JP7272956B2

JP7272956B2 - Ｅ－セレクチンアンタゴニストとしてのガラクトピラノシル－シクロヘキシル誘導体

Info

Publication number: JP7272956B2
Application number: JP2019550201A
Authority: JP
Inventors: ジョンエル．マグナニ，; ジョンエム．ピーターソン，; アルンケー．サーカー，; ユスフバーイユー．ヴォーラ，; ミュン－ギベク，
Original assignee: グリコミメティクス，インコーポレイテッド
Priority date: 2017-03-15
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2023-05-12
Anticipated expiration: 2038-03-12
Also published as: US11878026B2; US11197877B2; JP2023026669A; CA3054605A1; JP2020510054A; US20240165139A1; US20200129536A1; WO2018169853A1; US20220175808A1; EP3596096A1

Description

本願は、２０１７年３月１５日に出願された米国仮出願第６２／４７１，８６０号の、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益を主張し、この出願は、その全体が参考として本明細書に援用される。

例えば、炎症性疾患およびがんを含めた、Ｅ－セレクチン活性に伴う少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための化合物、組成物、および方法が本明細書で開示される。

組織が感染または損傷を受けた場合、炎症過程は白血球および他の免疫系構成成分を感染または損傷部位に向かわせる。このプロセス中において、白血球は微生物の貪食および消化において重要な役割を果たす。感染または損傷を受けた組織への白血球の動員は、有効な免疫防御を増大させるために重大である。

セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要な、構造的に類似した細胞表面受容体の群である。これらのタンパク質は１型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な数の補体受容体関連リピート、疎水性ドメイン貫通領域および細胞質ドメインで構成される。結合相互作用は、セレクチンおよび様々な炭水化物リガンドのレクチンドメインの接触により媒介されているようである。

３種の公知のセレクチン：Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンがある。Ｅ－セレクチンは、毛細血管の内壁を裏打ちする活性化内皮細胞の表面上に見出される。Ｅ－セレクチンは、ある特定の白血球（単球および好中球）の表面上の糖タンパク質または糖脂質として現れる炭水化物シアリル－Ｌｅｗｉｓ^ｘ（ｓＬｅ^ｘ）に結合し、周辺組織が感染または損傷を受けた領域内で、これらの細胞が毛細血管壁に接着するのを助け、Ｅ－セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル－Ｌｅｗｉｓ^ａ（ｓＬｅ^ａ）にも結合する。Ｐ－セレクチンは炎症性内皮および血小板上に発現し、やはりｓＬｅ^ｘおよびｓＬｅ^ａを認識するばかりでなく、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含有する。Ｅ－セレクチンおよびＰ－セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染または損傷を受けた場合一般的に増加する。Ｌ－セレクチンは白血球上に発現する。セレクチン媒介性の細胞間接着はセレクチン媒介性機能の一例である。

感染症と闘い、外来性物質を破壊するためにはセレクチン媒介性細胞接着が必要とされるが、このような細胞接着が望ましくなく、または過剰であり、修復の代わりに組織損傷をもたらす状況が存在する。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫性および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は、白血球の異常な接着を含む。このような異常な細胞接着はまた、移植および移植片拒絶においてある役割を果たし得る。加えて、一部の循環するがん細胞は、活性化した内皮と結合して、転移するために炎症性機序を活用しているようである。このような状況では、セレクチン媒介性細胞間接着のモジュレーションが望ましいこともある。

したがって、当技術分野において、セレクチン媒介性機能、すなわち、例えば、セレクチン依存性細胞接着などの機能の阻害剤に対する、およびこのような化合物を利用する方法の開発に対する需要が存在する。本開示は、これらの需要のうちの１つもしくは複数を満たすことができ、そして／または他の利点を提供することができる。

１つまたは複数のリガンドへのＥ－セレクチンの結合の阻害がある役割を果たし得る、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防する（すなわち、発生または再発の可能性を減少させる）ための化合物、組成物、および方法が開示される。

式（Ｉ）の糖模倣性Ｅ－セレクチンアンタゴニスト：

式（Ｉ）のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｌ、およびＭは本明細書で定義されている）が開示される。

本明細書で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）のＥ－セレクチンアンタゴニスト、式（Ｉ）のＥ－セレクチンアンタゴニストの薬学的に許容される塩、式（Ｉ）のＥ－セレクチンアンタゴニストのプロドラッグ、および式（Ｉ）のＥ－セレクチンアンタゴニストのプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および必要に応じて、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物が提示される。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン媒介性機能の阻害が有用である少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。

以下の説明では、ある特定の具体的な詳述が、様々な実施形態の十分な理解を提供するためになされている。しかし、当業者であれば、開示された実施形態は、これらの詳述なしに実施し得ることを理解している。他の事例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを回避するために、周知の構造は詳細に示されても、記載されてもいない。これらのおよび他の実施形態は、以下の詳細な説明および付随する図面を参照して明らかとなる。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：

の糖模倣性Ｅ－セレクチンアンタゴニスト、式（Ｉ）のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物であって、式中、
Ｒ ^１は、Ｈ、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _２～１２アルケニル、Ｃ _２～１２アルキニル、Ｃ _１～８ハロアルキル、Ｃ _２～８ハロアルケニル、Ｃ _２～８ハロアルキニル、

基から選択され、ｎは０～２の範囲の整数から選択され、Ｒ ^７は、Ｈ、Ｃ _１～８アルキル、Ｃ _２～８アルケニル、Ｃ _２～８アルキニル、Ｃ _４～１６シクロアルキルアルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ^８基から選択され、各Ｒ ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ _１～８アルキル、Ｃ _２～８アルケニル、Ｃ _２～８アルキニル、Ｃ _４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ _６～１８アリール、およびＣ _１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ _３Ｑ、－ＯＰＯ _３Ｑ _２、－ＣＯ _２Ｑ、および－ＳＯ _３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ _１～１２アルキル基、ならびに－ＯＨ、－ＯＳＯ _３Ｑ、－ＯＰＯ _３Ｑ _２、－ＣＯ _２Ｑ、および－ＳＯ _３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ _２～１２アルケニル基から選択され、各Ｑは、独立して、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンから選択され、
Ｒ ^３は、－ＯＨ、－ＯＹ ^１、ハロ、－ＮＨ _２、－ＮＨＹ ^１、－ＮＹ ^１Ｙ ^２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ ^１基から選択され、Ｙ ^１およびＹ ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _２～１２アルケニル、Ｃ _２～１２アルキニル、Ｃ _４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ _２～１２ヘテロシクリル、Ｃ _６～１８アリール、およびＣ _１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｙ ^１およびＹ ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ ^４は、－ＣＮ、－ＣＨ _２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ ^３基から選択され、Ｙ ^３は、Ｃ _１～８アルキル、Ｃ _２～８アルケニル、Ｃ _２～８アルキニル、－ＯＺ ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ _３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ ^１Ｚ ^２基から選択され、Ｚ ^１およびＺ ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _２～１２アルケニル、Ｃ _２～１２アルキニル、Ｃ _１～１２ハロアルキル、Ｃ _２～１２ハロアルケニル、Ｃ _２～１２ハロアルキニル、およびＣ _７～１２アリールアルキル基から選択され、Ｚ ^１およびＺ ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ ^５は、Ｈ、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _２～１２アルケニル、Ｃ _２～１２アルキニル、Ｃ _１～１２ハロアルキル、Ｃ _２～１２ハロアルケニル、Ｃ _２～１２ハロアルキニル、Ｃ _４～１６シクロアルキルアルキル、およびＣ _６～１８アリール基から選択され、
Ｒ ^６は、－ＣＮ、Ｃ _１～１２アルキル、およびＣ _１～１２ハロアルキル基から選択され、
Ｌは、結合、Ｃ _６～１８アリール、およびＣ _１～１２ヘテロアリール基から選択され、
Ｍはリンカー基から選択され、
ただし、Ｌが結合であり、かつＲ ^２が－ＯＨおよび－ＣＯ _２Ｑ基から選択される場合、Ｍはステロイド部分ではないことを条件とする、
少なくとも１つの化合物。
（項目２）
Ｒ ^１が、Ｃ _１～４アルキル、

基から選択される、項目１に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目３）
Ｒ ^１が、メチル、エチル、

から選択される、項目２に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目４）
Ｒ ^３が、－ＯＨ、－ＯＹ ^１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ ^１基から選択され、Ｙ ^１が、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ _２～１２ヘテロシクリル、Ｃ _６～１８アリール、およびＣ _１～１３ヘテロアリール基から選択される、項目１から３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目５）
Ｒ ^３が、

から選択される、項目４に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目６）
Ｒ ^３が、

から選択される、項目５に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目７）
Ｒ ^４が－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ ^３基から選択され、Ｙ ^３が－ＯＺ ^１および－ＮＺ ^１Ｚ ^２基から選択される、項目１から６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目８）
Ｚ ^１およびＺ ^２が、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ _１～１２アルキル、Ｃ _１～１２ハロアルキル、およびＣ _７～１２アリールアルキル基から選択される、項目７に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目９）
Ｒ ^４が、

から選択される、項目７に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１０）
Ｒ ^４が、

から選択される、項目７に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１１）
Ｒ ^５が、Ｃ _１～１２アルキルおよびＣ _４～１６シクロアルキルアルキル基から選択される、項目１から１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１２）
Ｒ ^５が、プロピルおよびシクロヘキシルメチルから選択される、項目１１に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１３）
Ｒ ^６が、ＣＮ、ＣＦ _３、およびメチルから選択される、項目１から１２のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１４）
Ｒ ^６がメチルである、項目１３に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１５）
Ｌが結合である、項目１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１６）
ＬがＣ _６～１８アリール基から選択される、項目１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１７）
Ｌが、

である、項目１６に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１８）
ＬがＣ _１～１２ヘテロアリール基から選択される、項目１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目１９）
Ｌが、

である、項目１８に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２０）
前記リンカー基が、

から選択される、いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２１）
Ｒ ^２が、－ＯＨ、－ＯＳＯ _３Ｑ、－ＯＰＯ _３Ｑ _２、－ＣＯ _２Ｑ、および－ＳＯ _３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ _１～５アルキル基から選択される、いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２２）
Ｒ ^２が、１、２、または３つの－ＯＨ基で置換されているＣ _１～５アルキル基から選択される、いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２３）
Ｒ ^２が、－ＯＳＯ _３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ _１～５アルキル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２４）
Ｒ ^２が、－ＳＯ _３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ _１～５アルキル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２５）
Ｒ ^２が、－ＣＯ _２Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ _１～５アルキル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２６）
Ｒ ^２が、－ＯＨ、－ＯＳＯ _３Ｑ、－ＯＰＯ _３Ｑ _２、－ＣＯ _２Ｑ、および－ＳＯ _３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ _２～５アルケニル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２７）
Ｒ ^２が、－ＯＨ、－ＯＳＯ _３Ｑ、－ＯＰＯ _３Ｑ _２、－ＣＯ _２Ｑ、および－ＳＯ _３Ｑ基から選択される１つの置換基で置換されているＣ _２～５アルケニル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２８）
Ｒ ^２が、－ＳＯ _３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ _２～５アルケニル基から選択される、項目１から２０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
（項目２９）
各Ｑが、独立して、薬学的に許容されるカチオンから選択される、いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目３０）
各Ｑがナトリウムカチオンである、いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物。
（項目３１）
いずれかの先行する項目に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される成分を含む組成物。
（項目３２）
Ｅ－セレクチン媒介性機能の阻害が有用である、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目３３）
少なくとも１種の炎症性疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目３４）
がんの処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目３５）
前記がんが、固形腫瘍がんから選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記がんが、骨がん、直腸結腸がん、および膵臓がんから選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記がんが液体腫瘍がんから選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記がんが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、および多発性骨髄腫から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
がんの処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に（ａ）項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することと、（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法から選択される療法のうちの少なくとも１種を投与することとを含む、方法。
（項目４０）
がん細胞の転移の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目４１）
肝臓、リンパ節、肺、骨、および／または骨髄へのがん細胞の浸潤を阻害するための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目４２）
造血幹細胞の生存を増強させるための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目４３）
前記対象が、がんを有しており、かつ、化学療法および／または放射線療法を受けたことがある、または受ける予定である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
骨髄から細胞を動員するための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目４５）
前記細胞が、造血細胞および腫瘍細胞から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
粘膜炎の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目４７）
前記粘膜炎が、口粘膜炎、食道粘膜炎、および消化管粘膜炎から選択される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記対象が、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ系がん、白血病性がん、および／または消化器がんに罹患している、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
血栓症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目５０）
少なくとも１種の心血管疾患またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目５１）
前記少なくとも１種の心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
対象において移植された組織の拒否を阻害する方法であって、前記対象が、前記移植された組織のレシピエントであり、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
（項目５３）
移植片対宿主病またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための方法であって、前記方法が、項目１から３０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。

図１は、構成ブロック３の合成を例示する図である。

図２は、構成ブロック７の合成を例示する図である。

図３は、中間体１１の合成を例示する図である。

図４は、中間体１２の合成を例示する図である。

図５は、化合物１７の合成を例示する図である。

図６は、中間体１６の合成を例示する図である。

図７は、化合物２４の合成を例示する図である。

図８は、構成ブロック２７の合成を例示する図である。

図９は、化合物３０の合成を例示する図である。

図１０は、化合物３３の合成を例示する図である。

図１１は、化合物３５の合成を例示する図である。

図１２は、中間体４０の合成を例示する図である。

図１３は、化合物４３の合成を例示する図である。

図１４は、化合物４６の合成を例示する図である。

図１５は、中間体６９の仮想合成（prophetic synthesis）を例示する図である。

図１６は、化合物７３の仮想合成を例示する図である。

糖模倣性Ｅ－セレクチンアンタゴニスト、それを含む医薬組成物、およびそれを使用してＥ－セレクチン媒介性機能を阻害するための方法が本明細書で開示される。本開示の化合物および組成物は、１つまたは複数のリガンドへのＥ－セレクチンの結合を阻害することにより処置可能である少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するのに有用であり得る。

本開示の化合物は、少なくとも１種の改善された物理化学的、薬理学的、および／または薬物動態学的特性を有し得る。

一部の実施形態では、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～８ハロアルキル、Ｃ_２～８ハロアルケニル、Ｃ_２～８ハロアルキニル、

基から選択され、ｎは、０～２の範囲の整数から選択され、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８基から選択され、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基、ならびに－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_２～１２アルケニル基から選択され、各Ｑは、独立して、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンから選択され、
Ｒ^３は、－ＯＨ、－ＯＹ^１、ハロ、－ＮＨ_２、－ＮＨＹ^１ _、－ＮＹ^１Ｙ^２ _、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ^１基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～１２ヘテロシクリル、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択され、Ｙ^１およびＹ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよく、
Ｒ^４は、－ＣＮ、－ＣＨ_２ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^３基から選択され、Ｙ^３は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、－ＮＨＣＮ、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、およびＣ_７～１２アリールアルキル基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成していてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、Ｃ_２～１２アルケニル、Ｃ_２～１２アルキニル、Ｃ_１～１２ハロアルキル、Ｃ_２～１２ハロアルケニル、Ｃ_２～１２ハロアルキニル、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキル、およびＣ_６～１８アリール基から選択され、
Ｒ^６は、－ＣＮ、Ｃ_１～１２アルキル、およびＣ_１～１２ハロアルキル基から選択され、
Ｌは、結合、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１２ヘテロアリール基から選択され、
Ｍは、リンカー基から選択され、
ただし、Ｌが結合であり、かつＲ^２が－ＯＨおよび－ＣＯ_２Ｑ基から選択される場合、Ｍはステロイド部分ではないことを条件とする）
の糖模倣性Ｅ－セレクチンアンタゴニスト、式（Ｉ）のプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩が提示される。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１～１２アルキル、およびＣ_１～１２ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１はＨおよびＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１はＨである。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～６アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１はＣ_１～４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１はメチルおよびエチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^１はメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１はエチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

基から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

基から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、および－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はＨおよびＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はＣ_１～４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^７はＨである。

一部の実施形態では、各Ｒ^８は、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_６～１８アリール基、およびＣ_１～１３ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８はＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８はＣ_１～４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８はメチルおよびエチルから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８はＨである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^７はメチルである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８はエチルである。

一部の実施形態では、少なくとも１つのＲ^８は、

から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_２～１２アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_２～８アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～５アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_２～５アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの置換基は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの置換基は－ＯＳＯ_３Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの置換基は－ＯＰＯ_３Ｑ_２基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの置換基は－ＣＯ_２Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの置換基は－ＳＯ_３Ｑ基から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも２つの置換基で置換されているＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも２つの置換基で置換されているＣ_２～８アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも２つの置換基で置換されているＣ_１～５アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも２つの置換基で置換されているＣ_２～５アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも２つの置換基は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも２つの置換基は、独立して、－ＯＳＯ_３Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも２つの置換基は、独立して、－ＯＰＯ_３Ｑ_２基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも２つの置換基は、独立して、－ＣＯ_２Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも２つの置換基は、独立して、－ＳＯ_３Ｑ基から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも３つの置換基で置換されているＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも３つの置換基で置換されているＣ_２～８アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも３つの置換基で置換されているＣ_１～５アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、－ＯＨ、－ＯＳＯ_３Ｑ、－ＯＰＯ_３Ｑ_２、－ＣＯ_２Ｑ、および－ＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される少なくとも３つの置換基で置換されているＣ_２～５アルケニル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも３つの置換基は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも３つの置換基は、独立して、－ＯＳＯ_３Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも３つの置換基は、独立して、－ＯＰＯ_３Ｑ_２基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも３つの置換基は、独立して、－ＣＯ_２Ｑ基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^２の少なくとも３つの置換基は、独立して、－ＳＯ_３Ｑ基から選択される。

一部の実施形態では、少なくとも１つのＱはＨである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＱは薬学的に許容されるカチオンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＱは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、リチウムカチオン、アンモニウム（置換および非置換）カチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、鉄カチオン、亜鉛カチオン、銅カチオン、マンガンカチオン、およびアルミニウムカチオンから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つのＱはナトリウムカチオンである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＱはカリウムカチオンである。一部の実施形態では、少なくとも１つのＱはアンモニウムカチオンから選択される。

一部の実施形態では、各ＱはＨである。一部の実施形態では、各Ｑは薬学的に許容されるカチオンから選択される。一部の実施形態では、各Ｑは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、リチウムカチオン、アンモニウム（置換および非置換）カチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、鉄カチオン、亜鉛カチオン、銅カチオン、マンガンカチオン、およびアルミニウムカチオンから選択される。一部の実施形態では、各Ｑはナトリウムカチオンである。一部の実施形態では、各Ｑはカリウムカチオンである。一部の実施形態では、各Ｑはアンモニウムカチオンから選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨ、－ＯＹ^１、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１、－ＮＨ_２、および－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１基から選択され、Ｙ^１は、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_４～１２シクロアルキルアルキル、Ｃ_２～８ヘテロシクリル、Ｃ_６～１２アリール、およびＣ_１～９ヘテロアリール基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は－ＯＹ^１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は－ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ^１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^３は－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ^３は－ＮＨ_２である。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、

から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^３は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^４は－ＣＨ_２ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^３基から選択され、Ｙ^３は－ＯＺ^１、－ＮＨＯＨ、－ＮＨＯＣＨ_３、および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＺ^１基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^４は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＺ^１Ｚ^２基から選択される。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｈ、Ｃ_１～８アルキル、Ｃ_１～８ハロアルキル、およびＣ_７～１２アリールアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２の少なくとも１つはＨである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれがＨである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２の少なくとも１つはメチルである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれがメチルである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２の少なくとも１つはエチルである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２のそれぞれがエチルである。一部の実施形態では、Ｚ^１はＨであり、Ｚ^２はメチルである。一部の実施形態では、Ｚ^１およびＺ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成する。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

から選択される。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～１２アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～８アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～１２ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_１～８ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_４～１６シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はＣ_４～８シクロアルキルアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５は、プロピル、シクロプロピルメチル、およびシクロヘキシルメチルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ^５はプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はシクロプロピルメチルである。一部の実施形態では、Ｒ^５はシクロヘキシルメチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～１２アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４アルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～１２ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣ_１～４ハロアルキル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６はハロメチル基から選択される。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣＦ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣＨ_３である。一部の実施形態では、Ｒ^６はＣＮである。

一部の実施形態では、Ｌは結合である。一部の実施形態では、ＬはＣ_６～１８アリール基から選択される。一部の実施形態では、ＬはＣ_１～１２ヘテロアリール基から選択される。

一部の実施形態では、Ｌは、

である。

一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、以下の式を有する化合物：

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、スペーサー基、例えば、－（ＣＨ_２）_ｔ－および－Ｏ（ＣＨ_２）_ｔ－などのスペーサー基（式中、ｔは１～２０の範囲の整数から選択される）を含む基から選択されてもよい。スペーサー基の他の非限定的例として、カルボニル基およびカルボニルを含有する基、例えば、アミド基などが挙げられる。スペーサー基の非限定的例は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

から選択される。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＯ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）ＮＨ－および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｖＣ（＝Ｏ）ＮＨ－基から選択され、ｖは２～２０の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは２～４の範囲の整数から選択される。一部の実施形態では、ｖは２である。一部の実施形態では、ｖは３である。一部の実施形態では、ｖは４である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

一部の実施形態では、リンカー基（Ｍ）は、

である。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

から選択される。

少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた提供される。このような医薬組成物は、本明細書でより詳細に記載される。これらの化合物および組成物は本明細書に記載されている方法において使用することができる。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチン媒介性機能の阻害が有用であり得る少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、細胞の接着および／または移動が疾患、障害、および／または状態において生じる、少なくとも１種の炎症性疾患、障害、および／または状態を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、Ｅ－セレクチンのリガンドを発現するがん細胞の、内皮細胞の細胞表面上にＥ－セレクチンを発現する内皮細胞への接着を阻害するための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が内皮細胞上のＥ－セレクチンと相互作用し、それによってがん細胞の内皮細胞への結合を阻害するように、内皮細胞と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物とを接触させるステップを含む。一部の実施形態では、内皮細胞は骨髄内に存在する。

一部の実施形態では、がんを処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、化学療法および／または放射線療法と併せて（すなわち、補助的療法とも呼ばれる補助療法）投与され得る。

化学療法および／または放射線療法は、特定のがんを処置するために対象に施される１次抗腫瘍または抗がん療法と呼ぶことができる。一部の実施形態では、化学療法薬（複数可）および／または放射線療法に対する造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法感受性および／または放射線感受性をそれぞれ減少させる（すなわち、阻害する、減退させる）ための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、造血幹細胞の生存を促進する（すなわち、推進する）ための方法が提供され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、それを必要とする対象において、がん細胞（本明細書で腫瘍細胞とも呼ばれる）の転移の発生の可能性を低減させるための方法が開示され、方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、がん細胞が原発部位を離れ得る少なくとも１種のがんの処置および／または予防のための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。原発部位は、例えば、固体組織（例えば、乳房または前立腺）または血流であってよい。

一部の実施形態では、がん細胞をある部位から血流に動員し、かつ／またはがん細胞を血流中に滞留させることが望まれる少なくとも１種のがんの処置および／または予防のための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させるための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、細胞を循環血液に放出し、細胞の血液中の滞留を促進するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本方法は、放出される細胞を収集するステップをさらに含む。一部の実施形態では、放出される細胞の収集はアフェレーシスを利用する。一部の実施形態では、放出される細胞は幹細胞（例えば、骨髄前駆細胞）である。一部の実施形態では、Ｇ－ＣＳＦは個体に投与される。

一部の実施形態では、血栓症を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、粘膜炎を処置および／または予防するための方法が開示され、方法は、それを必要とする対象に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量、および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。

一部の実施形態では、１種の心血管疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。

一部の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に記載されている疾患、障害、および／または状態のうちの少なくとも１種を処置および／または予防することにおける使用のための医薬の調製および／または製造のために使用することができる。

本明細書において用語が範囲として（例えば、Ｃ_１～４アルキル）または「～の範囲である」と特定される場合にはいつでも、その範囲は、範囲の各要素を独立して開示し、含む。非限定的例として、Ｃ_１～４アルキル基は、独立して、Ｃ_１アルキル基、Ｃ_２アルキル基、Ｃ_３アルキル基、およびＣ_４アルキル基を含む。別の非限定的例として、「ｎは０～２の範囲の整数である」とは、独立して、０、１、および２を含む。

「少なくとも１つの」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つなどを指す。例えば、「少なくとも１つのＣ_１～４アルキル基」という用語は、１つまたは複数のＣ_１～４アルキル基、例えば、１つのＣ_１～４アルキル基、２つのＣ_１～４アルキル基などを指す。

「アルキル」という用語は、飽和した直鎖、分枝、および環状の（シクロアルキルとしても特定される）、第１級、第２級、および第３級炭化水素基を含む。アルキル基の非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、シクロブチル、１－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびシクロヘキシルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含む直鎖、分枝、および環状の炭化水素基を含む。アルケニル基の二重結合は、非共役であってもよいし、別の不飽和の基と共役していてもよい。アルケニル基の非限定的例として、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、およびシクロペンタ－１－エン－１－イルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖および分枝の炭化水素基を含む。アルキニル基の三重結合は、非共役であってもよいし、別の不飽和の基と共役していてもよい。アルキニル基の非限定的例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は任意選択で置換されていてもよい。

「アリール」という用語は、少なくとも６個の炭素原子および少なくとも１つの芳香族環を含む炭化水素環系基を含む。アリール基は、縮合または架橋した環系を含んでもよい、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。アリール基の非限定的例として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アリール基は任意選択で置換されていてもよい。

「Ｅ－セレクチンアンタゴニスト」および「Ｅ－セレクチン阻害剤」という用語は、本明細書で交換可能なように使用され、Ｅ－セレクチン阻害剤のみ、ならびにＥ－セレクチン阻害剤と、Ｐ－セレクチンまたはＬ－セレクチンのいずれかの阻害剤、ならびにＥ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、およびＬ－セレクチンの阻害剤を含む。

「糖模倣性」という用語は、少なくとも１つの置換基が置き換えられて、または少なくとも１つの環が修飾されて（例えば、環酸素に対する炭素の置換）、完全には炭水化物でない化合物を生成する、任意の天然または非天然の炭水化物化合物を含む。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルキル基を含む。ハロアルキル基の非限定的例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、および１，２－ジブロモエチルが挙げられる。「フルオロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、ハロアルキルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。

「ハロアルケニル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルケニル基を含む。ハロアルケニル基の非限定的例として、フルオロエテニル、１，２－ジフルオロエテニル、３－ブロモ－２－フルオロプロペニル、および１，２－ジブロモエテニルが挙げられる。「フルオロアルケニル」は、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているハロアルケニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルケニル基は任意選択で置換されていてもよい。

「ハロアルキニル」という用語は、本明細書で定義されたような少なくとも１つのハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたようなアルキニル基を含む。非限定的例として、フルオロエチニル、１，２－ジフルオロエチニル、３－ブロモ－２－フルオロプロピニル、および１，２－ジブロモエチニルが挙げられる。「フルオロアルキニル」は、少なくとも１つのハロゲンがフルオロである、ハロアルキニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキニル基は、任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、２～２３個の環炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１～８個の環ヘテロ原子を含む、３～２４員の飽和または部分的に不飽和の非芳香族環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、部分的に飽和していても、完全に飽和していてもよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子（複数可）は任意選択的に酸化されていてもよく、ヘテロシクリル基内の任意の窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基。複素環の非限定的な例として、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意選択で置換されていてもよい。

「ヘテロアリール」という用語は、１～１３個の環炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１～６個の環ヘテロ原子、および少なくとも１つの芳香族環を含む５～１４員の環状基を含む。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子が任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子が任意選択的に四級化されていてもよい。非限定的な例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルキナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は任意選択で置換されていてもよい。

「薬学的に許容される塩」という用語は、酸付加塩と塩基付加塩との両方を含む。薬学的に許容される酸付加塩の非限定的例として、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の非限定的例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換および非置換の）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウムの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、薬学の分野で周知の標準的手順を使用して得ることができる。

「プロドラッグ」という用語は、例えば、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、本明細書に記載の生物活性のある化合物へと変換することができる化合物を含む。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、本明細書に記載されている化合物の代謝前駆体を含む。プロドラッグの考察は、例えば、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ、ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ編、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ、１９８７年において見出すことができる。「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが対象に投与された場合、ｉｎｖｉｖｏで本明細書中に記載されているような活性化合物（複数可）を放出する共有結合した担体を含む。プロドラッグの非限定的例として、本明細書に記載されている化合物中のヒドロキシ、カルボキシ、メルカプトおよびアミノ官能基のエステルおよびアミド誘導体が挙げられる。

「置換されている」という用語は、任意の上記の基において、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、例えば、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど；例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基の中の酸素原子；例えば、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－酸化物、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子で置き換えられている状況を含む。「置換されている」はまた、任意の上記の基において、少なくとも１個の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素、ならびに例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素へのより高い次元の結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられている状況を含む。

本開示は、その範囲内に化合物のすべての可能な幾何異性体、例えば、ＺおよびＥ異性体（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体）、ならびに化合物のすべての可能な光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む。さらに、本開示は、その範囲内に、個々の異性体とその任意の混合物、例えばラセミ混合物との両方を含む。個々の異性体は、対応する異性体形態の出発材料を使用して得ることができ、またはこれらは従来の分離方法に従い最終化合物の調製後に分離することができる。光学異性体、例えば、エナンチオマーをその混合物から分離するために、従来の分離方法、例えば分別結晶化を使用することができる。

本開示は、その範囲内にすべての可能な互変異性体を含む。さらに、本開示は、その範囲内に個々の互変異性体とその任意の混合物との両方を含む。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、図５、７、９～１１、および１３～１４に示されている通り調製することができる。当業者は、これらの化合物を類似の方法で、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって生成することができることを理解されたい。当業者であれば、適当な開始構成成分を使用し、必要な場合、合成パラメーターを修正することによって（例えば、図１６を参照されたい）、本明細書で具体的に例示されていない他の式（Ｉ）の化合物を生成することができることもまた理解されたい。一般的に、開始構成成分は、例えば、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、ＡｌｆａＡｅｓａｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍＵＳＡなどの供給元から入手してもよいし、ならびに／または当業者に公知のソースに従い合成してもよいし（例えば、Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、第５版（Wiley、２０００年１２月）を参照されたい）、ならびに／または本明細書に記載されているように調製してもよい。

当業者であればまた、本明細書に記載されているプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、たとえ具体的に記載されていなくても、適切な保護基で保護されることが必要であり得ることを認識している。このような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、およびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基として、これらに限定されないが、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適切な保護基として、これらに限定されないが、ｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基の非限定的例として、これらに限定されないが、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ－メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基の非限定的例として、これらに限定されないが、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載されているような標準的な技法に従い付加させても、除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば理解すように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２－クロロトリチル－塩化物樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。

本明細書に記載されているものと類似の反応物質は、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙのＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔＳｅｒｖｉｃｅにより作成された公知の化学物質のインデックスを介して特定することができ、これは、ほとんどの公共図書館および大学図書館、ならびにオンラインデータベースを介して（より詳細については、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に問い合わせることができる）入手可能である。公知であるが、カタログで市販されていない化学物質は、特注化学合成会社により調製することができ、この標準的な薬品供給会社（例えば、上記に列挙されたものなど）の多くが、特注合成サービスを提供している。本開示の薬学的塩の調製および選択についての参考文献は、P. H. StahlおよびC. G. Wermuth 「Handbook of Pharmaceutical Salts」Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、２００２年である。

当業者に公知の方法は、様々な参照用の本、論文、およびデータベースを介して特定することができる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、適切な参照用の本および専門書として、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」John Wiley & Sons, Inc.、New York；S. R. Sandlerら、「Organic Functional Group Preparations」第２版、Academic Press、New York、１９８３年；H. O. House、「Modern Synthetic Reactions」第２版、W. A. Benjamin, Inc.、Menlo Park、Calif.、１９７２年；T. L. Gilchrist、「Heterocyclic Chemistry」第２版、John Wiley & Sons、New York、１９９２年；J. March、「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure」第４版、Wiley-Interscience、New York、１９９２年が挙げられる。本開示の化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述する、または調製について記載している論文への参照を提供する、追加の適切な参照用の本および専門書として、例えば、Fuhrhop, J.およびPenzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」、第２版、改訂版、および拡大版、（１９９４年）John Wiley & Sons、ISBN: 3- 527-29074-5；Hoffman, R.V.「Organic Chemistry, An Intermediate Text」、（１９９６年）Oxford University Press、ISBN 0-19-509618-5；Larock, R. C.「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」第２版（１９９９年）Wiley-VCH、ISBN: 0-471-19031-4；March, J.「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」第４版（１９９２年）John Wiley & Sons、ISBN: 0-471-60180-2；Otera, J.（編）「Modern Carbonyl Chemistry」（２０００年）Wiley-VCH、ISBN: 3-527-29871-1；Patai, S.「Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」（１９９２年）Interscience ISBN: 0-471-93022-9；Quin, L.D.ら、「A Guide to Organophosphorus Chemistry」（２０００年）Wiley-Interscience、ISBN: 0-471-31824-8；Solomons, T. W. G.「Organic Chemistry」第７版（２０００年）John Wiley & Sons、ISBN: 0-471-19095-0；Stowell, J.C.、「Intermediate Organic Chemistry」第２版（１９９３年）Wiley-Interscience、ISBN: 0-471-57456-2；「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia」（１９９９年）John Wiley & Sons、ISBN: 3-527-29645-X、全８巻；「Organic Reactions」（１９４２～２０００年）John Wiley & Sons、全５５巻超；ならびに「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons、全７３巻が挙げられる。

本明細書に記載の化合物の生物学的活性は、例えば、当技術分野で慣用的に実施されるおよび本明細書または当技術分野で記載される少なくとも１つのｉｎｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎｖｉｖｏの試験を実施することにより決定することができる。ｉｎｖｉｔｒｏアッセイとして、限定ではないものの、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。

Ｅ－セレクチンのアンタゴニストについてスクリーニングするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書に記載されている化合物の、Ｅ－セレクチンとｓＬｅ^ａまたはｓＬｅ^ｘとの相互作用を阻害する（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で減少、遮断、低減、または阻止する）能力を特徴づけるように実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ_５０値の測定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、Ｅ－セレクチン／Ｉｇキメラをマトリックス（例えば、ポリスチレンなどのポリマーで作製されたマルチウェルプレート；試験管などであり得る）上に固定化してもよく、非特異的結合を減少させる組成物（例えば、当業者により慣用的に使用されている無脂肪の乾燥ミルクまたはウシ血清アルブミンまたは他の遮断緩衝液を含む組成物）を添加してもよく、レポーター基を含むｓＬｅ^ａの存在下で、固定化したＥ－セレクチンへの、ｓＬｅ^ａの結合を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたって、固定化したＥ－セレクチンを候補の化合物と接触させてもよく、固定化したＥ－セレクチンを洗浄してもよく、固定化したＥ－セレクチンに結合しているｓＬｅ^ａの量を検出してもよい。このようなステップの変化形は、当業者により容易にかつ慣用的に達成できる。

ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝剤（塩、カチオン、媒体を含む）、およびアッセイに使用される任意の細胞および化合物の統合性を維持する他の成分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、そして／または容易にそれらを決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されているインビトロの方法およびインビボの方法を実施する場合、適当な対照をデザインすることができ、これを含めることができることを容易に理解する。

本明細書に記載されており、そして当技術分野における少なくとも一つのアッセイおよび技法により特徴づけられる化合物の供給源は、その化合物で処置された対象から得た生物学的試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生物学的試料において提供されてもよい。「生物学的試料」は対象からの試料を含んでもよく、血液試料（この血液試料から血清または血漿を調製できる）、生検検体、１種または複数種の体液（例えば、肺洗浄、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養物、あるいは対象もしくは生物学的供給源に由来する任意の他の組織または細胞調製物であり得る。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または対象もしくは生物学的供給源に由来する試料を処理するための任意の他の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに含む。一部の実施形態では、対象または生物学的供給源は、ヒトもしくは非ヒト動物、初代細胞培養物（例えば、免疫細胞）、または、これらに限定されないが、染色体的に統合されたもしくはエピソーム組み換え型の核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞系、不死化もしくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化もしくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含めた培養馴化細胞系であってよい。

本明細書に記載されているように、Ｅ－セレクチンを特徴づけるための方法は動物モデル研究を含む。当技術分野で使用されている液性がんに対する動物モデルの非限定的例として、多発性骨髄腫（例えば、DeWeerdt、Nature、４８０巻：Ｓ３８～Ｓ３９頁（２０１１年１２月１５日）doi:10.1038/480S38a；２０１１年１２月１４日オンラインで公開；Mitsiadesら、Clin. Cancer Res.、２００９年、１５巻：１２１００２１（２００９年）を参照されたい）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Zuberら、Genes Dev.、２００９年４月１日；２３巻（７号）：８７７～８８９頁）が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に対する動物モデルは、当業者により、２０年より長く使用されている。固形腫瘍がんに対する多くの例示的動物モデルは、慣用的に使用されており、当業者には周知である。

本開示の化合物およびこのような化合物のうちの少なくとも１つを含む医薬組成物は、Ｅ－セレクチンの少なくとも１種の活性を阻害すること（および／またはリガンド（複数可）へのＥ－セレクチンの結合を阻害し、ひいては生物学的活性を阻害すること）により処置可能である疾患または障害を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の炎症性疾患を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。炎症は、損傷に対すて血管新生した生体組織の反応を含む。例として、Ｅ－セレクチン媒介性細胞接着は身体の抗感染免疫応答に重要であり得るにもかかわらず、他の状況では、Ｅ－セレクチン媒介性細胞接着は望ましくなくまたは過剰ともなり、修復の代わりに組織損傷および／または瘢痕化をもたらし得る。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は白血球の異常な接着を含む。したがって、炎症は、物理的、化学的、または生物学的作用物質による損傷または異常な刺激に応答して、血管および隣接する組織に影響を与える。炎症性疾患、障害、または状態の例として、制限なしで、皮膚炎、慢性湿疹、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、敗血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、進行性全身性硬化症、強皮症、急性冠不全症候群、虚血再灌流、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、アレルギー反応、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）または他の急性白血球媒介性肺損傷、血管炎、または炎症性自己免疫性筋炎が挙げられる。本明細書に記載されている化合物が処置および／または予防に対して有用であり得る他の疾患および障害として、機能亢進性冠循環、微生物感染、がん転移、血栓症、外傷、火傷、脊髄損傷、消化管粘膜障害（例えば、胃炎、潰瘍）、骨粗鬆症、骨関節炎、敗血症性ショック、外傷性ショック、脳卒中、腎炎、アトピー性皮膚炎、凍傷による損傷、成人型呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、虚血性発作後の糖尿病および再灌流傷害、血管系ステントに伴う再狭窄の予防、および望ましくない血管新生、例えば、腫瘍成長に伴う血管新生に対するものなどが挙げられる。

本明細書で詳細に論じられているように、処置または予防すべき疾患または障害はがんおよび関連する転移であり、固形腫瘍（複数可）を含むがんおよび液体腫瘍（複数可）を含むがんを含む。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんを予防および／または処置するための方法において有用であり得る。一部の実施形態では、少なくとも１つの化合物は、転移を処置および／もしくは予防するため、ならびに／またはがん細胞の転移を阻害する（減速させる、遅らせる、または予防する）ために使用することができる。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は寛解状態にあるがん患者に投与される。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、がん患者またはがん生存者において、髄浸潤性リンパ球（「ＭＩＬ」）を刺激するためにがんワクチンとして投与されることによって、再発を予防する。

一部の実施形態では、がんを処置するおよび／またはがん再発を予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の有効量および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、投与される式（Ｉ）の化合物の量が、患者のＭＩＬを末梢血へと動員するのに十分である方法が開示される。

一部の実施形態では、がんを処置するおよび／またはがん再発を予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、患者のＭＩＬを髄から（例えば、末梢血へと）動員するのに十分な量でドナー患者に投与すること、ＭＩＬを回収すること（例えば、末梢血からこれらを回収する）、およびＭＩＬ細胞集団の少なくとも一部分をドナー患者または別の患者に移植することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＩＬ細胞集団は、移植前にｅｘｖｉｖｏで拡大させる。

一部の実施形態では、がんを予防する方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を、患者のＭＩＬを骨髄から（例えば、末梢血へと）動員するのに十分な量でドナー患者に投与すること、ＭＩＬを回収すること（例えば、末梢血からこれらを回収する）、およびＭＩＬ細胞集団の少なくとも一部分を対象（例えば、非がん患者、ドナー患者とは異なる形態または種類のがんに罹患している患者など）に移植することを含む方法が提供される。一部の実施形態では、ＭＩＬ細胞集団は移植前にｅｘｖｉｖｏで拡大させる。

一部の実施形態では、本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、それを必要とする個体（すなわち、対象、患者）において、がん細胞の転移の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む組成物は、それを必要とする個体において、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。このような処置を必要とする個体（または対象）は、固形腫瘍（複数可）を含むがんおよび液体腫瘍（複数可）を含むがんを含めたがんと診断された対象を含む。

がんの非限定的例として、直腸結腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、黒色腫、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は、血液、骨髄、大部分の骨の中心の軟質の、スポンジ様組織、およびリンパ節の中に生じる得、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）を含む。リンパ腫は、リードステルンベルグ細胞と呼ばれる種類の細胞の存在を特徴とするホジキンリンパ腫、および免疫系細胞の大きな、多様な群のがんを含む非ホジキンリンパ腫を含む。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性（ゆっくり増殖する）過程を有するがんと、侵攻性（速く増殖する）過程を有するがんと、そのサブタイプが処置に対して異なって応答するがんとにさらに分割することができる。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんを処置するための１次療法として対象に送達される化学療法および／または放射線療法に対する補助療法として投与することができる。施すことができる化学療法および／または放射線療法は、がんの種類、腫瘍（複数可）の場所、がんのステージ、対象の年齢および性別および全般的な健康状態を含めたいくつかの要因に依存する。医学的技術分野の当業者であれば、必要とする対象に対して適当な化学療法レジメンおよび／または放射線療法レジメンを容易に決定することができる。医学的技術分野の当業者であればまた、本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物がいつ対象に投与されるべきか、すなわち、化合物または組成物が、１次化学療法または放射線処置のサイクルの前、これと同時、またはこの後に投与されるかどうかを、前臨床および臨床研究の助けを借りて決定することができる。

Ｅ－セレクチンのリガンドを発現する腫瘍細胞の、その細胞表面上にＥ－セレクチンを発現する内皮細胞への接着を阻害するための方法であって、内皮細胞を、本開示の少なくとも１つの化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物と接触させ、これによって、内皮細胞表面上で化合物をＥ－セレクチンと相互作用させ、腫瘍細胞の内皮細胞への結合を阻害するステップを含む方法もまた本明細書に提供されている。理論に制約されることを望むものではないが、腫瘍細胞の内皮細胞への接着の阻害は、他の器官、血管、リンパ、または骨髄に浸出する腫瘍細胞の能力を有意な方式で減少させて、これによって、転移を減少させる、低減させる、阻害する、または減速させることを含めて、がんの進行を減少させる、低減させる、または阻害する、または減速させることができる。

一部の実施形態では、転移した腫瘍細胞の接着を阻害するための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。

本明細書に記載されているように、少なくとも１つの本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法は１種または複数種の化学療法剤を含み得る。例えば、化学療法剤、放射線療法剤、ホスホイノシチド－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、およびＶＥＧＦの阻害剤は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的例として、Ｅｘｅｌｉｘｉｓにより「ＸＬ４９９」と命名された化合物が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的例として、「ｃａｂｏ」と呼ばれる化合物（これまではＸＬ１８４として公知）が挙げられる。他の多くの化学療法剤は有機小分子である。当業者により理解されているように、化学療法はまた、協調的に投与される２種またはそれよりも多くの化学療法用分子の併用を指すこともでき、これを併用化学療法と呼ぶことができる。多くの化学療法薬がオンコロジー技術で使用されており、これらは、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリン、植物アルカロイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。

本開示の化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、抗がん剤から独立して機能し得、または、例えば、抗がん剤の有効性を増強することにより抗がん剤と協同して機能し得、または逆もまた同様である。したがって、化学療法薬（複数可）および／もしくは放射線療法で処置するおよび／もしくは処置する予定の対象において、造血幹細胞（ＨＳＣ）の生存を増強する（すなわち、生存の可能性を増強、促進、改善し、統計的にまたは生物学的に有意な方式で増強する）ならびに／または維持するための方法であって、それぞれが本明細書に記載されているような少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、対象は、化学療法と放射線療法の両方を受けている、および／または受ける予定である。また、対象において、化学療法薬（複数可）および／または放射線療法に対する、造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学感受性および／または放射線感受性をそれぞれ減少させる（すなわち、統計的または生物学的に有意な方式で、減少させる、阻害する、減退させる）ための方法も本明細書に提供される。化学療法および放射線療法の繰り返されるサイクルは、多くの場合、骨髄を回復させ、補充するＨＳＣの能力を減退させるため、本明細書に記載されている糖模倣性化合物は、１回より多くのサイクル、例えば、少なくとも２、３、４回またはそれよりも多くのサイクルの化学療法および／または放射線療法を受ける予定の対象に対して有用であり得る。ＨＳＣは骨髄中に存在し、免疫系および血液を補充するのに必要とされる細胞を産生する。解剖学的に、骨髄は、骨の内皮洞に隣接している血管性ニッチを含む（例えば、Kielら、Cell、１２１巻：１１０９～２１頁（２００５年）；Sugiyamaら、Immunity、２５巻：９７７～８８頁（２００６年）； Mendez-Ferrerら、Nature、４６６巻：８２９～３４頁（２０１０年）；Butlerら、Cell Stem Cell、６巻：２５１～６４頁（２０１０年）を参照されたい）。最近の研究は、Ｅ－セレクチンがＨＳＣ増殖を促進し、血管性ニッチの重要な構成成分であると記載している（例えば、Winklerら、Nature Medicine、２０１２年１０月２１日オンラインで公開；doi:10.1038/nm.2969を参照されたい）。Ｅ－セレクチンの欠失または阻害は、化学療法剤または放射線療法で処置したマウスにおいてＨＳＣ生存を増強し、血液好中球の回復を加速した（例えば、Winklerら、上記を参照）。

加えて、本開示の少なくとも１つの化合物または少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物の投与は、例えば、療法の毒性を減少させるために、１種または複数種の他の療法と併せて行ってもよい。例えば、療法（例えば、抗がん療法）の副作用と反作用する（少なくとも部分的に）少なくとも１種の緩和剤を投与することができる。回復を促進する、または抗生剤もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する薬剤（化学的または生物学的）はこのような緩和剤の例である。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１種の追加の抗がん剤または少なくとも１種の緩和剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与され、療法の副作用を減少させることができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。

転移すること、内皮細胞に接着すること、または骨髄に浸潤することを防ぐ（すなわち、阻害する、減速させる）ことができるがん細胞（本明細書では腫瘍細胞とも呼ばれる）として、固形腫瘍および液体腫瘍（血液の悪性腫瘍を含む）の細胞が挙げられる。固形腫瘍の例は本明細書に記載されており、直腸結腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、黒色腫、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節で生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。本明細書で使用される場合、がん細胞という用語は、成熟したもの、前駆体、およびがん幹細胞を含む。

骨は、がんが原発性腫瘍の場所を一度離れると浸潤する一般的な場所である。一度がんが骨の中に存在するようになると、がんは頻繁に、個体に対する疼痛の原因となる。加えて、影響を受けた特定の骨が骨髄における血液細胞の産生のための供給源である場合、個体は様々な血液細胞に関連した障害を発症し得る。乳房および前立腺がんは、骨に移動する固形腫瘍の例である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨に移動する液体腫瘍の例である。骨に移動するがん細胞は通常、骨髄の骨内膜領域に移動する。一度がん細胞が髄内へ浸潤すると、細胞は静止状態となり、化学療法から保護される。本開示の化合物は、骨髄への播種性がん細胞（disseminated cancer cell）の浸潤を遮断することができる。様々な対象が化合物を用いた処置から恩恵を受けることができる。このような対象の例として、骨に移動する傾向のあるがん種を有する個体であって、腫瘍が依然として局所的であるか、または腫瘍が散在しているが、骨に未だ浸潤していない、またはこのようながん種を有する個体が寛解状態にあるような個体が挙げられる。

本明細書に記載されているＥ－セレクチンのアンタゴニスト（例えば、式（Ｉ）の化合物）を使用した処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団は、Ｅ－セレクチンの作用機序に基づき特定することができる。例えば、Ｓ１２８ＲのＥ－セレクチンについて遺伝的多型により決定されるように、高活性Ｅ－セレクチンを発現する患者を選択することができる（Alessandroら、Int. J. cancer、１２１巻：５２８～５３５頁、２００７年）。加えて、本明細書に記載されている化合物による処置に対する患者はまた、がん関連抗原ＣＡ－１９－９（Zhengら、World J. Gastroenterol.、７巻：４３１～４３４頁、２００１年）およびＣＤ６５を対象とする抗体により決定されるように、Ｅ－セレクチン結合リガンド（シアリルＬｅ^ａおよびシアリルＬｅ^ｘ）の発現の上昇に基づき選択することもできる。加えて、Ｅ－セレクチンの類似の炭水化物リガンドを認識する抗体ＨＥＣＡ－４５２およびＦＨ－６もまた、この処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団を選択するための診断用アッセイで使用することができる。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、細胞を骨髄から末梢血管系および組織に動員するための方法において有用であり得る。本明細書中で論じたように、一部の実施形態では、化合物および組成物は、造血幹細胞および造血前駆細胞を含む造血細胞を動員するのに有用である。一部の実施形態では、化合物は、正常な血液細胞型の動員剤として作用する。一部の実施形態では、薬剤は、成熟白血球（本明細書では白血球とも呼ぶことができる）、例えば、顆粒球（例えば、好中球、好酸球、好塩基球）、リンパ球、および単球を、骨髄または他の免疫細胞区画、例えば、脾臓および肝臓などから動員するための方法において使用される。腫瘍細胞を骨髄から動員するための方法において、本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物を使用するための方法もまた提供される。腫瘍細胞は、がんにおける悪性細胞（例えば、転移性がん細胞である腫瘍細胞、または極めて侵襲性の腫瘍細胞）であってよい。これらの腫瘍細胞は、造血系起源のものであってもよいし、または骨の中に存在する別の起源の悪性細胞であってもよい。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物を使用する方法は、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞など、ならびに白血球（顆粒球を含む、例えば、好中球など）を動員するのに有用であり、これらは、式（Ｉ）の化合物の投与を受けた対象から収集され（すなわち、採取、入手する）、後になって、同じ対象（自己ドナー）に戻されるか、または異なる対象（同種異系ドナー）に投与される。造血幹細胞補充および造血幹細胞移植は、本明細書に記載されているようにおよび当技術分野で、いくつかの疾患（がんを含む）を処置するために成功裏に使用されている。例として、幹細胞補充療法または移植は、対象の骨髄除去に続いて行われ、例えば、高用量の化学療法および／または放射線療法の投与と共に生じる。望ましくは、同種異系ドナーは、十分なＨＬＡ抗原をレシピエント／対象と共有して、レシピエント（すなわち、造血幹細胞移植を受ける対象）における宿主対移植片疾患の危険性を最小化する。ドナー対象（自己または同種異系の）から造血細胞を得ることは、アフェレーシスまたは白血球除去療法で実施される。潜在的ドナーとそのレシピエントのＨＬＡ分類およびアフェレーシスまたは白血球除去療法は臨床的技術において慣用的に実施されている方法である。

非限定的例として、自己または同種異系の造血幹細胞および前駆細胞は、ある特定のがん、例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫などを有するレシピエント対象を処置するために使用することができる。同種異系の造血幹細胞および前駆細胞は、例えば、急性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；無巨核球症／先天性血小板減少症；再生不良性貧血／不応性貧血；家族性血球貪食性リンパ組織球症；骨髄異形成症候群／他の骨髄異形成障害；大理石骨病；発作性夜行性ヘモグロビン尿症；およびウィスコットオルドリッチ症候群を有するレシピエント対象を例えば処置するために使用することができる。自己造血幹細胞および前駆細胞に対する例示的な使用は、アミロイドーシス；胚細胞腫瘍（例えば、精巣がん）；または固形腫瘍を有するレシピエント対象を処置することを含む。同種異系造血幹細胞の移植もまた、固形腫瘍の処置における使用について調査されてきた（例えば、Uenoら、Blood、１０２巻：３８２９～３６頁（２００３年）を参照されたい）。

本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は末梢性造血細胞のドナーではなく、対象における造血細胞の動員が臨床的利点をもたらす疾患、障害、または状態を有する。別の言い方をすれば、この臨床的状況は自己の造血細胞置換に類似しているが、例えば骨髄破壊療法を受ける対象において行われるように、動員される造血細胞を取り出し、後の時点で同じ対象に戻されるのではない。したがって、少なくとも１つの式（Ｉ）化合物を投与することによって、造血細胞、例えば、造血幹細胞および前駆細胞ならびに白血球（好中球などの顆粒球を含む）などを動員するための方法が提供される。造血幹細胞および前駆細胞の動員は、炎症状態を処置するのにまたは組織修復もしくは創傷治癒に有用であり得る。例えば、Mimeaultら、Clin. Pharmacol. Therapeutics、８２巻：２５２～６４頁（２００７年）を参照されたい。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、対象において造血白血球（白血球）を動員するのに有用であり、この方法は、白血球、例えば、好中球、好酸球、リンパ球、単球、好塩基球などの増加が臨床的利点をもたらす疾患、障害、および状態の処置において使用することができる。例えば、がん患者に対して、式（Ｉ）の化合物は、化学療法または放射線療法から生じる造血の欠乏を埋め合わせるための好中球の産生を刺激するのに有益である。処置すべき他の疾患、障害、および状態は、感染性疾患および関連する状態、例えば、敗血症などを含む。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物が投与される対象がドナーである場合、造血機能の減少、免疫機能の減少、好中球カウント数の減少、好中球動員の減少、激しい慢性好中球減少症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、および後天性免疫不全症候群を有するレシピエント対象に投与するために好中球を収集することができる。成熟白血球の動員は、例えば、肝移植、心筋梗塞または四肢虚血の後に、組織修復を改善または促進するのに、ならびに血管傷害および組織損傷を最小化または予防するのに、対象において有用であり得る。例えば、Pelus、Curr. Opin. Hematol.、１５巻：２８５～９２頁（２００８年）；Lemoliら、Haematologica、９３巻：３２１～２４頁（２００８年）を参照されたい。

式（Ｉ）の化合物は、造血細胞を動員する１種または複数種の他の薬剤と組み合わせて使用することができる。このような薬剤として、例えば、Ｇ－ＣＳＦ；ＡＭＤ３１００または他のＣＸＣＲ４アンタゴニスト；ＧＲＯ－β（ＣＸＣＬ２）およびＮ末端４－アミノ短縮型（ＳＢ－２５１３５３）；ＩＬ－８ＳＤＦ－１αペプチド類似体、ＣＴＣＥ－００２１およびＣＴＣＥ－０２１４；ならびにＳＤＦ１類似体、Ｍｅｔ－ＳＤＦ－１β（例えば、Pelus、上記およびその中に引用された参考文献を参照されたい）が挙げられる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物の非存在下で必要とされる用量よりも低い用量のＧＣＳＦまたはＡＭＤ３１００の投与を可能にし得る、当技術分野で使用されている他の動員剤と共に投与することができる。別の動員剤（複数可）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物を投与するための適当な治療的レジメンは、臨床的技術分野の当業者により容易に決定することができる。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、粘膜炎を予防および／または処置するための方法において有用であり得る。一部の実施形態では、化合物または組成物を対象に投与することによって、それを必要とする対象において粘膜炎の発症の可能性を低減させるための、本明細書に記載されている方法において、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を使用することができる。一部の実施形態では、粘膜炎は、口粘膜炎、食道粘膜炎、および消化管粘膜炎（gastrointestinal mucositis）から選択される。一部の実施形態では、粘膜炎は消化管粘膜炎（alimentary mucositis）である。

療法を受けているすべてのがん患者のおよそ半分はある程度の粘膜炎に罹患していると考えられている。粘膜炎は、例えば、頭頸部腫瘍に対して放射線療法で処置した実質的にすべての患者、消化管に沿って放射線を受けたすべての患者、ならびに他の場所の腫瘍（例えば、白血病またはリンパ腫）に対して放射線療法および／または化学療法に供されたもののおよそ４０％に生じると考えられている。例えば、幹細胞または骨髄移植に備えるためなど、骨髄除去の目的で、高用量の化学療法および／または照射で処置した患者において大いに広まっているとも考えられている。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、がんに罹患している対象において、粘膜炎を処置および／または予防するための方法に有用であり得る。一部の実施形態では、対象は、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ系がん、白血病性がん、および／または消化器がんから選択されるがんに罹患している。一部の実施形態では、粘膜炎は放射線療法および／または化学療法に伴う。一部の実施形態では、化学療法は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシド、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンＣ、テガフール－ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンから選択される少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与することを含む。

一部の実施形態では、本方法は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤、炎症性サイトカイン阻害剤、肥満細胞阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＮＯ阻害剤、または抗菌化合物の治療有効量を投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、本方法は、ベラフェルミンおよび／またはパリフェルミンの治療有効量を投与することをさらに含む。

一部の実施形態では、本方法は、Ｄａｖａｎａｔ（登録商標）、マンノース、および／またはガラクトースの治療有効量を投与することをさらに含む。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、血栓症を処置および／または予防するための方法において有用であり得る。本明細書に記載されているように、血栓の形成を阻害するまたは血栓が形成される率を阻害するための方法が提供される。したがって、これらの方法は、血栓症を予防するために（すなわち、統計的にまたは臨床的に有意な方式で、血栓の発症の可能性を減少または低減させる）使用することができる。

血栓形成は乳児、小児、十代の若者および成人に生じ得る。ある個体は、血栓症に対する遺伝的素因を有し得る。血栓症は、例えば、医学的状態（例えば、がんまたは妊娠など）、医療処置（例えば、手術など）または環境条件（例えば、長期の不動など）により開始し得る。血栓形成に対するリスクがある他の個体として、これまでに血栓が生じたことがある個体が挙げられる。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、血栓症になった、または血栓性の事象を生じるリスクがある個体を処置するための方法において有用であり得る。このような個体は、出血の危険性を有することも、または有さないこともある。一部の実施形態では、個体は出血の危険性を有する。一部の実施形態では、血栓症は静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）である。ＶＴＥは深部静脈血栓症および肺塞栓症を引き起こす。低分子量（ＬＭＷ）ヘパリンはＶＴＥの予防および処置のための現在主力の療法である。しかし、多くの状況において、ＬＭＷヘパリンの使用は禁忌である。ＬＭＷヘパリンは公知の抗凝固剤であり、対照出血時間よりも４倍長い時間にわたり凝結を遅らせる。手術を受ける患者、血小板減少症を有する患者、脳卒中の病歴がある患者、および多くのがん患者は、出血の危険性によりヘパリンの投与を回避すべきである。対照的に、式（Ｉ）の化合物の投与は、凝結の時間を、ＬＭＷヘパリンが投与された場合に生じる時間と比べて顕著に減少させ、よって、ＬＭＷヘパリンと比較して出血時間の減少において著しい改善をもたらす。したがって、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、出血の危険性が高くない患者を処置するのに有用であり得るばかりでなく、出血の危険性が著しく、抗凝固剤特性を有する抗血栓剤（例えば、ＬＭＷヘパリンなど）の使用が禁忌である場合にも有用であり得る。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗血栓剤と組み合わせて投与することができる。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、抗血栓剤から独立して機能し得、または少なくとも１種の抗血栓剤と協同して機能し得る。加えて、化合物または組成物のうちの１種または複数種の投与は、例えば、療法の毒性を減少させるための１種または複数種の他の療法と併せて行ってもよい。例えば、療法の副作用に反作用する（少なくとも部分的に）少なくとも１種の緩和剤を投与することができる。回復を促進するおよび／または抗生剤もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する薬剤（化学的または生物学的）はこのような緩和剤の例である。本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の追加の抗血栓剤または療法の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前、後、またはこれと同時に投与することができる。投与が同時に行われる場合、組合せは単一の容器または２つの（またはそれよりも多くの）別個の容器から投与することができる。

本開示の化合物および少なくとも１つのこのような化合物を含む医薬組成物は、少なくとも１種の心血管疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するのに有用であり得る。心血管疾患の非限定的例として、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、心筋虚血、冠動脈狭窄（冠状動脈の閉塞）、慢性心血管および／または動脈炎症、急性心血管および／または動脈炎症、高コレステロール血症、再狭窄（血管内腔の狭小化）、不整脈、血栓症、高脂血症、高血圧、異リポタンパク質血症、狭心症（心臓の胸痛）、ならびに心血管疾患（例えば、心筋梗塞または心筋虚血）による血管系合併症が挙げられる。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象における急性心血管事象の前または後で投与することができる。一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象における心血管疾患、障害および／または状態の発症または診断の前または後で投与することができる。一部の実施形態では、急性心血管事象は心筋梗塞である。

一部の実施形態では、アテローム性動脈硬化症の処置および／または予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。アテローム性動脈硬化症とは一般的に動脈血管の疾患を言う。本明細書で使用される場合、「アテローム性動脈硬化症」は、これらに限定されないが、対象における少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの形成前または形成後の慢性および／または急性アテローム硬化型炎症を含む。アテローム性動脈硬化症はまた、これらに限定されないが、慢性進行性アテローム性動脈硬化症および／またはアテローム硬化型炎症も含む。アテローム性動脈硬化症はまた、これらに限定されないが、対象における急性血管系事象（例えば、心筋梗塞など）の後の急性アテローム性動脈硬化症および／またはアテローム硬化型炎症も含む。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象において、少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラーク、病変またはアテロームの形成前または形成後に投与することができる。

一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの形成、進行、不安定化および／または断裂が減少する。

アテローム性動脈硬化性プラークは、安定しているまたは不安定である（すなわち、不安定化しやすい）と特徴づけることができる。不安定なアテローム性動脈硬化性プラークは、破壊または断裂されやすいことがあり、これによって、血栓形成性物質（すなわち、血栓）（例えば、コラーゲン）が血液循環へと曝露される。これによって、局所動脈または末端動脈内の血液流入の遮断（虚血）が生じる可能性があり、これは、心血管合併症、例えば、心筋梗塞（ＭＩ）などをもたらし得る。

アテローム性動脈硬化性プラークの不安定化は多くの機序を介して生じ得る。このような機序の非限定的例として、内膜を覆う単層を形成する内皮細胞の表面浸食、アテローム性動脈硬化性プラークを形成するミクロ血管の破壊、アテローム性動脈硬化性プラークの線維性被膜の断裂（すなわち、破断）、線維性被膜の薄化または減退（よって、断裂されやすくなる）、および不安定化を媒介する炎症性因子の存在または増加が挙げられる（Libby P.、Nature、４２０巻：８６８～８７４頁（２００２年））。

不安定化を媒介する炎症性因子の非限定的例は炎症細胞の存在である。アテローム性動脈硬化症の進行は、アテローム性動脈硬化性プラークに集められた炎症性骨髄性細胞の全身的増加を伴い得る。（Murphy, A.J.ら、J. Clin. Invest.、１２１巻：４１３８～４１４９頁（２０１１年）；Averill, L.E.ら、Am. J. Pathol.、１３５巻：３６９～３７７頁（１９８９年）；Feldman, D.L.ら、Arterioscler. Thromb.、１１巻：９８５～９９４頁（１９９１年）；Swirski, F.K.ら、J. Clin. Invest.、１１７巻：１９５～２０５頁（２００７年））。炎症性骨髄性細胞の存在は安定したプラークに有害であり得る（Llodra, J.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、１０１巻：１１７７９～１１７８４頁（２００４年））。

一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの安定性は増加する。アテローム性動脈硬化性プラーク（すなわち、安定した表現型）の安定的特徴の非限定的例として、アテローム性動脈硬化性プラークのより小さなプラークサイズ、壊死性コアサイズ（例えば、壊死性コア領域により測定）の減少（すなわち、低減、減弱、より小さくなる）、およびより厚い線維性被膜が挙げられる（例えば、Moore K.J.ら、Cell、１４５巻：３４１～３５５頁（２０１１年）を参照されたい）。

一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークのサイズは低減する。一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの壊死性コアサイズは低減する。一部の実施形態では、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークの線維性被膜の厚さは増加する。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量の投与は、対象内の造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖のレベルを減少させる。一部の実施形態では、造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖は、脾臓および／または肝臓において減少する。造血幹細胞および／または前駆細胞の髄外増殖の非限定的例として、髄外造血および髄外骨髄造血が挙げられる。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量の投与は、対象内の少なくとも１つのアテローム性動脈硬化性プラークへの骨髄性細胞の動員および／または浸潤を減少させる。骨髄性細胞の非限定的例として、単球、マクロファージ、好中球、好塩基球、好酸球、赤血球、樹状細胞、および巨核球および血小板が挙げられる。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、血管形成術、ステント手術、アテローム切除術、バイパス手術、または他の血管補正技術の後に投与される。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、血管形成術、ステント手術、アテローム切除術、バイパス手術、または他の血管補正技術の前に投与される。

一部の実施形態では、心筋梗塞の処置および予防のための方法であって、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が開示される。一部の実施形態では、対象はこれまでに心筋梗塞に罹患したことがある。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象における心筋梗塞の発症前に投与することができる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、対象における最初のまたはその後の心筋梗塞の発症後に投与することができる。

一部の実施形態では、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、対象が心筋梗塞に罹患して１日以内、対象が心筋梗塞に罹患して１週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して２週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して３週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して４週間以内、対象が心筋梗塞に罹患して８週間以内、または対象が心筋梗塞に罹患して１２週間以内に対象に投与される。

「処置する」および「処置」という用語は、当業者であれば理解しているように、対象の疾患、障害、および／または状態の医学的対応を含む（例えば、Stedman's Medical Dictionaryを参照されたい）。一般的に、適当な用量および処置レジメンは、本開示の化合物の少なくとも１つを、療法的および／または防止的利益を得るのに十分な量で提供する。療法的処置と防止または予防手段との両方に対して、療法的および／または防止的利益として、例えば、臨床成績の改善が挙げられ、その目的は所望しない生理学的変化もしくは障害を予防もしくは減速もしくは軽くすること、またはこのような障害の拡大もしくは重症度を予防もしくは減速もしくは軽くすることである。本明細書中で論じたように、対象を処置することから得られる有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、処置すべき疾患、状態、および／もしくは障害から生じるもしくはこれらに伴う症状の寛解、軽くすること、もしくは軽減；症状の発症の低減；生活の質の改善；疾患を患っていない状態の延長（すなわち、それに基づいて疾患の診断がなされる、対象が提示する症状の可能性または傾向を低減させる）；疾患範囲の減退；疾患状態の安定化（すなわち、悪化させない）；疾患進行の遅延もしくは減速；病態の回復もしくは緩和；および寛解（部分的または全部）、（検出可能または検出不能であろうと）；ならびに／または全生存期間が挙げられる。「処置」は対象が処置を受けていなかった場合、予想された生存と比較した延命を含むことができる。

本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象はヒトである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、対象は非ヒト動物である。処置され得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ）、ウサギ目の動物、ブタ（ｓｗｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、小型ブタ（ｐｉｇ））、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ属、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。

Ｅ－セレクチンの活性を阻害することにより処置可能な疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防における本開示の化合物の有効性は、当業者により容易に決定することができる。適当な投与計画の決定および調整（例えば、１用量当たりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度を調整すること）はまた、関連技術分野の当業者により容易に実施され得る。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の一つまたは任意の組合せを対象の健康状態のモニタリングに使用することができる。

少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もまた本明細書に提供されている。一部の実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の薬学的に許容される成分をさらに含む。

医薬組成物では、本開示の化合物いずれか１つもしくは複数は、塩などの薬学的に許容される誘導体の形態で投与することができ、ならびに／またはそれもしくはそれらはまた、単独でおよび／もしくは適当に結合させて、および他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することができる。

有効量または治療有効量とは、単一用量としてまたは一連の用量の一部として対象に投与した場合に少なくとも１つの治療上の効果をもたらすのに有効である、少なくとも１種の本開示の化合物、あるいは、少なくとも１種のそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療剤のそれぞれ（予防的利点のために投与した場合を含む）に対する前臨床および臨床研究のデザインおよび実施は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療剤に最適な用量は、対象の体質量、体重、および／または血液量に依存し得る。一般的には、ある用量で存在する、本明細書に記載されているような式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であり得る。有効な治療を提供するのに十分な最小用量が一部の実施形態において使用され得る。対象は一般的に、処置されているかまたは予防されている疾患、障害、および／または状態に対して適切なアッセイを使用して治療上の有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者にはよく知られており、本明細書に記載されている。対象に投与する化合物のレベルは、対象由来の生物学的流体中、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または他の生物学的試料中の化合物（または化合物の代謝物）のレベルを測定することによってモニターすることができる。化合物、またはその代謝物を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、治療的レジメンの経過中に化合物のレベルを測定するために使用することができる。

本明細書に記載されている化合物の用量は、対象の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患、障害および／または状態を処置するための治療剤の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメーターに従い決定することができる。

医薬組成物は、処置すべき疾患、障害および/または状態に対して任意の適当な方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与され得る。適当な用量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、患者の状態，患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定される。一般的に、適当な用量（または有効用量）および処置レジメンは、本明細書に記載されている組成物（複数可）を、治療上および／または予防上の利点（例えば、改善された臨床での転帰、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な寛解、または疾患を患っていないおよび／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を低下させること、または上に詳細に記載されている他の利点）を提供するのに十分な量で提供される。

本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか一つにより、それを必要とする対象に投与され得る。適切な投与経路の非限定的な例として、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下、および非経口投与（これらは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）、および尿道内への注射および／または点滴を含む）などが挙げられる。

本明細書に記載されている医薬組成物は、例えば、無菌の水性溶液であっても、水性懸濁物であっても、水性乳濁液であっても、無菌の非水性溶液であっても、非水性懸濁物であっても、非水性乳濁液であってもよく、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性材料）をさらに含んでもよい。このような組成物は、例えば、固体、液体、またはガス（エアゾール）の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化してもよいか、または本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物は、少なくとも１種の追加の薬学的に許容される成分をさらに含んでもよく、これは生物学的に活性であっても不活性であってもよい。このような成分の非限定的な例として、緩衝液（例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸（例えば、グリシン）、抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡおよびグルタチオン）、安定剤、色素、香味剤、懸濁化剤および保存剤が挙げられる。

組成物における使用のための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載されている組成物において利用することができる。治療的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１版、ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分（複数可）の化学組成に基づいて選択され得る。組成物は、特定の投与形式用に製剤化することができる。非経口投与に対して、医薬組成物は、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス、および緩衝剤をさらに含んでもよい。経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、前記の成分、賦形剤および担体の任意のものから選択される少なくとも１種の成分、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムなどをさらに含んでもよい。

医薬組成物（例えば、経口投与または注射による送達に対して）は液体の形態であってよい。液体組成物は、例えば、少なくとも１種の以下のものを含み得る：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液（例えば、生理食塩水を含む）、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇｍｅｄｉｕｍ）としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および張度調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルの中に封入することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は注射用組成物、一部の実施形態では、注射用組成物は無菌である。

経口製剤に対して、本開示の化合物のうちの少なくとも１種を、単独で、あるいは、錠剤、散剤、顆粒剤および／またはカプセル剤を作製するのに適当な少なくとも１種の添加物、例えば、任意の１種もしくは複数種の従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、胃の環境の低いｐＨからの活性成分の保護および／または腸溶コーティングを提供し得る少なくとも１種の緩衝剤を含むように製剤化され得る。医薬組成物は、経口送達用に、少なくとも１種の香味剤を用いて、例えば、液体、固体もしくは半固体製剤で、かつ／または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。

経口用製剤は、ゼラチンカプセル剤として提供され得、このゼラチンカプセル剤は、粉末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたる活性成分の連続放出を得るための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠は、いずれの不快な味覚も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または、消化管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングされ得る。

医薬組成物は、持続放出または緩徐放出するように製剤化され得る。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製され得、例えば、口腔、直腸または皮下への埋込み、または所望のターゲット部位での埋込みにより投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性のある治療剤を含有することができ、そして／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有され得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、それは、生分解性であってよい。製剤は、比較的一定のレベルの活性成分の放出を提供し得る。持続放出製剤内に含有される活性のある治療剤の量は、埋込みの部位、放出の速度および予想される継続時間、ならびに処置または予防する状態の性質に依存する。

本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化され得る。医薬組成物は、吸入によって投与されるエアゾール製剤として調製されてもよい。医薬組成物は、加圧した、許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化されてもよい。

本開示の化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を、局所的に（例えば、経皮的投与により）投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは強化剤（透過促進剤とも呼ばれる）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの１種または複数種を含み得る。物理的浸透促進剤は、例えば、イオントホレーシスなどの電気泳動技法、超音波（または「音波泳動法」）の使用などを含む。化学的浸透促進剤は、治療剤の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される剤であり、皮膚、特に角質層の透過性を増加させて、皮膚を通しての薬物の浸透の向上を提供する。追加的な化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、ＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆＤｒｕｇｓ、Ａ．Ｆ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）１９８７年、ＣＲＬＰｒｅｓｓ；ＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎＥｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣＰｒｅｓｓ、１９９５年）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４巻：４９９～５０８頁（２００２年）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９巻：６５５～６０頁（２００２年）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、９１巻：１６３９～５１頁（２００２年）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．ＤｒｕｇＴａｒｇｅｔ、９巻：３７９～９３頁（２００１年）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２２８巻（１－２号）：９９～１０７頁（２００１年）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、２４巻：６９８～７００頁（２００１年）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．ＣｏｎｔｒｏｌＲｅｌｅａｓｅ、７１巻：３１９～２７頁（２００１年）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５７巻：３０１～５頁（２００１年）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１０巻：９７～１０２頁（２０００年）；およびＴｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９２巻：１４７～５８頁（１９９９年）において記載されている。

本開示の化合物のうちの少なくとも１種の単位用量（例えば、経口または注射用の用量）を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含む容器、対象となる病的状態の処置における治療剤の使用および付随して生じる利点を説明する情報提供のためのパッケージ挿入物、ならびに／または任意選択で少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはそれを含む組成物の送達のための器具または装置を含み得る。

別途明示されていない限り、すべての化学物質は業者からの試薬等級の物質であり、これらをさらに精製せずに使用した。ＮＭＲデータはＢｒｕｋｅｒ３００ＭＨｚ分光器またはＢｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚ分光器により記録した。化学シフトはｐｐｍで報告されている。結合定数（Ｊ）はヘルツで報告されている。質量スペクトルはＡｇｉｌｅｎｔ１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣ／ＭＳＤ分光器により記録した。
実施例１
化合物１７の合成

化合物３：Bioconjugate. Chem.、２０１４年、２５巻、１４４４～５２頁に従い化合物３の溶液を調製した。

化合物４：三酸化硫黄ピリジン複合体を、フリット漏斗（fritted funnel）内に該物質を配置し、濾液のｐＨが５～６の間になるまで氷水で洗浄することで精製した。次いで、氷冷したエタノール、続いてジクロロメタン、その後エーテルで洗浄することによって、該物質を乾燥させた。該物質を直ちに反応に使用した。

３－アジドプロパノール（０．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ピリジン（２０ｍＬ）に溶解させた。新たに精製した三酸化硫黄ピリジン複合体（２．９２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、生成した固体を１０ｍＬの脱イオン水に溶解させた。溶液を氷浴で冷却し、３ＮＮａＯＨのゆっくりとした添加によりｐＨを約９に調節した。溶媒を除去し、生成した固体をイソプロパノール中に懸濁させ、濾過して、黄褐色の固体として４１０ｍｇの化合物４を生成した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝１８０．０［Ｍ－Ｎａ］^－Ｃ_３Ｈ_６Ｎ_３ＮａＯ_４Ｓ（２０３）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.86 (p, J = 6.3 Hz, 2H).

化合物６：Ｄ－トレオノラクトンから出発して、Bioorg. Med. Chem. Lett.、１９９５年、５巻、２３２１～２３２４頁に従い調製した。

化合物７：化合物６（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。水酸化カリウム（１ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。ｐＨが約１になるまで、水相を１ＮＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。水相の酸性化後以降のジクロロメタン抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物７（４０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＵＶ（４．９７３分においてピーク）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物１１：化合物４７（ＷＯ２０１３／０９６９２６に従い調製）（０．１８ｇ）をエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗材料をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、０．１５ｇの化合物１１を生成した。ＭＳポジティブモード：ｍ／ｚ＝７５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝７３２．３［Ｍ－Ｎａ］^－Ｃ_３４Ｈ_５８Ｎ_３ＮａＯ_１４（７５５．３８）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 3H), 3.33 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.1Hz, 2H), 2.36 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.17 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.14 (m, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

化合物１２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のプロピオル酸（８２μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却（１５℃）溶液に、アルゴン下で、塩化オキサリル（１００μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５μｌ、ｃａｔ）を加えた。生成した混合物を２０分間撹拌してから、重炭酸ナトリウム飽和溶液（４ｍＬ）を含有するＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物１１（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加える。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。その時点でＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濾過し、減圧下で水画分へと部分的に濃縮し、これを今度はフリーズドライ処理した（freeze-dried）。残渣のゲルパーミエーション（溶離液として水）により、白色の固体として化合物１２（２１４ｍｇ）を生成した（１００％）。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．３４２分でのピーク）、ＵＶ（３．２４７分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝７８５．２［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_３７Ｈ_５９Ｎ_３Ｏ_１５（７８６）。

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 3H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.62 (m, 3H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.32 - 3.21 (m, 4H), 2.25 (br t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.09 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.80 (br d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.37 (m, 7H), 1.37 - 1.20 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.14 - 1.01 (m, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

化合物１７：アルゴン下の、ＨＰＬＣ等級水（６ｍｌ）中の化合物１２（７５ｍｇ、９５μｍｏｌ）およびアジド３（２８８ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の撹拌溶液を、硫酸銅およびＴＨＰＴＡ（１９μｍｏｌ、０．５ｍＬの４０ｍｍｏｌ水溶液）の予備混合溶液とアスコルビン酸ナトリウム（１２４μｍｏｌ、０．１２５ｍＬの１Ｍ溶液）とで処理した。２時間後、反応物を凍結乾燥した。残渣のゲルパーミエーション（溶離液として水）により、オフホワイト色の固体として化合物１７（４６ｍｇ、３９％）を生成した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．０４６分でのピーク）、ＵＶ（２．８４６／２．９５２分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝５９２［（Ｍ－４Ｎａ）／２］^－Ｃ_４２Ｈ_６６Ｎ_６Ｎａ_３Ｏ_２７Ｓ_３（１２７４．２７）。

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 8.47 (s, 1H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 (br s, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.93 (br s, 1H), 3.81 (dd, J = 10.5, 3.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (t, J = 9.6 Hz, 1H), δ 2.22 (br t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.06 (br s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.84 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.39 (m, 7H), 1.26 (q, J = 12.7, 12.2 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 68.9, 12.0 Hz, 1H), 0.74 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

実施例２
化合物１８の合成

化合物１３：化合物１１（５０１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１３／０９６９２６に従い調製）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸エチル（０．１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を氷浴で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をトルエンと３回共沸して、化合物１３を生成した。粗材料をさらに精製せずに使用した。ＭＳｍ／ｚ＝８５２．３［Ｍ＋Ｈ］：Ｃ_３６Ｈ_５７Ｆ_３Ｎ_３ＮａＯ_１５。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 4.76 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.44 (br s, 2H), 4.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.68 (br s, 1H), 3.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 2.89 (br s, 4H), 2.11 (br t, I = 12.05 Hz, 1H), 2.04 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.52 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 3H), 1.20 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 - 0.84 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

化合物１４：粗製化合物１３（０．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦに溶解させ、アルゴン雰囲気下、氷浴で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。アゼチジン（９０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めながら終夜撹拌し、この間生成物が溶液から沈殿した。反応混合物をアセトニトリル中に懸濁させ、１分間撹拌し、混合物を沈降させた。ピペットを使用して、黄色のアセトニトリル溶液を慎重に除去した。アセトニトリル溶液がもはや黄色でなくなるまでこの手順を繰り返し、次にもう２回繰り返した。残留する固体を真空中で乾燥させて、５０２ｍｇの化合物１４を生成した（２ステップで収率８７％）。ＭＳｍ／ｚ＝８９１．３［Ｍ＋Ｎａ］：Ｃ_３９Ｈ_６３Ｆ_３Ｎ_４ＮａＯ_１４。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 4.75 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.94 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.22 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.11 (br t, J = 12.1 Hz, 0H), 2.02 (br d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.74 - 1.50 (m, 4H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 - 0.84 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

化合物１５：化合物１４（４９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨ中に懸濁させて、氷浴で冷却した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ溶液中２５重量％を０．１５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めながら撹拌した。反応混合物がゆっくりと均質になった。終夜室温で撹拌後、ＭＳは、化合物１３が依然として存在することを示唆している。ナトリウムメトキシド溶液（５０μＬ）を加え、反応混合物を室温でもう５時間撹拌した。０．５ｍＬのＨＯＡｃの添加により、反応混合物をクエンチした。揮発物を真空中で除去し、残渣を、１０ｇＣ－１８カートリッジを使用し、水、次いで３／１の水／ＭｅＯＨ、次いで１／１の水／ＭｅＯＨで溶出する逆相クロマトグラフィーで分離した。生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を凍結乾燥して、オフホワイト色の固体として４２０ｍｇの化合物１５を生成した（９４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝７７３．４［Ｍ＋Ｈ］：Ｃ_３７Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_１３。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, I = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.51-3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.28 (m, 5H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 11.2, 7.8 Hz, 1H), 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.43 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 0H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.26 (m, 2H), 1.20 - 1.02 (m, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 1H), 0.94 - 0.76 (m, 0H), 0.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H).

化合物１６：プロピオル酸（２００μｌ、３．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン下でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液を１．６ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴、ｃａｔ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。化合物１５（２１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液に溶解させ、氷浴で冷却した。塩化プロピオニルの溶液を加え、反応混合物を氷浴で３時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、生成した水性反応混合物を、１０ｇＣ－１８カートリッジを使用し、水、続いて１／１の水／ＭｅＯＨ、続いて１／３の水／ＭｅＯＨで溶出する逆相クロマトグラフィーで分離して、回収した化合物１５（１／１の水／ＭｅＯＨ溶離液中）および部分的に精製した生成物（１／３の水／ＭｅＯＨ溶離液中）を得た。部分的に精製された生成物を、５ｇＣ－１８カートリッジを使用し、水、続いて１／１の水／ＭｅＯＨ、続いて１／３の水／ＭｅＯＨで溶出してさらに精製することによって、白色の固体として２９ｍｇの化合物１６を生成した（１３％）。ＭＳ、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝８４７．４［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_４０Ｈ_６４Ｎ_４Ｏ_１４（８２４）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 11.3 Hz, 0H), 3.77 (dd, J = 10.7, 3.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 1H), 3.36 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 3H), 2.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 12.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.16 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.85 (q, J = 10.4, 9.8 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

化合物１８：図５の手順と類似の手順を使用して、化合物１８を化合物１６およびアジド３から調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０７．６［（Ｍ－３Ｎａ）／３］^－Ｃ_４５Ｈ_７２Ｎ_７Ｎａ_３Ｏ_２６Ｓ_３（１２９１）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.36 (s, 1H), 4.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 6H), 3.72 (dd, J = 10.5, 3.3 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 3.08 (br t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.54-1.29 (m, 3H), 1.26-1.10 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.05-0.70 (m, 2H), 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例３
化合物１９の合成

化合物４：三酸化硫黄ピリジン複合体を、フリット漏斗内に該物質を配置し、濾液のｐＨが５～６の間になるまで氷水で洗浄することで精製した。次いで、氷冷したエタノール、続いてジクロロメタン、その後エーテルで洗浄することによって該物質を乾燥させた。該物質を直ちに反応に使用した。

化合物１９：図５の手順と類似の手順により、化合物１６および化合物４を出発材料として使用して、化合物１９を調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝１００４．４［（Ｍ－Ｎａ）］^－Ｃ_４３Ｈ_７０Ｎ_７ＮａＯ_１８Ｓ（１０２７）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.36 (s, 1H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.44 (広幅なd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.03 - 3.86 (m, 5H), 3.80 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.76 (広幅なd, 1H), 3.72 (広幅なd, 2H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.53 - 3.45 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 3H), 3.24 (br t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.36-2.17 (m, 5H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.83-1.40 (m, 9H), 1.37-0.97 (m, J = 8.0 Hz, 11H), 0.96-0.75 (m, 3H), 0.71 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

実施例４
化合物２０の合成

化合物２０：図５の手順と類似の手順を使用して、化合物２０を化合物１６およびアジド２から調製した。ＭＳポジティブモード：ｍ／ｚ＝１００８．３［（Ｍ＋Ｎａ）］^－Ｃ_４５Ｈ_７５Ｎ_７Ｏ_１７（９８５）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.30 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.46-4.32 (m, 3H), 4.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.94 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.46-3.31 (m, 9H), 3.30-3.21 (m, 1H), 3.17 (br t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.30-2.11 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.78-1.31 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H), 1.18-1.00 (m, J = 8.0 Hz, 7H), 0.99-0.70 (m, 4H), 0.66 (t, J = 8.0 Hz, 3H).

実施例５
化合物２１の合成

化合物２１：図５の手順と類似の手順を使用して、化合物２０を化合物１６およびアジド３－アジドプロパノールから調製した。ＭＳポジティブモード：ｍ／ｚ＝９４８．３［（Ｍ＋Ｎａ）］^－Ｃ_４３Ｈ_７１Ｎ_７Ｏ_１５（９２５）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.89 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.94 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 6H), 3.63-3.54 (m, 3H), 3.53-3.33 (m, 8H), 3.31-3.22 (m, 1H), 3.17 (br t, J = 12.0 Hz, 1H).

実施例６
化合物５５の仮想合成

化合物５１：化合物５１は、エチレンジアミンの代わりに２－（プロパルギルオキシ（proparglyoxy））エタンアミンを使用することによって、図３と類似の形式で調製することができる。

化合物５５：化合物５５は、化合物１２の代わりに化合物５１を使用して、図５に見られる同じ手順で調製することができる。

実施例７
化合物５６の仮想合成

化合物５６：化合物５６は、化合物１２の代わりに化合物５１を、化合物３の代わりにペンチン－５－オールを使用して、図５に見られる同じ手順で調製することができる。

実施例８
化合物５７の仮想合成

化合物５３：化合物５３は、プロピオル酸の代わりに６－（２－プロピン－１－イルオキシ）－３－ピリジンカルボン酸を使用することによって、図４と類似の形式で調製することができる。

化合物５７：化合物５７は、化合物１２の代わりに化合物５３を使用し、化合物３の代わりに化合物４を使用して、図５に見られる同じ手順で調製することができる。

実施例９
化合物５８の仮想合成

化合物５４：化合物５４は、プロピオル酸の代わりに５－エチニル－３－ピリジンカルボン酸を使用することによって、図４と類似の形式で調製することができる。

化合物５８：化合物５８は、化合物１２の代わりに化合物５４を使用し、化合物３の代わりに３－アジドプロパノールを使用することによって、図５に見られる手順と同じ手順により調製することができる。

実施例１０
化合物２４の合成

化合物７：化合物６（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を９ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。水酸化カリウム（１ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。ｐＨが約１になるまで水相を１ＮＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出した。水相の酸性化後以降のジクロロメタン抽出物を合わせ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として化合物７（４０６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＵＶ（４．９７３分でのピーク）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２２：ＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、化合物１１（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、黄色溶液を０℃→室温で１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、トルエン（２×）と共蒸発させた。生成した黄色残渣を高真空下で３時間乾燥させた。ピリジン（４ｍＬ）中の後者の残渣の溶液に、無水酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、トルエン（２×）と共蒸発させた。生成した黄色材料をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０→５％）で精製することによって、黄色の固体として化合物２２（１４１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．５２６分でのピーク）；ＵＶ（５．４３２分でのピーク）。

化合物２３：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２２（１０１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（５ｍｇ）の懸濁物を脱気（３×）してから、バルーンを使用して水素を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了していないことを示している。反応物をさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示している。触媒を、セライトの短いパッドを通して濾別し、濾液を真空下で濃縮して、白色のガラス状物質として、化合物２３（８３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（４．１６４分でのピーク）。

化合物２４：三酸化硫黄ピリジン複合体を、化合物４についての手順において記載されているように精製した。精製した硫化試薬（１３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および化合物２３（８３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液を６７℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成した黄色の固体を水に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ｐＨ約１０になるまで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液をゆっくりと加え、後者をフリーズドライ処理した。次いで、生成した白色の固体をＭｅＯＨに溶解させ、－１５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＭｅ２５％溶液で処理した。混合物を－１５℃～－１０℃の間で３０分間撹拌した。ｐＨ約７になるまでＨＣｌ１Ｎを添加することによって、反応混合物を中和した。揮発物を蒸発させ、生成した黄色の残渣をゲルパーミエーション（溶離液として水）で精製した。収集した画分を凍結乾燥して、オフホワイト色の固体として、化合物２４（５０ｍｇ、２ステップで６１％）を得た。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝５４４．４［（Ｍ－４Ｎａ）／２］^－Ｃ_３８Ｈ_６１Ｎ_３Ｎａ_４Ｏ_２７Ｓ_３（１１８０）。

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.84 (dd, J = 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 1H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 2H, 3.54 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 5H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例１１
化合物２５の合成

化合物８：Ｌ－エリスロノラクトンを出発材料として使用して、化合物７と類似の形式で調製した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．０８分）、ＵＶ（４．９５８分でのピーク）、ポジティブモード：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］^＋；ネガティブモード：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_２５Ｈ_２６Ｏ_５（４０６）。

化合物２５：化合物７の代わりに化合物８を使用し、化合物２４と類似の順序を使用して、化合物２５を調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝５４４．８［（Ｍ－４Ｎａ）／２］^－Ｃ_３８Ｈ_６１Ｎ_３Ｎａ_４Ｏ_２７Ｓ_３（１１８０）。

¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.88 - 4.78 (m, 2H), 4.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.36 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 4H), 2.29 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.88 - 1.47 (m, 6H), 1.43 (dt, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１２
化合物５９の仮想合成

化合物４８：化合物４８は、エチレンジアミンの代わりに２，２’－オキシビス（エチルアミン）を使用して、化合物１１と類似の形式で調製することができる。

化合物５９：化合物５９は、化合物１１の代わりに化合物４８を使用し、化合物２４と類似の順序を使用して調製することができる。

実施例１３
化合物６０の仮想合成

化合物４９：化合物４９は、エチレンジアミンの代わりにブチレンジアミンを使用して、化合物１１と類似の形式で調製することができる。

化合物６０：化合物６０は、化合物１１の代わりに化合物４９を使用して、化合物２４と類似の順序を使用して調製することができる。

実施例１４
化合物３０の合成

化合物２７：クロトン酸（１．１５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶解させた。亜硫酸ナトリウム（２．０３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に調節した。溶媒を真空中で除去して、粗製の化合物２７を生成し、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝１６６．９［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_５Ｓ（１６８．１７）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 3.35 (s, 1H), 2.90 (dd, J = 15.9, 5.3 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.9, 8.7 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

化合物３０：化合物２７（６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の水溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮＨＳ（６４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。化合物１１（１８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１０ｇＣ－１８カートリッジに直接移し、水、続いて３／１水(mater)／メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、白色の固体として、２０ｍｇの化合物３０を生成した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝９０３．７［Ｍ－Ｎａ］^－、８８１．７［Ｍ－２Ｎａ］^－、４４０．５［（Ｍ－２Ｎａ）／２］^－Ｃ_３８Ｈ_６３Ｎ_３Ｎａ_２Ｏ_１８Ｓ（９２７．３６）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 14.6, 3.3 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 10.8, 3.7 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 3H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.06 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.73 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.23 - 1.12 (m, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１５
化合物３１の合成

化合物２８：化合物２８は、４－ブロモクロトン酸から出発して、２．４当量の亜硫酸ナトリウムを使用して、化合物２７と類似の形式で調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ－Ｈ］^－Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_８Ｓ_２（２４７．９７）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.3, 10.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.6, 2.9 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.6, 9.4 Hz, 1H).

化合物３１：化合物３１は、化合物３０と類似の形式で、化合物１１および化合物２８から調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝１００７．５［Ｍ－Ｎａ］^－、９８６．５［Ｍ－２Ｎａ］^－、９６２．５［Ｍ－３Ｎａ］^－Ｃ_３８Ｈ_６２Ｎ_３Ｎａ_３Ｏ_２１Ｓ_２（１０２９．３０）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 5.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.6, 3.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 14.2, 5.3, 2.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.33 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.36 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.89 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67 (d, J = 20.5 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (q, J = 11.1, 10.2 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (q, J = 12.4, 10.1 Hz, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

実施例１６
化合物３２の合成

化合物２９：化合物２９は、４－ブロモクロトン酸から出発して、１．０５当量の亜硫酸ナトリウムを使用して、化合物２７と類似の形式で調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝９０１．７［Ｍ－Ｎａ］^－、８７９．７［Ｍ－２Ｎａ］^－、４３９．５［（Ｍ－２Ｎａ）／２］^－２Ｃ_３８Ｈ_６１Ｎ_３Ｎａ_２Ｏ_１８Ｓ（９２５．３５）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 6.73 (dt, J = 15.4, 7.6 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 15.6, 1.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H).

化合物３２：化合物３２は、化合物３０と類似の形式で、化合物１１および化合物２９から調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝８９６．３［Ｍ－２Ｎａ］^－Ｃ_３９Ｈ_６５１Ｎ_３Ｎａ_２Ｏ_１８Ｓ（９４１．３８）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 6.69 (dt, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 8.5, 7.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 4H), 3.81 - 3.75 (m, 3H), 3.72 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.48 - 3.32 (m, 6H), 3.29 (q, J = 7.1, 5.8 Hz, 4H), 3.13 (dq, J = 22.3, 7.5 Hz, 7H), 2.94 (s, 5H), 2.48 (s, 2H), 2.31 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.94 (p, J = 6.0 Hz, 3H), 1.84 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 3H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 7H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.93 (q, J = 11.3 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１７
化合物３４の合成

化合物３４：化合物３４は、化合物３０と類似の形式で、化合物１１および市販の５－スルホペンタン酸から調製した。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝８９６．３［Ｍ－２Ｎａ］^－Ｃ_３９Ｈ_６５１Ｎ_３Ｎａ_２Ｏ_１８Ｓ（９４１．３８）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.43 (広幅なd, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.50 - 3.44 (広幅なt, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 5H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.31 - 2.11 (m, J = 8.0 Hz, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.34 (m, 11H), 1.33 - 1.18 (m, 3H), 1.17 - 0.94 (m, J = 8.0 Hz, 8H), 0.93 - 0.69 (m, J = 8.0 Hz, 5H).

実施例１８
化合物３３の合成

化合物３３：化合物３２（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶解させた。３滴のＮａＨＣＯ_３飽和溶液を加え、続いてＰｄ／Ｃ（４ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、９０分間激しく撹拌した。反応混合物を、０．２ミクロンＰＴＦＥフィルターを通して濾過した。濾液を５ｇＣ－１８カートリッジに適用し、水、続いて３／１の水／メタノールで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮し、次いで凍結乾燥して、白色の固体として９ｍｇの化合物３３を生成した（６４％）。ＭＳネガティブモード：ｍ／ｚ＝９０３．６［Ｍ－Ｎａ］^－、８８１．５［Ｍ－２Ｎａ］^－、４４０．４［（Ｍ－２Ｎａ）／２］^－２Ｃ_３８Ｈ_６３Ｎ_３Ｎａ_２Ｏ_１８Ｓ（９２７．３６）。

¹H NMR (400 MHz, 重水) δ 5.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.92 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 5H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.72 (dd, J = 38.2, 17.7 Hz, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 1.44 - 1.27 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19 - 1.12 (m, 11H), 1.01 - 0.90 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例１９
化合物３５の合成

化合物３５：化合物１１（２９ｍｇ、３９μｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）溶液に、１滴のＤＩＰＥＡを加え、均一溶液が得られるまで溶液を室温で撹拌した。コハク酸無水物（４．１ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、１．０５当量）の無水ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）溶液を一度に加え、生成した溶液を終夜撹拌した。溶液を凍結乾燥して乾燥し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物３５（２８ｍｇ、３４μｍｏｌ、８４％）を得た。ＭＳ：計算値（Ｃ_３８Ｈ_６３Ｎ_３Ｏ_１７、８３３．４）、ＥＳ－ポジティブ（８５６．３、Ｍ＋Ｎａ）、ＥＳ－ネガティブ（８３２．３、Ｍ－１）。

¹H NMR (600 MHz, D₂O) δ 4.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.72 - 3.56 (m, 5H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.11 (m, 5H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.34 (m, 8H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.16 - 0.92 (m, J = 8.0 Hz, 7H), 0.91 - 0.66 (m, J = 8.0 Hz, 5H).

実施例２０
化合物３６の合成

化合物３６：化合物３６は、化合物３５と類似の形式で、化合物１１およびグルタル酸無水物から調製した。ＭＳ：計算値（Ｃ_３９Ｈ_６５Ｎ_３Ｏ_１７、８４７．４）、ＥＳ－ポジティブ（８７０．４、Ｍ＋Ｎａ）、ＥＳ－ネガティブ（８４６．３、Ｍ－１）。

¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 4.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46 (広幅なd, 1H), 4.02 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 5H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 5H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 - 2.18 (m, J = 8.0 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, J = 4.0 Hz, 4H), 1.73 - 1.41 (m, 8H), 1.40 - 1.01 (m, J = 8.0 Hz, 10H), 0.96 - 0.75 (m, J = 8.0 Hz, 5H).

実施例２１
化合物６１の仮想合成

化合物５０：化合物５０は、エチレンジアミンの代わりに１，４－キシリレンジアミンを使用して、化合物１１と類似の形式で調製することができる。

化合物６１：化合物６１は、化合物３５と類似の形式で、化合物５０およびコハク酸無水物から調製することができる。

実施例２２
化合物４３の合成

化合物３９：ＤＭＦ（２９ｍＬ）に溶解させた化合物３８（４４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＡＴＵ（５６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、化合物１１（８４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を加え、混合物を、室温まで温めながら１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗製の反応混合物をトルエン（２×）と共蒸発させた。生成した黄色残渣を高真空下で３時間乾燥させた。残渣を室温でピリジン（３０ｍＬ）に溶解させた。無水酢酸（１５ｍＬ）を加え、溶液を室温で１２時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、粗製の反応混合物をトルエン（２×）と共蒸発させた。生成した混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０→１０％）で精製することによって、化合物３９（１．１９７ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（４．８０４分でのピーク）；ＵＶ（４．６９３分でのピーク）。

化合物４０：ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の３９（１．２９ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（５０ｍｇ）の懸濁物を脱気（３×）してから、バルーンを使用して水素を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。触媒を、短いパッドのセライトを通して濾別し、濾液を真空下で濃縮して、白色の固体として、化合物４０（１．１３ｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．９９８分でのピーク）。

化合物４１：ＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した化合物７（１４０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７６μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、化合物４０（３００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、混合物を、室温まで温めながら終夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣をトルエン（２×）と共蒸発させた。生成した油状物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０→１０％）で精製することによって、化合物４１（３１７ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（５．３５２分でのピーク）；ＵＶ（５．２１５分でのピーク）。

化合物４２：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４１（２３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ）の懸濁物を脱気（３×）してから、バルーンを使用して水素を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＰｄ／Ｃ１０％（１０ｍｇ）を加え、追加の１６時間撹拌した。反応は完了しなかった。さらなるＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、もう４日間撹拌した。短いパッドのセライトを通して触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成した残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ０～３０％）で精製することによって、化合物４２（１２３ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（４．０５５分でのピーク）。

化合物４３：三酸化硫黄ピリジン（１７０ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）および化合物４３（１２４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を６７℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。生成した黄色粗製物を水に溶解させ、０℃に冷却した。次いで、ｐＨ約１０になるまで、ＮａＯＨの１Ｎ溶液をゆっくりと加え、混合物を、室温まで温めながら終夜撹拌した。水溶液を凍結乾燥した。生成した白色固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＭｅ２５％溶液で処理した。混合物を０℃～１０℃の間で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ｐＨ約７になるまで１ＮＨＣｌを添加することにより中和した。ＭｅＯＨを真空中で除去した。水を残渣に加え、溶液を凍結乾燥した。生成した白色の固体をＣ１８ウルトラスナップ３０ｇ（３～５％ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、オフホワイト色の固体として、化合物４３（４４．５ｍｇ、３ステップで１８％）を生成した。ＬＣＭＳ：（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．０３９分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝５８４［（Ｍ－２）／２］^－（イオン化の間に１つのスルフェートを損失）、６２４［（Ｍ－２）／２］^－。化合物４３についてＣ_４５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_３０Ｓ_３（１２５０）およびジスルフェートについてＣ_４５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_２７Ｓ_２（１１７０）。

¹H NMR (300 MHz, 重水) δ 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.91 (app d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.92-3.68 (m, 7H), 3.68 - 3.54 (m, 5H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 5H), 2.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.16 (app d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H).

実施例２３
化合物４４の合成

化合物４４：図１２の反応の順序を使用して、化合物７の代わりに化合物８を使用して、化合物４４を調製した。ＬＣＭＳ：（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．０５３分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝５８４［（Ｍ－２）／２］^－（イオン化の間に１つの硫酸塩を損失）、６２４［（Ｍ－２）／２］^－。化合物４４についてＣ_４５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_３０Ｓ_３（１２５０）およびジスルフェートについてＣ_４５Ｈ_７８Ｎ_４Ｏ_２７Ｓ_２（１１７０）。

¹H NMR (300 MHz, 重水) δ 5.07 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.96 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.93 - 4.83 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 10.8, 5.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 6H), 3.55 - 3.43 (m, 3H), 3.36 (s, 4H), 2.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.22 (app d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (app d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.32 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例２４
化合物４６の合成

化合物４５：アルゴン下の、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のプロピオル酸（８２μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌および冷却（１５℃）溶液に、塩化オキサリル（１００μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５μｌ、ｃａｔ）を加えた。生成した混合物を２０分間撹拌した。化合物４０（１８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液（４ｍＬ）で１分間処理してから、３．５ｍｌの塩化プロピオニル溶液を加えた。生成した混合物を室温で４０分間撹拌した。反応物を濾過し、部分的に減圧下で水画分へと濃縮し、これを今度はフリーズドライ処理した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により、白色の固体として、化合物４５を生成した（１１０ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ（３．３８分でのピーク）、ＵＶ（３．２９分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝１１４９［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ_５３Ｈ_８２Ｎ_４Ｏ_２２（１１２６）。

化合物４６：アルゴン下の、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物４５（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、ｐＨ＝９～１０になるまでナトリウムメトキシドで処理し、次いで２時間撹拌した。ＨＰＬＣ等級水（１０ｍＬ）を加え、混合物を回転蒸発で濃縮した。生成した水溶液を凍結乾燥した。残渣をＨＰＬＣ等級水（２０ｍｌ）に溶解させ、ｐＨを１ＮＮａＯＨで９～１０に調節し、室温で２時間撹拌した。ｐＨを８（１ＭＨＣｌ）に調節し、混合物を凍結乾燥した。残渣のＧ１０ゲルパーミエーション（溶離液として水）で塩を除去した。

残渣をアルゴン下、室温で水（１５ｍＬ）中のアジド３と合わせた。硫酸銅およびＴＨＰＴＡ（０．４３ｍＬの４０ｍｍｏｌ水溶液）の予備混合溶液とアスコルビン酸ナトリウム（１０７μｍｏｌ、０．１０７ｍＬの１Ｍ溶液）とを加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を凍結乾燥した。粗製反応混合物をＰ２ゲルパーミエーション（溶離液として水）で部分的に精製することによって、黄色の固体を得た。この材料をバイオタージ逆相Ｃ１８ウルトラ（３０ｇ）（３～５％のＨ_２Ｏ／ＭｅＯＨ）クロマトグラフィーでさらに精製することによって、化合物４６（５４ｍｇ、４６％）を生成した。ＬＣＭＳ（Ｃ－１８；５－９５Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮ）：ＥＬＳＤ３．０８分でのピーク）、ＵＶ（２．９８分でのピーク）、ネガティブモード：ｍ／ｚ＝６７１．２［（Ｍ－２）／２］^－Ｃ_４９Ｈ_８２Ｎ_７Ｏ_３０Ｓ_３（１３４４）。

¹H NMR (300 MHz, 重水) δ 8.47 (s, 1H), 5.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 6H), 3.98 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.76 - 3.63 (m, 8H), 3.57 (dt, J = 11.3, 5.5 Hz, 3H), 3.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 6H), 2.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.29 (app t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.15 (app d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.82 (app d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.42 (m, 2H), 1.47-1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

実施例２５
化合物７３の仮想合成

化合物６３：化合物６２（ＷＯ２００７／０２８０５０に記載されている調製）およびフェニルアセチレン（２．４当量）のＭｅＯＨ溶液を室温で脱気する。ＣｕＳＯ_４／ＴＨＰＴＡの蒸留水溶液（０．０４Ｍ）（０．２当量）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．２当量）を逐次的に加え、生成した溶液を室温で１２時間撹拌する。溶液を減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物６３を得る。

化合物６５：化合物６３および化合物６４（ＷＯ２０１３／０９６９２６に記載されている調製）（１．７当量）の混合物をトルエンと共沸（３×）する。混合物をアルゴン下でＤＣＭに溶解させ、氷浴で冷却する。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテレート（１．５当量）を加える。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応物を、トリエチルアミン（２当量）の添加によりクエンチする。反応混合物を分液ロートに移し、半飽和の重炭酸ナトリウム溶液（１×）および水（１×）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物６５を生成する。

化合物６６：化合物６５を室温でメタノールに溶解させる。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌する。酢酸の添加により、反応混合物をクエンチする。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で（２×）洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで分離して、化合物６６を生成する。

化合物６７：氷浴で冷却した化合物６６の溶液に、ＤＡＢＣＯ（１．５当量）、続いてモノメトキシトリチルクロリド（１．２当量）を加える。反応混合物を、室温まで温めながら終夜撹拌する。反応混合物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物６７を生成する。

化合物６８：化合物６７のメタノール溶液に、酸化ジブチルスズ（１．１当量）を加える。反応混合物を３時間還流させ、次いで濃縮する。残渣をＤＭＥ中に懸濁させる。この懸濁物に、２－（Ｒ）－［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］－シクロヘキサンプロパン酸ベンジルエステル（Thomaら、J. Med. Chem.、１９９９年、４２巻、４９０９頁に記載されている調製）（１．５当量）を加え、続いてフッ化セシウム（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物６８を生成する。

化合物６９：０℃の無水ＤＣＭ中の化合物６８の脱気溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１当量）、Ｂｕ_３ＳｎＨ（１．１当量）および無水酢酸（２．０当量）を加える。生成した溶液を、温度を徐々に室温まで上昇させながら１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、分液ロートに移し、水で洗浄する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、化合物６９を生成する。

化合物７０：化合物６９をメタノールに溶解させ、脱気する。この溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃを加える。反応混合物を水素雰囲気下で１２時間激しく撹拌する。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。粗生成物をヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、化合物７０を得る。

化合物７１：化合物７０をエチレンジアミンに溶解させ、７０℃で８時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、粗材料をＣ－１８逆相クロマトグラフィーで分離して、化合物７１を生成する。

化合物７２：アルゴン下の、ＤＣＭ中のプロピオル酸の撹拌および冷却（１５℃）溶液に、塩化オキサリルおよびＤＭＦ（ｃａｔ）を加える。生成した混合物を２０分間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和溶液を含有する化合物７２のＭｅＯＨ溶液を加える。生成した混合物を室温で３０分間撹拌する。反応物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のゲルパーミエーション（溶離液として水）により化合物７２を生成する。

化合物７３：アルゴン下の、水中の化合物７２および化合物３の撹拌溶液を、硫酸銅およびＴＨＰＴＡ（４０ｍＭ水溶液）の予備混合溶液とアスコルビン酸ナトリウムとで処理する。完了したら反応物を凍結乾燥する。残渣のゲルパーミエーション（溶離液として水）により化合物７３を生成する。

実施例２６
Ｅ－セレクチン活性－結合アッセイ

Ｅ－セレクチンの糖模倣性アンタゴニストをスクリーニングし、特徴づけるための阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、これによって、ＩＣ_５０値を決定することができる。３７℃で２時間インキュベーションすることにより、Ｅ－セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内で固定化した。非特異的結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化した、ｓＬｅ^ａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下で、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼと共に、試験化合物の段階希釈物をウェルに加え、室温で２時間インキュベートした。

洗浄後、固定化したＥ－セレクチンに結合しているｓＬｅ^ａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を加えた。３分後、Ｈ_３ＰＯ_４の添加により酵素反応を停止し、波長４５０ｎｍでの光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各糖模倣性Ｅ－セレクチンアンタゴニストのＩＣ_５０値として報告した。本明細書で開示されている例示的化合物のＩＣ_５０値が以下の表で提供されている。

Claims

式（Ｉ）：

および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの化合物であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～１２アルキルであり、
Ｒ^２は、－ＯＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択され、各Ｑは、独立して、Ｈおよび薬学的に許容されるカチオンから選択され、
Ｒ^３は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ^１であり、Ｙ^１は、Ｃ_１～１２アルキルであり、
Ｒ^４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｙ^３基であり、Ｙ^３は、－ＯＺ^１および－ＮＺ^１Ｚ^２基から選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、同じでも異なっていてもよく、独立して、ＨおよびＣ_１～１２アルキルから選択され、Ｚ^１およびＺ^２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成していてもよく、
Ｒ^５は、Ｃ_４～１６シクロアルキルアルキルであり、
Ｒ^６は、Ｃ_１～１２アルキルであり、
Ｌは、結合、Ｃ_６～１８アリール、およびＣ_１～１２ヘテロアリール基から選択され、
Ｍは、以下：

から選択されるリンカー基から選択される、
少なくとも１つの化合物。
Ｒ^１が、Ｃ_１～４アルキルから選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^１が、メチルおよびエチルから選択される、請求項２に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^３が、

である、請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｚ^１およびＺ^２が、同じでも異なっていてもよく、独立して、Ｃ_１～１２アルキルから選択される、請求項１から４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^４が、

から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^５が、シクロヘキシルメチルである、請求項１から６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^６が、メチルである、請求項１から７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｌが結合である、請求項１から８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
ＬがＣ_６～１８アリール基から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｌが、

である、請求項１０に記載の少なくとも１つの化合物。
ＬがＣ_１～１２ヘテロアリール基から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｌが、

である、請求項１２に記載の少なくとも１つの化合物。
前記リンカー基Ｍが、

から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から選択される少なくとも１つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される２つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される３つの置換基で置換されているＣ_１～１２アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１～８アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
Ｒ^２が、－ＯＳＯ_３Ｑ基から独立して選択される１、２、または３つの置換基で置換されているＣ_１～５アルキル基から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物。
各Ｑが、独立して、薬学的に許容されるカチオンから選択される、請求項１から２０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物。
各Ｑがナトリウムカチオンである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物。
および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
である、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
である、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物。
請求項１から２７のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの追加の薬学的に許容される成分を含む組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、Ｅ－セレクチン媒介性機能の阻害が有用である、少なくとも１種の疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、少なくとも１種の炎症性疾患、障害、および／または状態の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、がんの処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
前記がんが、固形腫瘍がんから選択される、請求項３１に記載の組成物。
前記がんが、骨がん、直腸結腸がん、および膵臓がんから選択される、請求項３１に記載の組成物。
前記がんが液体腫瘍がんから選択される、請求項３１に記載の組成物。
前記がんが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項３１に記載の組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、がんの処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法から選択される療法のうちの少なくとも１種と併せて投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、がん細胞の転移の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、肝臓、リンパ節、肺、骨、および／または骨髄へのがん細胞の浸潤を阻害するための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、造血幹細胞の生存を増強させるための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
前記対象が、がんを有しており、かつ、化学療法および／または放射線療法を受けたことがある、または受ける予定である、請求項３９に記載の組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、骨髄から細胞を動員するための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
前記細胞が、造血細胞および腫瘍細胞から選択される、請求項４１に記載の組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、粘膜炎の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
前記粘膜炎が、口粘膜炎、食道粘膜炎、および消化管粘膜炎から選択される、請求項４３に記載の組成物。
前記対象が、頭頸部がん、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ系がん、白血病性がん、および／または消化器がんに罹患している、請求項４３に記載の組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、血栓症の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、少なくとも１種の心血管疾患またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
前記少なくとも１種の心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞から選択される、請求項４７に記載の組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、対象において移植された組織の拒否を阻害する組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とし、前記対象が、前記移植された組織のレシピエントである、組成物。
請求項１から２７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を含む、移植片対宿主病またはそれに伴う合併症の処置および／または予防のための組成物であって、それを必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。