치환된 벤질 에테르를 생성하는 단계;
    (4) PG 또는 PG'기를 알칼리 또는 다아민 염기로 선택적으로 탈보호시키는 단계;
    (5) 펩티드 커플링 시약의 존재하에 2개의 아미노기 및 3-OH 위치를 (R)-3-알카노일옥시알칸산 또는 히드록시-보호된 (R)-3-히드록시알칸산으로 동시에 또는 순차적으로 트리-아실화시키는 단계;
    (6) 클로로포스페이트 또는 포스포라미다이트 시약으로 4-OH 위치상에 포스페이트기를 도입하여 포스포트리에스테르를 형성하는 단계; 및
    (7) 포스페이트기, 6-O-알킬기 및 잔류 보호기를 동시에 또는 순차적으로 탈보호시키는 단계를 포함하는,
    화학식이
    Figure pat00048

    (여기서,
    X는
    Figure pat00049
    또는
    Figure pat00050
    이고,
    Y는 -O- 또는 -NH-이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 포화 및 불포화 (C2-C24) 지방족 아실기 중에서 선택되고; R8은 -H 또는 -PO3R11R12(여기서, R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H 또는 (C1-C4) 지방족기임)이고; R9는 -H, -CH3 또는 -PO3R13R14 (여기서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 -H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨)이고; R8 및 R9 중 적어도 하나는 인-함유기이나, R8 및 R9가 모두 인-함유기는 아니며; 첨자 n, m, p, q, n', m', p' 및 q'는 각각 독립적으로 0 내지 6의 정수이되, p'와 m'의 합은 0 내지 6의 정수이며, 첨자 r은 독립적으로 2 내지 10의 정수이고; R3, R11 및 R12은 독립적으로 포화 또는 불포화 지방족 (C2-C24) 아실기이고; R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸 중에서 선택되고; R6 및 R7은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 및 -OSO3R15 (여기서, R15 및 R16은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨)에서 선택되고; R13은 독립적으로 H, OH, (C1-C4) 옥시지방족기, -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17 및 -CONR17R18(여기서, R17 및 R18은 각각 독립적으로 H 및 (C1-C4) 지방족기 중에서 선택됨) 중에서 선택되고; Z는 -O- 또는 -S-임)인 아미노알킬 글루코사미나이드 4-포스페이트 화합물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, PG'가 프탈로일기 또는 테트라클로로프탈로일기인 방법.
  14. 제12항에 있어서, PG는 아세틸기인 방법.
  15. 제12항에 있어서, PG'가 프탈로일기이고, Q가 OAc이고, 루이스 산 글리코실화 촉매가 염화제2주석인 방법.
  16. 제12항에 있어서, PG'가 프탈로일기이고, Q가 C(CCl3)=NH이고, 루이스 산 촉매가 붕소 트리플루오라이드 에테레이트인 방법.
  17. 제12항에 있어서, PG'가 프탈로일기이고, Q가 C(CCl3)=NH이고, 루이스 산 촉매가 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트인 방법.
  18. 제12항에 있어서, PG가 아세틸기이고, Q가 OAc이고, 루이스 산 글리코실화 촉매가 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 염화제2철 또는 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 6-OH 보호기가 트리페닐메틸 또는 치환된 트리페닐메틸기인 방법.
  20. 제12항에 있어서, 프탈로일기를 히드라진 수화물, 알킬디아민 또는 수지-결합된 알킬디아민으로 제거하는 방법.
  21. 제12항에 있어서, 아미노기의 아실화에 사용되는 펩티드 커플링 시약이 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드인 방법.
  22. 제12항에 있어서, 3-OH 위치의 아실화에 사용되는 펩티드 커플링 시약이 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 메티오다이드이고, 상기 3-OH의 아실화를 4-피롤리디노피리딘 촉매의 존재하에 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 아미노 및 3-OH기의 아실화를 순차적으로 수행하는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 아미노 및 3-OH기의 아실화를 동시에 수행하는 방법.
  25. 제12항에 있어서, 포스페이트 보호기가 벤질, 치환된 벤질 또는 t-부틸인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체의 화학식이
    Figure pat00051
    또는
    Figure pat00052

    인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체를 메탄올 중 나트륨 메톡사이드로 탈-아세틸화시키고, 결과 생성물을 3차 아민의 존재하에 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜 화학식이
    Figure pat00053

    인 6-O-트리틸 유도체를 생성하는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 2-아미노-2-데옥시-β-D-글루코피라노스 유도체를 메탄올 중 나트륨 메톡사이드로 탈-아세틸화시키고, 결과 생성물을 3차 아민의 존재하에 트리페닐메틸 클로라이드와 반응시켜 화학식이
    Figure pat00054

    인 6-O-트리틸 유도체를 생성하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 6-O-트리틸 유도체를 수지-결합된 알킬디아민으로 N-탈보호시켜 화학식이
    Figure pat00055

    인 디아미노 디올을 형성하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 제28항에 기재된 화학식을 갖는 화합물을 수성 수산화바륨으로 N-탈보호시켜 화학식이
    Figure pat00056

    인 디아미노 디올을 형성하는 방법.
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