JP2933359B2 - NeuAcα2→6Ga1NAcα1→3Ser構造を含むオリゴペプチドの合成法 - Google Patents

NeuAcα2→6Ga1NAcα1→3Ser構造を含むオリゴペプチドの合成法

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JP2933359B2 JP18989290A JP18989290A JP2933359B2 JP 2933359 B2 JP2933359 B2 JP 2933359B2 JP 18989290 A JP18989290 A JP 18989290A JP 18989290 A JP18989290 A JP 18989290A JP 2933359 B2 JP2933359 B2 JP 2933359B2
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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、Neu Acα2→6GalNAcα1→3Ser構造を含
むオリゴペプチドの合成法及びその合成中間体に関す
る。
(従来の技術) ヒト赤血球膜糖タンパクであるグリコホリンを始めと
するムチン型糖タンパクには、以下の化学式(II)で示
される化合物を基本糖鎖として有するものが多く知られ
ている。
(式中NeuAcはN−アセチルノイラミン酸残基を、Galは
D−ガラクトース残基を、GalNAcはN−アセチル−D−
ガラクトサミン残基を、SerはL−セリン残基を、Thrは
L−トレオニン残基を示す)ヒト赤血球糖タンパクであ
るグリコホリン中における上記基本糖鎖は、種々のレク
チン、ウィルスの受容体として作用することが確認され
ている(V.T.Marchesi,T.W.Tillack,R.L.Jackson,J.P.S
egrest and R.E.Scott,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 69(19
72)1445−1449、及びJ.C.Paulson.J.E.Sadler and R.
L.Hill J.Biol.Chem,254(1979)2120−2124))。ま
た、グリコホリンのMN式血液型活性においては、上記の
糖鎖構造及びタンパク構造が抗MN抗体の結合に関与する
ことが示唆されている(H.Furthmayr,Nature 271(197
8)519−524、及びJ.E.Sadler,J.C.Paulson and R.L.Hi
ll,J.Biol.Chem.,254(1979)2112−2119)。グリコホ
リンでは、化学式(II)を基本単位とするオリゴペプチ
ド中、L−SerあるいはL−Thrが集積したN末端側が膜
の外側に露出して存在すると考えられているが、この構
造の役割については不明な点も多い。
上記化学式(II)を基本単位とするオリゴペプチドが
得られれば、かかるオリゴペプチドの生物学的意義の解
明に役立つ他、ウィルス等への感染、生体物質に対する
感作の診断、各種ムチン型糖タンパクの機能解明、構造
改変等への応用が可能となる。
しかるに、上記化学式(II)を基本単位とするオリゴ
ペプチドを得るためには、哺乳類の赤血球細胞から分離
・抽出するしか手段がなく、大量に入手することは不可
能であった。
上記オリゴペプチドを化学合成する方法が確立されれ
ば、大量入手が可能となる。
GalNAcまたはGalβ1→3GalNAcを含有する糖、あるい
は糖鎖の合成法については、以下の文献に記載されてい
る: H.Paulsen,et.al,Liebigs Ann.Chem,(1985),2028−
2048、 H.Paulsen,et.al,Garbohydr.Res,159,(1987),37−5
2、 H.Paul,et.al,Liebigs Ann.Chem,(1986),1435−144
7、 V.V.Beucomo,et.al,Carbohydr.Res,116,(1983),C9
−C12 V.V.Beucomo,et.al,Glycoconjugate J.,(1984),1,5
−8、 B.Ferrari,et.al,Tetrahedron,41,(1985),1939−19
44、 H.Kung,et.al,Angew,Chem,Int,Ed,Engl,25(1986),3
60−362、及び A.K.M.Amisiizzamav,et.al,Charbohydr.Res,174,(19
88),265−278。
また、N−アセチルノイラミン酸の立体選択的導入法
については、以下の文献に記載されている: Y.ItoとT.Ogawa,Tetrahedron Lett.,28,(1987),622
1−6224、 Y.ItoとT.Ogawa,Tetrahedron Lett.,29,(1988),398
7−3990、 Y.ItoとT.Ogawa,Tetrahedron,46,(1990),89−102、
及び Y.Ito,et.al,J.Am.Chem.Soc.,111,(1989),8508−8
51。
また、上記化学式(II)で示される化合物の合成法に
ついては、H.IijimaとT.Ogawa,Carbohydr.Res.,186,(1
989),107−118に記載されている。
上記合成法は、その意図する目的には適しているが、
化学式(II)の構造を基本単位とするオリゴペプチドの
合成には適用できない。
(発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段) 従って本発明は化学式(II)の構造の一部を基本単位
とするオリゴペプチドの合成法及びその合成中間体を提
供するものである。
すなわち、本発明は、 (式中Acはアセチル基を示し、nは2〜5の整数を表わ
す) で表わされる化合物(I)の合成法であって、化学式
(III)で表わされる化合物を化学式(IV)で表わされ
る化合物と反応させて糖ペプチド鎖を伸長することを特
徴とする方法 (式中Bnはベンジル基、Acはアセチル基を示し、nは1
〜4の整数を表わす) 式中Bnはベンジル基、 Fmocは を示す) 及び化学式(V)〜(VII)で表わされる化合物を提
供するものである。
尚、以下に本発明の合成法のスキームを示す。このス
キームは合成法の1例を示すものであって、本発明の範
囲を何ら制限するものではない。
スチーム中、 の化合物は、G.GrundlerとR.R.Schmidt,Liebigs Ann.Ch
em.,(1989),1826−1847に、 の化合物は、B.Lningら,Glycoconj,J,,(1986)21
−34に、 の化合物は、吉村ら、特開平1−228997号に記載されて
いる。
スキーム中以下の記号は以下の置換基を表わす。
Ac=アセチル基、Ph=フェニル基、 Bu t=t−ブチル基、 Bn=ベンジル基。
スキーム中以下の略号は以下の化合物を表わす。
DAST=ジエチルアミノサルファトリフルオリド EEDQ=2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2
−ジヒドロキノリン AIBN=アゾビスイソブチロニトリル 上記の反応スキーム中、好適に使用される試薬、反応
条件等を以下に記する。
尚、上記の反応スキームを の段階でD−ガラクトース誘導体とβ−グリコシド結合
せしめ、同様にL−セリンあるいはL−トレオニンと結
合した後にN−アセチルノイラミン酸残基を2ケ所に選
択適に導入すれば化合物(II)を満足する基本構造を構
築する事が可能である。本発明はその前段階として非常
に重要な知見と方法論を提供するものである。
(発明の効果) 本発明の方法及び合成中間体を用いることにより、有
用な化学式(I)のオリゴペプチドを大量に製造するこ
とが可能になった。
(実施例) 以下に実施例として本発明の製造方法を記する。実施
例中化合物番号は、前記スキーム中の化合物番号であ
る。
尚、本実施例において、 G.Grundlerらの方法(G.Grundler,et.al.Liebigs Ann.C
hem.,(1989),1826−1847)に従って製造し、 B.Lningらの方法(B.Lning,et.al.Glycoconj,J.,
,(1989),21−34に従って製造し、 吉村らの方法(吉村ら、日特開平1−228997号)に従っ
て製造した。
(例1) (14.8g)、t−ブチルクロロジフェニルシラン(16
g)、イミダゾール(8.5g)の混合物をジメチルホルム
アミド(90ml)中60℃にて2.5時間加熱撹拌した。冷後
反応液を氷水(300ml)に注ぎ、これをエーテルにて抽
出し、抽出液は水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。生じた粗結晶をn
−ヘキサン−エーテル(3:1)の混液て洗い濾過して結
晶(18.2g)を得た。洗液は濃縮後残渣をシリカゲル(5
00g)を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製し、
n−ヘキサン−酢酸エチル(3:1)にて溶出、更に目的
物(2.9g)を得た。(合計82.8%)Rf0.48(3:2、n−
ヘキサン−酢酸エチル)、融点102〜104℃(エーテルよ
り再結晶) ▲[α]20 D▼−8.0゜(c,2.4,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3):δ1.13(s,9H,CMe3),1.91
(s,3H,Ac),2.03(s,3H,Ac),2.17(s,3H,Ac),3.53
(dt,1H,J1.22,6.59Hz,H−5),3.73(dd,1H,J7.81,10.
99Hz,H−2),3.89(dd,1H,J6.59,11.23Hz.H−6),3.9
6(dd,1H,J6.59,11.23Hz,H−6′),4.46(d,1H,J7.81H
z,H−1),4.68(dd,1H,J3.42,10.74Hz,H−3),5.23
(dd,1H,J0.98,3.42Hz,H−4),7.36−7.45(m,6H,P
h),7.69−7.74(m,4H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ19.1(Me3),20.4(H
3CO),26.8[C(H3],61.2,63.6,66.5,70.7,71.
2,96.9(C−1),127.4,127.6,129.8,130.0,132.5,13
3.0,135.8,169.5(O),169.9(O) 元素分析:計算値(C28H35N3O8Si):C;59.03,H;6.19,N;
7.38 分析値C;58.93,H;6.19,N;7.37 (例2) (13.9g)をメタノール(120ml)とトルエン(30ml)の
混合液に溶解し0.1Nナトリウムメトキシド−メタノール
溶液(5ml)を加え室温にて3時間撹拌した。過剰のア
ンバーリスト15と撹拌して、濾過し塩基を除き、濾液を
減圧濃縮して、定量的に をシロップ状で得た。Rf0.49(9:1、クロロホルム−メ
タノール)、▲[α]20 D▼+44.9゜(c1.6,クロロホル
ム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3−D2O)δ1.12(s,9H,CMe3),3.
06(bt,1H,H−5),3.30(dd,1H,J3.26,10.26Hz.H−
3),3.48(dd,1H,J4.88,11.72Hz.H−6),3.57(dd,1
H,J5.86,11.72Hz,H−6′),3.59(dd,1H,J7.81,10.25H
z,H−2),3.79(d,1H,J3.26Hz,H−4),4.79(d,1H,J
7.81Hz,H−1)7.36−7.47(m,6H,Ph),7.70−7.76(m,
4H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ19.1(Me3),26.8[C
H3],61.9,66.7,68.6,72.1,74.1,97.3(C−
1),127.4,127.7,129.9,130.0,132.6,133.7,135.8 元素分析:計算値(C22H29N3O5Si):C;59.57,H;6.59,N;
9.47 分析値C;59.36,H;6.49,N;9.46 (例3) (22g):1,1−ジメトキシトルエン(22.4ml)、p−ト
ルエンスルホン酸(270mg)を無水アセトニトリル(400
ml)中室温にて1.5時間撹拌した。重曹水を加えて中和
した後減圧濃縮して大部分のアセトニトリルを留去し残
渣をエーテル抽出した。
抽出液を水、および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥後減圧濃縮した残渣をシリカゲル(800
g)を用いたカラムクロマトグラフィーにて精製した。
n−ヘキサン−酢酸エチル(3:2)にて溶出し、 (24g、91%)を得た。Rf0.47(1:1、n−ヘキサン−酢
酸エチル) ▲[α]19 D▼−3.4゜(c,2.2,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ1.14(s,9H,CMe3),2.68(b
r,1H,OH),2.90(brs,1H,H−5),3.36(br,1H,H−
3),3.64(dd,1H,J7.63,10.07Hz,H−2),3.79(brd,1
H,J12.20Hz,H−6),3.90(d,1H,J12.52Hz,H−6′),
3.96(d,1H,J3.66Hz,H−4),4.39(d,1H,J7.63Hz,H−
1),5.44(s,1H,PhC),7.33−7.42(m,9H,Ph),7.50
(m,2H,Ph),7.72−7.81(m,4H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ19.2(Me3),26.9[C
H3],61.3,66.8,68.7,71.4,74.4,96.8(C−
1),101.3(PhH),126.5,127.3,127.5,128.4,129.
4,129.7,129.8,133.0,135.9,136.0,137.6 元素分析:計算値(C29H33N3O5Si):C;65.51,H;6.26,N;
7.90 分析値C;65.71,H;6.31,N;8.00 (例4) (1.5g)と60%水素化ナトリウム(225mg)を無水テト
ラヒドロフラン(20ml)に懸濁し60℃1時間加熱撹拌し
た後、臭化ベンジル(860mg)を加えそのまま1夜加熱
撹拌をつづけた。冷後、氷の小塊を数個加えて過剰の水
素化ナトリウムをこわし、減圧濃縮して残渣を酢酸エチ
ル−エーテル(1:1)の混液にて抽出した。抽出液は水
および飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
後減圧濃縮して粗結晶を得た。n−ヘキサン−酢酸エチ
ルより再結晶して (1.36g)を針状結晶として得た、また母液濃縮物はシ
リカゲル(60g)上でカラムクロマトグラフィーにより
分離し、n−ヘキサン−酢酸エチル(4:1)にて溶出、
更に (0.14g)を得た。(合計収率85.3%)Rf0.57(7:3、n
−ヘキサン−酢酸エチル)融点147.5℃ ▲[α]22 D▼+24.5゜(c,1.3,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ1.13(s,9H,CMe3),2.85
(d,1H,J0.73Hz.H−5),3.23(dd,1H,J3.67,10.26Hz,H
−3),3.77(dd,1H,J1.83,12.45Hz,H−6),3.89−3.9
3(m,3H,H−6′,H−4,H−2),4.38(d,1H,J8.06Hz,H
−1),4.68(s,2H,PhC ),5.38(s,1H,PhC),7.2
7−7.41(m,14H,Ph),7.53−7.54(m,2H,Ph),7.71−7.
80(m,4H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ19.3(Me3),26.9[C
H3],64.8,66.3,68.9,71.5,72.4,77.9,96.9
(C−1),101.1[PhH0],101.1−138.0(A
r.C) 元素分析:計算値(C36H39N3O5Si):C;69.54,H;6.32,N;
6.76 分析値C;69.50,H;6.35,N;6.73 (例5) (1.39g)、氷酢酸(1.28ml)のテトラヒドロフラン(3
0ml)溶液に氷冷下0.23Mテトラブチルアンモニウムフル
オリド/テトラヒドロフラン溶液(39ml)を加えそのま
ま30分間撹拌した後、室温で終夜撹拌を続けた。減圧濃
縮後、残渣を酢酸エチル−エーテル(1:1)にて抽出し
た。抽出液は水、重曹水、および飽和食塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲル(100g)上トルエン−酢酸エチル(3:2)を用い
てカラムクロマトグラフィーを行い (0.83g、96.8%)を得た。
Rf0.25(7:3、トルエン−酢酸エチル) (例6) (750mg)を無水テトラヒドロフラン(15ml)に溶解
し、氷水上で冷却しつつジエチルアミノサルファトリフ
ルオリド(420μ)を加えた、続いて室温で30分撹拌
後、メタノール(0.5ml)を加えて過剰の試薬をこわ
し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−エーテル(1:
1)にて抽出し、抽出液は水および飽和食塩水洗いの
後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲル(100g)、トルエン−酢酸エチル(7:3)
を用いてカラムクロマトグラフィーを行い、フルオリド (591mg、78.4%)とフルオリド (99mg、13.1%)を各々結晶として得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ3.83(brs,1H,H−5),3.96
−4.06(m,3H,H−2,H−3,H−6),4.25(d,1H,J2.20Hz,
H−4),4.29(dd,1H,J1.47,12.82Hz,H−6′),4.74
(d,1H,J12.09Hz,C 2Ph),4.78(d,1H,J12.09Hz,C 2P
h),5.48[s,1H,PhC(O)],5.74(dd,1H,J2.56,5
3.48Hz,H−1),7.30−7.52(m,10H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ58.6(d,J23.1Hz,C−
2),64.9,68.8,71.3,72.2,74.2,100.8[PhH(O)
],106.9(d,J225.8Hz,C−1),126.1,127.7,128.0,1
28.1,128.5,129.0,137.3 元素分析:計算値(C20H20N3O4F):C;62.33,H;5.23,N;1
0.90F;4.93 分析値C;62.32,H;5.24,N;10.86F;5.08 1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ3.41(brs,1H,H−5),3.44
(ddd,1H,J1.10,3.30,10.26Hz,H−3),3.98(ddd,1H,J
7.69,10.26Hz,12.46Hz,H−2),4.02(brd,J12.82Hz,H
−6),4.09(brs,1H,H−4),4.33(dd,1H,J1.46,12.4
5Hz,H−6′),4.75(s,2H,C 2Ph),5.00(dd,1H,J7.6
9,52.75Hz,H−1),5.48[s,1H,PhC(O)],7.32
−7.54(m,10H,Ph)13 C−NMR(22.5MHz,CDCl3)δ62.0(d,J20.8Hz,C−
2),66.7(d,J6.10Hz,C−3),68.6,71.6,77.4(d J9.
8Hz,C−5),101.1[PhH(O)],102.2(d,J213.
6Hz,C−1),112.9,126.2,127.8,128.1,128.2,128.5,12
9.1,137.4 元素分析:分析値C;62.38,H;5.23,N;11.01F;5.18 (例7) ハフノセンジクロリド(246mg、649μmol)、過塩素
酸銀(137mg、661μmol)及び乾燥したモレシュラーシ
ーヴス4A粉末(1g)をアルゴン気流下無水ジクロロメタ
ン(8ml)中室温で30分間撹拌した。次に (または およびそれらの混合物でもよい、160mg、414μmol)と (195mg、438μmol)と無水ジクロルメタン(8ml)に溶
解し、冷却した(−20℃)上記混合物中に加えた。−20
℃〜−10℃で1.5時間撹拌後ピリジン(3ml)を加えて反
応を止め、クロロホルムで希釈した後セライトを通して
不溶物を濾過して除いた。濾液を水、重曹水、そして飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲル(75g)を用いてフラッシ
ュクロマトグラフィーにより調製した。トルエン−酢酸
エチル(4:1)で溶出し (226mg、67%)と (39mg、11.6%)を得た。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ3.75(s,1H,H−5),3.92
(m,2H),4.09(m,2H),4.21−4.26(m,4H),4.37(b,
t,1H,CAr2),4.47(dd,1H,J7.33,10.68Hz),4.74−4.
77(m,3H,PhC 2,α−H),5.10(d,1H,J2.44Hz,H−
1),5.41(d,1H,J,6.17Hz,C 2COPh),5.45[s,1H,PhC
(O)],5.96(d,1H,J7.94,NH),7.26−7.90(m,2
3H,Ph)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ47.1,54.6,58.8,63.5,66.
9,69.2,71.3,73.0,74.2,100.2(1JCH172Hz,C−1),10
0.8[PhH(O)],150.5(NHO),169.5(OOC
H2),191.0(CH2 OPh). 元素分析:計算値(C46H42N4O10):C;68.14,H;5.22,N;
6.91 分析値C;67.99,H;5.15,N;6.59 1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ3.30(s,1H,H−5),3.40
(dd,1H,J3.35,10.37Hz,H−3),3.89(dd,1H,J8.24,1
0.07Hz,H−2),3.97(dd,1H,J1.53,12.51Hz,H−6),
4.07(d,1H,J3.35Hz,H−4),4.09(dd,1H,J3.96,11.29
Hz),4.22−4.27(m,2H,H−6,Ar2 H),4.32−4.40
(m,3H,H−1,C 2OOCNH,β−H),4.46(dd,1H,J3.35,1
0.68Hz,β−H),4.74(s,2H,−C 2Ph),4.78(m,1H,
α−H),5.38(d,1H,J16.48Hz C 2COPh),5.45(d,1
H,J16.48Hz,C 2COPh),5.46[s,1H,PhC(O)],
6.05(d,1H,J8.24Hz,NH),7.26−7.81(m,23H,Ph)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ47.1,54.5,62.1,66.5,67.
1,67.5,69.0,69.2,71.6,72.3,77.8,101.1[Ph
(O))],102.1(1JCH161.1Hz,C−1),153.3(O
NH),169.4(OOCH2),191.6(CH2 OPh). 元素分析:計算値 分析値:C;67.72,H;5.23,N;6.83 (例8) (170mg、0.21mmol)を80%含水酢酸(7ml)中60℃で2
時間加熱撹拌した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(40
g)上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。酢
酸エチル−トルエン(7:3)にて溶出し、 (125mg、82.5%)を得た。
Rf0.18(1:1、トルエン:酢酸エチル) ▲[α]22 D▼+56.8゜(c,1.2,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ3.71(dd,1H,J3.66,10.37H
z,H−2),3.77(m,1H,H−6),3.86−3.92(m,2H,H−
5,H−6),3.99(dd,1H,J2.74,10.37Hz.H−3),4.04
(dd,1H,J3.05,10.99Hz,β−H),4.12(d,1H,J2.44Hz,
H−4),4.25(t,1H,J6.87Hz.Ar2C),4.31(dd,1H,J
3.66,10.99Hz,β−H),4.44(m,2H,C 2OOCNH),4.69
(d,1H,J11.29Hz,C 2PH),4.74(m,2H,C 2Ph,α−
H),5.01(d,1H,J3.36Hz,H−1),5.41(d,1H,J16.48H
z,C 2COPh),5.46(d,1H,J16.48Hz,CH2COPh),6.18
(d,1H,J8.55Hz,NH),7.30−7.89(m,18H,Ph)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ47.1,59.1,62.7,66.9,67.
2,70.5,71.8,75.7,99.5(C−1),120.0,125.1,127.1,
127.7,127.9,128.1,128.6,128.9,134.0,137.2,141.3,14
3.8,156.0(OONH),169.6(OOCH2),191.3(CH2
OPh). 元素分析:計算値(C39H38N4O10・1/2H2O):C;64.01,H;
5.37,N;7.66 分析値C;64.26,H;5.27,N;7.63 (例9) (80mg、111μmol)、シアン化第2水銀(97mg、384μm
ol)、臭化第2水銀(43mg、119μmol)および乾燥した
モレキュラーシーヴス4A粉末(1g)をアルゴン気流下四
塩化炭素(8ml)ジクロロメタン(4ml)を加え室温で30
分撹拌した後、氷−メタノール浴(−25℃)で冷却し
た。上記混合物中に直前に調製した (220mg、純度72%、約170μmol)の四塩化炭素(7ml)
溶液を加え、そのまま−25℃〜室温で1夜撹拌を続け
た。反応液を酢酸エチルにて希釈後、セライトを通して
濾過し、濾液は水および飽和食塩水にて洗條、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
C−300(50g)を用いてフラッシュクロマトグラフィー
にて分離し、わずかに不純物を含むフラクション(220m
g)を得た。これを更にBio−beadsS−X3(50ml)と溶媒
トルエンを用いたゲルパーミエーションクロマトグラフ
ィーにて精製し (148mg、85%)を得た。
Rf0.41(7:3、トルエン−酢酸エチル) ▲[α]23 D▼+44.6゜(c,1.2,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ1.66(s,3H,Ac)3.43(d,1
H,J7.62Hz,H−3b),4.94(d,1H,J3.36Hz,H−1a),5.08
(d,1H,J11.91Hz,COOC 2Ph),5.14(d,1H,J11.91Hz,CO
OCH2Ph),5.33(d,1H,J16.48Hz,C 2COPh),5.42(d,1
H,J16.48Hz,C 2COPh),5.94(d,1H,J8.24Hz,NH).13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ23.7(C 3CO),47.2(A
r2 H),51.6,54.6,57.8,59.0,62.3,65.2,66.8,67.4,6
7.6,69.3,70.8,72.4,73.2,80.7,98.9(C−1a),101.1
(C−2b),119.9−143.9(Ar C),167.1(CO),169.5
(CO),191.1(CO). 元素分析:計算値(C91H85N5O18S):C;69.49,H;5.70,N;
4.45 分析値C;69.08,H;5.70,N;4.41 (例10) (78mg、49.6μmol)をジクロロメタン(150μ)に溶
解しこれにチオ酢酸(800μ)を加え2日間室温にて
撹拌した。減圧にて濃縮後、残渣をシリカゲルC−300
(15g)を用いたフラッシュクロマトグラフィィーにて
精製した。トルエン−酢酸エチル(1:1)にて溶出し (72mg、91.4%)を得た。
Rf0.20(1:1、トルエン−酢酸エチル) ▲[α]21 D▼+35.8゜(c,1.4,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ1.64(s,3H,Ac),1.80(s,3
H,Ac),4.84(d,1H,J3.06Hz,H−1a),5.07(d,1H,J12.2
Hz,CO2C 2Ph),5.10(d,1H,J12.21Hz,CO2C 2Ph),5.2
7(d,1H,J16.48Hz,C 2COPh),5.48(d,1H,J16.48Hz,CH
2COPh),5.65(d,1H,J8.24Hz,NH),6.11(d,1H,J9.46H
z,NH)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ23.2(H3CO),23.6(
H3CO),47.1(Ar2 H),48.0,51.8,54.3,57.4,62.6,6
5.1,66.6,67.2,67.5,69.7,70.8,72.3,72.4,73.2,73.7,7
4.2,74.8,76.2,77.2,77.9,80.8,98.7(C−1a),101.0
(C−2b),119.9−143.7(Ar C),167.1(C=0),16
9.5(C=0),170.0(C=0),191.6(C=0). 元素分析:計算値(C93H93N3O19S):C;70.30,H;5.90,N;
2.64,S;2.02 分析値C;69.87,H;5.88,N;2.64,S;2.12 (例11) (84mg、52.9μmol)を80%含水酢酸(2.5ml)に溶かし
亜鉛末(1.0g)と共に室温で2.5時間撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し不純物
を除いた。。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(25
g)のカラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロ
ホルム−メタノール−酢酸(92:3:5)にて溶出し (75mg、96.5%) ▲[α]20 D▼+75.4゜(c,1.2,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ1.63(s,3H,Ac),1.66(s,3
H,Ac), 元素分析:計算値(C85H87N3O18S・2H2O):C;66.76,H;
6.09,N;2.79,S;2.13 分析値C;67.28,H;5.70,N;3.35,S;1.98 (例12) (70mg、47.6μmol)およびEEDQ(2−エトキシ−1−
エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、35mg、1
41.5μmol)をアルゴン気流下−15℃にて無水ジクロロ
メタン(1ml)に溶解し、L−バリンベンジルエステル
(29mg、142μmol)の無水ジクロロメタン(1.8ml)溶
液(市販のL−バリンベンジルエステル、p−トルエン
スルホン酸塩および当モルのトリエチルアミンより調製
したもの)を加え室温にて3日間撹拌した。
クロロホルムで希釈した後、1N塩酸、水、希重曹水、
水、および飽和食塩水で順次洗條し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥後濃縮した。残渣は薄層クロマトグラフィー
(0.5mm、20×20cm2枚)にて精製した。酢酸エチル−ト
ルエン(3:2)にて展開し を含む画分を得た。溶出物中には若干量のキノリンが残
存していた為アンバーリスト15(適当量)と撹拌、濾過
する事によってこれを除き、濃縮して (65mg、82.3%)を得た。
Rf0.43(3:7、トルエン−酢酸エチル) ▲[α]21 D▼+46.2゜(c,1.0,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ0.83(d,3H,J6.72Hz,CH3),
0.88(d,3H,J6.72Hz,CH3),1.64(s,3H,Ac),1.93(s,3
H,Ac),2.16(m,1H,Me2C),3.39(brd,1H,J10.07Hz,H
−3b),3.89(d,1H,J2.74Hz,H−4a),3.94(brt,1H,Ar2
C),4.96(d,1H,J12.21Hz,C 2Ph),5.07(d,1H,J11.
90Hz,C 2Ph),5.12(d,1H,J11.90Hz,C 2Ph),5.18
(d,1H,J11.91Hz,C 2Ph),5.85(brd,1H,J6.10Hz,N
H),6.03(brd,1H,J7.33Hz,NH),6.89(br,1H,NH),7.0
1−7.75(Ar)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ17.8(H3),1.90(
H3),23.3(H3CO),23.6(H3CO),31.3(Me2 ),4
7.2(Ar2 ),48.2,51.7,54.6,57.3,65.7,67.2,67.6.6
8.7,69.7,70.7,72.3,73.3,73.6,74.0,75.2,76.4,78.0,8
1.5,98.7(C−1a),101.0(C−2b),112.0−143.8(A
r),155.8(COONH),167.3(C=0),169.6(C=
0),169.7(C=0).170.0(C=0),171.8(C=
0), 元素分析:計算値(C97H102N4O19S):C;70.19,H;6.19,
N;3.38 分析値C;69.97,H;6.21,N;3.44 (例13) (61mg、36.7μmol)、1Mトリフェニルスズヒドリド/
ベンゼン溶液(309μ)、およびアゾビスイソブチロ
ニトリル(1mg)を無水トルエン(1.8ml)の溶液とし減
圧下超音波照射による脱気操作を行った後、アルゴンを
封入し100℃にて1夜加熱撹拌した。減圧濃縮して残渣
をシリカゲルC−300(20g)を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにより分離し、原料および目的物の混合し
た画分(44mg)と (8.7mg)を分離した。前者は再びトリフェニルスズヒ
ドリドとアゾビスイソブチロニトリルを用いて上記操作
を繰り返した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し の混合画分を得、これを薄層クロマトグラフィー(0.5m
m、20×20cm2枚)により分離した。(展開溶媒、酢酸エ
チル−トルエン7:3)、分離画分より (21.8mg、上と合わせて30.5mg、53.5%)を得た。
Rf0.31(7:3、酢酸エチル−トルエン) ▲[α]19 D▼+38.0゜(c,0.9,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ0.82(d,3H,J7.01Hz,C
),0.88(d,3H,J6.76Hz,CH3),1.73(s,3H,Ac),1.
92(s,3H,Ac),2.17(m,1H,Me2C),2.75(dd,1H,J4.5
1,12.77Hz,H−3bβ),4.02(brs,1H,H−4a),4.99(d,1
H,J12.26Hz,C 2Ph),5.08(d,1H,J12.26Hz,C 2Ph),
5.15(d,1H,J12.02Hz,C 2Ph),5.17(d,1H,J12.02Hz,C
2Ph),5.67(brd,1H,J6.26Hz,NH),6.12(brd,1H,J7.
01Hz,NH),6.57(br,1H,NH),7.15−7.75(Ar)13 C−NMR(CDCl3,22.5MHz)δ17.7(H3),1.90(
H3),23.3(H3CO),23.7(H3CO),31.4(Me2 ),3
7.2(C−3b),47.2(Ar2C),99.2(C−1a,C−2b),15
5.8(OONH),168.0(C=0),169.6(C=0),170.
0(C=0),170.3(C=0),172.0(C=0) 元素分析:計算値(C91H98N4O19):C;70.43,H;6.37,N;
3.61 分析値C;70.29,H;6.47,N;3.56 (例14) (29mg、18.7μmol)をモルホリン(0.7ml)と共に室温
で1時間撹拌した後、トルエンを加え減圧下モルホリン
を共沸除去した。残渣はシリカゲルC−300(10g)を用
いてフラッシュクロマトグラフィー精製した。トルエン
−エタノール(7:1)にて溶出し (23.8mg、95.8%)を得た。
Rf0.52(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]20 D▼+32.8゜(c,0.8,クロロホルム)1 H−NMR(CDCl3,500MHz)δ0.80(d,3H,J7.02Hz,CH3),
0.83(d,3H,J7.02Hz,CH3),1.77(s,3H,Ac),1.94(s,3
H,Ac),2.15(m,1H,Me2C),2.74(dd,1H,J4.27,12.81
Hz,H−3bβ),3.24(brt,1H)3.38(dd,1H,J3.05,10.68
Hz),3.47(ddd,1H,J4.27,10.07,11.44Hz,H−4b),3.56
(dd,1H,J3.97,10.07Hz),3.97(d,1H,J2.45Hz,H−4
a),4.73(d,1H,J3.97Hz,H−1a),5.10(d,1H,J12.21H
z,CO2C 2Ph),5.12(d,1H,J12.21Hz,CO2C 2Ph),5.16
(d,1H,J12.21Hz,CO2CH2Ph),5.18(d,1H,J12.21Hz,CO2
C 2Ph),5.97(d,1H,J9.16Hz,NH),7.17−7.40(Ph) 7.85(d,1H,J9.15Hz,NH) 元素分析:計算値(C76H88N4O17):C;68.66,H;6.67,N;
4.21 分析値C;68.58,H;6.68,N;4.22 (例15) (20mg、13.6μmol)、 (16.2mg、12.2μmol)およびEEDQ(10mg、40.4μmol)
を無水ジクロロメタン(0.8ml)中室温にて3日間撹拌
した。
減圧濃縮後残渣をBio−beadsS−X3(120ml)を用い
た。ゲルパーミエーショカラムクロマトグラフィーにか
けトルエン−酢酸エチル(4:1)にて溶出し、 を含む画分(約30mg)を得た。次にこれをシリカゲルの
薄層クロマトグラフィー(厚さ0.5mm、20×20cm)、展
開溶媒トルエン−酢酸エチル−エタノール(8:1:1)に
て更に精製し (25.1mg、74.0%)を得た。
Rf0.48(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]20 D▼+53.6゜(c,1.0,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ0.78(d,3H,J7.02Hz,CH3),
0.76(d,3H,J6.41Hz,CH3),1.63(s,3H,Ac),1.71(s,3
H,Ac),1.90(s,3H,Ac),1.93(s,3H,Ac),2.07(m,1H,
CMe2),2.74(dd,1H,J3.97,12.82Hz,H−3dβ),4.86
(d,1H,J3.66Hz,H−1a or H−1c),4.95(d,1H,J12.20H
z,C 2Ph),5.04−5.19(m,5H,C 2Ph),5.86(brd,1H,
J6.43Hz,NH)6.14(brd,1H,J7.63Hz,NH),6.48(brd,1
H,J8.55Hz,NH),6.89(br,1H,NH) 元素分析:計算値(C161H173N2O34S・5H2O):C;67.32,
H;6.42,N;3.41 分析値C;67.39,H;6.07,N;3.43 (例16) (26.8mg、9.6μmol)、1Mトリフェニルスズヒドリド/
ベンゼン溶液(400μ)およびアゾビスイソブチロニ
トリル(1mg)を無水ベンゼン(100μ)溶液とし脱気
した後アルゴン気流下で90℃2時間加熱撹拌した。減圧
濃縮し残渣をシリカゲルC−300(13g)を用いてフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製、トルエン−酢酸エ
チル−エタノール(10:10:1)にて分離し目的物と未反
応原料の混合した画分を得た。(混合比約1:1)、これ
を再び1Mトリフェニルスズヒドリド/ベンゼン溶液(25
0μ)、アゾビスイソブチロニトリル(1mg)無水ベン
ゼン(150μ)と共に上記同様2.5時間加熱した。再び
クロマトグラフィーにより目的物と原料混合画分(6:
1)を分離し更にもう一度、反応を繰り返した。カラム
クロマトグラフィーにより目的物と未反応原料(19:1)
の画分を得、これを逆相カラム(COSMOSIL,ODS,20φ×2
50mm)、97%含水メタノールを用いて高速液体クロマト
グラフィーにて分離し、 (20.4mg、79.2%)と (1.0mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3,500MHz)δ0.78(d,3H,J7.02Hz,CH3),
0.80(d,3H,J8.24Hz,CH3),1.72(s,3H,Ac),1.92(s,3
H,Ac),1.94(s,3H,Ac),2.09(m,1H,CMe2),2.73
(m,2H,H−3bβ,dβ),4.01(brs,2H,H−4a,c),4.96
(d,1H,J12.21Hz,CO2C 2Ph),5.06(d,1H,J12.20Hz,CO
2C 2Ph),5.08(d,1H,J12.20Hz,CO2C 2Ph),5.14(d,
2H,J11.90Hz,CO2C 2Ph),5.15(d,1H,J12.20Hz,CO2C
2Ph),5.72(br,1H,NH),6.34(brd,2H,NH),6.93(br,
1H,NH),6.98(brd,1H,NH) 元素分析:計算値(C155H169N7O34・6H2O):C;66.92,H;
6.56,N;3.52 分析値C;66.89,H;6.13,N;3.45 (例17) (17.3mg、6.5μmol)をモルホリン(0.5ml)と共に室
温で1.5時間撹拌しトルエンを加え減圧下モルホリンを
共沸除去した。残渣をシリカゲルC−300(7g)上、ト
ルエン−エタノール(8:1)を溶媒としてフラッシュク
ロマトグラフィーし (15.0mg、94.6%)を得た。
Rf0.45(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]21 D▼+43.5゜(c,1.4,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,CDCl3)δ0.80(d,3H,J7.02Hz,CH3),
0.83(d,3H,J6.71Hz,CH3),1.73(s,3H,Ac),1.76(s,3
H,Ac),1.94(s,3H,Ac),1.96(s,3H,Ac),2.11(m,1H,
CMe2),2.74(m,2H,H−3bβ,dβ),3.95(brs,1H)an
d4.01(brs,1H)(H−4a,c),4.72(d,1H,J3.66Hz)an
d4.80(d,1H J3.36Hz)(H−1a,c),4.98(d,1H,J12.2
1Hz,COOC 2Ph),5.06(d,1H,J11.91Hz,COOC 2Ph),5.
08(d,1H J11.91Hz,COOC 2Ph),5.13(d,1H J12.21HH
z,COOC 2Ph),5.14(d,1H J12.21Hz,COOC 2Ph),5.15
(d,1H J12.21Hz,COOC 2Ph),6.30(d,1H,J9.15Hz,N
H),6.48(d,1H,J8.16Hz,NH),6.68(d,1H,J7.97Hz,N
H). 元素分析:計算値(C140H159N7O32・3H2O):C;67.10,H;
6.64,N;3.91 分析値C;67.09,H;6.30,N;3.92 (例18) (13.2mg、9.0μmol)、 (15.8mg、6.4μmol)およびEEDQ(7mg、28μmol)を無
水ジクロルメタン(0.6ml)中室温にて4日間撹拌し
た。減圧濃縮後、残渣をBio−beadsS−X3(120ml)、ト
ルエン−酢酸エチル(4:1)を用いたカラムを通し縮合
物を含む画分(24mg)を得た。これを更に薄層クロマト
グラフィー(厚さ0.5mm、20×20cmのプレート)にて精
製した。酢酸エチル−トルエン−エタノール(11:8:1)
にて展開し (21.6mg、85.8%、を単離した。
Rf0.56(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]21 D▼+51.3゜(c,1.1,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,DMSO−d6,80℃)δ0.73(d,3H,J6.72H
z,CH3),0.76(d,3H,J6.71Hz,CH3),1.56(brt,2H,H−3
dα,H−3fα),1.77(s,3H,Ac),1.82(s,6H,2Ac),1.8
3(s,9H,3Ac),1.95(m,1H,CMe2),2.67(dd,2H,J3.7
2,12.21Hz,H−3d β,H−3fβ),3.24(d,1H,J9.77Hz,H
−3bα),4.87(d,1H,J12.21Hz,COOC 2Ph),5.04−5.1
0(m,4H,COOC 2Ph),5.15(d,1H,J12.51Hz,COOC 2P
h),5.24(d,2H J12.20Hz,COOC 2Ph),6.77(d,1H J9.
76Hz,NH),6.84(d,1H,J9.77Hz,NH),6.99(d,1H,J9.46
Hz,NH),7.63(d,1H,J7.93Hz,NH),7.96(br,1H,NH),
8.03(d,1H,J8.24Hz,NH). 元素分析:計算値(C225H244N10O49S・3H2O):C;68.27,
H;6.37,N;3.54 分析値C;68.18,H;6.21,N;3.50 (例19) (20mg、5.1μmol)を無水ベンゼン(100μ)に溶か
し1Mトリフェニルスズヒドリド/ベンゼン(400μ
)、アゾビスイソブチロニトリル(1mg)を加え の反応例と同様90℃、2時間加熱撹拌した。前例と同じ
く粗反応物より目的物と未反応物の混合画分を分離し、
再び反応に供したこの操作を2度繰り返し (93:7)の混合物(17.8mg)を得た。次にこれを前例と
同じ条件下、高速液体クロマトグラフィー分離し (13.2mg、67.9%)を得た。
Rf0.54(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]21 D▼+47.3゜(c,0.6,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ0.68(d,3H,J6.41Hz,C
H3),0.73(d,3H,J6.71Hz,CH3),1.50(brm,3H,H−3b
α,H−3dα,H−3fα),1.77(s,3H,Ac),1.81(s,3H,A
c),1.82(s,3H,Ac),1.86(brs,9H,3Ac),2.69(brd,3
H,H−3bβ,H−3dβ,H−3fβ),5.04−5.28(m,8H,COOC
2Ph),7.03(brd,1H,NH). 元素分析:計算値(C219H240N10O49・4H2O):C;68.00,
H;6.46,N;3.62 分析値C;67.80,H;6.35,N;3.56 (例20) (11mg、2.9μmol)をモルホリン(0.5ml)中室温で1.5
時間撹拌した。
減圧下、トルエンと共沸にてモルホリンを除き、残渣
をシリカゲルC−300(7g)とトルエン−エタノール
(8:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにて精
製し、得られた目的物を更にBio−beadsS−X2(20ml)
と酢酸エチル−トルエン(3:1)を用いたカラムにて精
製し、 (9.8mg、94.6%)を得た。
Rf0.46(5:1、トルエン−エタノール) ▲[α]22 D▼+49.9゜(c,0.5,クロロホルム)1 H−NMR(500MHz,DMSO−d6,80℃)δ0.73(d,3H,J7.02H
z,C ),0.77(d,3H,J7.02Hz,CH3),1.58(m,3H,H−3
bα,H−3dα,H−3fα),1.77(s,3H,Ac),1.82(s,6H,2
Ac),1.83(s,9H,3Ac),1.95(m,1H,CMe2),2.66(m,
3H,H−3bβ,H−3dβ,H−3fβ),4.90(d,1H,J12.51Hz,C
OOC 2Ph),5.06(d,1H,J12.21Hz,COOC 2Ph),5.08
(d,1H,J12.21Hz,COOC 2Ph),5.09(d,1H,J12.52Hz,CO
OC 2Ph),5.10(d,1H,J12.21Hz,COOC 2Ph),5.22(d,
1H,J12.21Hz,COOC 2Ph),5.23(d,1H,J12.21Hz,COOC
2Ph),5.24(d,1H,J12.51Hz,COOC 2Ph),6.82(brd,1H
NH),7.02(brd,1H,NH),7.63(br,2H,NH),7.97(br
d,1H,NH),8.03(brd,1H,NH). 元素分析:計算値(C204H230N10O47・3H2O):C;67.53,
H;6.56,N;3.86 分析値C;67.73,H;6.32,N;3.26 (例21) (10.5mg、4.3μmol)を80%含水メタノール(5ml)に
溶解し20%Pd(OH)−C(10mg)を加え、水素気流
下、室温にて5日間加水素分解反応を行った。
反応混合物はセライトを通して濾過した後、減圧濃縮
し、残渣をSephadex LH−20(10ml)カラムに通した。
水にて展開し、目的物を含む画分を合わせ減圧濃縮して (5.0mg)を得る。これは更にファルマシア社FPLC Mono
Q(HR5/5)を用いた。イオン交換クロマトグラフィー
により精製した重炭酸アンモニウム塩を含むグラジエン
ト溶出により目的とする画分を得、減圧濃縮及び凍結乾
燥を繰り返し (3.1mg、56.5%)を得た。1 H−NMR(500MHz,D2O)δ0.92(d,3H,J6.72Hz,CH3),0.
93(d,3H,J7.02Hz,CH3),1.68(brt,2H,J12.51Hz,H−3b
α H−3dα),2.02(s,9H,3Ac),2.03(s,3H,Ac),2.15
(m,1H,Val−βH),2.71(dd,1H,J4.52,12.51Hz,H−3b
β or H−3dβ),2.74(dd,1H,J4.58,12.20Hz,H−3bβ
or H−3dβ),3.57(dd,2H,J1.52,8.85Hz,H−7b,H−7
d),3.63(dd,2H,J6.71,12.51Hz,H−9b,H−9d),3.82
(t,2H,J10.37Hz,H−5b,H−5d),3.96(brs,2H,H−4a,H
−4c),4.40(brt,1H,Serα−H),4.80(brt,1H,Ser
α−H),4.86(d,1H,J3.96Hz,H−1a or H−1c),4.88
(d,1H,J3.36Hz,H−1a or H−1c). (例22) (9.0mg、2.5μmol)を90%含水メタノール(7ml)中20
%Pd(OH)−C(10mg)を加え、水素気流下、室温に
て5日間加水素分解した。
反応混合物はセライトを通して濾過した後、減圧濃縮
し、残渣をSephadex LH−20(10ml)のカラムに通し、
水にて溶出した画分を減圧濃縮し、これはファルマシア
社FPLC Mono Q(HR5/5)を用いた。イオン交換クロマト
グラフィーを行った。重炭酸アンモニア塩を加えたグラ
ジエント溶出により目的とする画分を得、減圧濃縮、更
に凍結乾燥を繰り返す事により塩を除き (3.5mg、74.7%)を得た。1 H−NMR(500MHz,D2O,20℃);δ0.89(d,3H,J7.01Hz,C
H3),0.90(d,3H,J6.72Hz,CH3),1.69(m,3H,H−3bα H
−3dα,H−3fα),2.02(s,9H,3Ac),2.04(s,3H,Ac),
2.05(s,3H,Ac),2.06(s,3H,Ac),2.74(m,3H,H−3b
β,H−3dβ,H−3fβ),4.41(br,1H,Ser α−H). (D2O 60℃):4.68(brt 1H Serα−H),4.74(br,1
H Ser α−H),4.88(d,1H,J3.06Hz),4.89(d,1H,J3.
35Hz),4.92(d,1H,J3.35Hz),(H−1a,H−1c,H−1
e)
フロントページの続き (72)発明者 杉本 守 東京都中野区上高田1―26―8 (56)参考文献 Tetraheclron Lett ers,Vol.31(47),p6897− 6900(1990) (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07K 9/00,1/02 C07H 15/04 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 (式中、Acはアセチル基を示し、nは2〜5の整数を表
    わす) で表わされる化合物(I)の合成法であって、化学式
    (III)で表わされる化合物を化学式(IV)で表わされ
    る化合物と反応させて糖ペプチド鎖を伸長することを特
    徴とする方法。 (式中、Bnはベンジル基、Acはアセチル基を示し、nは
    1〜4の整数を表わす。) (式中、Bnはベンジル基、Acはアセチル基、 Fmocは を示す。)
  2. 【請求項2】式(IV)の化合物を下記の式(VI)で表さ
    れる化合物から合成することを更に含む、請求項1に記
    載の方法。 (式中、Bnはベンジル基、Phはフェニル基を示し、R4
    R5はともに水素原子、又はR4とR5でベンジリデン基又は
    イソプロピリデン基を形成し、 Fmocは を示す。)
  3. 【請求項3】式(VI)の化合物を下記の式(V)で表さ
    れる化合物から合成することを更に含む、請求項2に記
    載の方法。 (式中、Bnはベンジル基を示し、Xはフッ素原子、臭素
    原子から成る群より選ばれるハロゲン原子である。)
  4. 【請求項4】以下の化学式(IV)で示される化合物。 (式中、Bnはベンジル基、Acはアセチル基、 Fmocは を示す。)
  5. 【請求項5】以下の化学式(V)で示される化合物。 (式中、Bnはベンジル基を示し、Xはフッ素原子、臭素
    原子から成る群より選ばれるハロゲン原子である。)
  6. 【請求項6】以下の化学式(VI)で示される化合物。 (式中、Bnはベンジル基、Phはフェニル基を示し、R4
    R5はともに水素原子、又はR4とR5でベンジリデン基又は
    イソプロピリデン基を形成し、 Fmocは を示す。)
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