EA001356B1 - Дигликозилированные 1,2-диолы как псевдосоединения сиалил- lewis x и сиалил-lewis a - Google Patents

Abstract

Соединения формулы Iв которой Х представляет остаток негликозидного алифатического 1,2-диола;Rпредставляет остаток формулы IIIRпредставляет водород, С-Салкил или Сарил;в качестве миметиков сиалил-Льюис'а Х и сиалил-Льюис'а А.

Description

Настоящее изобретение относится к псевдосоединениям сиалил-ЬемА Х и сиалил-Бемтк А, в которых натуральный тетрасахарид, остаток нейраминовой кислоты, заменен метилом в 8-конфигурации, замещенным одним карбоксильным остатком и одним другим заместителем, а Ν-ацетилглюкозаминовый остаток заменен негликозидным остатком 1,2-диола; к способам получения этих соединений; и к использованию указанных псевдосоединений в терапевтических методах.

Сложный воспалительный процесс, который имеет несколько стадий, представляет собой естественную реакцию организма на повреждение, которым, например, является также поражение инфекционными агентами. Под действием цитокинов эндотелий, который выстилает кровеносные сосуды, экспрессирует на своей поверхности адгезивные белки. Селектины Р и Е, посредством белок-углеводного взаимодействия с гликолипидами и гликопротеинами на мембране лейкоцитов, индуцируют так называемый эффект катящихся лейкоцитов. Эти лейкоциты замедляются в этом процессе и на их поверхности происходит активация некоторых белков (интегринов), которые обеспечивают прочную адгезию лейкоцитов к эндотелию. После этого происходит миграция лейкоцитов в поврежденную ткань.

Если описанный процесс происходит регулируемым образом, то через определенный промежуток времени это повреждение ткани устраняется без каких-либо значительных неблагоприятных последствий. В противном случае, то есть в случае некоторых острых и хронических воспалительных процессов, при которых миграция лейкоцитов происходит нерегулируемым образом, эти процессы приводят к тяжелым заболеваниям организма. К таким случаям можно отнести кардиогенный шок, инфаркт миокарда, тромбоз, ревматизм, псориаз, дерматиты, острый респираторный дистресс-синдром и рак с метастазами |1Эакщ.1р1а Е., Као Β.Ν.Ν., Εχρ. Θρίη. Эгидк 3: 709-724 (1994)].

Было проведено уже несколько исследований в целях разработки лекарственных средств, которые могли бы в некоторых случаях воспрепятствовать развитию этих нежелательных процессов [Па8дир1а Е., Као Β.Ν.Ν., Εχρ. Θρίη. Эгидк 3: 709-724 (1994)]. Одним из способов предупреждения взаимодействия между Р- и Еселектинами и их рецепторами на мембране лейкоцитов является предупреждение эффекта качения путем имитации соответствующих эпитопов. Это также приводит подавлению последующих процессов. Одним из самых малых углеводных эпитопов, служащего лигандом для Е-селектина, является соединение сиалил-Бе\\т5 Х [нейраминовая кислота-а(2->3)-галактозаβ (1 ->4)-(фукоза-а(1->3)-№ацетилглюкозамин (8Ье^х)].

В ЕР-А-0579196 в качестве соединений, конкурирующих с натуральными лигандами за связывание с Е-селектином, предложены соединения, имитирующие (кЬе^х), в которых остаток нейраминовой кислоты заменен остатком молочной кислоты. В XVО 93/10796 описаны соединения, которые вместо остатка нейраминовой кислоты содержат остаток α-гидроксикислоты. В νθ 93/23031 описаны псевдосоединения, в которых Ν-ацетилглюкозаминовый остаток (остаток ΟΙοΝΑο) заменен на Р.Р-1.2циклогександиокси. Однако, все эти соединения объединяет тот факт, что аффинность связывания между ними и Е-селектином лишь очень незначительно превышает афинность связывания натуральных (8Ье^х), а иногда даже ниже аффинности природных соединений, и является недостаточной для достижения терапевтического эффекта.

Неожиданно было обнаружено, что одновременная замена остатка нейраминовой кислоты 8-конфигурированным метилом, замещенным одним карбоксильным остатком и одним другим заместителем, и Ν-ацетилглюкозаминового остатка негликозидным остатком алифатического диола приводит к исключительно высокой аффинности связывания полученного соединения. Кроме того, эти новые соединения являются химически и структурно более простыми, имеют более низкую молекулярную массу и могут быть получены в больших количествах и более простыми методами химического синтеза.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

в которой

Х представляет остаток негликозидного алифатического 1,2-диола;

Кг представляет группу формулы III

К₂ представляет водород, С1-С1₂алкил или С6арил;

Из представляет водород или М_у;

К₄ представляет С1-С_£2алкил, С₂-С_£2алкенил, С₃-С1₂циклоалкил, С₃-С_£2циклоалкенил, С₂Сц гетероциклоалкил, С₂-Сц гетероциклоалкенил, С₆-С_£0арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-Сцаралкил, С₆-С_£0гетероаралкил, С₈-Сцаралкенил или С7-С10гетероаралкенил, которые незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК_к1, ОС(О)К_к4, С(О)К_к2, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, МК.₂₀8О₃М_у, С1-С_£2ал кил, С₂-С12алкенил, С1-С1₂алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇-С₁₁ аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид;

К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил;

Кд представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил;

К₂ и Й₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил;

у равен 1 и М обозначает моновалентный металл или у равен 1/2 и М обозначает двухвалентный металл;

причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, галоген, С(О)ОК.₈₁, ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, КЙгоЗОзМу, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, включая физиологически приемлемые соли указанного соединения.

Предпочтительны соединения, где Х представляет линейный или разветвленный С₂-С₂₀алкилен, -алкенилен, С3-С12-циклоалкилен, -циклоалкенилен, С₃-С₁₁ -гетероциклоалкилен или -гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-.

В соединениях формулы I, где Х предпочтительно представляет остаток 1,2-диола, имеющего формулу

в которой

К и К.₆ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; либо Й₅ и К.₆. взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен, С₃-С₁₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен и С₃-С₁₁гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-; где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОКь ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, NΚ₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где Κ,,ι представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероцикло алкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; Κ·ι представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; К₂ и Й₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл. При этом предпочтительны соединения, где К.₅ и Йе (а) являются незамещенными или замещенными С₁-С₁₂алкилом или С₁-С₁₂алкокси;

(б) вместе с группой -СН-СН- представляют 5-8-членный карбоцикл;

(в) вместе с группой -СН-СН представляют 5-8-членный гетерокарбоцикл;

(г) независимо друг от друга представляют водород, незамещенный Ц-С₁₂алкил или С₁-С₁₂ алкил, который замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -С(О)ОК₈₁. -ОС(О)к,₄. -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичный амино, вторичный амино, Сз-С₁₂циклоалкил, С₁С₆алкокси, фенилокси и бензилокси; незамещенный С₃-С₁₂циклоалкил или С₃-С₁₂циклоалкил, который замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -С(О)ОК₈₁. -ОС(О)К₈4, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичный амино, вторичный амино, С₁-С₆алкил, С₁-С₆ алкокси, фенилокси и бензилокси; С₆-С₁₀арил, который незамещен или замещен -С(О)ОК₈₁. -ОС(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичным амино, вторичным амино, С₁-С₆алкилом или С₁С₆алкокси; С₃-С₉гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы кислорода и азота; или С₇-С₁₂аралкил, который незамещен или замещен -С(О)ОК₈₁. -ОС(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичным амино, вторичным амино, С1-С6алкилом или С1С6алкокси;

(д) вместе с группой -СН-СН- представляют 5-12 карбоцикл или 5- или 6-членный гетерокарбоцикл с гетероатомом, выбранным из группы, включающей атомы кислорода и азота; или (е) вместе с группой -СН-СН- представляют С₃-С₁₂циклоалкилен, С₄-С₁₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен или С₃-С₁₁гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-;

где циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁. ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, МК₂₀8О₃М_у. С₁-С₁₂алкил, С₂С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉ гетероарилокси, С₇-С₁₁ аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где Κ,,ι представляет водород, М_у. С₁-С₁₂ алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил;

К,,₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; а К₂ и К₂₀ представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2. а М обозначает двухвалентный металл.

Предпочтительными являются соединения, где К.₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен или С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен, где гетероатомом является атом азота, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен или С₂-С₁₁гетероциклоалкилен, где гетероатомом является атом азота, причем указанные циклоалкилен и гетероциклоалкилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОК₈₁, ОС(О)к,₄. С(О)К2, ΝΚ8Κ9, С1-С12алкил, ВДО)^^^)-. -С(О)^)_рМк8К_9. К88(О)2^^(К9)-.

К8К^С(О)-^)_Р^К9)-. К8ОС(О)^^(К9)-. -ОС(О)^Н)_|ЦК.8К.9₁. и К.10-8О2-, где К^. К9. Кю и К₄₀ независимо друг от друга представляют водород, ОН, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С16аралкил, С8-С16 аралкенил с С2-С6алкениленом и С6-С10арилом, С6-С15гетероаралкил, С6-С15гетероаралкенил, или ди-С6-С10арил-С1-С6-алкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы. включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁. ОС(О)К₈₄. С(О)К,₇· нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у. О8О₃М_у. МК.₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероцикло алкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К,,₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; К,₇ и К₂₀ представляют водород,

С1-С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С₃-С1₂циклоалкил, С₃-С1₂циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; а заместители алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл;

либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

В указанной выше группе предпочтительными являются соединения, где К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, С1С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₆ аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе, и С₆-С₁₀арил, С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₆алкениленом и С6-С10арилом, или ди-С6-С10арил-С1-С6 алкил, где К₈ и К₉ являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, СООН, С(О)ОМ_У, С₁-С₁₂ алкил, С₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, 8О₃М_У, О8О₃М_У, МК₂₀8О₃М_У, ΝΟ₂, амино, первичный амино, вторичный амино, и С^ а К₂₀ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С₇-С₁₀гетероалкенил; у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у =1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

В указанной группе предпочтительными также являются соединения, где К₁₀ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₆аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе, и С6-С10арил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)ОМУ, С1-С12алкил, С1-С6алкокси, С6С₁₀арил, 8О₃М_У, нитро, амино, первичный амино, вторичный амино и циано; или С8С16аралкенил с С2-С6алкениленом и С6С₁₀арилом, или ди-С₆-С₁₀арил-С₁-С₆алкил.

Кроме того, предпочтительными являются соединения, где К₅ и Кб, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен или С₂-С₁₁гетероциклоалкилен, имеющий в качестве гетероатома азот; и где циклоалкилен и гетероциклоалкилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОК₈₁, ОС(О)1А. С(О)К₂, ΝΗ₂, С1-С12алкил, ад-О)ВДЙ9)-, -Ο^ΝΚΚ, К«15(О)да>)-, К8ОС(О)\(Н.)- и К10-8О2-, где К9 представляет водород, а К₈ представляет С₁-С₁₂ алкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₁₂алкокси; К₁₀ представляет С1-С12алкил, С6-С10арил или С7-С11 аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С1-С12 алкилами; К₈₁ и К,,₄ представляют С₁-С₁₂алкил, а Кд представляет С₁-С₁₂циклоалкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил или С6-С10арил, а заместители алкил, циклоалкенил, циклоалкил и арил, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОК,_Г и ОС(О)К₄', где Кг представляет М_У или С₁-С₁₂алкил, а К₄' представляет С₁С12алкил; у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Особенно предпочтительны соединения, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют циклогексилен.

Еще более предпочтительными соединениями являются соединения, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен.

При этом предпочтительны соединения, где К и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен; где гетероатом является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей С(О)ОК,1, С(О)К,2, С(О^КК, ΝΗ2, 8О3Му, С1С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₂гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9 гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, сульфонгидразид; и где один или несколько атомов С на кольце являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, ОС(О)К₄, ΝΗ₂, О8О₃М_у, \К_; 8ОА1... С₁-С₁₂ алкокси, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉гетероарилокси, С₇С₁₁ аралкилокси, первичный амино, вторичный амино, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_У, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероцикло алкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, ОН, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀ арил, С5-С9гетероарил, С7-С16аралкил, С6-С15 гетероаралкил, С8-С16аралкенил с С2-С6 алкениленом и С₆-С₁₀арилом, или ди-С₆-С₁₀арил-С₁-С₆ алкил, либо К₈ и К₉, взятые вместе, представляют тетраметилен, пентаметилен, -(СН₂)₂-О(СН₂)₂-, -(СН₂)₂-8-(СН₂)₂- или -(СН2)2-КЕ₇(СН₂)₂-, и К₇ представляет Н, С1-С₆алкил, С₇-С₁₁ аралкил, С(О)Е₈₂, или сульфонил; К₈₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С_з-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇С₁₁аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Более предпочтительны соединения, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен; где гетероатом является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей С(О)ОК₈₁, С(О)К₈₂, С(О)КК₈К₉ и К₁₀-8О₂-, а один или несколько атомов С на кольце являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, ΝΗ₂, К₈8(О)₂К(К₉)-, К₈С(О)К(К₉)- и К₈ОС(О^(К₉)-, где К₉ представляет водород, а К₈ представляет С₁-С₁₂ алкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₁ аралкил, где алкил, арил и аралкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С1-С12 алкокси; К₁₀ представляет С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₀ арил или С7-С11аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₆алкилами; К₈₁ представляет С₁-С₁₂алкил, а К₈₂ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃С₁₂циклоалкенил, С₃-С₁₂циклоалкил или С₆-С₁₀ арил; а заместители алкил, циклоалкенил, циклоалкил и арил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)К_8Г и ОС(О)Е₈₄', где К_8Г представляет М_у или С₁-С₁₂алкил, а К₈т представляет С₁-С₁₂алкил; у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Особенно предпочтительными являются также соединения, где Х представляет циклогексилен или пиперидилен, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, ΝΗ2, С3Н7, -С(О)С₆Н₅, -С(О)(СН₂)₈С(О)ОСН₃,

-С(О)[СН(ОН)ЬС(О)ОЖ С(О)-С6Н8(ОН)з,

-С(О)-С6Н_П, -С(О)ОСзН7, -С(О)ЯНС6Н₅, -ЯН8(О)2СН2С6Н5, -ЯНС(О)ОСН2С6Н5,

-ЯНС(О)С6Нз(ОСНз)2, -8(О)2-С4Н9,

-МНС(О)ЯНС6Н5, -8(О)2-С6Н4СНз,

-8(О)2СН2С6Н₅, и -8(О)2-(СН2)СщН7.

К предпочтительным относятся и соединения, где К₂ представляет С₁-С₆алкил, а также соединения, где Е₁ соответствует группе формулы III

в которой

К_з представляет водород или М_у; и

К₄ представляет С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С_з-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₈₄, С(О)К₈₂, нитро, ИН₂, циано, 8О_зМ_у, О8О_зМ_у, NΚ.₂₀8 О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂ алкокси, Сз-С12циклоалкил, Сз-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅С₉гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇-С₁₁аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С_з-С₁₂циклоалкил, С₂-С_пгетероциклоалкил, С₆С₁₀ арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₈₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С_з-С₁₂циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; Е₈₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С_з-С₁₂циклоалкил, С_з-С₁₂ циклоалкенил, С₂-С_пгетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил; С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1 ; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

В особенно предпочтительном варианте изобретение относится к соединению, которое соответствует формуле 1а

в которой

К₃ представляет водород или М_у;

Кд представляет С_гС₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил, которые являются незамещенными или замещенными один или несколько раз;

К₅ и К₆ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; либо К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен, С₄С₁₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁гетероциклоалкилен и С ₃-С ₁₁гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-; где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными один или несколько раз, где заместитель выбирают из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК_з1, ОС(О)К_з4, С(О)К_з2, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, NК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂ алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉ гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇-С₁₁аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К_з1 представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₆С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆С₁₀гетероаралкил; К_з4 представляет водород, С₁С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂С₁₁гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К_з2 и Р₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇С₁₁аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁ аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Предпочтительно соединение формулы 1а, где К₃ представляет Н, К или Να;

К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен, С₄-С₁₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁гетероциклоалкилен и С₃-С₁₁ гетероциклоалкилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-, которые являются незамещенными или замещенными один или несколько раз;

где заместитель выбирают из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК_з1, ОС(О)К_з4, С(О)К_з2, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, NК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂ алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉ гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇-С₁₁аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К_з1 представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆С₁₀гетероаралкил; К_з4 представляет водород, С₁С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂С₁₁гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К_з2 и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; и у=1 ; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл;

(а) К₄ представляет остаток К₁₂-(СН₂)_П или циклогексил, где п=1 или 2, а К₁₂ представляет С₁-С₁₀алкил, С₅-С₈циклоалкил, С₆-С₁₀арил, или С 8-С 12аралкенил, которые незамещены или замещены С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксилом, Р, С1, ^Ν или -ΝΌ₂; или К₁₂ представляет аминогруппу ΝΚ₈Κ₉', а К₈' и К₉' представляют С₁-С₁₂алкил, либо незамещенный или С₁-С₄-алкилзамещенный С₅- или С₆циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇С₁₂аралкил или С₈-С₁₂аралкенил; либо К₁₂ представляет амидную группу -^К₉)С(О)К₈,

-Ν(Κ₉)8(Θ)Κ8, -ΝΚ₉€(Ο)ΝΗΚ8 или

-ΝΚ₉Ο(Θ)ΝΗΚ₈, где К₈ представляет С₆-С1₀арил, который незамещен или замещен С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкокси, Е. С1. -ΟΝ или -ΝΟ₂, либо С₁-С₁₀ алкил, который незамещен или замещен Е или С1. а К₉ представляет Н, С₁-С₁₀алкил, С₅- или С₆ циклоалкил, С₅- или С₆циклоалкил-С₁-С₆алкил, фенил-С₁-С₆алкил или фенил-С₂-С₆алкенил; или (Ъ) К₄ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁. ОС(О)К₄. С(О)К₂· нитро, ΝΗ₂, циано, ЗО₃М_у. О8О₃М_У. ХК₂₀8О₃М_у. С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇С₁₁аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆-С₁₀гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К._?4 представляет водород, М_У. С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К,,₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; К,₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; и у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

При этом наиболее предпочтительными являются соединения, где (ί) К₄ представляет С₆Н₁₁, С₆Н₁₁-СН₂, С6Н11-СН2СН2-, С6Н5-СН2-, С6Н5-СН2СН2- или С6Н5-СН=СН-СН2-;

(й) К₄ представляет С₆Н₁₁, С₆Н₁₁-СН₂-, С₆Н₁₁-СН₂СН₂-, С₆Н₅-СН₂-, СеН₅-СН₂СН₂-, -СН₂-ПК.₁₉-8О₂К₁₈, -СИ_;-\К -С(О)1С .

-СН^НС(О)ПНК₁₈, СН;\НН;· или -СН^(К₂₁)₂. где К₁₈ представляет -С₆Н₅, фенил, который замещен 1-3 метальными или метокси-группами, или ^О₂ или Е или С1, или С₁ -С₄алкил, который замещен Е; К₄₀ представляет фенил, который незамещен или замещен 1-3 метальными или метокси-группами, или ^О₂ или Е или С1;

К₁₉ представляет Н, С₁-С₆алкил, фенил(СН₂)₂-, где ζ=1-3; фенил-СН=СН-СН₂, предпочтительно -СН₂-СН(СН₃)₂ или бензил; а К₂₁ представляет -СН₂-СК₂₂К₂₃К₂₄, где К₂₂ и К₂₃ представляют метил, этил или фенил, а К₂₄ представляет Н, этил или метил; или (ш) К₄ представляет С₆Н₁₁, СН₂-СбН₅. (СН₂)₂-С₆Н₅, метил, этил или изопропил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΗ₂. циклогексил, С₆-С₁₀арил, К₈С(О)МК₉)-. Е₈8(О)₂МЕ₉)-. -ΝΚ^^ΝΗΚ^ и Κ₈Κ₉Ν-, где К₈. К₉. К и К₉ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, или С7-С11аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОМ_У. нитро, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у. NК₂₀8Ο₃М_У, С₁С₁₂алкил, С₁-С₁₂алкокси и С₆-С₁₀арил, где К₂₀ представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил, у=1. а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2. а М обозначает двухвалентный металл.

Другим предпочтительным соединением формулы 1а является соединение, где К₄ представляет СП||. СН(СН₃)₂, СН₂-фенил, (СН₂)₂фенил, СН₂ННС(О)-фенил, СН₂ЫНС(О)(СН₂)₃фенил, СΗ₂NΗС(Ο)(СН₂)₃ОН, СПХИС(О)СТ_;. СН₂МНС(О)С₆Н_1Ь СН₂ЫНС(О)С₁₁Н₂₃.

№₂ΝΠ^Ο^Η(^Η₅)₂, ^Ν^^ΝΗΟΗ

СΠ2NΠС(Ο)С_б[(1,3,4,5)ΟΗ]₄Η7, СН2NΠС(Ο)С6Η4-п-8ΟзNа, СΠ2NΠС(Ο)С_€Π4С1, СН2NΠС(Ο)С6Н4NΟ2, СЩ^С^С^ОСНз.

СН2NΠС(Ο)С6Н4(3,4)С12, СН2NΠС(Ο)С6Π4СНз. СЩНИС^СЩСН СН₂NΠС(Ο)С₆Н₄СN,

С^ННС^С^, СЩНИС^СЩСООЖ

СН₂NΠС(Ο)(СΗΟΗ)₂СΟΟNа.

СН₂Н(СН₂СН=СН-фенил)[С(О)-фенил], СΗ₂N[СΗ₂СΗ(СΗ₃)₂][С(О)-фенил], СΗ2N[С(Ο)С6Η5]СΗ2С6Η5.

СΗ2N-[С(Ο)С6Н5](СН2)зС₆Π5. №)ΟΗ11.

(СН^СвНц. ΟΗΝΗ* СПХ'ИСП;СП С11фенил, СΗ2NΗСΗ2-фенил,

СЩ^СЩ-фенилД, СЩЩСЩСЩСНзДЪ.

С^ННЗО^п-нитрофенил, СН^Н8О₂-п-толил, СН2NΠ8Ο2СΕз, С^ННС^С^ или СЩЩ8О2п-нитрофенил][СН₂СН(СН₃)₂].

Предпочтительными алифатическими остатками Х являются линейные или разветвленные С₂-С₂₀-. предпочтительно С₂-С₁₂-, а особенно предпочтительно С₂-С₆-алкилен и -алкенилен, С₃-С₁₂-, предпочтительно С₃-С₈-. а особенно предпочтительно С3-С7-циклоалкилен и циклоалкенилен, и С₃-С₁₁-, предпочтительно С₃-С₇-, а особенно предпочтительно С3-С5-гетероцикло алкилен и гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы атомов -О-, -8- и -Ν-.

Остаток X может содержать заместители, такие, как ОН, галоген, С(О)Ок,|. ОС(О)К₈₄, С(О)К,₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, NК₂₀8О₃М_у, Ст-С1₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂ алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅С₉гетероарил, С₅-С₉гетероарилокси, С₇-С₁₁ аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К,,₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; К₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Следует отметить, что в контексте настоящего изобретения термин металл означает щелочной металл, например, литий (Ь1), натрий (Να), калий (К), рубидий (КЬ) и цезий (С§); щелочно-земельный металл, например, магний (Мд), кальций (Са) и стронций (8г); или марганец (Мп), железо (Ее), цинк (Ζη) или серебро (Ад). Термин физиологически приемлемые соли означает, в частности, соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов, например, соли натрия, калия, магния и кальция. При этом предпочтительными являются ионы натрия и калия и их соли.

Термин галоген означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными является фтор, хлор и бром, а особенно предпочтительными фтор и хлор.

Алкил может быть линейным или разветвленным, предпочтительно разветвленным один раз или два раза в α-положении. Конкретными примерами алкила, который содержит предпочтительно 1-12 атомов углерода, могут служить метил, этил и изомеры пропила, бутила, пенти ла, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила. Предпочтительными алкильными группами являются метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет.-бутил.

Примерами алкенила являются аллил, бут1-ен-3-ил или 4-ил, пент-3-или 4-ен-1-ил или 2ил, гекс-3- или 4- или 5-ен-1-ил или -2-ил и (С₁С4алкил)СН=СН-СН2-.

Циклоалкил и циклоалкенил могут содержать предпочтительно 5-8, а особенно предпочтительно 5 или 6 атомов углерода на кольце. Примерами циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Особенно предпочтительной циклоалкильной группой является циклогексил. Примерами циклоалкенила являются циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил, циклодеценил, циклоундеценил и циклододеценил. Особенно предпочтительной циклоалкенильной группой является циклогексенил.

Примерами алкилена являются этилен, 1,2пропилен, 1,2- или 2,3-бутилен, 1,2- или 2,3пентилен, 1,2-, 2,3- или 3,4-гексилен. Примерами циклоалкилена являются 1,2-циклопропилен, 1,2-циклобутилен, 1,2-циклопентилен, 1,2циклогексилен, 1,2-циклогептилен и 1,2циклооктилен. Примерами гетероциклоалкилена являются пирролидинилен, пиперидинилен, тетрагидрофуранилен, ди- и тетрагидропиранилен.

Примерами гетероциклоалкила являются группы, происходящие от пирролидина, имидазолидина, оксазолидина, пиразолидина, пиперидина, пиперазина и морфолина. Примерами гетероциклоалкенила являются группы, происходящие от 2- и 3-пирролина, оксазолина, 2- и 4имидазолина и 2- и 3-пиразолина.

В соответствии с настоящим изобретением, арил или гетероарил представляют собой 5или 6-членное кольцо или бицикл, состоящий из двух конденсированных 6- или 5-членных колец, или из одного 6-членного и одного 5членного кольца, и в случае такого гетероарила, один или несколько атомов углерода могут быть независимо друг от друга заменены другим атомом, выбранным из группы, включающей атомы кислорода, азота и серы. Примерами могут служить группы, происходящие от бензола, нафталина, индена, фурана, пиррола, пиразола, имидазола, изоксазола, оксазола, фуразана, тиадиазола, тиофена, тиазола, оксадиазола, триазола, индола, индазола, пурина, бензимидазола, бензоксазола, бензотиазола, пирана, пиридина, пиридазина, триазина, пиримидина, пиразина, изохинолина, циннолина, фталазина, хинолина, хиназолина, птеридина, бензотриазина или хиноксалина. Предпочтительным арилом является нафтил и фенил. Особенно предпочтительным является фенил. Предпочтительным гетероари лом является фуранил, пиридинил и пиримидинил.

Аралкил предпочтительно имеет 7-12 атомов углерода и может представлять собой фенил-С_пН_2п-, где η равно целому числу от 1 до 6. В качестве примеров могут служить бензил, фенилэтил или фенилпропил. Предпочтительными являются бензил и 2-фенилэтил. Аралкенилом является предпочтительно незамещенный фенил-СН=СН-СН₂- (циннамил), или циннамил является замещенным на фениле заместителем, выбранным из группы, включающей ОН, галоген, СООН, С(О)ОМ_у, С₁-С₁₂алкил, С₁С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ПК₂₀8О₃М_у, где 1₂₀ представляет С₁-С₁₂алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀ гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С1₀ гетероаралкенил, и ΝΟ₂, С1-С1₂первичный амино, С₂-С₂₀ вторичный амино, амино и СК

Гетероаралкилом и гетероаралкенилом являются предпочтительно С₄-С₅гетероарилметил и С₄-С₅гетероарилэтенил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы О и Ν, а гетероарил может содержать вышеупомянутые гетероарильные остатки.

Алкокси может быть линейным или разветвленным, предпочтительно разветвленным один раз или дважды в α-положении. Конкретными примерами алкокси, который предпочтительно содержит 1-12 атомов углерода, могут служить метокси, этокси, и изомеры пропокси, бутокси, пентокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси, дексокси, ундекскси и додексокси. Предпочтительными алкоксигруппами являются метокси и этокси .

Примерами арилокси и аралкокси являются фенокси и бензилокси. Предпочтительным гетероарилокси являются фуранилокси, пиридинилокси и пиримидинилокси.

Первичный амино предпочтительно содержит 1-12, а более предпочтительно 1-6 атомов С. Конкретными примерами могут служить метил-, этил-, гидроксиэтил-, н- или изопропил, н-, изо- или трет.-бутил-, пентил-, гексил-, циклопентил-, циклогексил-, фенил-, метилфенил-, бензил- и метилбензиламино. Вторичный амино предпочтительно содержит 2-14, а особенно предпочтительно 2-8 атомов С. Конкретными примерами могут служить диметил-, диэтил-, метилэтил-, ди-н-пропил-, диизопропил, ди-нбутил-, дифенил-, дибензиламино, морфолино, пиперидино и пирролидино.

ΝΗ₂, первичный амино, вторичный амино, карбамид, карбамат, карбгидразид, сульфонамид, сульфогидразид и аминокарбониламид репрезентативно выбирают из вышеуказанных групп, включающих Κ^(Ο)(ΝΗ)_ρΝ(Κ₉)-,

-с(О)(кн)_ркя₈я₉, 1гос(О)(\т\(Н.)-.

Κ_₈Κ_40Ν^Ο)(ΝΗ)ρΝ(Κ9)-,

-ОС(О)(\Н)р\Ю11..

-\(1Г )С(О)(\Н)р\Ю1С Я₈8(Ο)2(NΗ)ρN(Κ9)-, -δ^ΗΝΗ^Νϋ ΙΓΙΓ \8(О)₂\(1.)- или -ΝΚ^δ^^ΝΚ^, где 1₈, 1₉ и 1₄₀ независимо друг от друга представляют водород, ОН, С1-С12 алкил, С1-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С16аралкил, С8-С16аралкенил с С2-С6 алкениленом и С6-С10арилом, С6-С15гетероаралкил, С6-С15гетероаралкенил, или ди-С6-С10 арил-С1-С₆-алкил, либо Κ₈Κ₉Ν, где К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, ОН, 8О₃М_у, О8О₃М_у, С1-С1₂алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5С₉гетероарил, С₇-Си аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С8-С16аралкенил с С2-С6алкениленом и С6-С10арилом, или ди-С6-С10арил-С1-С6-алкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК,₁, ОС(О)К_х1. С(О)К,₂. нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, МЯ₂₀8О₃М_у, С1С12алкил, С2-С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С₆-С1₀арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉ гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где 1₈₁ представляет водород, М_у, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; Кр,₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; а К_?,₂ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀ гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10 гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; р=0 или 1, у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл; либо К₈ и К₉ или К₈ и К₉', или К₈ и 1₄₀, взятые вместе с атомом азота, как в случае -ΝΚ₈Κ₉ или -ΝΚ₈'Κ₉ или -ΝΚ₈Κ₄₀Ν-, представляют тетраметилен, пентаметилен, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)2-8-(СН2)2- ИлИ

-(СН₂)₂-М1₇-(СН₂)₂-, а Κ- представляет водород,

С₁-С₆алкил, С₇-Сцаралкил, С(О)К₂ или сульфонил.

Заместитель сульфонил соответствует, например, вышеуказанной формуле К₁₀-8О₂-, где К₁₀ обозначает С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀ гетероаралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, где указанные заместители выбирают из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)Кз4, С(О)к,₂. нитро, ХН₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ЫК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10 арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉ гетероарилокси, С₇С_п аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆-С₁₀ гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀ гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₈₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; а к,₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10 гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

К₁₀ представляет, в частности, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₆аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе, и С6С₁₀арил, С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₆алкениленом и С₆-С₁₀арилом, или ди-С₆-С₁₀арил-С₁-С₆алкил, например, дифенилметил или 2,2-дифенилэтил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, СООН, С(О)ОМ_у, С₁-С₁₂алкил, С₁С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ХК₂₀8О₃М_у, ΝΌ₂, амино, первичный амино, вторичный амино и ί,'Ν; где К₂₀ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил,

С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10 гетероаралкенил; у=1 , а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Кроме того, более предпочтительно, если К₁₀ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₆аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе, и С₆-С₁₀арил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)ОМ , С₁-С₁₂алкил, С₁-С₆ алкокси, С₆-С₁₀арил, 8О₃М_у, нитро, амино, первичный амино, вторичный амино и циано; или С8С₁₆аралкенил с С₂-С₆алкениленом и С₆С₁₀арилом, или ди-С₆-С₁₀арил-С₁-С₆алкил, например, дифенилметил или 2,2-дифенилэтил.

Предпочтительной подгруппой соединений являются соединения, в которых К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранным из группы, включающей ОН, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₄, С(О)К₂, ΝΗ₂, С1-С12алкил, КзОДВДК)-, -СЮ^КК

ВДО^СЮ); КЮСЮМЮ)-, ΙΜΤ ΝΟί)) Ν(Κ₉)-, -ОС(О)МК₈К₉ и К₁₀-8О₂-, где К₉ представляет водород, К₈ представляет С₁-С₁₂алкил, С6-С10арил или С7-С11аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₁₂алкокси; К₁₀ представляет С₁-С₁₂алкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁С₆алкилами; К₄₀ предствляет водород, С₁-С₁₂ алкил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С10гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₈₁ и К₈₄ представляют С₁-С₁₂алкил, и К: представляет С1-С12алкил, С3-С12циклоалкенил, С3-С12циклоалкил или С6-С10арил; а заместители алкил, циклоалкенил, циклоалкил и арил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)Кз_Г и ОС(О)К₈₄₉ где Кг представляет М_у или С₁С₁₂алкил, а К₄' представляет С₁-С₁₂алкил; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых К₁ соответствует группе формулы III, где К представляет водород или М_у, а К₄ представляет (а) незамещенный С₁-С₁₂алкил; С₁-С₁₂ алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей -НН₂, первичный амино, вторичный амино, С₁-С₁₂сульфонил, карбамид, карбамат, карбгидразид, сульфонамид, сульфонгидразид, аминокарбониламидо, С3-С12циклоалкил, С1С6алкокси, фенилокси и бензилокси; незаме щенный Сз-С1гциклоалкил; С₃-С₁₂циклоалкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей С₃-С₁₂циклоалкил, С₁-С₆алкил, С₁С₆алкокси, С₁-С₁₂сульфонил, фенилокси и бензилокси; С₆-С₁₀арил; С₃-С₉гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода и азота; С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₈алкилом и С₆-С₁₀арилом; С₄-С₁₆гетероаралкил с С₁С6алкилом и С3-С10гетероарилом, имеющим 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода и азота, и всего 3-5 атомов углерода; С₆С₁₀арил, С₃-С₉ гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода и азота; С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆-С₁₀арилом; С₃-С₁₆ гетероаралкил с С₁-С₆алкилом и С₄-С₁₀ гетероарилом, имеющим 1 или 2 гетероатома, выбранных из атомов кислорода и азота, и всего 3-5 атомов углерода, которые замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы включающей ОН, галоген, С₁-С₁₂ сульфонил, карбоксил, С(О)ОМ_У, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₆ алкокси, С₆-С₁₀арил, 8О₃М_У, О8О₃М_У, ХК₂₀8О₃М_у, где 1₂₀ представляет водород, С₁С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил, и нитро, ΝΗ₂, первичный амино, вторичный амино, карбамид, карбамат, сульфонамид и циано, где у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл, либо (б) С₁-С₁₂алкил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОВ₈₁, ОС(О)К₄, С(О)В,₂. нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_У, П1₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С2-С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀ арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9 гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбоксигидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где В₈₁ представляет водород, М_У, С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; В₈₄ представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; В,₂ и В₂₀ представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11 гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10 гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10 гетероаралкенил;

причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.

1₃ в формуле III является предпочтительно водородом, К или Να.

Предпочтительной является группа (а), в которой

1₄ представляет алкил, предпочтительно метил, этил, н- или изопропил, изо- или трет.бутил. В случае замещенного алкила, алкиленовой группой предпочтительно является этилен, а особенно предпочтительно метилен. Особенно предпочтительной циклоалкильной группой является циклогексил. Предпочтительными арилом и аралкилом являются нафтил и фенил, наиболее предпочтительно фенил и фенилС_пН_2п-, где η равно целому числу от 1 до 6, а особенно предпочтительно бензил и 2фенилэтил. Если 1₄ представляет гетероарил, то предпочтительным является С4-С5гетероарил с одним или двумя гетероатомами, выбранными из группы, включающей О и Ν. Предпочтительными являются фуранил, пиридинил и пиримидил. Если 1₄ представляет гетероаралкил, то предпочтительным является С₄-С₅ гетероарилметил, который имеет один или два гетероатома, выбранные из группы, включающей О и Ν, а в качестве гетероарила может содержать вышеупомянутые гетероарильные группы.

Другими предпочтительными соединениями являются соединения, в которых 1₄ в формуле III представляет С₃-С₁₂циклоалкил, особенно предпочтительно циклогексил, С1 -С4 алкил, в частности, метил или этил, замещенный С₃С₁₂циклоалкилом или С₁-С₄алкилом, а в частности, циклогексилом или метилом; С₆-С₁₀ арил, а особенно предпочтительно фенил, либо 1₄ представляет С₇-С₁₂аралкил с С₁-С₆алкилом и С6-С10арилом. В этой серии особенно предпочтигельными группами 1₄ являются бензил, нафтилметил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил, циклогексилметил, 2-циклогексилэтил, циклогексил и изопропил.

Карбамидо, карбгидразидо, сульфонамидо, сульфонгидразидо, амино-карбониламид и карбамат, присутствующие в качестве заместителей для 1₄, предпочтительно представляют группу формул В^НС(О^(К₉)-, ЮОД-ВДК,)-, В8С(О)^)_р^К_9)- и ВДО^^^Ю)-, где 1 предпочтительно представляет Н, С₁-С₁₂алкил, С₅- или С₆циклоалкил, С₅- или С₆циклоалкилметил или -этил, С₅- или С₆гетероциклоалкил, С₅- или С₆гетероциклоалкилметил или -этил, фенил, нафтил, бензил, 2-фенилэтил, дифенил метил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, -ΝΗ₂, С₁-С₈первичный амино, С₃-С₁₃ вторичный амино, ЫО₂, ΟΝ, -Е, -С1, -С(О)ОН, -С(О)О№, -8О3Н, -О8ОЛз. ΝΗ_; δΟ,Να. где Юо представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил, и 8О₃Ыа, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси и фенил; а К.₉ представляет Н, С₁С₁₀алкил, фенил, нафтил, бензил, 2-фенилэтил или фенил-СН=СН-СН₂-, и р=0 или 1.

В группе (а) особенно предпочтительным карбамидозамещенным алкильным заместителем для В₄ является В₈С(О):№₉-(СН₂)_п-, где п=1 или 2,

К.₈ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₃С₁₂ циклоалкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆-С₁₀арилом, где алкил, циклоалкил, арил и аралкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)ОМ_у, С₁С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, 8О₃М_у,

О8О3Му, \Н; 8О_;М,. С(О)ОВ₈1, ОС(О)1к. нитро, амино и циано; или С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₈ алкенилом и С₆-С₁₀арилом, или ди-С₆-С₁₀арилС₁-С₆алкил; а К,₉ представляет Н, линейный или разветвленный С₁-С₁₀алкил, С₅- или С₆циклоалкил, С₅- или С₆циклоалкилметил- или -этил, фенил, нафтил или бензил, 2-фенилэтил или фенил-СН=СН-СН₂-; у=1 , а М обозначает щелочной металл, либо у=1/2, а М обозначает щелочно-земельный металл, В₂₀ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; В₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил, а В₈₄ представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6С₁₀гетероаралкил. Особенно предпочтительным сульфонамидозамещенным алкильным заместителем для В₄ является Ю-ЗО^К/НСНЦ,-, где К.₈. К,₉ и п являются такими, как они были определены выше для карбамидо. Особенно предпочтительным аминокарбониламино- или карбаматозамещенным алкильным заместителем для В₄ является В₉НН-С(О)-НН-(СН₂)_п или К₉ОС(Ο)-NΗ-(СН₂)_η, где К,₉ является таким, как он определен выше для карбамидо, и, кроме того, К,₉ представляет фенил, а п является таким, как он определен выше в случае карбамидо. Особенно предпочтительным карбгидразидозаме щенным алкильным заместителем для В₄ является В₈С(О)-ЫНМВ₉-(СН₂)_п, где В₈, В₉ и п являются такими, как они были определены выше в случае карбамидо. Особенно предпочтительным сульфонгидразидозамещенным алкильным заместителем для В₄ является Β₈-8Ο₂-NΗNΒ₉(СН₂)_п, где В₈, К,₉ и п являются такими, как они были определены выше в связи с карбамидо.

Еще более предпочтительными являются соединения, в которых В₄ в формуле III представляет амид В₈С(О^(В₉)(СН₂)_п- или В₈8(О₂^(В₉)(СН₂)_п-, где В₈ и В₉ независимо друг от друга представляют водород, незамещенный С1-С12алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)О№, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси, С₆С₁₀арил, -8О₃Н, О8О₃№к NΚ₂₀8О₃Nа, 8О₃Ыа, нитро и циано; незамещенный С3-С12 циклоалкил; С₃-С₁₂циклоалкил, замещенный одним или несколькими ОН; незамещенный С₆-С₁₀арил, незамещенный С₇-С₁₂аралкил с С^С₆алкилом и С6-С10арилом; С6-С10арил или С7-С12аралкил с С1-С6алкилом и С6-С10арилом, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)О№1. -С(О)К, С₁-С₁₂алкил, С₁С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, О8О₃№1, 8О₃Ыа, :№₂₀8О₃№, С(О)ОЮь С(О)Ок,₃, нитро, амино и циано; В₂₀ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9-гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11 аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; В₃₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉-гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил, а К._з3 представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; п=2 или 1.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых В₄ в формуле III представляет амид В₈С(О)Н(В₉)(СН₂)_п- или В₈8(О₂^(В₉)(СН₂)_п-, где В₈ представляет незамещенный С1-С12алкил; С1-С8алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)О№1, и С₆-С₁₀арил; незамещенный С₃-С₁₂циклоалкил; С₃-С₈циклоалкил, замещенный одним или несколькими ОН; незамещенный С₆-С₁₀арил, или С₇-С₁₂аралкил с С₁-С₆ алкилом; С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₂аралкил с С₁-С₆ алкилом и С₆-С₁₀арилом, или С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₆ алкенилом и С₆-С₁₀арилом, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С(О)ОН, С(О)О№1, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси, -8О₃Н, 8О₃Ыа, О8О₃№, :№₂₀8О₃№, где В₂₀ представляет водород, С1-С12алкил, С2

С1₂алкенил, С₃-С1₂циклоалкил, С₃-С1₂ циклоалкенил, С₂-Сц гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉-гетероарил, С₇С_п аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁ аралкенил или С₇-С₁₀гетероаралкенил; нитро и циано; а К₉ представляет водород, незамещенный С₁-С₆ алкил, незамещенный С₆-С₁₀ арил, незамещенный С₇-С₁₁аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆-С₁₀ арилом; или С₂-С₁₆-аралкенил с С₂-С₆алкенилом и С₆-С₁₀арилом; а п=2, а предпочтительно 1.

Особенно предпочтительными также являются соединения, в которых Кд в формуле III представляет амид К₈С(О)М(К₉)(СН₂)_П-, где К₈ представляет незамещенный С₁-С₁₂алкил; С₁-С₈ алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циклогексил, ОН, галоген, С(О)ОН, С(О)ОЫа, и фенил; незамещенный С₃С₁₂циклоалкил; С₃-С₁₂циклоалкил, который замещен одним или несколькими ОН; незамещенный С₆-С₁₀арил; С₆-С₁₀арил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С(О)О№1. -С(О)Он, С₁-С₆алкил, С₁-С₆ алкокси, фенил, -8О₃Н, 8О₃Ыа, О8О₃Ыа, НН8О₃Ыа, нитро и циано; или С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆-С₁₀арилом, а К₉ представляет водород; незамещенный С1 -С6алкил, незамещенный С7С₁₆аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆-С₁₆арилом; или С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₆алкенилом и С₆-С₁₀арилом; а п=2, а предпочтительно 1.

Еще более предпочтительными являются соединения, в которых Кд в формуле III представляет амид К₈С(О)Н(К₉)(СН₂)_П-, где К₈ представляет незамещенный С₁-С₁₂алкил; С₁-С₄ алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОН, С(О)ОЫа, и фенил; незамещенный С₃-С₁₂циклоалкил, в частности, С₆Н₁₁; С₃-С₁₂циклоалкил, который замещен одним или несколькими ОН;

незамещенный С₆-С₁₀арил, в частности С6Н5 или С10Н7; С6-С10арил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, -С(О)ОН, С(О)ОЫа, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, фенил, -8О₃Н, 8О₃Ыа, О8О₃Ыа, НН8О₃Ыа, нитро и циано, в частности, С₆Н₄С1, С₆Н₄(3,4)С1₂, СбНдСООЫа, С6Н4СН3, СбН ХО_;Ха или С..1 ЕСХ'; или незамещенный С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₆ алкилом и С₆-С₁₀арилом, в частности, (СН₂)₂С₆Н₅; а К₉ представляет водород, С₁-С₄алкил, фенилСН₂-, фенил-СН₂СН₂, фенил-(СН₂)₃- или фенилСН=СН-СН₂; а п равно 2 или 1, предпочтительно 1.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₄ в формуле III представляет амид К₈С(О)Н(К₉)(СН₂)_П-, где К₈ представляет незамещенный или замещенный С₁С₁₂алкил, циклогексил, нафтил, бифенил, фенил, бензил, фенилэтил или дифенилметил, а К₉ представляет С₁-С₄алкил, фенил-С₁-С₆алкил, в частности, СН2С6Н5, (СН2)2С6Н5 или (СН2)3С6Н5; или фенил-С2-С6-алкенил, в частности, С6Н5СН=СН-СН₂; и п=2, а предпочтительно 1.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₄ в формуле III представляет амид К₈С(О)Н(К₉)(СН₂)_П-, где представляет С₁-С₁₂алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими атомами галогена (например, С1, а особено Е), в частности, СЕ₃;

или С₆-С₁₀арил, особенно фенил или нафтил, который замещен одним или несколькими заместителями, такими как С₁-С₄алкил (например, метил или этил), С₁-С₄алкокси (например, метокси или этокси), галоген, -ΟΝ или ЫО₂; а К₉ представляет водород или изобутил; и п=2, а предпочтительно 1.

Еще более предпочтительными являются соединения, в которых К₄ в формуле III представляет амид В₈С(О)Н(В₉)(СН₂)_П-, где К₈ представляет С₁-С₁₂алкил или С₆-С₁₀арил, особенно С1-С6алкил, который незамещен или замещен галогеном, -ΟΝ, ^О₂, С₁-С₄алкилом или С₁С4алкокси, или С5- или С6циклоалкил, С6С10арил, такой как фенил или нафтил, или С7С12аралкил, такой как бензил, фенилэтил, фенилпропил или фенилпропенил; и п = 2, а предпочтительно 1.

Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₄ в формуле II представляет аминоалкил, предпочтительно К₈К^(СН₂)_П-, где К₈' и К₉ независимо друг от друга представляют водород; незамещенный С1С₁₂алкил; С₁-С₁₂алкил, который замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОВ₈₁, С(О)ОК₈4, С(О)-№_пК12, С1-С12алкил, С1С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, -8О₃Н, 8О₃№-1, О8О₃Ыа, NК₂₀8О₃Nа, нитро, амино и циано; незамещенный С3-С12циклоалкил; С3-С12циклоалкил, который замещен одним или несколькими ОН; С6С₁₀арил; С₇-С₁₆аралкил с С₁-С₆алкилом и С₆С₁₀арилом; или С₈-С₁₆аралкенил с С₂С6алкенилом и С6-С10арилом, где арил и арил в аралкиле и аралкениле являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, С(О)ОК₄, С(О)О№, -С(О)ОК, -ССО)^^, С1-С12алкил, С₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, -8О₃Н, 8О₃№, О8О₃№1. NК₂₀8О₃Nа, нитро, амино и циано; где п=2, а предпочтительно 1; В₈₁ представляет водород, К или №, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкил, С6С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6С₁₀гетероаралкил, К,,₄ представляет водород, С₁С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К11 представляет Н, С1-С4алкил, С2-С4гидроксиалкил, фенил или бензил; К12 независимо от К11 имеет те же значения, либо В₁₁ и К₁₂, взятые вместе, представляет тетраметилен, пентаметилен или -СН2СН2-О-СН2СН2-, а К₂₀ представляет водород, С1-С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С₃-С1₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆С₁₀арил, С5-С9 гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С₇С₁₀гетероалкенил.

Особенно предпочтительными, кроме того, являются соединения, в которых К₄ в формуле III представляет аминоалкил К₈К₉'ЫСН₂-, где К.₈ и независимо друг от друга представляют водород; С₁-С₈алкил, циклопентил, циклогексил, С5-или С6-циклоалкилметил, фенил-С1-С4алкил, в частности, -СН₂С₆Н₅-, или фенил-С₂-С₄алкенил, в частности, -СН₂СН=СНС₆Н₅.

Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₄ в формуле III представляет аминоалкил К₈К₉ЫСН₂-, где К.₈ и независимо друг от друга представляют водород; С₁-С₆алкил, фенил-С₁-, или С₂-алкил, в частности, СН2С6Н5.

Предпочтительными соединениями группы (Ь) являются соединения, в которых К₄ представляет С₇-С₁₁ аралкил, в частности, СН₂-С₆Н₅и (СН₂)₂-С₆Н₅-, С₃-С₁₂циклоалкил или С₁-С₁₂ алкил, который является незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΉ₂, С₃-С₁₂циклоалкил, первичный амино, вторичный амино, сульфонамид, карбамид и аминокарбониламино. Особенно предпочтительными заместителями для С₁-С₁₂алкила являются ΝΉ₂, циклогексил, С₆-С₁₀арил, К₈С(О^(К₉)-, Κ₈8(Ο)₂Ν(Κ₉)-, К₈ИНС(О^(К₉)-, и Κ₈Κ₉Ν-, где К.₈ и К.₉ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁аралкил или С₆-С₁₀гетероарил, а К.₈ и К.₉ независимо друг от друга представляют водород, ОН, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероалкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)Щ. С(О)К₂, нитро, ΝΉ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ПЕ₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂ циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С₆-С₁₀арилокси, С₅-С₉гетероарил, С₅-С₉ гетероарилокси, С₇-С₁₁ аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀ гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где Ε,ι представляет водород, М_у, С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₈₄ представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; Е,₂ и К₂₀ представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10 гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл; либо К.₈ и К₉> вместе представляют тетраметилен, пентаметилен, -(СН2)2-О-(СН2)2-,

-(СН₂)₂-8-(СН₂)₂- или -(СН₂)₂-ПЕ₇-(СН₂)₂-, а К представляет Н, С₁-С₆алкил, С₇-С₁₁ аралкил, С(О)К₈₂ или сульфонил.

Особенно предпочтительными соединениями этой группы являются соединения, в которых К₄ представляет -СН₂-С₆Н₅, -(СН₂)₂-С₆Н₅, циклогексил, метил, этил или изопропил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ΝΉ₂, циклогексил, С₆-С₁₀арил, К₈С(О^(К₉)-, К₈8(О)^(К₉)-, К.^НС(О)МК.₉)- и Κ₈Κ₉Ν-, где К.₈. К.₉. К.₈ и В₉ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОМ_у, нитро, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ПЕ₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₁-С₁₂алкокси и С₆С₁₀арил, где у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К.₈. К.₉. К.₈ и К.₉ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, циклогексил, фенил, нафтил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незаме щенными или замещенными одним или не сколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, С(О)О№. нитро, циано, 8О₃№1, С₁-С₆алкил, метокси и фенил.

В предпочтительной группе соединений формулы I, В₁ представляет группу формулы III, где В₄ представляет С₆Н₁₁, СН(СН₃)₂, СН₂СН₂К1НС(О)-фенил, фенил, (СН2)2-фенил,

СН₂ИНС(О)(СН₂)₃-фенил, СН₂ИНС(О)(СН₂)₃ОН, СН₂ИНС(О)С₆Н₁₁, СН₂ИНС(О)СН(С₆Н₅)₂,

СН₂ЫНС(О)СЕ₃,

СН₂ЫНС(О)С₁₁Н₂₃, СНЫНС^ПНСЩ^

СН₂ПНС(О)С₂Н₄СО₂№,

СН2ПНС(О)С6[(1,3,4,5)ОН]4Н7,

СН2К1НС(О)С6Н4-р-8ОзЖ СН2ЦНС(О)С6Н4С1,

СН2К1НС(О)С6Н4да2, С11,-ΧΙ 1С(О)С..1 ЕОС11;.

С11;\11С(0)С.Н 4(3,4)С12, СН2МНС(О)СбН4СН3, С11;\11С(0)С.Н 4С6Н5, СН;\НС(О)СбН ,С\.

СН;\11С(0)С11. С11;\11С(0)С.Н 4СООЫа,

СН2ЫНС(О)(СНОН)2СООЖ

СН^СН2СН=СН-фенил)[С(О)-фенил], СН2Ы[СН2СН(СН3)2][С(0)-фенил], СН2^С(О)СбН5]СН2СбН5,

СН2Ш[С(0)СбН₄(СН2)3СбН5, (СН2)СбН11, (Сн^СНц, СнЖу снансн-сн снфенил, СН;\НСН_;-фенил. СН₃\НСН₃СН(СН3)2, СН₂^СН₂-фенил)₂, СН₂Ы[СН₂СН(СН₃)₂] ₂,

СΗ₂NΗ8О₂-п-нитροфенил, СН₂ИН80₂-п-толил, СН₂1МН8О₂СЕ₃, СН^НС(О)С₆Н₅ или СН^[8О₂п-нитрофенил][СН₂СН(СН₃)₂].

Если К₂ является алкилом, то он может содержать предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, а более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются метил и этил.

В случае, если заместителем для К₂ является галоген, то им может быть предпочтительно Е, С1 и Вг; в случае -С(0)М_у, предпочтительным является -С(О)О№1 или -С(0)ОК; в случае алкила, предпочтительным является С₁-С₆-, а особенно предпочтительно С1-С4-алкил, такой как метил, этил, н- или изопропил и н-, изо- или трет.-бутил; в случае алкокси, то предпочтительно С1-С4алкокси, например, метокси и этокси; в случае арила, предпочтительно фенил или нафтил; в случае -8О₃М_у, предпочтительно -8О₃№1 или -80₃К; в случае первичного амина, предпочтительно С₁-С₁₂первичный амино, такой как метил-, этил-, н- или изопропил, н-, изо- или трет.-бутил, фенил, гексил, циклогексил, фенил или бензиламино; в случае вторичного амино, предпочтительно С₂-С₂₀вторичный амино, такой как диметил-, диэтил-, метилэтил-, ди-н-пропил-, ди-изопропил-, ди-н-бутил-, дифенил-, дибензиламино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино и пирролидино; -8О₂-№₈К₉; и С(О)-№₈К₉, где К₈ и К₉, взятые вместе с атомом Ν, образуют морфолино, тиоморфолино, пирролидино или пиперидино.

Если К₈ и К₉ представляют алкил, то этот алкил предпочтительно содержит 1-6, а особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода, и может быть, например, метилом, этилом, н- или изопропилом, либо н-, изо- или трет.-бутилом. Если К₈ и К₉ представляют гидроксиалкил, то этот гидроксиалкил содержит предпочтительно

1-6, а особенно предпочтительно 1-4 атомов углерода, и может быть, например, гидроксиметилом или 2-гидроксиэтилом. Если К₈ и К₉ представляют циклоалкил, то таким циклоалкилом является предпочтительно циклопентил или циклогексил. Заместителями для К₈ и К₉, представляющих фенил и бензил, являются предпочтительно Е, С1, метил, этил, метокси и этокси.

Предпочтительной подгруппой соединений формулы I являются соединения, в которых К₂ представляет водород, незамещенный С₁-С₆ алкил, особенно предпочтительно С₁-С₄алкил, а в частности, метил или этил, или С1-С6алкил, особенно предпочтительно С1-С4алкил, в частности, метил или этил, который замещен С(0)ОН-, -С(О)О№, -С(О)ОК, -ОН, -С(О)ΝΚ₈Κ₉ или -8О₂-№₈К₉, где К₈ представляет водород, С₁-С₄алкил, С₂-С₄гидроксиалкил, фенил или бензил, а К₉ независимо имеет те же значения, что и К₈; либо К₈ и К₉, взятые вместе, представляют тетраметилен, пентаметилен или -СН2СН2-О-СН2СН2-. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₂ представляет водород, метил, этил, НО(0)ССН2СН2-, №ОС(О)СН₂СН₂-, К₈КЫС(О)СН₂СН₂-, а К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₆алкил, С₂-С₄гидроксиалкил, фенил, бензил, либо, взятые вместе, они представляют морфолино.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых К₈, К₉, К₈' и независимо друг от друга представляют водород, С1С₁₂алкил, циклогексил, фенил, нафтил или С₇Сп аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, Е, С1, С(О)О№. нитро, циано, 8О₃№. С₁-С₅алкил, метокси и фенил.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I, который предусматривает этерификацию группы 3-ОН в соединении формулы V

где К₂ и X имеют вышеуказанные значения, К₁₂ представляет защитную группу, а К₁₂ и К₁₂ независимо друг от друга представляют водород или защитную группу, посредством реакции с соединением формулы VI

К1 - К13 (VI) где К₁ имеет вышеуказанные значения, а Е₁₃ является уходящей группой, и с последующим удалением защитных групп.

Уходящими группами могут быть атомы галогена, такие как хлор, бром и йод, и остатки соответствующих сульфоновых кислот, например, трифторметансульфонат, алифатических, циклоалифатических или ароматических сульфоновых кислот, которые могут быть незамещенными или замещенными С₁-С₄алкилом, С₁С₄алкокси, нитро, циано или галогеном (хлором, бромом). Некоторыми примерами таких кислот могут служить метансульфоновая кислота, моно-, ди- или трифторметансульфоновая кислота, или п-нитробензолсульфоновая кислота. Особенно предпочтительно использовать СЕ₃-8О₂О- (также называемая трифлат). Уходящую группу предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген и незамещенный и галогенированный К-8О2-, где К представляет С1-С12 алкил, в частности, С1-С₆алкил, С₅-С₆ циклоалкил, фенил, бензил, С1-С1₂алкилфенил, в частности, С1-С₄алкилфенил или С₁-С₁₂алкилбензил, в частности, С1-С4алкилбензил, например, метан, этан, пропан, бутан, бензол, бензил и пметилбензилсульфонил. Предпочтительными уходящими группами являются С1, Вг, I, -О-8О₂СЕ₃ (трифлат) и п-нитробензолсульфонил, при этом особенно предпочтительной уходящей группой является -О8О₂СР₃.

Некоторые соединения формулы VI являются известными, либо они могут быть получены известными способами, описанными ЭедегЬеск е! а1. [ОедегЬеск Е., Егапккоп В., Сгекп Ь., Кадпагккоп и., 1. Скет. 8ос. Регкш Тгапк. 1: 1114 (1993)] и ОигеаиИ е! а1. [ОигеаН Α., ^апс^ат I., ^еρеζау 1.С., 8уп1кек1К 491-493 (1987)]. Оптически чистые соединения могут быть получены с использованием оптически чистых исходных соединений (например, аминокислот, α-гидроксикислот), либо методами хроматографического разделения, например, с использованием хиральных твердых фаз.

Соединения формулы V являются новыми соединениями, которые рассматриваются в настоящем изобретении. Они могут быть получены известными методами гликозилирования с использованием известных фукозильных и галактозильных доноров и диодов формулы НОХ-ОН. При этом предпочтительным является постадийное введение галактозы и фукозы или наоборот.

Для получения соединений формулы V сначала синтезируют блоки псевдотрисахаридов. Синтез псевдотрисахаридов осуществляют либо путем гликозидного присоединения активированной и защищенной галактозы к полученному блоку фукоза-О-Х-ОН, или путем гликозидного присоединения соответствующим образом защищенной и активированной фукозы к полученному блоку галактоза-О-Х-ОН. Реакция гликозилирования является широко известной и описана в специальной литературе.

В псевдотрисахарид может быть затем введена группа К!. После этого полученные соединения формулы I могут быть модифицированы. Такой модификацией может быть галогенирование ароматических соединений с образованием циклоалифатических групп, и в то же самое время, например, может быть осуществлено гидрогенолитическое удаление защитных групп. Кроме того, может быть осуществлено ацилирование и/или алкилирование и/или сульфирование аминогруппы. Получение вторичных и третичных аминов может быть осуществлено путем восстановительного аминирования.

При этом предпочтительно, чтобы группа 3-ОН галактозного остатка была активирована путем этерификации. Для этой цели особенно подходящими являются оксиды диалкилолова, алкоксиды диалкилолова и оксиды бис(триалкил)олова. В качестве некоторых конкретных примеров могут служить оксид дибутилолова, дибутилолово(О-метил)₂ и (трибутилолово)2О. Активирующие агенты предпочтительно использовать в стехиометрических количествах. В этом случае реакцию осуществляют в две стадии, а именно, а) активация и Ь) реакция взаимодействия с соединениями формулы VI.

Реакция активации может быть проведена при температурах 40-200°С, а предпочтительно при 60-120°С.

Соединения формулы V и формулы VI могут быть использованы в эквимолярных количествах. Однако, было установлено, что соединение формулы VI целесообразно использовать в избыточных количествах, которое, например, до 10 раз, а предпочтительно 5 раз, превышают количество соединения формулы V.

Кроме того, обе стадии реакции предпочтительно проводить в присутствии инертного растворителя или смеси растворителей. Реакционноспособные протонные растворители, такие как алканолы, а также амиды кислот являются неподходящими для использования в стадии Ь). Могут быть использованы неполярные апротонные и полярные апротонные или полярные протонные растворители. Указанными растворителями могут быть алифатические или ароматические углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан, метилциклогексан, бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан и хлорбензал; линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диметиловый или диэтиловый эфир этиленгликоля, тетрагидрофуран и диоксан; Ν,Ν-диалкилированные карбоксамиды, такие как диметилформамид, Ν-алкилированные лактамы, такие как Ν-метилпирролидон; кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон;

сложные эфиры карбоновых кислот, такие как метил- или этилацетат; или алканолы, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и моноэтиловый простой эфир этиленгликоля. Особенно предпочтительными растворителями являются метанол, этанол, бензол и толуол.

Защитные группы и методы, используемые для дериватизации гидроксильных групп, в основном, известны специалистам в области химии сахаров и нуклеотидов и описаны, например, Веаисаде 8.Ь., Ьуег К., Тейайейгоп 48: 2223-2311 (1992). Примерами таких защитных групп являются бензил, метилбензил, диметилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, бромбензил, 2,4-дихлорбензил; дифенилметил, ди (метилфенил)метил, ди(диметилфенил)метил, ди(метоксифенил)метил, ди(диметоксифенил) метил, трифенилметил, трис-4,4',4-трет.-бутилфенилметил, ди-п-анизилфенилметил, три(ме тилфенил)метил, три(диметилфенил)метил, метоксифенил(дифенил)метил, ди(метоксифенил) фенилметил, три(метоксифенил)метил, три(диметоксифенил)метил; трифенилсилил, алкилдифенилсилил, диалкилфенилсилил и триалкилсилил с 1-20, предпочтительно 1-12, а особенно предпочтительно 1-8, атомами углерода в алкильных группах, например, триэтилсилил, трин-пропилсилил, изопропилдиметилсилил, трет.бутилдиметилсилил, трет.-бутилдифенилсилил, н-октилдиметилсилил (1,1,2,2-тетраметилэтил) диметилсилил; С2-С12-, особенно С2-С6ацил, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, бензоил, метилбензоил, метоксибензоил, хлорбензоил и бромбензоил. Защитные группы могут быть одинаковыми или различными. Предпочтительные защитные группы выбирают из группы, включающей линейный и разветвленный С₁-С₈алкил, в частности, С₁-С₄ алкил, например, метил, этил, н- и изопропил, н-, изо- и трет.-бутил;

С₇-С₁₂аралкил, например, бензил; триалкилсилил с 3-20 атомами углерода, в частности, с 3-12 атомами углерода, например, триэтилсилил, три-н-пропилсилил, триизопропилсилил, изопропилдиметилсилил, трет.-бутил -диметилсилил, трет.-бутилдифенилсилил, н-октилдиметилсилил (1,1,2,2-тетраметилэтил)диметилсилил; замещенные метилиденовые группы, которые могут быть получены путем образования ацеталя или кеталя из смежных гидроксильных групп сахаров или производных сахаров посредством их взаимодействия с альдегидами и кетонами, которые предпочтительно содержат

2-12 или 3-12 атомов углерода, например, С₁С₁₂алкилиден, предпочтительно С₁-

С6алкилиден, в частности, С1-С4алкилиден, такой как этилиден, 1,1- и 2,2-пропилиден, 1,1- и

2,2-бутилиден, бензилиден; незамещенный и галогенированный С2-С12ацил, в частности, С2С₈ацил, такой как ацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, пивалоил и бензоил.

Синтез предпочтительно осуществляют с использованием защитных групп для К₁₂ и Й₁₂, которые вместе образуют алкилиденовую группу, предпочтительно с 1-12, а более предпочтительно с 1-8 атомами углерода. При этом особенно предпочтительными защитными группами являются такие группы, при которых К₁₂ и К12, взятые вместе, представляют алкилиденовую группу, в частности, с 1-12 атомами углерода, где алкилиденовая группа образует ацеталь или кеталь с атомами кислорода. Эти защитные группы могут быть элиминированы в нейтральных или слабокислых условиях. Особенно подходящими защитными группами являются ацил, бензил, замещенный бензил, бензилоксиметил, алкил и силил. Особенно предпочтительно, если К₁₂ и К₁₂~, взятые вместе, представляют алкилиден, например, алкил- или алкокси-замещенный бензилиден. Однако К₁₂ и К12 могут быть также водородом, либо одна из

К₁₂ и Ку может быть защитной группой, такой как бензил, а другая может быть водородом.

Примерами защитных карбоксилатных групп являются алкокси- и аралкоксикарбонильные группы, предпочтительно -СО₂Вп, -СО2СН3.

Реакцию элиминирования защитных групп предпочтительно осуществляют при температуре от 0 до 50°С, а в частности, при комнатной температуре.

Получение соединений формулы I более подробно описано в примерах.

Альтернативный способ синтеза предусматривает гликозидное связывание защищенного гидроксиэфира фукозы формулы VII

где Й₂ и Х являются такими, как они были определены выше, а Й₁₂ является защитной группой, путем реакции с защищенной галактозой формулы VIII

где К и Й₁₂ являются такими, как они были определены выше, Ζ представляет О или 8, а Й является уходящей группой, с последующим удалением защитных групп из полученного соединения.

Реакционные условия могут быть аналогичны условиям, используемым для осуществления способа, описанного выше. Уходящей группой Й может быть, например, -С(=ИН)-СС1₃ или 4-пентенил. Соединения формулы VII могут быть получены просто путем гликозидного связывания соответствующим образом защищенной фукозы с соединением формулы НО-Х-ОН, которое может быть монозащищенным, если это необходимо. Соединения формулы VIII могут быть получены путем этерификации соединений формулы Й₁ОН галактозой, которая может быть защищена, если это необходимо.

Соединения настоящего изобретения обладают противовоспалительными свойствами, а поэтому могут быть использованы в качестве лекарственных средств. В частности, они могут применяться для лечения таких заболеваний, как кардиогенный шок, инфаркт миокарда, тромбоз, ревматизм, псориаз, дерматиты, острый респираторный дистресс-синдром и рак с метастазами. Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям, описанным в настоящем изобретении и предназначенным для использования в терапевтическом методе для лечения заболеваний теплокровных животных, включая человека. Доза введения такого соеди нения теплокровному животному весом примерно 70 кг может составлять, например, 0,011000 мг в день. Соединения настоящего изобретения предпочтительно вводить парентерально, например, внутривенно или внутрибрюшинно, в форме фармацевтических композиций.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения настоящего изобретения, взятого отдельно или в сочетании с другими активными веществами, фармацевтический носитель, предпочтительно в значимых количествах, и, если необходимо, фармацевтические добавки.

Фармакологически активные соединения настоящего изобретения могут быть использованы в форме композиций, которые могут быть введены парентерально или в виде растворов для вливания. Такими растворами являются предпочтительно изотонические водные растворы или суспензии, которые могут быть приготовлены непосредственно перед использованием, например, из лиофилизованных композиций, содержащих активное соединение, взятое отдельно или вместе с носителем, например, маннитом. Фармацевтические композиции могут быть стерилизованы и/или содержать добавки, например, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, стабилизаторы, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Фармацевтические композиции, которые, если это необходимо, могут содержать другие фармакологически активные вещества, такие как антибиотики, могут быть приготовлены способами, известными рег хе, например, путем обычного растворения или лиофилизации и могут содержать около 0,190%, в частности, от около 0,5% до около 30%, например, 1-5% активного вещества (активных веществ).

Настоящее изобретение проиллюстрировано в нижеследующих примерах. В этих примерах были использованы следующие сокращения и обозначения:

Βζ - бензоил; Вп - бензил; ЭМТ8Т - трифлат диметил(метилтио)сульфония; ΕΑΒ - массспектроскопия путем бомбардировки быстрыми атомами; ОТ! -трифлат; РН - фенил; 8Е - С₂Н₂8; ТН6 - тиоглицерин; ТНР (ТГФ) -тетрагидрофуран; ΝΒΑ - м-нитробензиловый спирт; ОМЕ (ДМФ) - Ν,Ν-диметилформамид; ОМЕ - 1,2-диметоксиэтан; МеОН - метанол; Н1Р - пероксидаза хрена; Β8Α - альбумин коровьей сыворотки; РАА - полиакриламид; 8Α стрептавидин. Несвязанная связь в формулах означает метил.

Перед использованием молекулярные сита активировали при 300°С в условиях высокого вакуума в течение 12 ч. Эти сита были использованы в порошкообразной форме.

А: Получение исходных соединений. Пример А1: Получение соединения № А1

Бензилхлорид (660 мл, 5,72 ммоль) добавляли при комнатной температуре к смеси Р-3азидо-2-гидроксипропионовой кислоты 28 [ПигеаиИ Α., ТгапеНерат I., ^ереζау Н.С., 8уп(Неых 491-493 (1987)], триэтиламина (850 мл, 6,1 ммоль) и ДМФ (7,0 мл). Смесь размешивали в течение 16 ч, а затем добавляли еще 850 мкл (6,1 ммоль) триэтиламина и 660 мкл (5,72 ммоль) бензилхлорида. Реакционную смесь размешивали в течение 2 дней, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток раство ряли в воде и смесь несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором №С1, осушали (Ыа₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (1 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан = 1:4), в результате чего получали бензил-В-3-азидо-2гидроксипропионат 29 (0,717 г, 85%) в виде маслообразного продукта. ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ 7,36 (м, 5Н), 5,25 (с, 2Н), 4,39 (кв, 1=4,2 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 1=3,3, 12,9 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=4,3, 12,9 Гц, 1Н), 3,20 (д, 1=4,0 Гц, 1Н).

ОТ(

А1

Трифторметансульфоновый ангидрид (770 мл, 4,41 ммоль) добавляли, перемешивая, при -20° С к раствору спирта 29 (0,85 г, 3,84 ммоль) и 2,6-ди-трет.-бутилпиридина (1,12 мл, 4,99 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (11,0 мл). Бесцветный прозрачный раствор нагревали до 0°С в течение 40 мин и перемешивали при этой температуре еще 2 ч. Полученную смесь разбавляли СН₂С1₂ (40 мл) и при интенсивном перемешивании добавляли 1М водный раствор КН₂РО₄ (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали водой (30 мл), осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток (2,3 г) очищали с помощью флешхроматографии на короткой колонке с силикагелем (этилацетат/гексан = 1:7), в результате чего получали бензил-В-азидо-2-трифторметансульфонилоксипропионат А1 (1,16 г, 85%) в виде желтоватого маслообразного вещества. ¹ НЯМР (250 МГц, СЭС13) δ 7,38 (шир.с., 5Н), 5,32 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,27 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,24 (дд, 1=4,2, 5,5 Гц, 1Н), 3,90-3,75 (м, 2Н); ¹³СЯМР (63 Мгц, СЭС13) δ 164,4, 133,9, 129,1, 128,6, 120,9, 81,0, 69,0, 51,5.

Пример А2. Получение соединения № А2.

Бензил (К)-4-фенил-2-трифторметансульфонилоксибутират (А2).

Раствор (К)-2-фенил-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты 26 (0,2 г, 1,11 ммоль) в МеОН/Н₂О (9:1, 1,3 мл) доводили до рН 8 путем добавления 20% раствора С§₂СО₃. Полученный раствор концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной перегонке сначала с этанолом, а затем с гексаном, после чего осушали в высоком вакууме для удаления остаточной воды. Остаток смешивали с Ν,Ν-диметилформамидом (1,3 мл) и бензилбромидом (132 мкл, 1,11 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Затем добавляли еще 20 мкл (0,168 ммоль) бензилбромида и полученную смесь размешивали еще 50 мин. Суспензию белого цвета разбавляли СН₂С1₂ (5 мл), фильтровали через НуДо8ирегСе1® и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент:этилацетат/гексан 4:1) и получали бензил (К)-2-гидрокси-2-фенилбутират 27 (0,21 г, 70%). Этот продукт (0,3 г, 1,11 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (4,5 мл), добавляли 2,6-ди-трет.бутилпиридин (323 мкл, 1,44 ммоль), и полученную смесь охлаждали до -20°С. Затем по каплям добавляли в течение 3 мин трифторметансульфоновый ангидрид (222 мкл, 1,27 ммоль), и раствор нагревали до 0°С в течение 45 мин. После выдерживания в течение 75 мин при 0°С смесь разбавляли СН₂С1₂ (20 мл) и промывали 1-молярным водным раствором КН₂РО₄ (15 мл). Водную фазу экстрагировали СН2С12 (2 х 10 мл), а объединенные органические фазы промывали водой (10 мл), осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали грубой очистке путем фильтрации на колонке с силикагелем (элюент:этилацетат/гексан 1:9), в результате чего получали сырой трифлат А2 (0,311 г, 70%) в виде маслообразного продукта. Этот продукт непосредственно использовали в следующей стадии (получение В 1.18). ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ 7,50-7,17 (м, 10Н), 5,31 (с, 2Н), 5,28 (дд, 1=5,5, 11,0 Гц, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,41 (м, 2Н).

Пример А3. Получение соединения № А3.

К-Гидроминдальную кислоту превращали в трифлат А3, как описано в примере А2.

Пример А4. Получение соединения № А4.

К-2-Гидрокси-3-метилмасляную кислоту превращали в трифлат А4, как описано в примере А2.

Пример А5. Получение соединения А5.

К-2-Г идрокси-3 -циклогексилпропионовую кислоту превращали в трифлат А5, как описано в примере А2.

В. Получение псевдосоединений.

Пример В1. Получение соединения № В1.1.

Смесь тиогликозида 1 (5,38 г, 8,40 ммоль) [В1е88еп Е.Л.Ь., ВеиНпд Ό.Μ., Кое1еп Н.С.Р.Е., уап бе Маге1 С.Л., уап Воот Ι.Η., уап Вегке1 Т.1.С., 1. Меб. Скет. 38: 1538-1546 (1995)] и акцептора 2 (3,44 г, 6,46 ммоль) осушали в течение 1 ч в условиях высокого вакуума. Затем в атмосфере азота добавляли активированные 4А молекулярные сита (20 г) и ЭМТ8Т (4,17 г, 16,14 ммоль), а затем СН₂С1₂ (70 мл). Желтоватую суспензию осушали при комнатной температуре и через 3 ч добавляли 5 мл суспензии, состоящей из ЭМТ8Т (5,84 г, 22,61 ммоль), 4 А молекулярных сит (4,0 г) и СН₂С1₂ (35 мл). Затем через 30, 45 и 90 мин, соответственно, добавляли 5-миллилитровые порции этой суспензии ЭМТ8Т. Затем коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч и фильтровали через НуДо8ирегСе1® (фильтр), промывая СН₂С1₂ (300 мл), фильтрат экстрагировали путем встряхивания сначала 10% водным раствором №1НСО₃, а затем насыщенным раствором №С1, а органическую фазу осушали (№ь8О₃). фильтровали и концентрировали в вакуумном роторном испарителе. Оставшуюся коричневую пену очищали двумя стадиями колоночной хроматографии на силикагеле (элюент для 1 стадии хроматогрфии: этилацетат/гексан = 1:4; элюент для 2 стадии хроматографии: этилацетат/толуол = 1:9), в результате чего получали чистый продукт 3 в виде бесцветного твердого вещества (4,28 г, 60%), который непосредственно использовали в последующей стадии.

Раствор тетрабензоата 3 (3,38 г, 3,04 ммоль) и метоксида натрия (0,165 г, 3,05 ммоль) в безводном метаноле (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь нейтрализовали путем добавления сильно кислотного ионообменника (АтЬег1уз1 15), а затем фильтровали через НуДо 8ирег Се1®, промывая СН₂С1₂. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное желтое маслянистое вещество очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/ метанол = 19:1), в результате чего получали чистый тетрол 4 (1,95 г, 92%).

Раствор тетрола 4 (1,0 г, 1,44 ммоль), диметилацеталя бензальдегида (430 мл, 2,86 ммоль) и камфорсульфоновой кислоты (0,1 г, 0,43 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли еще 0,15 г (0,65 ммоль) камфорсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивали еще 6 ч при комнатной температуре, а затем нагревали при 35°С в течение 6 ч. После добавления еще 0,06 г (0,26 ммоль) камфорсульфоновой кислоты раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через НуДо 8ирег Се1®, промывая при этом этилацетатом. Фильтрат экстрагировали путем встряхивания сначала насыщенным водным раствором ЫаНСО₃, а затем насыщенным раствором хлорида натрия, после чего органическую фазу осушали (№ь8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 1,5 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/МеОН = 39:1), в результате чего получали нужный бензилиденацеталь 5 (0,475 г), и смесь менее полярных побочных продуктов (0,4 г). Последний продукт один раз обрабатывали в реакционных условиях, как описано выше, и очищали, в результате чего получали еще 0,08 г бензилиденацеталя 5. Полный выход соединения 5 составил 0,555 г (49%): ¹Н-ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ 7,53-7,51 (м, 2Н), 7,38-7,19 (м, 18Н), 5,62 (с, 1Н), 4,83 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,77 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,71 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,70 (м,1Н), 4,66 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,62 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 4,22 (шир.д., 1=2,8 Гц, 1Н), 4,06 (дд, 1=1,7, 12,3 Гц, 1Н), 3,97 (дд, 1=2,9, 10,2 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,90 (дд, 1=3,8, 10,2 Гц, 1Н), 3,76-3,68 (м, 3Н), 3,53 (ддд, 1=4,9, 9,0, 11,0 Гц, 1Н), 3,43 (шир.с., 1Н), 3,37 (д, 1=2,5 Гц, 1Н),

2,57 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 2,08 (м, 2Н), 1,73 (шир.д., 1=9,5 Гц, 2Н), 1,42-1,25 (м, 2Н),

1,20 (шир.т., 1=11,2 Гц, 2Н), 1,7 (д, 1=6,3 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТН6) 800 (М+ЯН₄), 783 (М+Н).

СОО0п

Смесь диола 5 (0,098 г, 0,125 ммоль), оксида ди-н-бутилолова (0,062 г, 0,25 ммоль) и метанола (5 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и к остатку добавляли пентан, после чего снова концентрировали. После добавления сухого СзР (осушенного в условиях высокого вакуума при 300°С, 0,068 г, 0,45 ммоль) в атмосфере аргона, смесь снова осушали в условиях высокого вакуума (30 мин). После добавления безводного

1,2-диметоксиэтана (1,5 мл) к смеси добавляли раствор бензил-К-3 -фенил-2-трифторметансульфонилоксипропионата [ОедегЬеск Р., Ргапззоп В., Сгекп Ь., Кадпагззоп и., 1. Скет. 8ос. Регкт Тгапз. 1: 11-14 (1993)] (0,24 г, 0,62 ммоль) в сухом 1,2-диметоксиэтане (1,5 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем при температуре 40°С в течение 2 ч. После добавления 1М водного раствора КН₂РО₄ смесь разбавляли водой и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы экстрагировали путем встряхивания сначала разбавленным водным раствором КР, а затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу осушали (№ь8О₄). фильтровали и концентрировали в вакуумном роторном испарителе, в результате чего получали неочищенный продукт. Продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюирование в градиенте этилацетата/толуола (1:4) 100% этилацетата), в результате чего получали эфир 6 (0,045 г, 35%) и менее полярный предшественник 5 (0,043 г, 44%): ¹Н-ЯМР (250 МГц, СОС13 δ 7,49 (шир.д., 1=6,9, 2Н), 7,37-7,05 (м, 28Н), 5,36 (с, 1Н), 5,04 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,98 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,72-4,63 (м, 3Н), 4,62-4,48 (м, 4Н), 4,31 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,07 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 3,88-3,79 (м, 2Н), 3,76 (дд, 1=3,4, 10,3 Гц, 1Н), 3,66 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,62-3,47 (м, 2Н), 3,44-3,35 (м, 1Н), 3,36 (дд, 1=3,5, 9,6 Гц, 1Н), 3,16-3,06 (м, 2Н), 3,12 (шир.с., 1Н), 3,01 (дд, 1=8,4, 13,9 Гц, 1Н), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,93 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 1,71-1,55 (м, 2Н), 1,36-1,00 (м, 4Н), 0,99 (д, 1=7,1 Гц, 3Н).

Диоксан (2,5 мл), воду (1,2 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,0з г) и защищенного соединения 6 (0,0з г, 0,029 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка пониженном давлении водорода при комнатной температуре в течение 1з ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор этого остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Эо\\'ех 50 (форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина з,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель ВР18, диаметр колонки 1,4 см, длина 7,0 см, элюирование в градиенте 40% МеОН/Н₂О - 45% МеОН/Н₂О - 50% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В1.1 (0,015 г, 78%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹Н-ЯМР (500 МГц, СЭС1_з) δ 7,з8-7,з0 (м, 4Н), 7,29-7,2з (м, 1Н), 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,55 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,з5 (кв, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,11 (дд, 1=4,8, 8,5 Гц, 1Н), з,86 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), з,84 (дд, 1=з,з, 10,5 Гц, 1Н), з,74 (д, 1=з,5 Гц, 1Н), з,71 (дд, 1=з,9, 10,5 Гц, 1Н), з,69-з,62 (м, 3Н), з,50 (ддд, 1=1,0, 4,5, 7,1 Гц, 1Н), з,48з,41 (м, 1Н), з,4з (дд, 1=8,0, 9,7 Гц, 1Н), з,24 (дд, 1=з,5, 9,7 Гц, 1Н), з,09 (дд, 1=4,6, 14,0 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 1=8,8, 14,0 Гц, 1Н), 2,06-1,97 (м,2Н),

1,6з (шир.с., 2Н), 1,24-1,14 (м, 4Н), 1,1з (д, 1=7,0 Гц, 3Н); ^1зС-ЯМР (100,6 МГц, АРТ, Ό₂Θ) δ: 1з9,5 (С_ч), 1з0,7 (2СН), 129,9 (2СН), 128,0 (СН), 100,8 (СН), 96,8 (СН), 84,0 (СН), 8з,з (СН), 79,6 (СН), 78,4 (СН), 75,6 (СН), 7з,з (СН), 71,4 (СН), 70,9 (СН), 69,2 (СН), 67,7 (СН), 67,4 (СН), 62,8 (СН₂), 40,6 (СН₂), з0,9 (СН₂), з0,4 (СН₂), 24,4 (2СН₂), 16,6 (СН_з); МС (РАВ, ТНС): 595 (М+№), 57з (М+Н).

Смесь тетрола 4 (0,0з8 г, 0,055 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (0,029 г, 0,117 ммоль) в сухом метаноле (2,0 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 2,25 ч прозрачный бесцветный раствор концентрировали в вакууме, а остаток смешивали с бензолом и концентрировали несколько раз для удаления избытка метанола. После осушки в течение з0 мин в условиях высокого вакуума остаток смешивали в атмосфере аргона с С8Р (осушенном в высоком вакууме при з00°С, 0,0з г, 0,197 ммоль) и безводным 1,2-диметокси этаном (0,4 мл). Смесь охлаждали до 0°С и с помощью шприца добавляли раствор бензил-К-

3-фенил-2-трифторметансульфонилоксипропионата [ЭедегЬеск Р., Ргап88оп В., Сгекп Ь., Вадпаг88оп и., 1. Скет. 8ос. Реткш Тгап8.1: 11-14 (199з)] (0,085 г, 0,219 ммоль) в безводном 1,2диметоксиэтане (0,4 мл). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего перемешивали при 40°С в течение 2 ч. После добавления 1М водного раствора КН₂РО₄ смесь разбавляли водой и з раза экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические фазы промывали водным раствором КР, а затем осушали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле в две стадии (первая стадия: 2% МеОН/СНС1_з; вторая стадия: 45% этилацетат/толуол), в результате чего получали эфир 8 в виде маслообразного вещества (0,01з г, 25%): ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭС1_з) δ 7,407,00 (м, 25Н), 5,15 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 5,09 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,89 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,86 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 4,77 (д, 1=11,6 Гц, 1Н), 4,69 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 4,57 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,56 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,з5 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 1=4,0, 9,5 Гц, 1Н), 4,11 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,02з,88 (м, 2Н), з,79 (дд, 1=7,з, 11,9 Гц, 1Н), з,66 (шир.с., 1Н), з,6з-з,40 (м, 5Н), з,22 (м, 1Н), з,10 (дд, 1=4,0, 14,0 Гц, 1Н), з,09 (шир.с., 1Н), з,0з (дд, 1=з,5, 9,з Гц, 2Н), 2.90 (дд, 1=9,5, 14,0 Гц, 1Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,75 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 1,59 (шир.с., 2Н), 1,29-1,07 (м, 4Н), 1,01 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).

В1.1

Смесь 1,4-диоксана и воды (4:1, 2,0 мл) добавляли к защищенному углеводу 8 (0,0з г, 0,0з2 ммоль) и Рб/С (0,0з г, 10% содержание Рб), а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (0,1 мл). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. Эту процедуру повторяли с использованием водорода. Полученную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода и при энергичном перемешивании до тех пор, пока тонкослойная хроматография (силикагелевые пластины; нВиОН:Н₂О: ацетон:ледяная уксусная кислота: NΗ₄ΘΗ, 70:60: 50:18:1,5) не указывала на отсутствие предшественника и его промежуточных соединений (около з,5 ч). Полученную черную суспензию дважды фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и раствор пропускали через ионообменную колонку (ЭОХУЕХ 50, форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина з,5 см), промывая деионизированной водой. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель КР18, диаметр колонки 1.4 см, длина 7.0 см, элюирование в градиенте 40% МеОН/Н₂О - 45% МеОН/Н₂О - 50% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В1.1 (0.015 г, 78%) в виде бесцветного твердого продукта.

Пример В2. Получение соединения № В 1.2.

Ароматическое соединение В1.1 (0.152 г, 0.256 ммоль) и 5% Вй/А1₂О₃ (0.2 г) растворяли в воде (5.5 мл), диоксане (3.5 мл) и уксусной кислоте (1.0 мл). Воздух заменяли путем многократного откачивания сначала на аргон, а затем на водород. Черную суспензию гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при энергичном перемешивании в течение 2 дней, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Прозрачный бесцветный раствор концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в воде и концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор неочищенного продукта в воде фильтровали через ионообменную колонку Эо\\ех 50 (форма №+, длина 9 см, диаметр 1.3 см), а затем колонку промывали водой. Фильтрат концентрировали в вакууме, а затем остаток (0.16 г) очищали путем гель-фильтрации на Вю-Сс1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2.5 см, длина 100 см, элюент: вода; скорость потока 0.55 мл/мин.; детекция при 215 нм), после чего подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: 55% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В1.2 (0.11 г, 73%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹НЯМР (500 МГц, Э₂О) δ 4.93 (д, 1=3,8 Гц, 1Н),

4.58 (кв, 1=6,4 Гц, 1Н), 4.43 (д, 1=7,5 Гц,1Н),

3.91 (дд, 1=3.5. 9.0 Гц, 1Н), 3.88-3.83 (м,2Н),

3.75 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3.73-3.64 (м, 4Н), 3.573.53 (м, 1Н), 3.49 (дд, 1=7.3. 9.0 Гц, 1Н),3.50-

3.43 (м, 1Н), 3.33 (дд, 1=3.2. 9.2 Гц, 1Η). 2.101.99 (м, 2Н), 1.73 (шир.д., 1=12,0 Гц, 1Н),1.69-

1.44 (м, 9Н), 1.29-1.07 (м, 7Н), 1.14 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0.96-0.80 (м, 2Н); МС (ГАВ, ΤΗ6) 623 (М+№). 601 (М+Н).

Пример В 3. Получение соединения № В1.3.

Суспензию, содержащую бензилиденацеталь 9 (0.5 г, 1.60 ммоль) (ЕР 671406). цианборогидрид натрия (0.9 г, 14.3 ммоль), активированные 4А молекулярные сита (1.0 г) и сухой тетрагидрофуран (30 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере азота. рН смеси доводили до 1 путем осторожного добавления насыщенного раствора газообразного хлористого водорода в безводном диэтиловом эфире. Суспензию перемешивали при 0°С, а рН поддерживали при 1 путем осторожного добавления раствора НС1 в эфире. Через 10 ч добавляли холодный насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу отделяли, а водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом (70 мл - каждый раз). Объединенные органические фазы осушали (Ыа₂8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 1.3 г неочищенного продукта. Этот продукт очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (хлороформ/изопропанол = 19:1) и получали нужный 6-бензиловый эфир 10 (0.3 г, 60%) и некоторое количество менее полярного побочного продукта (0.045 г): ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ 7.47-7.33 (м, 5Н), 4.64 (с, 2Н), 4.37 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 4.13 (шир.д., 1=3,0 Гц, 1Н), 3.893.69 (м, 4Н), 3.64 (дд, 1=3.1. 9.0 Гц, 1Н), 2.89

2.70 (м, 2Н), 1.38 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Ь)

5Е1

Пиридин (0.45 мл, 5.56 ммоль) и бензоилхлорид (0.49 мл, 4.22 ммоль) добавляли к раствору триола 10 (0.296 г, 0.941 ммоль) в СН₂С1₂ (3.0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3.5 ч, а затем добавляли 1М водный раствор КН₂РО₄, и смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывали водой, осушали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1.0 г неочищенного продукта. Продукт очищали с помощью флешхроматографии на силикагеле (гексан/ этилацетат = 4:1). в результате чего получали трибензоат 11 в виде желтоватых кристаллов (0.517 г, 88%). ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭС1₃) δ 8.09 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 8.02 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7.85 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7.68 (т, 1=7,4 Гц, 1Н), 7.63-7.39 (м, 7Н), 7.38-7.23 (м, 6Н), 6.06 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 5.85 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 5.66 (дд, 1=3.5. 10.0 Гц, 1Н), 4.88 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 4.60 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4.49 (д, 1=11,9 Гц, 1Н), 4.23 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 3.84-

3.64 (м, 2Н), 3.02-2.80 (м, 2Н), 1.38 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

ΟΒζ

Сухой метиленхлорид (СН₂С1₂) (8,0 мл) добавляли к смеси тиогликозида 11 (0,377 г, 0,60 ммоль), гликозильного акцептора 2 (0,32 г, 0,60 ммоль) (ЕР 671409) и активированных 4 А молекулярных сит (2,5 г) в атмосфере аргона. Во второй круглодонной колбе была получена суспензия из ΌΜΤ8Τ (0,39 г, 1,51 ммоль) и активированных 4 А молекулярных сит (0,8 г) в безводном метиленхлориде (5,0 мл). Обе суспензии перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К смеси гликозильного донора/акцептора в течение 1 ч тремя порциями добавляли 1 мл суспензии ΌΜΤ8Τ. Желтоватую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1,5 ч, а затем фильтровали через НуДо 8ирег Се1®, промывая СН₂С1₂. Фильтрат экстрагировали при встряхивании водным раствором №1НСО₃, а затем водой. Водные фазы снова экстрагировали СН₂С1₂, а объединенные органические фазы осушали (Яа₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали 0,67 г неочищенного продукта. Продукт очищали 2 раза с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (первая стадия хроматографии: толуол/этилацетат = 14:1; вторая стадия хроматографии: гексан/этилацетат = 4:1), и получали продукт 12 (0,404 г, 61%) в виде бесцветной

и метоксида натрия (0,169 г, 3,12 ммоль) в метаноле (65 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем основание нейтрализовали путем добавления кислотного ионообменника (АтЬегШ! 15) и суспензию фильтровали через НуДо 8ирег Се1®. Затем фильтрат концентрировали в вакууме и остаточное желтое маслообразное вещество (3,35 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/МеОН, 19:1), в результате чего получали триол 13 (2,15 г, 88%) в виде бесцветной пены: Ή-ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ 7,41-7,24 (м, 20Н), 4,99 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,83 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 4,77 (д, 1=11,3 Гц,

1Н), 4,69 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,68 (д, 1=11,5 Гц,

1Н), 4,61 (д, 1=11,5 Гц, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,34 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,04 (дд, 1=3,7, 10,1 Гц, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,97 (дд, 1=2,9, 10,0 Гц, 1Н), 3,81-3,77 (м, 1Н), 3.77 (дд, 1=6,0, 9,4 Гц, 1Н), 3,70 (дд, 1=5,0, 9,6 Гц, 1Н), 3,65 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,63-3,54 (м, 4Н), 2,95 (шир.с, 1Н), 2,60 (шир.д, 1=2,0 Гц, 2Н), 2,07 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 1,69 (м, 2Н), 1,45-1,30 (м, 2Н), 1,29-1,18 (м, 2Н), 1,10 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ΤΗ6) 783 (МН), 693 (М-РЬСН₂).

Смесь триола 13 (0,515 г, 0,656 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (0,245 г, 0,984 ммоль) в безводном метаноле (15 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. Прозрачный раствор концентрировали в вакууме, растворяли в бензоле и 3 раза концентрировали для удаления избытка метанола. Ос таток осушали в условиях высокого вакуума, а затем в атмосфере аргона добавляли безводный С&Е (осушенный в высоком вакууме при 300°С, 0,5 г, 3,29 ммоль), после чего добавляли безводный 1,2-диметоксиэтан (4,0 мл) и раствор бензил-Я-3-азидо-2-трифторметансульфонилоксипропионата А1 (1,16 г, 3,28 ммоль) в безводном

1,2-диметоксиэтане (8,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем добавляли 1М водный раствор КН2РО4 (60 мл). Полученную смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом, а объединенные органические фазы промывали сначала водным раствором бикарбоната натрия, а затем раствором хлорида натрия, после чего осушали (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток (1,15 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (сначала элюировали продукт смесью толуола/этилацетата (4:1), а затем элюировали предшественник смесью СН₂С1₂/МеОН, 19:1), в результате чего получали эфир 14 (0,488 г, 75%) в виде бесцветной пены и предшественник 13 (0,075 г, 15%). Продукт 14: Ή-ЯМР (500 МГц, С1)С1_;) δ 7,40-7,22 (м, 25Н), 5,25 (д, 1=11,7 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=10,9 Гц, 1Н), 4,95 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 4,82 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 4,76 (д, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,72-4,66 (м, 2Н), 4,62 (д, 1=11,0 Гц, 1Н), 4,57 (дд, 1=3,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=11,3 Гц, 1Н), 4,39 (кв., 1=6,2 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,04 (шир.с., 1Н), 4,02 (дд, 1=3,0, 9,5 Гц, 1Н), 3,99 (дд, 1=2,4, 9,5 Гц, 1Н), 3,82 (ддд, 1=1,9, 7,3, 8,9 Гц, 1Н), 3,77 (дд, 1=6,0, 9,2 Гц, 1Н), 3,783,74 (м, 1Н), 3,70-3,65 (м, 2Н), 3,63 (дд, 1=3,0, 12,3 Гц, 1Н), 3,58 (ддд, 1=4,2, 8,0, 9,5 Гц, 1Н), 3,53 (дд, 1=6,0, 12,5 Гц, 1Н), 3,55-3,51 (м, 1Н),

3,44 (дд, 1=3,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=1,2, 1,8 Гц, 1 ОН), 2,86 (д, 1=2,0 Гц, 1 ОН), 2,09-1,96 (м, 1Н), 1,68 (м, 2Н), 1,44-1,18 (м, 4Н), 1,11 (д, 1=6,3 Гц, 3Н); МС (ЕАБ, ΤΗ6) 1010 (М+Ыа), 984 ^+№+2^^), 962 (М+3Н-Ы₂).

Р1/Ва8О₄ (0,35 г, содержание Р1: 5%) добавляли к раствору азида 14 (0,11 г, 0,111 ммоль) в этилацетате (12 мл). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки колбы водородом смесь гидрировали при атмосферном давлении, интенсивно перемешивая при этом. Через 2,5 ч гидрирование прекращали и суспензию фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток (0,115 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/МеОн = 19:1), в результате чего получали не только нужный амин 16 (0,055 г, 51%), но также и менее полярный предшественник 14 (0,042 г, 38%). Полученный амин 16 является нестабильным и может быть использован непосредственно в последующих экспериментах.

¹⁷ В1.3 (1) Получение бензамидного промежуточного соединения 17.

Диизопропилэтиламин (3,5 мл, 0,02 ммоль) и гексафторфосфат бензотриазол-1илокситрипирролидинфосфония (РуВОР) (0,012 г, 0,0271 ммоль) добавляли при 0°С к раствору производного β-аминокислоты 16 (0,013 г, 0,0135 ммоль) и бензойной кислоты (0,0033 г, 0,027 ммоль) в сухом ТГФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Затем смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, а объединенные органические фазы промывали сначала 1М водным раствором КН₂РО₄ (рН доводили до 1-2 путем добавления 1М водного НС1), а затем водным раствором ЫаНСО₃, после чего осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование в градиенте 35% этилацетата/толуола - 40% этилацетата/толуола), в результате чего получали бензамид 17 (0,0098 г, 68%).

(ίί) Деблокирование соединения 17.

Диоксан (1,5 мл), воду (0,7 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, содержание Р6 = 20%, 0,011 г) и бензилового эфира 17 (0,0097 г, 0,0091 ммоль). Колбу откачивали и несколько раз продували аргоном. Затем колбу продували водородом и черную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении в течение 14 ч, интенсивно перемешивая при этом. Полученную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и несколько раз концентрировали для удаления избытка уксусной кислоты. Затем раствор неочищенного продукта в небольшом количестве воды пропускали через ионообменную колонку (1Эо\\ех 50, форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток (0,007 г) очищали путем гель-фильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,59 мл/мин, детекция при 230 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте 37% МеОН/Н₂О - 45% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В1.3 (3,3 мг, 58%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ТО) δ 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,57 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,48 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,57 (кв, 1=6,7 Гц,

1Н), 4,44 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,17 (дд, 1=3,9, 8,1

Гц, 1Н), 3,94 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,84 (т, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,75-3,65 (м,4Н), 3,60-3,52 (м, 3Н), 3,49-3,44 (м,1Н), 3,45 (дд, 1=3,5, 9,3 Гц, 1Н), 2,03 (м,2Н),

1,64 (шир.с, 2Н), 1,26-1,13 (м, 4Н), 1,11 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (РАВ, ΤΗ6): 660 (М+№), 638 (М+Н).

Пример В4. Получение соединения № В 1.4.

(a) Получение амидного промежуточного соединения 19. Диизопропилкарбодиимид (20 мл, 0,129 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору амина 16 (0,032 г, 0,033 ммоль), дигидрокоричной кислоты (0,015 г, 0,1 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,025 г, 0,185 ммоль) в безводном ТГФ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем концентрировали в вакууме. Остаток (0,09 г) очищали с помощью флеш-хроматогрфии на силикагеле в две стадии (элюент для первой стадии хроматографии: метиленхлорид/метанол = 39:1; элюент для второй стадии хроматографии: метиленхлорид/изопропанол = 39:1), в результате чего получали чистый амид 19 (0,031 г, 86%).

(b) Деблокирование 19. Диоксан (2,0 мл), воду (1,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,035 г) и бензилового эфира 19 (0,031 г, 0,0283 ммоль). Колбу откачивали и несколько раз продували аргоном. Затем колбу продували водородом и черную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода в течение 18 ч при интенсивном перемешивании. Полученную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), и фильтрат концентрировали в вакууме. Образовавшийся остаток смешивали с толуолом (около 2 мл) и несколько раз концентрировали для удаления избыточного количества уксусной кислоты. Раствор неочищенного продукта (0,021 г) в небольшом количестве воды пропускали через ионообменную колонку (Όο\\υχ 50, форма Να +, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток (0,02 г) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле Мегск ЙР18 (диаметр колонки 1,2 см, длина 6 см, элюент: 60% МеОН/Н₂О), а затем подвергали гель-фильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода, скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), в результате чего получали целевую молекулу В1.4 (0,014 г, 74%) в виде бесцветных твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ТО) δ 7,32 (м,2Н), 7,24 (м, 3Н), 4,93 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,57 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,9-3,84 (м, 3Н), 3,753,66 (м, 5Н), 3,63 (дд, 1=3,8, 14,0 Гц, 1Н), 3,53 (шир.дд, 1=4,5, 7.5 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=7,9, 9,6 Гц, 1Н), 3,50-3,44 (м,1Н), 3,23 (дд, 1=7,8, 14,0 Гц, 1Н), 3,15 (дд, 1=3,2, 9,8 Гц, 1Н), 2,88 (шир.т., 1=7,3 Гц, 2Н), 2,59-2,45 (м, 2Н), 2,09 (м, 1Н), 2,03 (м, 1Н), 1,67 (шир.с, 2Н), 1,30-1,15 (м, 4Н),

1,13 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (РАВ) 666 (М+Н), 643 (М+Н-Ыа).

Пример В5. Получение соединения № В1.5.

(a) Получение амидного промежуточного соединения 21.

Диизопропилкарбодиимид (16 мл, 0,103 ммоль) добавляли при комнатной температуре, перемешивая, к раствору амина 16 (0,026 г, 0,027 ммоль), 4-гидроксибутирата натрия (0,010 г, 0,079 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,020 г, 0,148 ммоль) в смеси безводного ТГФ (1,0 мл) и ДМФ (0,2 мл). Через 4 ч добавляли еще 0,2 мл ДМФ (диметилформамида) и смесь перемешивали в течение 13 ч. После отгонки летучих веществ (включая ДМФ) в высоком вакууме остаток (0,09 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/ МеОН = 29:1), в результате чего получали амид 21 (0,02 г, 71%).

(b) Деблокирование 21. Диоксан (2,0 мл), воду (1,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, содержание Р6 20%, 0,04 г) и бензилового эфира 21 (0,036 г, 0,034 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. Затем колбу продували водородом и черную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода в течение 18 ч, интенсивно перемешивая при этом. Полученную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с толуолом (около 2 мл) и несколько раз концентрировали для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор неочищенного продукта (0,022 г) в небольшом количестве воды пропускали через ионообменную колонку (Όο\\υχ 50, форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток (0,02 г) очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск ЙР18, диаметр колонки 1,2 см, длина 6 см, элюент:МеОН/Н₂О, 1:4), в результате чего получали целевую молекулу В1.5 (0,015 г, 70%) в виде бесцветных твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹ΗЯМР (500 МГц, 1ТО) δ 4,93 (д, 1=3,9 Гц, 1Н),

4,59 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=3,8, 7,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=3,4, 10,2 Гц, 1Η), 3,75 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,74-3,65 (м,4Н), 3,62 (дд, 1=3,9, 14,0 Гц, 1Η), 3,59-3,51 (м,2Н), 3,55 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,50-3,44 (м,1Н), 3,43 (дд, 1=3,5, 9,8 Гц, 1Η), 3,38 (дд, 1=7,5, 14,0 Гц, 1Η), 2,27 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 2,11-2,00 (м,2Н), 1,77 (п, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,65 (шир.с, 2Н), 1,29-1,13 (м, 4Н), 1,15 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), МС (РАВ) 643 (М+Н-Ыа), 620 (М+Н), 598 (М+2Н-Ыа).

Пример В6. Получение соединения № В1.6.

Диоксан (2,0 мл), воду (1,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,03 г) и азида 14 (0,03 г, 0,03 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки колбы водородом черную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода в течение 16 ч, интенсивно перемешивая при этом. Полученную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск ЙР18, диаметр колонки 1,2 см, длина 7 см, элюент: 25% МеОН/Н₂О), и получали целевую молекулу В1.6 (0,011 г, 70%) в виде бесцветного хлопьевидного твердого продукта (по сле лиофилизации). ¹ Н-ЯМР (500 МГц, О₂О) δ 4,93 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,58 (кв, 1=6,7 Гц, 1Η),

4.48 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,22 (дд, 1=3,7, 8,4 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=3,1 Гц, 1Η), 3,86 (дд, 1=3,3, 9,9 Гц, 1Η), 3,75 (д, 1=3,3 Гц, 1Η), 3,74-3,65 (м, 4Н), 3,61-3,55 (м, 2Н), 3,50 (дд, 1=3,0, 9,3 Гц, 1Η),

3.48 (м,1Н), 3,35 (дд, 1=3,7, 12,9 Гц, 1Η), 3,16 (дд, 1=8,5, 13,5 Гц, 1Η), 2,10-2,00 (м,2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,29-1,15 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 510 (М-Н).

Пример В7. Получение соединения № В 1.7.

Амин В1.6 (0,09 г, 0,176 ммоль) растворяли в безводном метаноле (1,5 мл) и СН₂С1₂ (1,8 мл), а затем добавляли активированные 3 А молекулярные сита (около 0,2 г), циннамальдегид (24 мкл, 0,19 ммоль) и уксусную кислоту (9 мкл). Желтоватую суспензию перемешивали в течение 2 мин, а затем добавляли №1ВН₃(СН) (0,018 г, 0,286 ммоль). Через 1,5 ч смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), и фильтр промывали смесью метанола/метиленхлорида (1:1), а затем фильтрат концентрировали в вакууме. Стекловидный остаток растворяли в воде (5 мл), и раствор подкисляли (до рН примерно 1-2) 1М соляной кислотой (0,7 мл). Мутный раствор снова фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат доводили до рН = 7 путем добавления 1М раствора гидроксида натрия (около 1 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 100 см, элюент:вода, скорость потока 0,6 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте 50% МеОН/Н₂О - 70% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В 1.7 (0,003 г, 27%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1СО) δ 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (м, 3Н),

6.83 (д, 1=15,4, 7,0 Гц, 1Н), 6,26 (дт, 1=15,4, 7,0 Гц, 1Н), 4,92 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,56 (кв, 1=6,3 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,31 (дд, 1=3,5, 8,2 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 3,88-3,81 (м, 2Н),

3.84 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 3,76-3,63 (м, 5Н), 3,603,51 (м, 2Н), 3,49 (дд, 1=3,0, 10,4 Гц, 1Н), 3,49-

3,41 (м, 1Н), 3,41 (дд, 1=3,5, 13,2 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=8,5, 13,2 Гц, 1Η), 2,02 (м, 2Н), 1,64 (шир.с, 2Н), 1,27-1,12 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=6,3 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 650 (М+№), 628 (М+Н).

Пример В8. Получение соединения № В 1.8.

Раствор аминокислоты В1.7 (0,01 г, 0,0159 ммоль) в 1М водном растворе №1НСО₃ (0,1 мл) охлаждали до 0°С, интенсивно перемешивая при этом, а затем добавляли 1М раствор бензоилхлорида в бензоле (16,0 мкл). Через 40 мин добавляли 8,0 мкл раствора бензоилхлорида, через 130 мин добавляли еще 3,0 мкл, а через

3.5 ч еще 1,0 мкл. Через 4 ч реакционную смесь разводили водой и экстрагировали метиленхлоридом для удаления избытка реактива. Водную фазу концентрировали в вакууме, а остаток очищали с помощью гель-фильтрации на ВюСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2.5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,49 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте 60% МеОН/Н2О - 70% МеОН/Н2О), в результате чего получали целевую молекулу В1.8 (7,9 мг, 66%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, Э₂О) δ: смесь (1,4:1) ротамеров, характерные сигналы: 7,52-7,24 (м, 10Н, 2хРЬ), 6,71 (д, 1=15,5 Гц, 0,42Н, РкСН=СН), 6,42 (дт, 1=15,5, 6,1 Гц, 0,42Н, РкСН=СН), 6,39 (д, 1=15,5 Гц, 0,58Н, РкСН=СН), 6,13 (дт, 1=15,5, 5,6 Гц, 0,58Н, РкСН=СН), 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 1Н, Еис-1Н), 1,16 (д, 1=7,0 Гц, 1,26Н, Гис-6Н), 1,11 (д, 1=6,8 Гц, 1,74Н, Гис-6Н); МС (ЕАВ, ТНС) 776 (М+№), 754 (М+Н).

Пример В9. Получение соединения № В1.9 и В1.10.

Метиленхлоридный раствор только что подвергнутого дистилляции бензальдегида (0,083 г в 1,0 мл СН₂С1₂, 0,1 мл, 0,078 ммоль), активированные 3 А молекулярные сита (0,1 г) и ледяную уксусную кислоту (5 мкл, 0,087 ммоль) добавляли к раствору аминокислоты В1.6 (0,04 г, 0,078 ммоль) в МеОН/СН₂С1₂ (1:1, 1,0 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и через 2 мин добавляли №ΒΗ₃(ί.’Ν) (0,008 г, 0,129 ммоль). Через 2,5 ч добавляли еще 15 мкл раствора бензальдегида и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли разбавленной уксусной кислотой, фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат доводили до рН=8-9 путем добавления 1М водного раствора бикарбоната натрия, после чего концентрировали. Остаток очищали с помощью гель-фильтрации на В1о-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент; вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте 35% МеОН/Н₂О - 60% МеОН/Н₂О), в результате чего получали монобензиламин В1.9 (0,020 г, 41%) и дибензиламин В1.10 (0,005 г, 9%). Монобензиламин В 1.9: ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ЕО) δ 7,45 (с, 5Н), 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,57 (кв, 1=6,7 Гц,

1Н), 4,45 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,33 (дд, 1=3,8, 8,8

Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,99 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 1=3,5, 10,2 Гц, 1Н), 3,74-3,65 (м, 5Н), 3,59-3,54 (м, 2Н),

3,49 (дд, 1=3,2, 9,7 Гц, 1Н), 3,48-3,44 (м, 1Н),

3,42 (дд, 1=3,7, 13,2 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 1=8,9, 13,2 Гц, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,65 (шир.с, 2Н), 1,28-1,14 (м, 4Н), 1,12 (д, 1=6,7 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 624 (М+№), 602 (М+Н).

Дибензиламин В1.10: ¹Н-ЯМР (500 МГц, Э₂О) δ: сигналы 6Н α по отношению к N являются очень широкими в условиях комнатной температуры (д 4,10-3,60, 4Н и 3,12-2,67, 2Н): δ 7,38 (с,10Н), 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,60 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,23 (дд, 1=3,6, 8,5 Гц, 1Н), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,75-3,63 (м, 5Н), 3,56 (дд, 1=8,0, 9,3 Гц, 1Н), 3,53-3,44 (м,

2Н), 3,32 (дд, 1=3,0, 9,5 Гц, 1Н), 2,13-1,98 (м,

2Н), 1,66 (шир.с, 2Н), 1,31-1,10 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (ЕЛВ, ТНС) 714 (М+№), 692 (М+Н).

Пример В10. Получение соединений № В1.11 и № В1.12.

1М метиленхлоридный раствор изобутиральдегида (0,156 мл), активированные 3 А молекулярные сита (0,2 г) и ледяную уксусную кислоту (10 мкл, 0,17 ммоль) добавляли к раствору аминокислоты В1.6 (0,08 г, 0,156 ммоль) в метаноле/метиленхлориде (1:1, 2,0 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре и через 1 мин добавляли NаВНз(СN) (0,016 г, 0,258 ммоль). Через 60 мин реакционную смесь разбавляли водой и фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат доводили до рН=8-9 путем добавления 1М водного раствора бикарбоната натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью гель-фильтрации на В1оСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте 35% МеОН/Н₂О - 50% МеОН/Н₂О) и получали моноизобутиламин В1.11 (0,041 г, 46%) и диизобутиламин В1.12 (0,01 г, 10%). Моноизобутиламин В1.11: ¹Н-ЯМР (500 МГц, Э₂О) δ 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,59 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,29 (дд, 1=4,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,98 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 1=3,3, 10,0 Гц, 1Н), 3,76-3,65 (м, 5Н), 3,56 (дд, 1=7,5, 9,3 Гц, 1Н), 3,59-3,54 (м, 1Н), 3,50 (дд, 1=3,0, 9,7 Гц, 1Н), 3,50-3,43 (м, 1Н), 3,34 (дд, 1=3,9, 13,0 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=9,2, 13,2 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 1=7,6, 12,0 Гц, 1Н), 2,86 (дд, 1=7,3, 12,0 Гц, 1Н), 2,111,99 (м, 2Н), 1,96 (нонет, 1=6,9 Гц, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,28-1,11 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 6Н); МС (ЕАВ, ТНС) 590 (М+№), 568 (М+Н). Диизобутиламин В1.12: ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ЕО) δ 4,92 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,59 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 4,36 (т, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н), 3,85 (дд, 1=3,3, 10,3 Гц, 1Н), 3,76-3,66 (м, 5Н), 3,57 (дд, 1=4,7,

7,5 Гц, 1Н), 3,55-3,50 (м, 2Н), 3,49-3,39 (м, 3Н), 3,07 (шир.с, 4Н), 2,12 (нонет, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,121,99 (м, 2Н), 1,65 (шир.с, 2Н), 1,28-1,11 (м, 4Н),

1,13 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,97 (д, 1=6,8 Гц, 12Н); МС (ЕАВ, ТНС) 646 (М+№), 624 (М+Н).

Пример В11. Получение соединения № В1.13.

1М раствор бензоилхлорида в толуоле (41 мкл) добавляли при комнатной температуре к раствору аминокислоты В1.11 (0,020 г, 0,0339 ммоль) в 1М водном растворе МаНСО^ (100 мкл). Полученную смесь интенсивно перемешивали и через 1 ч добавляли дополнительное количество бензоилхлорида (41 мкл 1М раствора). После завершения реакции летучие компоненты удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью гель-фильтрации на В1о-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: 45% метанол/вода), после чего лиофилизовали и получали бензамид В1.13 в виде хлопьевидного порошка (0,014 г, 59%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, Э₂О), смесь ротамеров (1:1): δ 7,50-7,37 (м, 5Н), 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 0,5Н), 4,92 (д, 1=4,0 Гц, 0,5 Н), 4,60 (кв, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,37 (д, 1=8,0 Гц, 0,5Н), 4,32 (дд, 1=4,5, 8,0 Гц, 0,5Н), 4,02 (дд, 1=4,3, 8,7 Гц, 0,5Н), 3,94 (д, 1=3,2 Гц, 0,5Н), 3,89-3,61 (м, 7Н), 3,82-3,61 (м, 7Н), 3,60-3,52 (м, 1,5Н), 3,51-

3,43 (м, 2,5Н), 3,25 (дд, 1=7,9, 14,2 Гц, 0,5Н), 3,20 (дд, 1=7,9, 14,2 Гц, 0,5Н), 3,17-3,10 (м, 1Н),

2,16-1,97 (м, 2,5Н), 1,86 (нонет, 1=6,9 Гц, 0,5Н),

1,65 (шир.с, 2Н), 1,29-1,14 (м, 4Н), 1,17 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 1,11 (д, 1=6,6 Гц, 1,5Н), 0,95 (д, 1=6,5 Гц, 1,5Н), 0,92 (д, 1=6,6 Гц, 1,5Н), 0,65 (д, 1=6,4 Гц, 1,5Н), 0,65 (д, 1=6,5 Гц, 1,5Н); МС (ΕΑΒ, ТН6) 715 (М+№), 694 (М+Н).

Пример В12. Получение соединения № В1.14.

СООЫа

ΝΟ,

В1.14

1М раствор пара-нитробензолсульфонилхлорида в толуоле (43 мкл) при интенсивном перемешивании добавляли к раствору аминокислоты В1.6 (0,02 г, 0,039 ммоль) в 1М водном растворе ЫаНСО₃ (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (0,3 мл) и очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм). Затем 0,025 г неочищенного продукта очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии в две стадии (силикагель Мегск 1Р18, элюент для 1 стадии хроматографии: 50% метанол/вода, элюент для 2 стадии хроматографии: 40% метанол/вода), после чего лиофилизовали и получали целевое соединение в виде хлопьевидного порошка (0,0105 г, 39%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)₃О) δ 8,39 (м, 2Н), 8,07 (м, 2Н), 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,56 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,43 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=3,5, 7,1 Гц, 1Н), 3,88-3,83 (м, 2Н), 3,76-3,64 (м, 5Н), 3,54-3,44 (м, 3Н), 3,38 (дд, 1=3,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 1=3,2, 9,6 Гц, 1Н), 3,19 (дд, 1=7,3, 13,7 Гц, 1Н), 2,05 (шир.т, 1=13,4 Гц, 2Н), 1,66 (шир.с, 2Н), 1,30-1,12 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (ΡΑΒ, ТН6) 719 (М+№), 697 (М+Н).

Пример В13. Получение соединения № В1.15.

1М раствора п-толуолсульфонилхлорида в толуоле (22 мкл) при температуре 0°С и при интенсивном перемешивании добавляли к раствору аминокислоты В1.6 (0,01 г, 0,02 ммоль) в 1М водном растворе №1НСО₃ (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 90 мин, после чего добавляли дополнительное количество п-толуолсульфо нилхлорида (10 мкл 1М раствора). Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 18 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде и очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск 1Р18, элюент: 45% МеОН/Н₂О) и лиофилизовали, в результате чего получали целевое соединение в виде хлопьевидного порошка (0,004 г, 30%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)₃О) δ 7,69 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 4,88 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,52 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,85-3,78 (м, 2Н), 3,74 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,71-3,56 (м, 5Н), 3,50-3,39 (м, 3Н), 3,29 (дд, 1=3,4, 13,8 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=3,1,

9,6 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 1=8,0, 13,8 Гц, 1Н), 2,34 (с, 3Н), 2,08-1,93 (м, 2Н), 1,61 (шир.с, 2Н), 1,26-1,07 (м, 4Н), 1,09 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Пример В14. Получение соединения №1.16.

В1.16

Пентафторфенилтрифторацетат (4,5 мл, 0,026 ммоль) добавляли при комнатной температуре, перемешивая, к раствору, содержащему производное изосерина 16 (0,025 г, 0,026 ммоль) и триэтиламин (0,7 мл, 0,005 ммоль) в ДМФ (100 мл). Через 15 мин добавляли еще 2,5 мл (0,015 ммоль) пентафторфенилтрифторацетата, а через 30 мин добавляли еще 2,8 мл (0,02 ммоль) триэтиламина и 4,5 мл (0,026 ммоль) пентафторфенилтрифторацетата. Через 20 мин снова добавляли некоторое количество пентафторфенилтрифторацетата. Полученную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем добавляли 0,2 мл насыщенного водного раствора №1НСО₃ и смесь разбавляли водой и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,04 г) очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/толуол = 1:3) и получали трифторацетамид 24 (0,022 г, 83%).

Деблокирование соединения 24. Диоксан (1,4 мл), воду (0,7 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,35 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,02 г) и бензилового эфира 24 (0,021 г, 0,021 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении в течение 3,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме. Раствор остатка в небольшом количестве воды пропускали через ионообменную колонку (1Эо\\'ех 50, форма Νι +, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, диаметр колонки 1,2 см, длина 7 см, элюирование в градиенте 30% МеОН/Н₂О - 40% МеОН/Н₂О), в результате чего получали целевую молекулу В1.16 (0,0085 г, 68%) в виде хлопьевидного твердого бесцветного вещества (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, О₂О) δ 4,93 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,59 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н),

4,45 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=3,4, 8,2 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=3,1, 10,0 Гц, 1Η), 3,75 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 1=3,9, 10,0 Гц, 1Н), 3,73-3,65 (м, 4Н), 3,61-3,50 (м, 3Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,42 (дд, 1=3,1, 9,6 Гц, 1Η), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,28-1,15 (м, 4Н),

1,14 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 652 (М+Ыа), 630 (М+Н), 608 (М+2Н-Ыа).

Пример В15. Получение соединения № В1.17.

В1Л7 (a) Получение амида 26. Диизопропилкар- бодиимид (17 мл, 0,11 ммоль) добавляли при комнатной температуре при перемешивании к смеси амина 16 (0,027 г, 0,028 ммоль), циклогексанкарбоновой кислоты (0,011 г, 0,086 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,021 г, 0,155 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (0,9 мл). После выдерживания в течение 20 мин добавляли безводный ДМФ (0,4 мл) и смесь перемешивали еще 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и оставшееся количество ДМФ удаляли в условиях высокого вакуума. Остаток очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (СН₂С1₂/изопропанол = 39:1), в результате чего получали амид 26 (0,024 г, 80%).

(b) Деблокирование соединения 26. Диоксан (2,0 мл), воду (1,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,03 г) и бензилового эфира 26 (0,024 г, 0,022 ммоль). Колбу откачивали, а затем несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную смесь гидрировали при слегка пониженном давлении в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме. Раствор остатка в небольшом количестве воды пропускали через ионообменную колонку (1Эо\\'ех 50, форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством гель-фильтрации на В1о-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, диаметр колонки 1,2 см, длина 6 см, элюент: МеОН/Н₂О = 3:2), в результате чего получали целевую молекулу В1.17 (0,008 г, 56%) в виде хлопьевидного бесцветного твердого продукта (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ГО) δ 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,60 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=3,8, 7,5 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,86 (дд, 1=3,2, 10,3 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 3,74-3,64 (м, 4Н), 3,61 (дд, 1=3,8, 13,8 Гц, 1Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,42 (дд, 1=3,3, 9,8 Гц, 1Н), 3,35 (дд, 1=7,7, 14,0 Гц, 1Н), 2,19 (тт, 1=3,3, 11,5 Гц, 1Н), 2,11-2,00 (м, 2Н), 1,78-1,57 (м, 7Н), 1,34-1,08 (м, 9Н), 1,15 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 644 (М+Н), 622 (М+2Н-№а).

Пример В16. Получение соединения В1.18.

Раствор триола 13 (0,129 г, 0,17 ммоль) в безводном метаноле (4,0 мл) и оксиде ди-нбутилолова (0,064 г, 0,258 ммоль) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2 ч. Прозрачный раствор концентрировали в вакууме, а остаток смешивали с пентаном (2 мл), снова концентрировали, а затем осушали в условиях высокого вакуума в течение 30 мин для удаления остатков метанола. После этого остаток смешивали в атмосфере аргона с безводным ѧР(0,131 г, 0,86 ммоль) и безводным 1,2-диметоксиэтаном (0,5 мл), а затем добавляли раствор бензил-(К)-4-фенил-2-трифторметансульфонилоксибутирата (А2) (0,3 г, 0,861 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин, а затем добавляли 1М водный раствор КН₂РО₄, и смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (разделение фазы осуществляли путем добавления небольшого количества водного раствора КР). Органические экстракты объединяли, осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получали неочищенный продукт в виде маслянистого вещества (39 г). Это вещество очищали с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент: толуол/этилацетат = 5:1) и получали чистый эфир 30 (0,143 г, 81%). ¹Н-ЯМР (250 МГц, СЭСЕ) δ 7,35-7,05 (м, 30Н), 5,13 (д, 1=12,1 Гц, 1Η), 5,03 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 4,88 (д, 1=11,4

Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,78-4,50 (м, 5Н),

4,46 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,40 (д, 1=12,5 Гц, 1Н), 4,33 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,09 (дд, 1=4,0, 8,5 Гц, 1Н), 3,93 (шир.с, 2Н), 3,80-3,38 (м, 7Н), 3,26-3,17 (м, 2Н), 2,86-2,62 (м, 2Н), 2,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 2,29 (шир.с, 1 ОН), 2,11-1,85 (м, 4Н), 1,67-1,52 (м, 2Н), 1,40-1,06 (м, 4Н), 1,03 (д, 1=6,5 Гц, 3Н).

Бензиловый эфир 30 (0,14 г, 0,135 ммоль) растворяли в диоксане (4 мл) и воде (2 мл), а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (1 мл) и 20% Рб(ОН)₂/С (0,14 г). Воздух в реакционном сосуде сначала заменяли на аргон, а затем содержимое откачивали и несколько раз продували аргоном, после чего сосуд продували водородом. Черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода в течение 90 мин, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), промывая при этом водой. После концентрирования фильтрата остаток растворяли в толуоле и несколько раз концентрировали для удаления остатков уксусной кислоты. Неочищенный продукт (0,095 г) растворяли в небольшом количестве воды и фильтровали через ионообменную колонку Потех 50 (№+). Фильтрат осушали путем вымораживания, а затем остаток (0,085 г) очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: 40% МеОН/Н2О), а затем с помощью гельфильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм). После лиофилизации получали целевое соединения В1. 1 8 в виде хлопьевидного порошка (0,045 г, 55%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, П₂О) δ 7,35-7,27 (м,4Н), 7,22 (тт, 1=1,5, 7,0 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,60 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н),

4,47 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,89-3,82 (м, 3Н), 3,76 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 3,74-3,63 (м, 4Н), 3,59-3,52 (м, 2Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1=3,5, 9,8 Гц, 1Н), 2,80-2,68 (м,2Н), 2,12-1,99 (м,ЗН), 1,98-1,89 (м,1Н), 1,65 (шир.с,2Н), 1,30-1,13 (м, 4Н), 1,15 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТН6) 609 (М+Ыа), 587 (М+Н).

Пример В 17. Получение соединения № В 1.19.

Ароматическое соединение В1.18 (0,02 г, 0,033 ммоль) растворяли в воде (1,8 мл) и диоксане (1,2 мл), а затем добавляли ледяную уксусную кислоту (0,3 мл) и 5% КЬ/А1₂О₃ (0,04 г). Воздух в реакционном сосуде заменяли на водород путем откачивания, а затем сосуд несколько раз продували водородом и смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода в течение 1,5 дней, интенсивно перемешивая при этом. После фильтрования через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и промывки водой фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в толуоле и несколько раз концентрировали для удаления остатков уксусной кислоты. Неочищенный продукт очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем снова гидрировали при аналогичных условиях в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и промывали водой, а затем фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в толуоле и несколько раз концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,5 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: 50% МеОН/Н₂О) и лиофилизовали, в результате чего получали целевое соединение В 1.19 в виде хлопьевидного порошка (0,01 г, 50%). ¹Н-ЯМР (250 МГц, П₂О) δ 4,83 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,48 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,81-3,69 (м, 3Н), 3,67-3,53 (м, 5Н), 3,49-3,31 (м, 3Н), 3,25 (дд, 1=3,1, 9,7 Гц, 1Н), 2,03-1,87 (м, 2Н), 1,72-1,38 (м, 9Н), 1,24-0,97 (м, 10Н), 1,04 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,75 (шир.с, 2Н); МС (РАВ, ТН6) 615 (М+№), 593 (М+Н).

Пример В18. Получение соединения № В1.38.

Раствор п-нитробензолсульфонилхлорида в толуоле (1М 150 мкл) добавляли к раствору аминокислоты В1.11 (0,0035 г, 0,0617 ммоль) в 1М водном растворе №1НСО₃ (315 мкл). Полученную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре и через 17 ч добавляли еще 120 мкл п-нитробензолсульфонилхлоридного раствора. Реакционную смесь перемешивали еще 24 ч, а затем разбавляли водой и дважды промывали этилацетатом. Водную фазу концентрировали в вакууме до объема 0,5 мл, и этот раствор очищали с помощью гельфильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2.5 см, длина 100 см, элюент: вода; скорость потока 0.5 мл/мин, детекция при 215 нм). Затем неочищенный продукт (0.06 г) очищали с помощью обращеннофазовой хроматографии в 3 стадии (силикагель Мегск КР18, элюент: 40% МеОН/Н₂О), и лиофилизовали, в результате чего получали сульфонамид В1.38 (0.013 г, 27%) в виде бесцветного хлопьевидного порошка. ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)₃О) δ 8.34 (м, 2Н), 8.05 (м, 2Н), 4.88 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 4.53 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 4.38 (д, 1=7,9 Гц,

Таблица 1

1Н). 4.06 (дд, 1=3.9. 8.2 Гц, 1Н), 3.84-3.79 (м, 2Н), 3.70 (д, 1=3,0 Гц, 1Н). 3.67 (дд, 1=3.9. 10.4 Гц, 1Н). 3.69-3.58 (м, 3Н), 3.57-3.38 (м, 5Н), 3.25 (дд, 1=3.2. 9.5 Гц, 1Н). 3.10 (дд, 1=7.7. 14.1 Гц, 1Н). 3.05 (дд, 1=7.7. 14.1 Гц, 1Н). 2.07-1.94 (м, 2Н), 1.89 (геп, 1=6,7 Гц, 1Н). 1.61 (шир.с., 2Н), 1.25-1.07 (м, 4Н), 1.10 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0.70 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 0.63 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Нижеследующие соединения получали способом, описанным в вышеприведенных примерах.

Получение Пример №	Соединение №	К3	К4	ТАВ-М8 ТН6
В15	В1.20	№1	СН2ИНС(О)С11Н23	716 (М+Н). 738 (М+№)
В15	В1.21	№1	СН3\НС(О)СН(С.Н,)3	728 (М+Н). 750 (М+№)
В12(1)	В1.22	№1	СН2^С(О)С2ШСО2№	656 (М+Н). 678 (М+№)
В15	В1.23	№1	СН2^С(О)С6[(1.3.4.5)ОН]4Н7 амид хинной кислоты	708 (М+Н). 730 (М+№)
В15	В1.24	№1	СН2^С(О)С6Н4-п-8О3№	740 (М+Н). 762 (М+№)
В12	В1.25	№1	СН2^С(О)С6ШС1	672 (М+Н). 695 (М+№)
В12	В1.26	№1	СН^ОДСвНЦО;,	683 (М+Н). 705 (М+№)
В12	В1.27	№1	СН2^С(О)С6ШОСН3	668 (М+Н). 690 (М+№)
В12	В1.28	№1	СН^НС(О)С(5Н4(3.4)С12	706 (М+Н). 728 (М+№)
В12	В1.29	№1	СН^НС(О)С<5Н4СН3	652 (М+Н). 674 (М+№)
В12(2)	В1.30	№1	СН^НС^СЩСЛз	714 (М+Н). 736 (М+№)
В12(3)	В1.31	№1	СН^НС^СЛ^	663 (М+Н). 685 (М+№)
В12	В1.32	№1	СН^НС(О)С10Н7	688 (М+Н). 710 (М+№)
В12(4)	В1.33	№1	СН^НС(О)С<5Н4СОО№	704 (М+Н). 726 (М+№)
В12(5)	В1.34	№1	СН^НС(О)(СНОН)2СОО№	688 (М+Н). 710 (М+№)
В11	В1.35	№1	СН^ОДСеВДСНСеНз	728 (М+Н). 750 (М+№)
В11	В1.36	№1	СН2^С(О)С6Н3](СН2)3С6Н3	756 (М+Н), 778 (М+№)
В15(6)	В1.37	№1	СН2МН8О2Н4СР3	666 (М+Н). 688 (М+№)

⁽¹⁾ В качестве реагента использовали раствор ангидрида янтарной кислоты в ДМФ.

⁽²⁾ В качестве реагента использовали раствор пентафторфенилбифенилкарбоксилата в диоксане.

⁽³⁾ В качестве реагента использовали раствор пентафторфенил-пара-цианбензоата в диоксане.

⁽⁴⁾ В качестве реагента использовали раствор метилпентафторфенилтерефталата в диоксане. После завершения образования амида к реакционной смеси добавляли 1М водный раствор №1ОН и смесь нагревали при температуре 65°С до тех пор, пока не был завершен гидролиз метилового сложного эфира.

⁽⁵⁾ Вместо 1М №1НСО₃ использовали 1М №1ОН. В качестве реагента использовали раствор ангидрида (+)-ди-О-ацетил-Ь-винной кислоты в диоксане.

⁽⁶⁾ Реакцию образования амида проводили в СН₂С1₂ при температуре 0°С с использованием в качестве реагента ангидрида трифторметансульфокислоты.

Пример В19. Получение соединения №

Суспензию соединения 13 (0.086 г, 0.11 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (0.05 г, 0.19 ммоль) в сухом бензоле (3.3 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. К смеси в атмосфере аргона добавляли СвР (осушенный в высоком вакууме при 300°С в течение нескольких часов, 0.042 г, 0.274 ммоль), а затем безводный 1,2-диметоксиэтан (0.6 мл) и раствор трифлата А3 (0.25 г, 0.66 ммоль) в безводном 1,2-диметоксиэтане (0.4 мл). Реакционную смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали при этой температуре в течение 5 ч. После добавления раствора 15% КЕ в 1М водном растворе КН₂РО₄ (30 мл) смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, а объединенные органические фазы осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток (0,16 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование в градиенте толуола/этилацетата, 80:20 - 75:25, а затем СН₂С1₂/МеОН, 19:1) и получали эфир 31 (0,049 г, 44%) в виде бесцветной пены и предшественник 13 (0,035 г, 40%).

В1.39

Диоксан (2,0 мл), воду (1,0 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,028 г) и бензилового эфира 31 (0,048 г, 0,047 ммоль). Колбу откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка пониженном давлении водорода при комнатной температуре в течение 17 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде и снова несколько раз концентрировали для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Эо\\'ех 50 (форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гельфильтрации на В1о-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 230 нм), а затем подвергали обращеннофазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент:вода/метанол, 7:3), и получали целевую молекулу В1.39 (0,014 г, 51%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э2О) δ 4,83 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,49 (кв, 1=6,6 Гц, 1Η), 4,33 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, 1=3,1 Гц, 1Η), 3,22 (дд, 1=2,6 Гц, 9,5 Гц, 1Н); ¹³С-ЯМР (100,6 МГц, Э2О) 181,5 (С_ч), 100,2 (СН), 95,7 (СН); МС (ЕАВ, ТН6) 609 (М+№), 587 (М+Н).

Пример В20. Получение соединения В1.40.

Реакцию взаимодействия спирта 13 с трифлатом А4 проводили способом, описанным в примере В19 (получение соединения 31).

Гидрирование бензилового эфира с последующей очисткой проводили способом, описанным в примере В19 (получение соединения В1.39): ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 4,88 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,53 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=2,9, 9,8 Гц, 1Н), 1,10 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,82 (д, 1=6,8 Гц, 3Н).

Пример В21. Получение соединения В1.41.

Гидроксипиперидин (6,0 г, 34,6 ммоль; полученный из Э(-)-ликсозы, как описано 1сЫка^а и 1дага8Ы (1сЫка^а Υ., 1дага§Ы Υ., ТеДакебгоп Ье11ег8 36: 4585-4586 (1995)) и триэтиламин (18,1 мл, 130 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (100 мл), и раствор охлаждали до -10°С в атмосфере аргона. К раствору в течение 1 ч медленно добавляли аллилхлорформиат (3,87 мл, 36,4 ммоль), в результате чего образовывалась белая суспензия. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при -10°С, а затем добавляли 1М водный раствор КН₂РО₄ (150 мл), и смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали Ща₂8О₄) и концентрировали в ва кууме, в результате чего получали желтое маслянистое вещество (9 г). Это вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 1:1), и получали аллилкарбамат 34 (7,66 г, 86%). Λ Οθζ /'О А.

_п I д_овп

ΒζΟ

4А молекулярные сита (осушенные в высоком вакууме при 300°С, 15 г) добавляли к раствору акцептора 34 (7,66 г, 29,8 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (150 мл) в атмосфере аргона, и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Одновременно во второй круглодонной колбе в атмосфере аргона получали суспензию, содержащую ЭМТ8Т (15,4 г,

59,6 ммоль) и 4А молекулярные сита (15 г) в безводном метиленхлориде (150 мл), а затем эту суспензию перемешивали в течение 1 ч. К раствору акцептора в течение 1 ч 4 порциями добавляли смесь ЭМТ8Т, и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через НуДо 8ирг Се1®, тщательно промывая метиленхлоридом. Фильтрат экстрагировали при встряхивании 10% водным раствором ЫаНСОз, а водную фазу снова 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, и объеди ненные органические фазы осушали (№₂8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшееся желтое маслянистое вещество (36 г) очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование в градиенте гексана/этилацетата, 3:1-3:2). в результате чего получали гликозид 35 (13.1. 54%).

Ацетонид 35 (13.1 г, 15.94 ммоль) растворяли в диоксане (140 мл) и при комнатной температуре добавляли 50% водный раствор трифторуксусной кислоты (250 мл). Через 2 ч реакциогнную смесь концентрировали в высоком вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 2:1). в результате чего по-

ммоль) и 4А молекулярных сит (осушенных в высоком вакууме при 300°С, 22 г) осушали в высоком вакууме в течение 30 мин, а затем в атмосфере аргона добавляли сухой СН2С12 (62 мл) и диметилформамид (36 мл). Полученную серую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Одновременно, во второй круглодонной колбе в атмосфере аргона получали раствор этил-2,3,4-три-О-бензил1-тио-Ь-фукопиранозида (7.48 г, 15.62 ммоль, полученный как описано Ьопп (Ьопп Η.. СагЪоЬубг. Кек. 139: 105-113 (1985)) в сухом СН₂С1₂ (49 мл), а затем добавляли раствор брома (2.85 г Вг₂. 17.84 ммоль) в СЩС1₂ (25 мл) при 0°С. Красный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин и избыток брома удаляли путем добавления нескольких капель циклогексена. Полученный раствор при помощи иглы добавляли к раствору акцептора, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через ЦуПо 8ирег Се1® и тщательно промывали метиленхлоридом. Фильтрат промывали 10% водным раствором Ν;·ιΗί.Ό₃,. Водную фазу повторно экстрагировали трижды СЩС1₂, и объединенные органические фазы осушали (Яа₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 35:65). и после элюирования получали нужный продукт 37 (7.85 г, 44%).

Раствор сложного эфира 37 (2.4 г, 2.0 ммоль) и метоксида натрия (0.11 г, 2.0 ммоль) в метаноле (48 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Прозрачный бесцветный раствор нейтрализовали путем добавления сильно кислотного ионообменника (АтЪег1181 15). а затем фильтровали через ЦуПо 8ирег Се1®, и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюирование градиентом СН₂С1₂/метанола, 98:2 - 95:5) и получали триол 38 (1.72 г, 97%).

Суспензию соединения 38 (1.0 г, 1.13 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (0.49 г, 1.98 ммоль) в безводном бензоле (33 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь концентриро вали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. К смеси в атмосфере аргона добавляли СкЕ (осушенный в высоком вакууме при 300°С в течение нескольких часов, 0.43 г, 2.82 ммоль), а затем добавляли безводный 1,2диметоксиэтан (7.4 мл) и раствор бензил-Я-3фенил-2-трифторметансульфонилоксипропионата (2.6 г, 6.77 ммоль) в безводном 1.2диметоксиэтане (4.9 мл). Реакционную смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После добавления 15% КЕ в 1М водном растворе КН₂РО₄ (100 мл) смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, и объединенные органические фазы осушали (№ь8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток (3.2 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:толуол/этилацетат = 70:30) и получали эфир 39 (0.98 г, 78%) в виде бесцветной пены.

В1.41

Диоксан (3.5 мл), воду (1.7 мл) и ледяную уксусную кислоту (0.25 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап. 20% содержание Рб. 0.035 г) и бензилового эфира 39 (0.038 г, 0.034 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор этого остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Όο\\υχ 50 (форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на ΒίοСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте воды/метанола, 65:35-55:45), и получали целевую молекулу В1.41 (0,014 г, 59%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (500 МГц, 1ЕО. +50°С) δ 7,58-7,53 (м, 4Н), 7,51-7,46 (м, 1Н), 5,22 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,57 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,56 (кв, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,33 (дд, 1=4,2, 8,6 Гц, 1Н), 4,30 (дт, 1=6,3, 3,2 Гц, 1Η), 3,66 (дд, 1=8,0, 9,4 Гц, 1Н), 3,59 (дд, 1=3,0, 13,8 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 1=4,2, 14,0 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=9,0, 14,0 Гц, 1Н), 1,82 (секстет, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,36 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,10 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (РАВ, ΝΒΑ) 720 (М+№), 698 (М+Н).

Пример В22. Получение соединения В1.42.

Суспензию соединения 38 (0,65 г, 0,73 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (0,32 г, 1,28 ммоль) в безводном бензоле (22 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. К смеси в атмосфере аргона добавляли ѧР(осушенный в высоком вакууме при 300°С в течение нескольких часов, 0,28 г, 1,83 ммоль), а затем добавляли сухой 1,2диметоксиэтан (4,0 мл) и раствор трифлата А5 (1,74 г, 4,4 ммоль) в сухом 1,2-диметоксиэтане (2,7 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры 35-40°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. После добавления раствора 15% КР в 1М растворе КН₂РО₄ (100 мл) смесь 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, а объединенные органические фазы осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. 2,6 г маслянистого остатка очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя сначала толуолом/ этилацетатом = 3:1, а затем СН₂С1₂/метанолом = 19:1), в результате чего получали эфир 40 (0,33 г, 40%) в виде бесцветной пены с частичным содержанием предшественника 38 (0,167 г, 26%).

⁴⁰ В1.42

Диоксан (1,2 мл), воду (0,6 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,3 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,025 г) и бензилового эфира 40 (0,036 г, 0,032 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 8 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор этого остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Эо\\'ех 50 (форма Ν+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на ΒίοСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: вода/метанол = 1:1), в результате чего получали целевую молекулу В1.42 (0,009 г, 41%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1ЕО) δ 5,09 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,584,46 (м, 2Н), 3,94 (д, 1=2,2 Гц, 1Η), 3,58 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=1,8, 9,5 Гц, 1Н), 1,83 (д, 1=12,2 Гц, 1Η), 1,23 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,95 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); ¹³С-ЯМР (100,6 Мгц, П₂О): 183,0 (С,), 101,6 (СН), 98,0 (СН); МС (РАВ, ΤΗ6) 704 (М+Н).

Пример В23. Получение соединения В1.43.

Морфолин (1,1 мл) и Р6(РРЬ₃)₄ (0,071 г, 0,062 ммоль) добавляли к раствору аллилкарбамата 39 (0,695 мл, 0,618 ммоль) в тетрагидрофуране (8,5 мл). Точно через 15 мин раствор концентрировали и остаток осушали в условиях высокого вакуума в течение 1 ч. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/метанол = 98:2 с содержанием 0,3% концентрированного водного раствора аммиака), в результате чего получали сначала менее полярный аллиламин 46 (0,24 г, 36%), а затем более полярный пиперидин 41 (0,39 г, 60%).

42

Пиридин (5 мкл, 0,06 ммоль) и уксусный ангидрид (1,6 мкл, 0,04 ммоль) добавляли в атмосфере аргона к раствору производного пиперидина 41 (0,035 г, 0,0336 ммоль) в безводном СН₂С1₂ (0,6 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали в течение 45 мин при 0°С, а затем промывали 5% водным раствором №1НСО₃₁. и водную фазу экстрагировали 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток (0,05 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 4:1) и получали ацетилпиперидин 42 (0,033 г, 91%) в виде бесцветной пены.

В1.43

Диоксан (1,4 мл), воду (0,7 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,35 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,03 г) и бензилового эфира 42 (0,04 г, 0,037 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор этого остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Όο\\υχ 50 (форма Να +, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на ΒίοОе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте метанола/воды, 2:3 - 1:1 - 3:2), и получали целевую молекулу В 1.43 (0,014 г, 64%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ’Н-ЯМР (400 МГц, Ό₂Ο) δ 7,22-7,06 (м, 5Н), 4,86 (м, 1Н), 1,95 (с, 3Н), 0,98 (д, 1=6,7 Гц, 3Н). МС (РАВ, ТНО) 654 (М+Н), 632 (М+2Н-№).

Пример В24. Получение соединения В 1.44.

Соединение 43 получали из пиперидина 41 (0,02 г, 0,019 ммоль) и бензоилхлорида (2,5 мкл, 0,021 ммоль) способом, аналогичным описанному для ацетилпиперидина 42 (пример В23). Выход составил 0,02 г (90%).

⁴³ В1.44

Целевое соединение В1.44 получали путем гидрирования бензилового эфира 43 (0,042 г, 0,0367 ммоль) с последующей очисткой, аналогично способу для ацетильного производного В1.43. После лиофилизации получали целевой продукт в виде белых твердых хлопьев. Выход: 0,015 г (57%). МС (РАВ, ТНО) 716 (М+Н), 694 (Μ+2Η-Να).

Пример В25. Получение соединения В 1.45.

Целевое соединение В1.45 получали способом, описанным в примере 23 (получение соединения В1.43), из производного пиперидина 41: 'ίί-ЯМР (400 МГц, Ό₂Ο) δ 7,28-7,13 (м, 5Н), 4,95 (м, 1Н), 4,37-4,23 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 3,04 (м, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,26 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,08 (д, 1=7,4 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНО) 810 (М+Н).

Пример В26. Получение соединения В 1.46.

Пиридин (4 мкл, 0,05 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорид (7,2 мкл, 0,05 ммоль) добавляли при 0°С к раствору производного пиперидина 41 (0,04 г, 0,038 ммоль) в сухом СН₂С1₂ (0,7 мл). Через 20 мин реакционную смесь промывали 10% водным раствором NаНСОз и водную фазу снова трижды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали (Ν;·ι₃8Ο₃). фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,09 г) очищали с помощью колоночной хрома71 тографии на силикагеле (элюент:гексан/ этилацетат = 1:1), и получали амид 45 (0,03 г, 68%).

В1.46

Диоксан (1,1 мл), воду (0,55 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,27 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,05 г) и бензилового эфира 45 (0,029 г, 0,025 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляли 5% Й11/С (0,02 г) для гидрирования ароматического кольца, и реакцию гидрирования продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), а затем фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, и снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Όο\\υχ 50 (форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск ЙР18, элюент: метанол/вода = 60:40), и получали целевую молекулу В1.46 (0,012 г, 64%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, И₂О) δ 5,04 (м, 1Н), 4,48 (м, 1Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 2,72 (м, 1Н), 1,17 (д, 1=5,8 Гц, 3Н); МС (РАВ, ΤΗ6) 728 (М+Н), 706 (М+2Н-Ыа).

Пример В27. Получение соединения В 1.47.

Диоксан (1,4 мл), воду (0,7 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,35 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,03 г) и бензилового эфира 46 (0,042 г, 0,039 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты.

Неочищенный продукт (0,014 г) очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск ЙР18, элюент: метанол/вода = 1:3), и получали целевую молекулу В1.47 (0,009 г, 36%) в виде белых твердых хлопы (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, И₂О) δ 7,10-7,02 (м,4Н), 7,01-6,94 (м,1Н), 4,80 (шир.с, 1Η), 4.10 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=4,7, 8,5 Гц, 1Η), 3,20 (т, 1=8,7 Гц, 1Η), 2,97 (дд, 1=3,3, 9,7 Гц, 1Η), 2,83 (дд, 1=4.7, 13,1 Гц, 1Η), 2,63 (дд, 1=8,5, 13,1 Гц, 1Η), 0,87 (д, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,63 (т, 1=7,3 Гц, 3Н); МС (РАВ, ΤΗ6) 654 (М+№), 632 (М+Н).

Пример В28. Получение соединения В 1.48.

47

Триэтиламин (7 мкл, 0,05 ммоль) и нбутансульфонилхлорид (3,7 мкл, 0,029 ммоль) добавляли при температуре 0°С к раствору пиперидина 41 (0,025 г, 0,024 ммоль) в метиленхлориде (0,3 мл). Через 45 мин реакционную смесь промывали 10% водным раствором ΝιНСО₃ и водную фазу снова 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали (№ь8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:гексан/ этилацетат = 60:40) и получали сульфонамид 47 (0,022 г, 79%).

В1.48

Диоксан (1,0 мл), воду (0,5 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,25 мл) добавляли к смеси Р6(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Р6, 0,013 г) и бензилового эфира 47 (0,027 г, 0,023 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). После концентрирования фильтрата в вакууме остаток растворяли в воде, а затем снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Όο\\υχ 50 (форма Νι +, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на Вю

Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), и с помощью обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте метанола/воды, 35:55 - 45:55), в результате чего была получена целевая молекула В1.48 (0,011 г, 65%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 7,51-7,35 (м,5Н), 5,15 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,54 (кв, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,03 (дд, 1=2,8, 10,4 Гц, 1Н), 3,59 (т, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,23 (дд, 1=4,8, 13,4 Гц, 1Н), 3,05 (дд, 1=8,6, 13,4 Гц, 1Н), 1,84 (пент, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,54 (секстет, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,27 (д, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,02 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 732 (М+Н).

Пример В29. Получение соединения В1.49.

Целевое соединение В1.49 получали способом, описанным в примере В28 (получение соединения В1.48), с использованием в качестве исходного соединения пиперидинового производного 41 и п-толуолсульфонилхлорида. ¹НЯМР (400 МГц, 1ГО) δ 7,56 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,33 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,28-7,11 (м,5Н), 4,81 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,75 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 1=2,4, 10,2 Гц, 1Н), 3,41 (т, 1=5,7 Гц, 1Н), 3,32 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 3,13 (дд, 1=2,5, 9,3 Гц, 1Н), 3,00 (дд, 1=4,0, 13,6 Гц, 1Н), 2,81 (дд, 1=8,9, 13,6 Гц, 1Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 2,29 (с, 3Н), 0,95 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 788 (М+№), 766 (М+Н).

Пример В30. Получение соединения В1.50.

4₇ В1.50

Диоксан (1,5 мл), воду (0,75 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,38 мл) добавляли к смеси Рй(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рй, 0,02 г) и бензилового эфира 47 (0,041 г, 0,035 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. Затем колбу продували водородом и черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 16 ч. Для гидрирования ароматического кольца добавляли 5% К к/С (0,025 г), и гидрирование продолжали в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм) и фильтрат концентрировали в вакууме, а затем остаток растворяли в воде и снова концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Эо^ех 50 (форма №+, диаметр колонки 0,9 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на ВюСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюирование в градиенте метанола/воды, 40:60 - 50:50), в результате чего получали целевую молекулу В 1.50 (0,021 г, 82%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 4,97 (д, 1=3,7 Гц, 1Н), 4,41 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,36 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 3,81 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 3,76 (дд, 1=2,4, 7,3 Гц, 1Н), 3,55 (дд, 1=4,4, 7,2 Гц, 1Н), 3,30 (дд, 1=2,7, 9,7 Гц, 1Н), 1,34 (секстет, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,10 (д, 1=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 3Н); МС (ЕАВ, ТНС) 738 (М+Н), 716 (М+2Н№).

Пример В 31. Получение соединения В1.51.

49

Морфолин (0,37 мл) и Рй(РРй₃)₄ (0,025 г, 0,021 ммоль) добавляли к раствору аллилкарбамата 40 (0,24 г, 0,212 ммоль) в тетрагидрофуране (2,9 мл). Точно через 15 мин раствор концентрировали и остаток осушали в течение 1 ч в высоком вакууме. Остаток (0,38 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/метанол, 19:1, с содержанием 0,3% концентрированного водного раствора аммиака), в результате чего получали пиперидиновое производное 49 (0,17 г, 76%).

Фенилизоцианат (4,6 мкл, 0,042 ммоль) и диизопропилэтиламин (8,5 мкл, 0,05 ммоль) добавляли при 0°С к раствору пиперидинового производного 49 (0,04 г, 0,038 ммоль) в метиленхлориде (0,6 мл). Через 90 мин реакционную смесь промывали 1М водным раствором КН₂РО₄, а водную фазу 3 раза экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали (№ь8О₄). фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (0,047 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат = 58:42), в результате чего получали производное мочевины 50 (0,035 г, 78%).

В1.51

Диоксан (1,з мл), воду (0,65 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,зз мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,018 г) и бензилового эфира 50 (0,0з6 г, 0,0з1 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). После концентрирования фильтрата в вакууме, остаток растворяли в воде и концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Раствор остатка в воде пропускали через ионообменную колонку Эо\\'ех 50 (форма Ν;·ι +, диаметр колонки 0,9 см, длина з,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Прозрачный фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина з5 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск ВР18, элюент:метанол/вода, 1:1), и получали целевую молекулу В 1.51 (0,018 г, 80%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹ Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 7,14 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,02 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (т,

1=7,7 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,з0 (д,

1=7,4 Гц, 1Н), 4,2з (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), з,66 (д,

1=2,8 Гц, 1Н), з,42 (дд, 1=4,4, 7,7 Гц, 1Н), з,16 (дд, 1=2,6, 9,5 Гц, 1Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 7з7 (М+Н), 715 (М+2Н-№).

Пример В32. Получение соединение В1.52.

В1.52

Пиперидиновое производное 49 способом, описанным в примере В28 (получение соединения В1.48), с использованием в качестве реагента фенилметансульфонилхлорида превращали в целевое соединение В 1.52: ¹Н-ЯМР (400 МГц, IX)) δ 7,50 (м, 5Н), 5,02 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,61 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,54 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 4,з2 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), з,62 (т, 1=6,0 Гц, 1Н), з,52 (дд, 1=7,7, 8,4 Гц, 1Н), з,з6 (дд, 1=з,2, 9,6 Гц, 1Н), з,22 (шир.д., 1=12,6 Гц, 1Н), 1,17 (д, 1=6,5 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 772 (М+Н), 750 (М+2НΝ).

Пример Взз. Получение соединения В1.53.

В1.53

Диоксан (з,7 мл), воду (1,8 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,9 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,05 г) и бензилового эфира 49 (0,09 г, 0,086 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 48 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). После концентрирования фильтрата в вакууме, остаток растворяли в воде и концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. 0,044 г неочищенного продукта очищали посредством гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина з5 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле (Мегск ВР18, элюирование в градиенте метанола/воды, з0:70 -50:50), в результате чего получали целевую молекулу В1.53 (0,04 г, 78%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, IX)) δ 5,04 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,4з (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,27 (м, 2Н), 4,20 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,02 (дд, 1=2,6, 6,6 Гц, 1Н), з,51 (дд, 1=7,8, 9,5 Гц, 1Н), 1,12 (д, 1=6,2 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 618 (М+№), 596 (М+Н).

Пример В34. Получение соединения В1.54.

В1.53 В1.54

1М раствор 2-(1 -нафтил)этансульфонилхлорида в толуоле (46 мкл) добавляли при комнатной температуре к раствору пиперидинового производного В1.5з (0,025 г, 0,042 ммоль) в 1М водном растворе №1НСО_з (0,22 мл). Полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 22 ч, а затем концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 15 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина з5 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле (Мегск ВР18, элюент: метанол/вода, 7:з), в результате чего получали целевую молекулу В1.54 (0,011 г, з1%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 7,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),

7,44 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=4,1 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,99 (шир.с, 1Н), 3,90 (шир. с, 1Н), 1,09 (д, 1=6,3 Гц, 3Н); МС (ЕАБ, ΤΗ6) 858 (М+№), 836 (М+Н).

Пример В35. Получение соединения В1.55.

0,5М раствор уксусного ангидрида в толуоле небольшими порциями (50-100 мкл) при комнатной температуре добавляли к раствору пиперидинового производного В 1.53 (0,035 г, 0,059 ммоль) в 1М водном растворе №1НСО₃ (0,5 мл) до тех пор, пока весь предшественник не был израсходован, на что указывала тонкослойная хроматография (ТСХ-пластины с силикагелем, подвижная фаза: н-бутанол/вода/ ацетон/ледяная уксусная кислота/ИН₄ОН = 70:60: 50:18:1,5). Примерно через 1 ч реакция была завершена и смесь концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 15 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью гель-фильтрации на Б1о-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле (Мегск КР18, элюент: метанол/вода, 3:7), в результате чего получали целевую молекулу В 1.55 (0,026 г, 67%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). Ή-ЯМР (400 МГц, Б₂О) δ 5,01 (д, 1=4,2 Гц, 0,5Н), 4,99 (д, 1=4,2 Гц, 0,5Н), 4,44 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,32 (кв, 1=6,6 Гц, 0,5Н), 3,14 (дд, 1=8,0, 12,9 Гц, 0,5Н), 2,10 (с, 1,5Н), 2,08 (с, 1,5Н), 1,13 (д, 1=6,6 Гц, 3Н).

Пример В36. Получение соединения В1.56.

В1.53 В1.56 ,5М раствор ангидрида (+)-ди-О-ацетилЬ-винной кислоты в 1,4-диоксане небольшими порциями (50-100 мкл) при комнатной температуре добавляли к раствору пиперидинового производного В 1.53 (0,03 г, 0,05 ммоль) в 1М водном растворе гидроксида натрия (0,15 мл) до тех пор, пока весь предшественник не был израсходован, о чем свидетельствовала тонкослойная хроматография (ТСХ-пластины с силикагелем, подвижная фаза: н-бутанол/вода/ ацетон/ледяная уксусная кислота/ИН₄ОН, 70:60:50: 18:1,5). Смесь поддерживали в щелочном состоянии путем периодического добавления 1М раствора №ОН. Приблизительно через 2 ч исходный продукт был израсходован, после чего было добавлено еще 0,13 мл 1М раствора гидроксида натрия, а затем смесь нагревали до 40°С для гидролиза эфирных групп. Через 1 ч смесь концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 15 мин. Неочищенный продукт очищали посредством гельфильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращеннофазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: метанол/вода, 1:9), и получали целевую молекулу В1.56 (0,020 г, 52%) в виде хлопьевидного белого твердого вещества (после лиофилизации). МС (ЕАВ, ΤΗ6) 794 (М+№), 772 (М+Н), 750 (М+2Н-Иа).

Пример В37. Получение соединения В1.57.

В1.53 В1.57

Ν,Ν-Диизопропилкарбодиимид (11,7 мкл, 0,075 ммоль) добавляли при 0°С к раствору шикимовой кислоты (0,013 г, 0,075 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (0,01 г, 0,075 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (0,37 мл), а затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли пиперидиновое производное В1.5 (0,015 г, 0,025 ммоль). Через 3 ч добавляли 10% водный раствор №1НСО₃ (0,15 мл) и реакционную смесь перемешивали еще 20 мин, а затем концентрировали в высоком вакууме. Остаток растворяли в воде, фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм), и пропускали через ионообменную колонку Оо\гех 50 (форма №1 +, диаметр колонки 2,5 см, длина 3,5 см), промывая при этом деионизированной водой. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода;скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: метанол/вода, 1:9), в результате чего получали целевую молекулу В1.57 (0,007 г, 33%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). Ή-ЯМР (400 МГц, 1ЕО) δ 5,8 (шир.с, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 1,07 (д, 1=6,0 Гц, 3Н). МС (ЕАВ, ΤΗ6) 796 (М+№), 774 (М+Н).

Пример В38. Получение соединения В1.58.

Ν,Ν-Диметиламинопиридин (1,03 г, 8,44 ммоль) и п-нитробензол-сульфонилхлорид (1,65 г, 7,44 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору спирта 37 (6,11 г, 5,1 ммоль) в СН₂С1₂ (35 мл). Через 52 ч реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором КаНСОз, а водную фазу 3 раза экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические фазы осушали (Ма^Од), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (10 г) очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент:этилацетат/гексан = 35:65), в результате чего получали нозилат 52 (6,58 г, 93%).

Раствор нозилата 52 (7,78 г, 5,62 ммоль) и безводного ΤίΝ₃ (0,99 г, 20,21 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) нагревали до 50-60°С в атмосфере аргона. Через 16 ч растворитель удаляли в условиях высокого вакуума, а остаток растворяли в СН₂С1₂ и промывали 10% водным раствором NаНСΟ₃. Водную фазу трижды экстрагировали СН₂С1₂, а объединенные органические фазы осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 30:70) и получали сначала нужный азид 53 (4,22 г, 61%), а затем спирт 37 (2,5 г).

Раствор трибензоата 53 (4,22 г, 3,45 ммоль) и метоксида натрия (0,55 г, 10,2 ммоль) в метаноле (110 мл) и диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. рН реакционной смеси делали нейтральным путем добавления сильно кислотного ионообменника (АтЬегНз! 15, форма Н+), после чего суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (4,5 г) очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН₂С1₂/метанол = 19:1) и получали триол 54 (2,89 г, 92%).

Суспензию соединения 54 (2,89 г, 3,17 ммоль) и оксида ди-н-бутилолова (1,56 г, 6,27 ммоль) в безводном бензоле (95 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. К этой смеси в атмосфере аргона добавляли СзР (осушенный в высоком вакууме при 300°С в течение нескольких часов; 1,2 г, 7,9 ммоль), а затем добавляли безводный 1,2диметоксиэтан (80 мл) и раствор трифлата А5 (6,3 г, 15,97 ммоль) в безводном 1,2диметоксиэтане (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 35-40°С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч. Затем смесь промывали раствором 15% КЕ в 1М водном растворе КН₂РО₄ (150 мл), а водную фазу трижды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические фазы осушали (Nа₂8Ο₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Маслянистый остаток (10,9 г) очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя сначала толуолом/этилацетатом (4:1), а затем СН2С12/ метанолом (19:1) с образованием предшественника), в результате чего получали эфир 55 (1,94 г, 53%) в виде бесцветной пены, и некоторое количество предшественника (1,1 г, 26%).

Морфолин (215 мкл) и Рб(РРй₃)₄ (0,015 г, 0,013 ммоль) добавляли в атмосфере аргона к раствору аллилкарбамата 55 (0,15 г, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (1,7 мл). Точно через 15 мин раствор концентрировали, а остаток осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. Неочищенный продукт очищали на узкой колонке с силикагелем (элюент: СН₂С1₂/метанол = 19:1 с содержанием 0,3% концентрированного водного раствора аммиака), а затем осушали в высоком вакууме в течение 1 ч. Остаток растворяли в безводном СН2С12 (1,7 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (43 мкл, 0,31 ммоль) и н-бутансульфонилхлорид (18 мкл, 0,14 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и промывали 10% водным раствором NаНСО₃. Водную фазу 3 раза экстрагировали метиленхлоридом, а органические фазы объединяли, осушали Ща₂8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат/гексан = 30:70), в результате чего получали сульфонамид 56 (0,12 г, 77%).

' В1.5В

Диоксан (1,2 мл), воду (0,6 мл) и ледяную уксусную кислоту (0,25 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержа ние Рб, 0,035 г) и бензилового эфира 56 (0,027 г, 0,023 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде и концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Неочищенное промежуточное соединение (0,017 г; лиофилизованное) растворяли в 1М водном растворе №1НСО₃ (0,3 мл) в течение 5 ч, а затем добавляли несколько небольших порций (30-50 мл) приблизительно 1М раствора 3,4-диметоксибензоилхлорида в толуоле до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ-пластины с силикагелем; подвижная фаза: н-бутанол/вода/ ацетон/ледяная уксусная кислота/ΝΗ.₄ОН, 70:60:50: 18:1,5) не указывала на полную конверсию промежуточного соединения. Во время протекания реакции рН раствора поддерживали основным путем добавления нескольких порций твердого NаНСО₃ (всего около 0,025 г). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в небольшом количестве воды и очищали посредством гель-фильтрации на В1оСе1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки

2,5 см, длина 35 см, элюент:вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: метанол/вода, 65:35), и получали целевую молекулу В1.58 (0,008 г, 39%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 7,41 (шир.д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32(шир.с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,05 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,14 (кв, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,09 (т, 1=4,1 Гц, 1Н), 3,82 (с, 6Н), 3,33 (дд, 1=3,1, 9,6 Гц, 1Н), 1,13 (д, 1=6,3 Гц, 3Н), 0,68 (т, 1=7,6 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТН6) 923 (М+№), 901 (М+Н), 879 (М+2Н-№).

Пример В39. Получение соединения В1.59.

В1.59

Диоксан (5,3 мл), воду (2,6 мл) и ледяную уксусную кислоту (1,1 мл) добавляли к смеси Рб(ОН)₂/С (катализатор Реаг1тап, 20% содержание Рб, 0,13 г) и бензилового эфира 56 (0,12 г, 0,1 ммоль). Содержимое колбы откачивали и несколько раз продували аргоном. После продувки водородом черную реакционную смесь гидрировали при слегка повышенном давлении водорода при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем фильтровали через целлюлозный фильтр (размер пор 45 мкм). Фильтрат концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в воде и концентрировали несколько раз для удаления избытка уксусной кислоты. Неочищенный амин (0,074 г) растворяли в небольшом ко личестве воды и очищали с помощью гель фильтрации на Вю-6е1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода; скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: метанол/вода = 1:1), и получали целевую молекулу В1.59 (0,052 г, 73%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1ГО) δ 5,00 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,41 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,28 (кв, 1=6,5 Гц, 1Н), 3,83 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 3,79 (дд, 1=3,1, 9,7 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=3,2, 9,6 Гц, 1Н), 1,12 (д, 1=6,1 Гц, 3Н), 0,83 (т, 1=7,9 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТН6) 737 (М+№), 713 (М+Н).

Пример В40. Получение соединения В1.60.

* _ о о •с<н₈

В1.59

В1.60

Амин В1.59 (0,027 г, 0,038 ммоль) растворяли в 1М водном растворе NаΗСО₃ (0,35 мл) и в течение 4 ч добавляли несколько небольших порций (30-50 мкл) приблизительно 0,5М раствора бензоилхлорида в толуоле до тех пор, пока тонкослойная хроматография (ТСХ-пластины с силикагелем, подвижная фаза: н-бутанол/вода/ ацетон/ледяная уксусная кислота/NΗ₄ОН = 70:60:50:18:1,5) не указывала на полное превращение соединения. Во время реакции рН раствора поддерживали основным путем добавления нескольких порций твердого NаНСО₃ (всего около 0,01 г). Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток растворяли в небольшом количестве воды и очищали с помощью гель-фильтрации на Вю-Се1 Р2 (размер частиц 65 мкм, диаметр колонки 2,5 см, длина 35 см, элюент: вода: скорость потока 0,45 мл/мин, детекция при 215 нм), а затем подвергали обращенно-фазовой хроматографии (силикагель Мегск КР18, элюент: метанол/вода = 1:1), и получали целевую молекулу В1.60 (0,027 г, 85%) в виде белых твердых хлопьев (после лиофилизации). ¹Н-ЯМР (400 МГц, Э₂О) δ 7,72 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 7,44 (т,

1=7,5 Гц, 2Н), 5,05 (д, 1=3,8 Гц, 2Н), 4,50 (д,

1=8,1 Гц, 1Н), 4,17 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,92 (шир.д, 1=10,4 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 3,80 (дд, 1=3,1, 10,4 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 1=2,8, 9,8 Гц, 1Н), 1,12 (д, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,70 (т, 1=8,2 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТН6) 863 (М+№), 841 (М+Н).

Пример В41. Получение соединения В1.61.

В1.59 В1.61

Карбамат В1.61 получали из амина В1.59 (0,027 г, 0,038 ммоль) способом, описанным в примере В40 (получение соединения В1.60), с использованием в качестве реагента бензилхлорформиата. Выход = 0,007 г (21%). ¹Н-ЯМР (400 МГц, 1ХО) δ 7,31 (м, 5Н), 5,06 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 4,96 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,42 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,19 (кв, 1=6,6 Гц, 1Н), 3,96 (шир.с, 1Η), 3,80 (д, 1=2,9 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 1=8,2, 9,4 Гц, 1Н), 3,29 (дд, 1=2,9, 9,7 Гц, 1Η), 3,20 (шир.д, 1=12,2 Гц, 1Η), 1,06 (д, 1=6,5 Гц, 3Н), 0,77 (т, 1=8,0 Гц, 3Н); МС (РАВ, ТНС) 871 (М+Н), 849 (М+2Н-№).

Нижеследующие соединения получали способом, описанным в вышеприведенных примерах.

Таблица 1а

Соединение №	К3	Εηα
В1.64	Νι	С(О)-3,4-(ОН)2-С6Н5
В1.65	Νι	С(О)СН(С6Н5)2
В1.68	Νι	С(О)-3,4-(ОСН2С6Н5)2-С6Н5
В1.70	Νι	С(О)-3,4,5-(ОН)3-С6Н5
В1.72	Νι	С(Ο)[СΗ(ΟΗ)]2С(Ο)ΟNа-
В1.73	Νι	С(О)СН3
В1.77	Νι	ЗЮЦСЩЬСюк
В1.78	Η	Η
В1.80	Νι	8(Ο)2СΗ2С6Η5
В1.81	Νι	С(Ο)NΗС6Η5
В1.82	Νι	С(О)С6НП
В1.83	Νι	8(О)2(СН2)3СН3
В1.84	Νι	С(О)О(СН2)2СН3

Таблица 1а'

Соединение №	К3	Εηα	Кса
В1.62	Νι	С(О)СН3	NΗС(Ο)С1οΗ7
В1.63	Νι	С(О)СН3	NΗС(Ο)ΟСΗ2С6Η5
В1.66	Νι	С(О)СН3	NΗС(Ο)СΗ2С6Η5
В1.67	Νι	С(О)СН3	NΗС(Ο)СΗ2ΟС6Η5
В1.69	Νι	С(О)СН3	ΝΗΟΌ)ΟΗ2ΝΗΟ (О)ОСН2С6Н5
В1.71	Νι		NΗ8(Ο)2СΗ2С6Η5
В1.74	Νι	8(О)2(СН2)3СН3	NΗС(Ο)ΟСΗ2С6Η5
В1.75	Νι	8(О)2(СН2)3СН3	ΝΗΟ^ΙΟΗ,
В1.76	Η	8(О)2(СН2)3СН3	ΝΗ2
В1.79	Νι	8(О)2(СН2)3СН3	ЖС(О)-3,4(ОСН3)2С6Н3

Таблица1Ь

Соединение №	К3	Кна
В1.85	Νι	8(О)2-4-СН3-С6Н4
В1.86	Νι	0(0)(0Н2)80(0)00Нз
В1.87	Νι	8(Ο)2(СΗ2)зСΗз
В1.88	Н	(СН2)2СН3
В1.89	Νι	С(О)С6Щ
В1.90	Νι	С(О)СН3
В1.91	Νι	С(О)О(СН2)2СН3

С. Анализ на связывание с лигандом для определения 1С₅₀ с использованием позитивного контроля.

Е-селектин/чел.1дС-химеру [клонированную и экспрессированную, как описано Ко1Ьшдег е! а1., ВюсНешМгу 35: 6385-6392 (1996)] инкубировали в Ра1соп ртоЬшб™ планшете для микротитрования (Планшет 1) при концентрации 200 нг/лунку в 0,01 М Трис, 0,15 М №С1, 1 мМ СаС1₂, рн 7,4 (Трис-Са⁺⁺-буфер).

Полученный таким образом раствор для посева распределяли по лункам в количестве 100 мкл/лунку при содержании Е-химеры 2 мкг/мл. Ряд 12 оставляли в качестве пустышки, то есть лишь с одним буфером. Планшет 1 закрывали и инкубировали 2 ч при 37°С. После инкубирования добавляли 100 мкл/лунку 2% В8А в буфере Трис-Са⁺⁺ и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Во время инкубирования соединения (2-кратное серийное разведение) титровали в 1% В8А в Трис-Са⁺⁺ с использованием планшетов для микротитрования с и-образным дном (планшет 2). Ряды серийно разводили до ряда 9. Ряды 10, 11 и 12 содержали только буфер. Конечный объем составлял 60 мкл/лунку, а первая лунка, за исключением позитивного контроля, содержала 10 мм соединения А (8Ье^х-Ьет1еих), а соединение В использовали в качестве позитивного контроля для каждого планшета, и первая лунка содержала 5 мМ этих соединений. Предварительно получали конъюгат Ро1у8Ье^а8А-НРР путем инкубирования сиалил-Ье^а-РАА-биотина (са! # 01044, С1усоТес11 Согр., КоскуШе, МО) со стрептавидин-НКР (НКР - пероксидаза хрена) в молярном отношении 1:2. Затем во все лунки, за исключением ряда 11 в планшете 2, добавляли 60 мкл/лунку концентрацией 1 нг/мкл ро1у8Ье^а8А-НКР-конъюгата в 1% В8А в Трис-Са⁺⁺. Планшет 1 промывали 4 раза Трис-Са⁺⁺ - в автоматическом устройстве для мойки планшетов. После этого по 100 мкл/лунку переносили из планшета 2 в планшет 1, начиная с самой низкой концентрации соединения. Планшет 2 отбрасывали. Планшет инкубировали на шейкере в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем планшет 4 раза промывали Трис-Са⁺⁺ с исполь зованием автоматического устройства для мойки планшетов. После этого 8-канальной пипеткой справа налево добавляли 100 мкл/лунку субстрата [смесь 3,3',5,5'-геграмегилбензидинового реагента и Н₂О₂ в отношении 1:1]. Планшет инкубировали 2 ч при комнатной температуре. Реакцию прекращали путем добавления 100 мкл/лунку 1М Н₃РО₄ (справа налево) с помощью 8-канальной пипетки. Оптическую плотность при 450 нм измеряли в планшетридере.

Контрольное соединение А

Контрольное соединение В

Юс вычисляли путем определения концентрации соединения, необходимой для 50%ного ингибирования максимального связывания ро1у8Ье^аНКР-конъюгата с иммобилизованной Ε-селекгин/чел.IβΘ-xимеρой. Относительные величины 1С₅₀ определяли путем вычисления отношения 1С₅₀ внутреннего контрольного соединения к 1С₅₀ испытуемого соединения.

В нижеследующих таблицах ИС₅₀ означает:

1С.Л(испытуемое соединение) !С₅₀ (контрольное соединение А).

Таблица 2

Соединение №	13	Κ4	ШС50
Β1.1	Ха	-СН2С6Н5	0,35
В1.2	Ха	СН2С6Н11	0,08
В1.3	Ха	-СН2КНС(О)С6Н5	1,11
В1.4	Ха	-СΗ2NΗС(О)(СΗ2)2С6Η5	1,85
В1.5	Ха	-СН2КНС(О)(СН2)3ОН	1,23
В1.6	Н		0,96
В1.7	Н	-С11.-ΝΊ 1С11.-((41)43,1 Г	1,15
В1.8	Ха	-СН2ВДС(О)С6Н5]СН2(СН)2С<Н5	0,90
В1.9	Н	СН2КНСН2С6Н5	0,61
Β1.10	Ха	-СН2ХСН2С6Н5)2	0,60
Β1.11	Н	-СН2КН[СН2СН(СН3)2]	0,74
Β1.12	Н	-СН2^СН2СН(СН3)2]2	0,32
Β1.13	Ха	-СН2^С(О)С6Н5][СН2СН(СН3)2]	0,21
Β1.14	Ха	-СН2КН[8О2(С6Н4^О2]	0,12
Β1.15	Ха	-С1ΙΛΊ 18()43,11.4Ί Г	0,13
Β1.16	Ха	-СН2КНС(О)СЕ3	0,64
Β1.17	Ха	-СН2КНС(О)С6Н11	1,33
Β1.18	Ха	-СН2СН2С6Н5	0,14

Β1.19	Ха	-СН2СН2С6Н11	0,17
В1.20	Ха	-СН2ХНС(О)С11Н23	1,76
В1.21	Ха	-СΗ2NΗС(О)СΗ(С6Η5)2	0,71
В1.22	Ха	-СН.-ХНС(О)С-Н.44).-Ха	1,05
В1.23	Ха	-СН2КНС(О)С6[(1,3,4,5)ОН]4Н7	0,79
В1.24	Ха	-СНА'11С(О)(3,11.|8О;Ха	0,93
В1.25	Ха	-СНА'11С(О)(3,11.4'1	1,29
В1.26	Ха	-СН ΛΊ 1С(О)(3,1 (АО.·	1,21
В1.27	Ха	-СН.-ХНС(О)С6Н.,ОСН;	1,15
В1.28	Ха	-СН2ХНС(О)С6Н4(3,4)С12	2,04
В1.29	Ха	-СНА11С(О)(3,11.4'Н.;	1,30
В1.30	Ха	-СНА11С(О)(3,11.43,1 Н	1,65
В1.31	Ха	-СΗ2NΗС(О)С6Η4СN	1,04
В1.32	Ха	-СН2КНС(О)С10Н7	1,44
В1.9	Ха	-СНА11СН43,1 Н	0,61
В1.33	Ха	-СНА11С(О)(3,11.44)ОХа	0,96
В1.34	Ха	-СНАНС(О)(СН()Н)44)ОХа	0,78
В1.35	Ха	-СН2ЖС(О)С6Н5]СН2С6Н5	0,44
В1.36	Ха	-СН2^С(О)С6Н5](СН2)3С6Н5	0,57
В1.37	Ха	-СН2КН8О2СЕ3	0,26
В1.38	Ха	- СН2^СН2СН(СН3)]8О2С6Н4^2	0,32

Таблица 2а

Соединение №	ИС50	Соединение №	КК'·..
В1.62	0,949	В1.77	0,618
В1.64	0,287	В1.78	0,304
В1.65	0,862	В1.79	0,196
В1.66	1,112	В1.80	0,203
В1.67	0,564	В1.81	0,216
В1.68	0,696	В1.82	0,195
В1.69	2,661	В1.83	0,176
В1.70	0,199	В1.84	0,169
В1.71	0,414	В1.85	1,28
В1.72	0,186	В1.86	2,733
В1.73	0,249	В1.87	0,520
В1.74	0,134	В1.88	1,257
В1.75	0,102	В1.89	0,696
В1.76	0,451	В1.90	0,569
В1.63	0,087

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I в которой

   Х представляет остаток негликозидного алифатического 1 ,2-диола;

   Κι представляет группу формулы III соо.ч (Ш),

   12 представляет водород, С1-С12алкил или С₆арил;

   13 представляет водород или МУ;

   14 представляет С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С₆-С1₀гетероаралкил, С₈-Сцаралкенил или С7-С10гетероаралкенил, которые незамещены или замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей ОН галоген, С(О)ОК₈1. ОС(О)Кк4. С(О)Кк2. нитро, ΝΗ2. циано, 8о₃М_у. ОЗО₃М_у. Ж₂₀8О₃М_У. С₁-С₁₂ алкил, С2-С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9 гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид;

   К_к1 представляет водород, М_У. С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С6-С10гетероаралкил;

   Ки представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С6-С10гетероаралкил;

   К_к2 и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂ алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂ циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈С11 аралкенил или С7-С10гетероаралкенил;

   У равен 1 и М обозначает моновалентный металл или у равен 1/2 и М обозначает двухвалентный металл;

   причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, галоген, С(О)ОК_к1. ОС(ОЖ₄. С(О)К_к2. нитро, НН₂. циано, ЗО₃М_у. ОЗО₃М_у. НК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, включая их физиологически приемлемые соли указанного соединения.
2. 2. Соединение по п. 1 , где Х представляет линейный или разветвленный С₂-С₂₀-алкилен, -алкенилен, С₃-С₁₂-циклоалкилен, -циклоалкенилен, С₃-С₁₁-гетероциклоалкилен или -гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-.
3. 3. Соединение по п.1, где Х представляет остаток 1,2-диола, имеющего формулу н

   ' и в которой

   К₅ и Кб независимо друг от друга представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С_п гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; либо К₅ и К₆. взятые вместе с группой СН-СН-, представляют С3-С12циклоалкилен, С3С12циклоалкенилен, С2-С11гетероциклоалкилен и С3-С11гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-; где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК_к1. ОС(О)Кк4. С(О)Кк2. нитро, ΝΗ2. циано, 8О3МУ. О8О₃М_у. NК₂₀8Ο₃М_у. С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С_п аралкил, С₇-С₁₁ аралкилокси, С₆-С₁₀гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К_к1 представляет водород, МУ. С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К_к4 представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12 циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; Кк2 и К20 представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1 ; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2. а М обозначает двухвалентный металл.
4. 4. Соединение по п.3, где К₅ и К₆ (а) являются незамещенными или замещенными С₁-С₁₂алкилом или С₁-С₁₂алкокси;

   (б) вместе с группой -СН-СН- представляют 5-8-членный карбоцикл;

   (в) вместе с группой -СН-СН представляют 5-8-членный гетерокарбоцикл;

   (г) независимо друг от друга представляют водород, незамещенный С₁-С₁₂алкил или С₁С12алкил, который замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -С(О)ОЯ₈₁, -Ос(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичный амино, вторичный амино, С3-С12циклоалкил, С1С₆алкокси, фенилокси и бензилокси; незамещенный С₃-С₁₂циклоалкил или С₃-С₁₂циклоалкил, который замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -С(О)ОЯ₈₁, -ОС(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичный амино, вторичный амино, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, фенилокси и бензилокси; С₆-С₁₀арил, который незамещен или замещен -С(О)ОЯ₈₁, -ОС(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичным амино, вторичным амино, С₁-С₆алкилом или С₁С₆алкокси; С₃-С₉гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из группы, включающей атомы кислорода и азота; или С₇-С₁₂аралкил, который незамещен или замещен -С(О)ОЯ₈₁, -ОС(О)К₄, -С(О)ОЫа или С(О)ОК, первичным амино, вторичным амино, С1-С6алкилом или С1С6алкокси;

   (д) вместе с группой -СН-СН- представляют 5-12 карбоцикл или 5- или 6-членный гетерокарбоцикл с гетероатомом, выбранным из группы, включающей атомы кислорода и азота; или (е) вместе с группой -СН-СН- представляют С₃-С₁₂циклоалкилен, С₄-С₁₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен или С₃-С₁₁гетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-; где циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, МК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил, С₇-С₁₀гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где Κι представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; Κι представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10 гетероаралкил; а К₂ и К₂₀ представляют водо род, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1 , а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
5. 5. Соединения по п.4, где К₅ и К. взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃С₁₂циклоалкилен или С₂-С₁₁гетероциклоалкилен, где гетероатомом является атом азота, где К₅ и Кз, взятые вместе с группой -СНСН-, представляют С₃-С₁₂циклоалкилен или С₂С₁₁ гетероциклоалкилен, где гетероатомом является атом азота, причем указанные циклоалкилен и гетероциклоалкилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОКь ОС(О)К₄, С(О)К2, ΝΚΚ, С1-С12алкил, Κ^ζΝΗΐρΝ^)-, -С(О)^)_РМКК₉, К8(О)2^^(К₉)-,

   КК^С(О)^)_Р^К₉)-, КОС(О)^^(К₉)-, -ОС(О)ЩН)_|ККК и Я10-8О2-, где К, К9, К0 и К40 независимо друг от друга представляют водород, ОН, С1-С12алкил, С1-С12алкенил, С3-С12 циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С16аралкил, С8-С16 аралкенил с С2-С6алкениленом и С6-С10арилом, С6-С15гетероаралкил, С6-С15гетероаралкенил, или ди-С6-С10арил-С1-С6-алкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОКь ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΗ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ЫК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12 циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероцикло алкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил;

   К₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К: и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалке нил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; а заместители алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
6. 6. Соединение по п.5, где К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, С1С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₆ аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе и С₆-С₁₀арил, С₈-С₁₆аралкенил с С₂-С₆алкениленом и С6-С10арилом, или ди-С6-С10арил-С1-С6 алкил, где К₈ и К₉ являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, СООН, С(О)Ом_у, С₁-С₁₂алкил, С₁С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, С₆-С₁₀арилокси, 8О₃М_у, О8О₃М_у, NК₂₀8О₃М_у, NО₂, амино, первичный амино, вторичный амино и СИ, а К₂₀ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10 гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10 гетероалкенил; у=1 , а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
7. 7. Соединение по п.5, где К₁₀ представляет

   С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇С16аралкил с 1-6 атомами в алкиленовой группе и С6-С10арил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, карбоксил, С(О)ОМу, С1С₁₂алкил, С₁-С₆алкокси, С₆-С₁₀арил, §О₃М_у, нитро, амино, первичный амино, вторичный амино и циано; или С8-С16аралкенил с С2-С6 алкениленом и С6-С10арилом, или ди-С6-С10арилС1-С6алкил.
8. 8. Соединение по п.5, где К и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃С₁₂циклоалкилен или С₂-С₁₁гетероциклоалкилен, имеющий в качестве гетероатома азот; и где циклоалкилен и гетероциклоалкилен являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОК₈₁, ОС(ОЖ₄, С(О)К₈₂, Ν^, С₁-С₁₂алкил, К₈С(ОМК₉)-, -С(О)1МК₈К₉, К₈8(О)^(К₉)-, ^ОЦО^КД- и К₁₀-8О₂-, где К₉ представляет водород, а К₈ представляет С₁-С₁₂алкил, С₆С10арил или С7-С11аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₁₂алкокси; К₁₀ представляет С1-С12алкил, С6-С10арил или С7-С11аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₁₂алкилами; К₈₁ и К,,₄ представляют С₁-С₁₂алкил, а К₈₂ представляет С₁-С₁₂циклоалкенил, С₃-С₁₂циклоалкил или С6-С10арил, а заместители алкил, циклоалкенил, циклоалкил и арил, в свою очередь, могут быть незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)ОК₈₁ и ОС(ОЖ₄, где К представляет М_у или С₁-С₁₂алкил, а представляет С₁С₁₂алкил; у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
9. 9. Соединение по п.5, где К₅ и Кй, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют циклогексилен.
10. 10. Соединение по п.5, где К5 и К6, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен.
11. 11. Соединение по п.10, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен; где гетероатом является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей С(О)ОК₈₁, С(О)К₂, С(О)МН8К9, НН2, 8О3Му, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С₁-С₁₂алкокси, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃С12циклоалкенил, С2-С12гетероциклоалкил, С2С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10 арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, сульфонгидразид; и где один или несколько атомов С на кольце являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, ОС(О)К5₄, МН₂, О8О₃М_у, NК₂₀8О₃М_у, С₁-С₁₂алкокси, С₆С10арилокси, С5-С9гетероарилокси, С7-С11аралкилокси, первичный амино, вторичный амино, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетер-оциклоалкил, С6С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆С₁₀гетероаралкил; К,,₄ представляет водород, С₁С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К8 и К₉ независимо друг от друга представляют водород, ОН, С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С16аралкил, С6-С15гетероаралкил, С8С16аралкенил с С2-С6алкениленом и С6-С10 арилом, или ди-С₆-С₁₀арил-С₁-С₆алкил, либо К₈ и К₉, взятые вместе, представляют тетраметилен, пентаметилен, -(СН2)2-О-(СН2)2-, -(СН2)2-8(СН₂)₂- или -(СН₂)₂-МН₇-(СН₂)₂-, и К₇ представляет Н, С₁-С₆алкил, С₇-С₁₁ аралкил, С(О)К₂, или сульфонил; К,₂ и К₂₀ представляют водород, С₁

    С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С₃-С1₂циклоалкил, С₃С1₂циклоалкенил, С₂-Сц гетероциклоалкил, С₂Сцгетероциклоалкенил, С₆-С1₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С1₀гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1, а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
12. 12. Соединения по п. 11, где К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют пиперидилен; где гетероатом является незамещенным или замещенным заместителем, выбранным из группы, включающей С(О)ОК₈₁, С(О)К₈₂, С(О)ХК.₈К₉ и К₁₀-8О₂-, а один или несколько атомов С на кольце являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, Ν^, КДОЖ)-, К8С(О)Ы(К₉)и КзОС(О)Ы(К₉)-, где К₉ представляет водород, а К₈ представляет С1-С1₂алкил, С₆-С1₀арил или С₇-С и аралкил, где алкил, арил и аралкил являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С1-С1₂алкокси; К.₁₀ представляет С1-С1₂алкил, С1-С1₀арил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими С₁-С₆ алкилами; К₈₁ представляет С₁-С₁₂алкил, а К₈₂ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С_{3 12}циклоалкил или С₆-С₁₀арил; а заместители алкил, циклоалкенил, циклоалкил и арил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, С(О)К₈₁' и ОС(О)К₈₄', где К_8Г представляет М_у или С₁-С₁₂алкил, а К₈₄ представляет С₁-С₁₂ алкил; у=1 , а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
13. 13. Соединения по п. 1, где Х представляет циклогексилен или пиперидилен, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из ОН, Ν11₂, С₃Н₇, -С(О)С6Н5, -С(О)(СН2)8С(О)ОСН3,

    -С(О)[СН(ОН)]2С(О)ОЫа, С(О)-С6Н8(ОН)3,

    -С(О)-СбН11, -С(О)ОС3Н₇, -СдаВД,

    -NН8(Ο)2СН2С6Н5, ^С(О)С6ЩОСН3)2, -8(О)2-С4Н₉, -ΝΠ^ΝΠ С6Н5, -8(О)2-С6Н4СН3, -8(О)2СН2С6Н5 и -8(О)2(СН2)С10Н7.
14. 14. Соединение по п.1, где К₂ представляет С1-С6алкил.
15. 15. Соединения по п.1, где К₁ соответствует группе формулы III в которой К₃ представляет водород или М_у; и К₄ представляет С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₂С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С9 гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₈₄, С(О)К₈₂, нитро, Ν4₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ЫК₂₀8 О₃М_у, С₁-С₁₂алкил, С2-С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11 гетероциклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₆С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9 гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10 гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10 гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где К₈₁ представляет водород, М_у, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; К₈₄ представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С₆-С₁₀ арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6С₁₀гетероаралкил; К₈₂ и К₂₀ представляют водород, С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂ циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил или гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1 ; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
16. 16. Соединение по п.1 , которое соответствует формуле 1а в которой

    К₃ представляет водород или М_у;

    К₄ представляет С₁-С₁₂алкил, С₂-С₁₂ алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₃-С₁₂циклоалкенил, С₂С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁арал95

    Си аралкил, С₆-С1₀гетероаралкил, С₈С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил, которые являются незамещенными или замещенными один или несколько раз;

    Я₅ и К₆ независимо друг от друга представляют водород, С1-С1₂алкил, С₃-С1₂ циклоалкил, С₂-Сц гетероциклоалкил, С₆-С1₀арил, С₅-С₉ гетероарил, С₇-Сцаралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; либо К₅ и К₆, взятые вместе с группой -СН-СН, представляют С₃-С1₂циклоалкилен, С₄С1₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен и С₃-Сцгетероциклоалкенилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-; где алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкилен, циклоалкенилен, гетероциклоалкилен и гетероциклоалкенилен являются незамещенными или замещенными один или несколько раз, где заместитель выбирают из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₈₄, С(ОЖ₂, нитро, ΝΧ, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, КВ₂₀8О₃М_у, С1-С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С1-С12 алкокси, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5С9гетероарил, С5-С9гетероарилокси, С7-С11 аралкил, С7-С11аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где представляет водород, М_у, С1-С1₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6С1₀гетероаралкил; представляет водород, С1С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С₃-С1₂циклоалкил, С₂Сцгетероциклоалкил, С₆-С1₀арил, С₅-С₉гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К₂ и К₂₀ представляют водород, С1-С1₂алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7С11аралкил, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
17. 17. Соединение по п.16, где К₃ представляет Н, К или Να; К₅ и Кб, взятые вместе с группой -СН-СН-, представляют С₃-С1₂циклоалкилен, С₄-С1₂циклоалкенилен, С₂-С₁₁ гетероциклоалкилен и С₃-Сц гетероциклоалкилен с гетероатомами, выбранными из группы, включающей -О-, -8- и -Ν-, которые являются незамещенными или замещенными один или несколько раз; где заместитель выбирают из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΧ, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ЫК₂₀8О₃М_у, С₁С1₂алкил, С₂-С1₂алкенил, С1-С1₂алкокси, С₃-С1₂ циклоалкил, С₃-С1₂циклоалкенил, С₂-Сцгетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С9 гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11 аралкилокси, С6-С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где представляет водород, М_у,

    С1-С1₂алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9 гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; К₂₀ и Κ,,.-ι представляет водород, С₁-С₁₂алкил, С₂С₁₂алкенил, С₃-С₁₂циклоалкил, С₂-С₁₁гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил или С₆-С₁₀гетероаралкил; к,₂ и К₂₀ представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2С₁₁ гетероциклоалкил, С₂-С₁₁ гетероциклоалкенил, С₆-С₁₀арил, С₅-С₉гетероарил, С₇-С₁₁ аралкил, С₆-С₁₀гетероаралкил, С₈-С₁₁аралкенил или С7-С10гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; и у=1; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл;

    (a) К₄ представляет остаток К₁₂-(СН₂)_п или циклогексил, где п=1 или 2, а К₁₂ представляет С₁-С₁₀алкил, С₅-С₈циклоалкил, С₆-С₁₀арил, или С8-С12аралкенил, которые незамещены или замещены С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкоксилом, Р, С1, 0Ν или -МО₂; или К₁₂ представляет аминогруппу ΝΚ₈Κ₉, а К.₈ и К.₉ представляют С₁-С₁₂алкил, либо незамещенный или С^С₄-замещенный С₅или С₆циклоалкил, С₆-С₁₀арил, С₇-С₁₂аралкил или С₈-С₁₂аралкенил; либо К₁₂ представляет амидную группу -Ы(К₉)С(О)К₈-, -Ы(К₉)8(О)К₈-, ^К,₉С(О^НК.₈- или -ΝΚ^^ΝΉΚ^-, где К₈ представляет С6-С10арил, который незамещен или замещен С1-С4алкилом, С1-С4алкокси, Р, С1, -ΟΝ или ^О₂, либо С₁-С₁₀алкил, который незамещен или замещен Р или С1, а К₉ представляет Н, С₁-С₁₀алкил, С₅- или С₆циклоалкил, С₅- или С₆циклоалкил-С₁ -С₆алкил, фенил-С₁ -С₆алкил или фенил-С₂-С₆алкенил; или (b) К₄ представляет С₁-С₁₂алкил, С₃С₁₂циклоалкил или С₇-С₁₁ аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОК₈₁, ОС(О)К₄, С(О)К₂, нитро, ΝΉ₂, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, ХК2о8ОзМ_у, С₁-С₁₂алкил,

    С2-С12алкенил, С1-С12алкокси, С3-С12циклоалкил, С₃-С1₂циклоалкенил, С₂-Сцгетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С6-С10арилокси, С5-С9гетероарил, С5-С12гетероарилокси, С7-С11аралкил, С7-С11аралкилокси, С6С10гетероаралкил, С8-С11аралкенил, С7-С10гетероаралкенил, первичный амино, вторичный амино, сульфонил, сульфонамид, карбамид, карбамат, сульфонгидразид, карбгидразид, карбогидроксамовую кислоту и аминокарбониламид, где представляет водород, М_у, С₁-С₁₂ алкил, С2-С12алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11 гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С6-С10гетероаралкил; Кк4 представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С2-С11гетероциклоалкил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил или С₆-С_£0гетероаралкил; К_к2 и К₂₀ представляют водород, С1-С12алкил, С2-С12алкенил, С3-С12 циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2-С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10 арил, С5-С9гетероарил, С7-С11аралкил, С6-С10 гетероаралкил, С8-С11аралкенил или С7-С10 гетероаралкенил; причем алкил, алкенил, алкокси, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, аралкил, аралкокси, гетероаралкил, аралкенил и гетероаралкенил, в свою очередь, являются незамещенными или замещенными одним из вышеуказанных заместителей; и у=1 ; а М обозначает одновалентный металл; либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
18. 18. Соединение по п. 17, где (ί) К₄ представляет С₆Н₁₁, С₆Н₁₁-СН₂, С6Н11-СН2СН2-, С6Н5-СН2-, С6Н5-СН2СН2- или С6Н5-СН=СН-СН2-;

    (ίί) К₄ представляет С₆Нц, С₆Нц-СН₂-, С6Н11-СН2СН2-, С6Н5-СН2-, С6Н5-СН2СН2-, СН21ЧК₄₉-8О2К18-, СН2-№1₉-С(О)К40-, СНУНС(О)NΗК1₈, СН₂NΗК₂1 или -СН₂Ы(К₂1)₂, где К₁₈ представляет -С6Н5, фенил, который замещен 13 метильными или метоксигруппами, или -ΝΌ₂, или Е, или С1, или С₁ -С₄алкил, который замещен Е; К40 представляет фенил, который незамещен или замещен 1-3 метильными или метоксигруппами, или -ЫО₂, или Р, или С1; К₁₉ представляет Н, С1-С₆алкил, фенил-(СН₂)₂-, где ζ=1-3; фенилСН=СН-СН2, -СН2-СН(СН3)2 или бензил; а К21 представляет -СН₂-СК₂₂К₂₃К₂₄, где К₂₂ и К₂₃ представляют метил, этил или фенил, а К24 представляет Н, этил или метил; или (ш) К₄ представляет С₆Нц, СН₂-С₆Н₅, (СН2)2-С6Н5, метил, этил или изопропил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей Ν^, циклогексил, С₆-С_£0арил, К₈С(О^(К₉)-, К₈8(О)₂И(К₉)-, Ш₉.С(ОЯНК₈- и К₈К₉№-, где К₈, К₉, К₈ и К₉ независимо друг от друга представляют водород, С1-С1₂алкил, С₃-С1₂циклоалкил, С₆-С₁₀арил или С₇-Си аралкил, которые являются незамещенными или замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, галоген, С(О)ОМ_у, нитро, циано, 8О₃М_у, О8О₃М_у, :НК₂₀8О₃М_у, С1С1₂алкил, С1-С1₂алкокси и С₆-С1₀арил, где К₂₀ представляет водород, С1-С12алкил, С2-С12 алкенил, С3-С12циклоалкил, С3-С12циклоалкенил, С2С11гетероциклоалкил, С2-С11гетероциклоалкенил, С6-С10арил, С5-С9гетероарил, С7-С11 аралкил, С₆-С1₀гетероаралкил, С₈-Сцаралкенил или С₇-С1₀гетероаралкенил, у=1, а М обозначает одновалентный металл, либо у=1/2, а М обозначает двухвалентный металл.
19. 19. Соединение по п. 1 6, где К4 представляет С₆Нц, СН(СН₃)₂, СН₂-фенил, (СН₂)₂-фенил, СН2ИНС(О)-фенил, С1ΙΛΊ 1С(О)(С11₉)_;-фенил СН2ИНС(О)(СН2)3ОН, СН^С(О)СР3,

    СН2ИНС(О)С6Н11, СН2^С(О)С_ПН23,

    СН₂ИНС(О)СН(С₆Н₅)₂, СН2ЖС(О)К1НС₆Н5,

    СН₂ИНС(О)С₂Н₄СО₂На, СН₂ИНС(О)С₆ [(1,3,4,5)ОН]₄Н₇, СН2ЖС(О)С₆Н₄-п-8О₃№,

    СН₂ИНС(О)С₆Н₄С1, СЩИНЦО^Н/зИО^

    СН₂ИНС(О)С₆Н₄ОСН₃, СН₂ИНС(О)С₆Н₄(3,4)С1₂, СН₂ИНС(О)С₆Н₄СН₃, СН₂ИНС(О)С₆Н₄С₆Н₅,

    СН2К1НС(О)С6Н4СН СН2^С(О)С10Н₇,

    СН2К1НС(О)С6Н4СООЖ С11;\11С(О) (СНОНЬСООЖ СН2ЖСЩСН=СН-фенил) [С(О)-фенил], ОД [СН2СН(СН3)2][С(О)фенил], СН2^С(О)С6Н₃] СН2С6Н5, [С(О)С6Н5](СН2)3С6Н5, (СН2)С6Н11, (СН2)2С6Н11, СН₂:НН₂, СН₂:ННСН₂ СН=СН-фенил,

    СН₂ИНСН₂-фенил, СНЛ'НСН· СН(СН₃)₂,

    СН₂Ы(СН₂-фенил)₂, СН₂Ы[СН₂СН (СН₃)₂]₂,

    СН₂ИН8О₂-п-нитрофенил, СН^ЖО^п-толил, СН₂ИН8О₂СЕ₃, СН₂ИНС(О)С₆Н₅ или СН₂Ы[8О₂п-нитрофенил] [ СН₂СН(СН₃)₂].