JP2009507031A - ヘテロ二官能性全セレクチン阻害剤 - Google Patents

Abstract

セレクチン結合によって媒介されるｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏプロセスを調節するための化合物及び方法を示す。より具体的には、セレクチンモジュレーター及びそれらの使用について記載し、セレクチン媒介性機能を調節（例えば、阻害又は増強）するこれらのセレクチンモジュレーターは、特定の糖模倣物を単独で、或いはＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）と呼ばれる化合物のクラスのメンバー又はＢＡＣＡ（ベンジルアミノカルボン酸）と呼ばれる化合物のクラスのメンバーと結合して含む。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は一般的に、セレクチン結合によって媒介されるプロセスを調節するための化合物、組成物、及び方法に関する。より具体的には、セレクチンモジュレーター及びそれらの使用に関し、セレクチン媒介性機能を調節するこれらのセレクチンモジュレーターは、特定の糖模倣物を単独で、或いはＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）と呼ばれる化合物のクラスのメンバー又はＢＡＣＡ（ベンジルアミノカルボン酸）と呼ばれる化合物のクラスのメンバーと結合して含む。

（関連技術の記載）
組織が感染又は損傷すると、炎症性プロセスによって、白血球及びその他の免疫系構成要素が感染又は損傷の部位に誘導される。このプロセスにおいては、白血球が、微生物の飲み込み及び消化において重要な役割を果たす。従って、感染又は損傷した組織への白血球の動員は、有効な免疫防御を備える上で極めて重要である。

セレクチンは、内皮細胞への白血球の結合を媒介するために重要な、構造的に類似する細胞表面受容体の群である。これらのタンパク質は、Ｉ型膜タンパク質であり、アミノ末端レクチンドメイン、上皮成長因子（ＥＧＦ）様ドメイン、種々の補体受容体関連反復、疎水性ドメインが広がる領域、及び細胞質ドメインから構成される。結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと、種々の炭水化物リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。

既知のセレクチンには、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンの３種類が存在する。Ｅ−セレクチンは、毛細管の内部壁に沿って並ぶ活性化内皮細胞の表面に存在する。Ｅ−セレクチンは、炭水化物シアリル−ルイス^Ｘ（ＳＬｅ^Ｘ）に結合する。これは、特定の白血球（単球及び好中球）の表面に糖タンパク質又は糖脂質として存在し、周囲組織が感染又は損傷している領域の毛細血管壁にこれらの細胞が接着するのを助ける。又、Ｅ−セレクチンは、多くの腫瘍細胞上に発現するシアリル−ルイス^ａ（ＳＬｅ^ａ）にも結合する。Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現し、これもＳＬｅ^Ｘ及びＳＬｅ^ａを認識するが、硫酸化チロシンと相互作用する第２の部位も含む。一般的にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの発現は、毛細血管に隣接する組織が感染又は損傷した場合に増加する。Ｌ−セレクチンは、白血球上に発現する。セレクチンにより媒介される細胞間接着は、セレクチン媒介性機能の一つの例である。

セレクチン媒介性機能のモジュレーターには、ＰＳＧＬ−１タンパク質（及びより小さなペプチドフラグメント）、フコイダン（ｆｕｃｏｉｄａｎ）、グリチルリチン（及び誘導体）、抗セレクチン抗体、硫酸化ラクトース誘導体、並びにヘパリンが含まれる。これらは全て、不十分な活性、毒性、特異性の欠如、乏しいＡＤＭＥ特徴、及び／又は材料の可用性によって、薬剤開発に不適切であることが示されている。

セレクチン媒介性細胞接着は、感染と戦い、異物を破壊するために必要とされるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、組織の修復ではなく損傷が生じる状況もある。例えば、多くの病状（例えば、自己免疫疾患及び炎症性疾患、ショック症状、並びに再灌流障害）には、白血球の異常な接着が関与する。このような異常な細胞接着は、移植及び移植片の拒絶においても役割を果たす場合がある。更に、循環癌細胞の中には、活性化された内皮に結合するために炎症機序を利用するものもあると考えられている。このような状況において、セレクチン媒介性細胞間接着の調節が望まれる場合がある。

従って、当該技術分野では、セレクチン媒介性機能（例えば、セレクチン依存性細胞接着）の阻害剤を同定し、並びに過剰なセレクチン活性に関連する病態を阻害するためにこのような化合物を使用する方法を開発することが必要とされている。本発明は、これらの必要性を満たす他、更にはその他の関連する利点も提供する。

（発明の簡潔な要旨）
簡潔に述べると、本発明は、セレクチン媒介性プロセスを調節するための化合物、組成物、及び方法を提供する。本発明において、セレクチン媒介性機能を調節（例えば、阻害又は増強）する化合物は、特定の糖模倣物を単独で、或いはＢＡＳＡ又はＢＡＣＡに結合して含む。このような化合物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、薬学的組成物を形成する場合がある。本化合物又は組成物は、セレクチン媒介性機能（例えば、セレクチン媒介性細胞間接着の阻害）を調節（例えば、阻害又は増強）する方法で使用される場合がある。

本発明の一態様においては、以下の化学式を有する化合物であって：

式中：
Ｒ^１が、

（式中、ｎは０〜２であり、ｎが２の場合に、Ｒ^８は独立して選択される）であり；
Ｒ^２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎは０〜３０であり、ｍは０〜１であり、Ｌはリンカーであり、Ｚはベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、ポリエチレングリコールである）、或いは二量体を形成するために上記の化学式を有する第二の化合物又はその塩であって、この場合、該第二の化合物又はその塩のＲ^２がｍ＝０であって、Ｚを有さず、且つ結合点であり；
Ｒ^３が、−ＯＨ、

、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＸ、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、ｎは０〜２であり、Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、

（式中、ｎは０〜１０である）からなる群から独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^４が、

、６’硫酸化ＧｌｃＮＡｃ、６’カルボキシル化ＧｌｃＮＡｃ、６’硫酸化ＧａｌＮＡｃ、６’硫酸化ガラクトース、６’カルボキシル化ガラクトース、又は

（式中、Ｒ^９は、アリール、ヘテロアリール、シクロヘキサン、ｔ−ブタン、アダマンタン、又はトリアゾールであり、且つＲ^９の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_８アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^５がＨであるか、或いはＲ^４及びＲ^５が一緒になって、

（式中、Ｒ^１０はアリール、ヘテロアリール、

（式中、ｎは０〜１０である）であり、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_１−Ｃ_８アルキニルである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^６が、Ｈ、フコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、又はポリオールであり；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又は

であり；並びに
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、

（式中、ｎは０〜３であり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、ＯＣ_１−Ｃ_８アルカニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルケニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルキニル、及びＯＣ_１−Ｃ_１４アリールから独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）である、
化合物が提供される。

本発明の化合物は、その生理学的に許容される塩を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、本発明の組成物を提供する。本明細書中の化学式において、記載された原子、又はその他２本の線の交差によって含意される炭素から伸長する線は、結合点を指す（メチル基を表さない）。

本発明の一実施形態において、Ｒ^６はフコース：

である。

一実施形態において、Ｒ^７はＨである。

一実施形態において、Ｒ^４は

である。

一実施形態において、Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^９は上述の一般化学式のように定義される）である。

一実施形態において、Ｒ^９はシクロヘキサンである。

一実施形態において、Ｒ^６はガラクトースである。

一実施形態において、Ｒ^８は

である。

一実施形態において、Ｒ^２は、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎ、ｍ、Ｌ及びＺは、上述の一般化学式のように定義される）である。

一実施形態において、Ｚは、ベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、又はポリエチレングリコールである。

一実施形態において、Ｒ^３は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは上記の一般化学式のように定義される）である。

一実施形態において、Ｘは、

である。

一実施形態において、Ｒ^５はＨである。

一実施形態において、Ｌは、ポリエチレングリコール又はチアジアゾールである。

一実施形態において、化合物は、本発明による化合物を含み、更には診断薬又は治療薬も含む。このような化合物は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、本発明の組成物の一実施形態を形成する場合がある。

本発明の別の態様においては、セレクチン媒介性機能を調節するために本発明の化合物又は組成物を使用する方法が提供される。このような化合物又は組成物は、例えば、セレクチン媒介性機能（例えば、セレクチン媒介性細胞間相互作用）を阻害又は増強するために使用される場合がある。化合物又は組成物は、セレクチンを発現する細胞を、セレクチンの機能を調節するのに有効な量で接触させる方法において使用される場合がある。化合物又は組成物は、過剰なセレクチン媒介性機能（例えば、過剰なセレクチン媒介細胞間接着）に関連する病態の発症を阻害する必要がある患者に、このような病態の発症を阻害するのに有効な量で投与する方法において使用される場合がある。このような病態の例には、炎症疾患、自己免疫疾患、感染症、癌、ショック、血栓症、創傷、火傷、再灌流傷害、血小板媒介性疾患、白血球媒介性肺傷害、脊髄損傷、消化管粘膜障害、骨粗鬆症、関節炎、喘息及びアレルギー反応が含まれる。化合物又は組成物は、移植した組織の受容者である患者に、移植した組織の拒絶を阻害するのに有効な量で投与する方法において使用される場合がある。化合物又は組成物は、セレクチンを発現する細胞を、この化合物又は組成物に結合した薬剤と接触させることにより、このような細胞にその薬剤（例えば、診断薬又は治療薬）を標的化するのに有効な量で使用する方法において使用される場合がある。化合物又は組成物は、例えば、上述の使用の何れかのための医薬品の製造において使用される場合がある。

本発明のこれら及びその他の態様は、以下の詳細な説明及び添付の図面を参照することにより明らかになるであろう。本明細書に開示される全ての参考文献は、それぞれが個別に援用されるのと同じく、全体が参考として本明細書で援用される。

（発明の詳細な説明）
上述の通り、本発明は、セレクチンモジュレーター、それらの組成物、及びセレクチン媒介性機能を調節する方法を提供する。このような調節因子は、以下で更に詳細に述べる種々の状況において、セレクチン媒介性機能を調節（例えば、阻害又は増強）するためにｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで使用される場合がある。セレクチン媒介性機能の例には、細胞間接着及び血管新生の間の新しい毛細管の形成が含まれる。
セレクチンモジュレーター
本明細書で使用される「セレクチンモジュレーター」という用語は、セレクチン媒介性機能（例えば、セレクチン媒介細胞間相互作用）を調節（例えば、阻害又は増強）する分子を指す。セレクチンモジュレーターは、本発明の糖模倣化合物から全体が構成される場合もあれば、ＢＡＳＡ（ベンジルアミノスルホン酸）又はＢＡＣＡ（ベンジルアミノカルボン酸）に結合したこのような糖模倣物から構成される場合もあり、或いは上述の何れかの１つ以上の更なる分子構成要素を含む場合もある。

ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡを有さない本発明のセレクチンモジュレーターは、好ましくはＥ−セレクチン媒介性機能を阻害するために使用される。本発明の糖模倣物にＢＡＳＡ又はＢＡＣＡを追加することにより、セレクチンモジュレーターは、Ｐ−セレクチン及びＥ−セレクチン媒介性機能を調節する能力も増大した。

本発明のセレクチンモジュレーターは、以下の化学式を有する化合物であって：

式中：
Ｒ^１が、

（式中、ｎは０〜２であり、ｎが２の場合に、Ｒ^８は独立して選択される）であり；
Ｒ^２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎは０〜３０であり、ｍは０〜１であり、Ｌはリンカーであり、Ｚはベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、ポリエチレングリコールである）、或いは二量体を形成するために上記の化学式を有する第二の化合物又はその塩であって、この場合、該第二の化合物又はその塩のＲ^２がｍ＝０であって、Ｚを有さず、且つ結合点であり；
Ｒ^３が、−ＯＨ、

、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＸ、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、ｎは０〜２であり、Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、

（式中、ｎは０〜１０である）からなる群から独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^４が、

、６’硫酸化ＧｌｃＮＡｃ、６’カルボキシル化ＧｌｃＮＡｃ、６’硫酸化ＧａｌＮＡｃ、６’硫酸化ガラクトース、６’カルボキシル化ガラクトース、又は

（式中、Ｒ^９は、アリール、ヘテロアリール、シクロヘキサン、ｔ−ブタン、アダマンタン、又はトリアゾールであり、且つＲ^９の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^５がＨであるか、或いはＲ^４及びＲ^５が一緒になって、

（式中、Ｒ^１０はアリール、ヘテロアリール、

（式中、ｎは０〜１０である）であり、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_１−Ｃ_８アルキニルである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
Ｒ^６が、Ｈ、フコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、又はポリオールであり；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又は

であり；並びに
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、

（式中、ｎは０〜３であり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、ＯＣ_１−Ｃ_８アルカニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルケニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルキニル、及びＯＣ_１−Ｃ_１４アリールから独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）である、
化合物；或いはその生理学的に許容される塩である。

本明細書で使用される「Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有するアルカン置換基を指し、直鎖又は分岐鎖である場合がある。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。「Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル」という用語は、１〜８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するアルケン置換基を指し、直鎖又は分岐鎖である場合がある。例としては、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有していることを除いて、「Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル」と同様の例が含まれる。「Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル」という用語は、１〜８個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有するアルキン置換基を指し、直鎖又は分岐鎖である場合がある。例としては、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有していることを除いて、「Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル」と同様の例が含まれる。「アリール」という用語は、結合により分離される場合もあれば、縮合する場合もある１つ以上の環に、１〜１４個の炭素原子を有する芳香族置換基を指す。「ヘテロアリール」は、環炭素に代わって少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族置換基であることを除いて、「アリール」と同様である。アリール及びヘテロアリールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアゾロ、フラニル、オキサゾリル、チオフェニル、キノリニル、及びジフェニルが含まれる。本明細書で使用される「独立して選択される」という用語は、同じ又は異なる置換基の選択を指す。

本明細書で使用されるポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）とは、エチレングリコールの複数のユニット、並びに１つ以上の置換基を有するもの（例えば、ジカルボン酸化ＰＥＧ）を指す。置換基の有無にかかわらずＰＥＧは、当業者にとって周知である。本発明において、ＰＥＧは、セレクチンモジュレーターの置換基として、或いはその他の基又は化合物をセレクチンモジュレーターに結合させるリンカーとしての役割を果たす場合がある。即ち、セレクチンモジュレーターは複数のＰＥＧを有する場合がある。

第二のセレクチンモジュレーターが第一のセレクチンモジュレーターに結合すると、セレクチンモジュレーターの二量体（即ち、二価の分子）が形成される。２つのセレクチンモジュレーターを接続するために、種々のリンカーが使用される場合がある。例えば、二量体を調製するリンカーとしてＰＥＧが使用される場合がある。本明細書で使用される「二量体」という用語は、ホモ二量体又はヘテロ二量体である場合がある。ホモ二量体とは、（互いに結合するための置換基から独立した）共に結合する２つのセレクチンモジュレーターが同一である場合の二量体を指す。ヘテロ二量体は、（結合置換基から独立した）２つのセレクチンモジュレーターが同一でない場合の二量体を指す。

本発明のセレクチンモジュレーターは、上述の通り、上記の化学式のＲ^４において、シアル酸又はシアル酸模倣物を有する場合がある。例えば、シアル酸のヘキソース環をシクロヘキサンと置換する場合がある。セレクチンモジュレーターにシアル酸が存在すると、Ｐ−セレクチン結合が増強された。（Ｅ−及びＰ−セレクチン結合の両方ではなく）Ｅ−セレクチン結合のみが所望される場合、シアル酸模倣物がセレクチンモジュレーターのシアル酸と置き換わる。

シアル酸模倣物とシアル酸とを置き換える代わりに（又はこの置換と組み合わせて）、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡを追加することによってＰ−セレクチン結合が増強される場合がある。上に開示した通り、本発明のセレクチンモジュレーター化合物は、Ｒ^２で「Ｚ」を有する場合があり、ＺはＢＡＳＡ又はＢＡＣＡである場合がある。シアル酸を有さない本発明のセレクチンモジュレーター化合物にＢＡＳＡ又はＢＡＣＡを追加することで、セレクチンモジュレーターを、Ｅ−セレクチンに対して選択的に結合する化合物から、Ｅ−及びＰ−セレクチンの両方へ結合する化合物へと変換することができる。ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡは、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡの一部或いは類似体を含む（但し、その化合物がセレクチン媒介性機能を調節する能力を維持する場合に限る）。ＰＥＧは、ＢＡＳＡ（又はＢＡＣＡ）の有無にかかわらず、セレクチンモジュレーターに追加される場合がある。又、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡをセレクチンモジュレーターに結合するために、ＰＥＧが使用される場合がある。

本発明において、ＢＡＳＡは、セレクチンと相互作用する能力を有する低分子量硫酸化合物である。この相互作用は、セレクチン媒介性機能（例えば、細胞間相互作用）を調節するか、又はその機能の調節（例えば、阻害又は増強）を助ける。ＢＡＳＡは、プロトン化された酸形態として、又はナトリウム塩としての何れかで存在するが、ナトリウムは、カリウム又はその他何れかの薬学的に許容される対イオンで置換される場合がある。代表的なＢＡＳＡは、以下の構造式を有する：

。

セレクチンと相互作用する（本明細書に記載のセレクチン媒介性機能を調節するか、又はその調節を助ける）能力を維持するＢＡＳＡの部分も又、本発明のセレクチンモジュレーターのＢＡＳＡ成分である。このような部分は一般的に、ＢＡＳＡ構造内に存在する少なくとも一つの芳香族環を含む。特定の実施形態において、一部分は、単一の芳香族環、又は複数のこのような環、或いは対称的なＢＡＳＡ分子の半分を含む場合がある。

上述の通り、ＢＡＳＡの類似体及びそれらの部分（いずれも上述の生物学的特性を有する）も又、例えば、このセレクチンモジュレーターのＢＡＳＡ成分により、本発明に包含される。本明細書で使用される「類似体」とは、セレクチン媒介相互作用を阻害する類似体の能力が減少しないような化学的部分の１つ以上の追加、削除及び／又は置換によって、ＢＡＳＡ又はその部分とは異なる化合物である。例えば、類似体は、ＳからＰへの置換（例えば、硫酸基をリン酸基で置換）を含む場合がある。その他の可能な変更には：（ａ）環サイズの変更（例えば、何れの環も、４〜７個の炭素原子を含む場合がある）；（ｂ）縮合環の数の変化（例えば、単一の環が３つまでの縮合環を含む多環式部分で置換される場合もあれば、多環式部分が単一の非縮合環で置換される場合もあり、多環式部分内の縮合環の数が変更される場合もある）；（ｃ）環置換（芳香族環内の炭素原子に共有結合した水素原子又はその他の部分が、種々の部分（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｏ−アルキル（Ｃ１〜８）、ＳＨ、ＮＯ_２，ＣＮ、ＮＨ_２，ＮＨ−アルキル（Ｃ１〜８）、Ｎ−（アルキル）_２、ＳＯ_３Ｍ（式中、ＭはＨ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、又はその他の薬学的に許容される対イオンである）、ＣＯ_２Ｍ、ＰＯ_４Ｍ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２，アルキル（Ｃ１〜８）、アリール（Ｃ６〜１０）、ＣＯ_２−アルキル（Ｃ１〜８）、−ＣＦ_２Ｘ（式中、Ｘは、Ｈ、Ｆ、アルキル基、アリール基又はアシル基である場合がある）、及び炭水化物）の何れかで置換される場合がある）；並びに（ｄ）結合部分（即ち、ＢＡＳＡ分子中の環の間に存在する部分）の変更（例えば、アルキル、エステル、アミド、無水物、及びカルバミン酸基等の基が互いに置換される場合がある）、
が含まれる。

特定のＢＡＳＡ部分及び類似体は、以下の一般構造式の１つを含む：

（構造式中、ｎは０又は１である場合があり、Ｘ^１は−ＰＯ_２Ｍ、−ＳＯ_２Ｍ、又は−ＣＦ_２（式中、Ｍは、例えば水素、ナトリウム、又はカリウム等の薬学的に許容される対イオンである）である場合があり、Ｒ^１は−ＯＨ、−Ｆ、又は−ＣＯ_２Ｒ^４（式中、Ｒ^４は−Ｈ又は−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ_３である場合があり、ｍは０〜３の範囲の数である）である場合があり、Ｒ^２は−Ｈ、−ＰＯ_３Ｍ_２、−ＳＯ_３Ｍ_２、−ＣＨ_２−ＰＯ_３Ｍ_２、−ＣＨ_２−ＳＯ_３Ｍ_２、−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）ｍ−Ｃ（Ｒ^６）Ｈ−Ｒ^５、又はＲ^９−Ｎ（Ｒ^１０）−である場合があり、Ｒ^３は−Ｈ、−（ＣＨ_２）ｍ−Ｃ（Ｒ^６）Ｈ−Ｒ^５、又はＲ^９−Ｎ（Ｒ^１０）−（式中、Ｒ^５及びＲ^６は、−Ｈ、−ＣＯ_２−Ｒ^７、及び−ＮＨ−Ｒ^８から独立して選択される場合があり、Ｒ^７及びＲ^８は、水素、並びに１つ以上のアルキル基、芳香族部分、アミノ基、又はカルボキシ基を含む部分から独立して選択される場合があり、Ｒ^９及びＲ^１０は、−Ｈ、−（ＣＨ_２）ｍ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ａｒ、−ＣＯ−Ａｒ（式中、ｍは０〜３の範囲の数であり、Ａｒは芳香族部分（即ち、少なくとも１つの置換又は非置換の芳香族環を含む何れかの部分であって、該環は上述の−ＣＨ_２−又は−ＣＯ−基に直接結合する）である）から独立して選択される場合がある）である場合がある）。

ＢＡＳＡのその他の部分及び類似体は、以下の一般構造式を含む：

（構造式中、Ｒ_１及びＲ_２は、（ｉ）水素、（ｉｉ）１つ以上のアルキル基、芳香族部分、アミノ基、又はカルボキシ基を含む部分、及び（ｉｉｉ）−ＣＯ−Ｒ_３（式中、Ｒ_３は、上述のようなアルキル又は芳香族部分を含む）、から独立して選択される場合があり、Ｍは薬学的に許容される対イオンである）。

本明細書に記載の構造式及び置換基の種々の組み合わせに由来する個々の化合物又は化合物群は、各化合物又は化合物群を個別に記載するのと同じように本明細書で開示される。従って、特定の構造式及び／又は特定の置換基の選択は、本発明の範囲内に含まれる。

代表的なＢＡＳＡ部分及び類似体は、図１Ａ〜１Ｂに示す化合物に含まれる。セレクチンモジュレーターとして機能する能力に悪影響を及ぼすことなく、これらの図に示す化合物に変更を加える場合があることは、当業者に明らかになるであろう。このような変更には、上述のような削除、追加、及び置換が含まれる。

スルホン酸基の代わりに化合物がカルボン酸基を有することを除いて、ＢＡＣＡは、ＢＡＳＡと同様である。例えば、上記のＢＡＳＡ化合物のスルホン酸基をカルボン酸基に置換する場合がある。従って、上記のＢＡＳＡの開示内容は、参考としてＢＡＣＡの説明に援用される。

ＢＡＣＡの例としては：

（式中、ＸはＦ又はＣｌであり；ＹはＨ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２）_ｎ、又は−Ｃ（＝０）（ＣＨ_２）_ｎ（式中、ｎは０〜８である）であり；Ｚは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_１−Ｃ_８アルキニルである）が挙げられる。

上述の通り、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡは、Ｒ^２においてリンカー（「Ｌ」）を介して本発明の化合物に結合する場合がある。一般的に、リンカーは、最初に糖模倣物又はＢＡＳＡ／ＢＡＣＡの一方に結合し、次に他方と反応する。特定の糖模倣物へのＢＡＳＡ又はＢＡＣＡの結合は、セレクチンモジュレーターを形成する種々の方法で達成することができる。ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡ、或いは糖模倣物によって保有される（又はこれらに付加する）リンカーは、例えば、−（ＣＨ_２）_ｎ−又は−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは一般的に約１〜２０である（その範囲内の任意の整数範囲を含む））等のスペーサー基を含む場合がある。リンカーの例には、糖模倣物上の−ＮＨ_２（それが短いスペーサー基を含む場合は、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ_２）がある。一実施形態において、−ＣＨ_２−ＮＨ_２は、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡを結合するために使用される場合があるＲ^１において糖模倣物に結合する。最も簡単な結合方法には、還元末端（アノマー性ヒドロキシル／アルデヒド）を含む糖模倣物への、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡの還元アミノ化がある。これは、還元末端へのＢＡＳＡ又はＢＡＣＡの簡単な反応、及び形成されたイミンのそれに続く還元（例えば、ｐＨ４．０においてＮａＣＮＢＨ_３を使用）により達成される。最も一般的な手法は、活性化されたリンカーを、アノマー位置においてＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子（又はＣ原子）を介して糖模倣物に単に結合させる方法である。このような結合の方法論は、炭水化物において広く研究されており、アノマー選択性は、方法論及び／又は保護基の適切な選択によって容易に達成される。可能性のあるグリコシド合成方法の例には、ハロゲン又は過アセチル化糖でのルイス酸触媒結合形成（Ｋｏｅｎｉｇｓ Ｋｎｏｒｒ）、トリクロロアセトアミデート結合形成、チオグリコシド活性化及びカップリング、グルカール（ｇｌｕｃａｌ）活性化及びカップリング、ｎ−ペンテニルカップリング、ホスホン酸エステル同族体化（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、及びその他の多くのものが含まれる。或いは、リンカーは、このアノマー性以外の部分の位置に結合される場合がある。結合に最も利用しやすい部位は、糖模倣物（第一級アルコール）の６ヒドロキシル（６−ＯＨ）位置である。６−ＯＨでリンカーを結合させるのは、種々の手段によって容易に達成される場合がある。例としては、オキシ−アニオン（塩基を使用した脱プロトン化によって形成されたアルコールアニオン）と適切な求電子剤（例えば、臭化アルキル／アシルエステル、塩化アルキル／アシルエステル又はスルホン酸アルキル／アシルエステル）との反応、スルホン酸エステル塩化物又はＰＯＣｌ_３との反応によるアルコールの活性化及びその後の求核剤による置換、カップリングのためのアルデヒド又はカルボン酸へのアルコールの酸化、又は更には、異なる官能性を導入するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の使用が含まれる。リンカーが結合すると、次に、ＢＡＳＡ又はＢＡＣＡの好適な求核基との反応のために官能化される（又はその逆も同様）。これは、チオ尿素結合二官能性リガンドを作製するためのチオホスゲン及びアミンの使用、スクアリン酸ジエチルの結合（再度、アミンにより）及び／又は単純なアルキル化／アシル化反応により達成されることが多い。利用可能な更なる方法には、従来から炭水化物及びペプチドのカップリングに使用されているＦＭＯＣ固相又は溶液相合成法、及びグリコシル／フコシルトランスフェラーゼ及び／又はオリゴサッカリルトランスフェラーゼ（ＯＳＴ）を利用する可能性がある化学−酵素合成法が含まれる。

リンカーの実施形態には、以下が含まれる：

。
その他のリンカー（例えば、ＰＥＧ）は、当業者又は本開示内容を保有する者にとって周知であろう。

本発明の化合物又はその生理学的に許容される塩は、以下の化学式を有する：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^９は、上述の通り定義される）。

好ましい実施形態において、Ｒ^６はフコース：

である。好ましい実施形態において、Ｒ^７はＨである。好ましい実施形態において、Ｒ^４は

である。好ましい実施形態において、Ｒ^４は、

（式中、Ｒ^９は上述の通り定義される）である。好ましい実施形態において、Ｒ^９はシクロヘキサンである。好ましい実施形態において、Ｒ^６はガラクトースである。好ましい実施形態において、Ｒ^８は、

である。好ましい実施形態において、Ｒ^２は、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎ、ｍ、Ｌ及びＺは、上述の通り定義される）である。好ましい実施形態において、Ｚは、ベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、又はポリエチレングリコールである。好ましい実施形態において、Ｒ^３は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘは上述の通り定義される）である。好ましい実施形態において、Ｘは

である。好ましい実施形態において、Ｒ^５はＨである。好ましい実施形態において、Ｌはポリエチレングリコール又はチアジアゾールである。

本明細書に記載のセレクチンモジュレーターは、ｉｎ ｖｉｖｏで所望の部位を十分に標的化する場合があるが、１つ以上の特定の組織に対する標的化を容易にするための更なる標的化部分を含むことが、特定の用途において有利な場合がある。本明細書で使用される「標的化部分」とは、調節剤に結合する場合に、そのモジュレーターの標的組織への輸送を高め、それによって、モジュレーターの局所的濃度を増加させるような何れかの物質（例えば、化合物又は細胞）である場合がある。標的化部分には、抗体又はそのフラグメント、受容体、リガンド、及び標的組織の細胞に結合する又は標的組織付近にあるその他の分子が含まれる。結合は、一般的に共有結合であり、例えば、直接的縮合又はその他の反応によって、或いは二官能性リンカー又は多官能性リンカーを使用する方法によって達成される場合がある。

特定の実施形態では、セレクチンモジュレーターに対して薬剤も結合させるか、又は代わりに結合させることが有益な場合がある。本明細書で使用される「薬剤」という用語は、疾患又はその他の望ましくない病態を予防又は処置するために哺乳動物に投与することを目的とした、何れかの生体活性剤を指す。薬剤には、ホルモン、成長因子、タンパク質、ペプチド及びその他の化合物が含まれる。可能性のある薬剤の例には、抗腫瘍性薬剤（例えば、５−フルオロウラシル及びジスタマイシン）、インテグリン作動薬／拮抗薬（例えば、環状ＲＧＤペプチド）、サイトカイン作動薬／拮抗薬、ヒスタミン作動薬／拮抗薬（例えば、ジフェンヒドラミン及びクロルフェニラミン）、抗生物質（例えば、アミノグリコシド及びセファロスポリン）並びに酸化還元活性生物学的薬剤（例えば、グルタチオン及びチオレドキシン）が含まれる。他の実施形態において、診断用放射性核種又は治療用放射性核種は、セレクチンモジュレーターに結合する場合がある。多くの実施形態において、本薬剤は、セレクチンモジュレーターへ直接的又は間接的に結合する場合がある。

本明細書に記載のモジュレーターは、薬学的組成物内に存在する場合がある。薬学的組成物は、１つ以上の薬学的又は生理学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と組み合わせて、１つ以上のモジュレーターを含む。このような組成物は、緩衝剤（例えば、中性緩衝生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水）、糖質（例えば、グルコース、マンノース、スクロース、又はデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、又はグリシンのようなアミノ酸、抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ又はグルタチオン）、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）、及び／又は保存剤を含む場合がある。更に他の実施形態では、本発明の組成物は、凍結乾燥物として処方される場合がある。本発明の化合物は、例えば、局所的、経口、経鼻、静脈内、頭蓋内、腹腔内、皮下又は筋肉内の投与を含めた何れかの適切な投与様式のために処方される場合がある。

薬学的組成物は又、薬剤（例えば、上で示される薬剤））等のような１つ以上の活性薬剤も同時に又は代わりに含む場合もあり、それらの活性薬剤は、モジュレーターに結合する場合もあれば、組成物内で何れとも結合しない場合もある。

本明細書に記載の組成物は、徐放性製剤（即ち、投与の後に、調節剤の持続放出をもたらすカプセル状又はスポンジ状のような製剤）の一部として、投与される場合がある。このような製剤は一般的に、周知の技法を使用して調製される場合があり、例えば、経口、直腸又は皮下移植によって、又は所望の標的部位における移植によって、投与される場合がある。このような製剤内で使用する担体は、生体適合性を有し、且つ生物分解性も有する場合がある。好ましくは、本製剤は、比較的一定のレベルでの調節剤の放出を提供する。徐放性製剤内に含まれる調節剤の量は、移植の部位、放出の速度、及び期待される放出持続時間、並びに処置又は予防する病態の性質により異なる。

セレクチンモジュレーターは一般的に、治療有効量において薬学的組成物中に存在する。治療有効量は、識別可能な患者のベネフィット、例えば、下記のような過剰なセレクチン媒介性機能（例えば、細胞間接着）と関連する病態の治癒の向上等をもたらす量である。

一般的に、本明細書に記載の調節剤及び組成物は、セレクチン媒介性機能を増強又は阻害するために使用される場合がある。このような増強又は阻害は、温血動物（好ましくはヒト等の哺乳動物）においてｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏで達成される場合がある。但し、セレクチンを発現する細胞は最終的に、セレクチン媒介性機能を増強又は阻害するのに十分な量で及び十分な時間にわたって、モジュレーターと接触する。

特定の態様において、本発明は、セレクチン媒介性機能（例えば、細胞間接着）に関連する病態の進行を抑制する方法を提供する。一般的に、このような方法は、このような病態を予防、遅延又は処置するために使用される場合がある。換言すれば、本明細書に示される治療方法は、疾患を処置するために使用される場合もあれば、或いは疾患に罹患していない患者、又はセレクチン媒介性機能に関連しない疾患に罹患した患者において、このような疾患の発症を予防又は遅延するために使用される場合もある。例えば、本治療方法には、細胞成長の阻害、細胞の殺傷、細胞成長の防止、細胞成長の発生の遅延、或いは生物体の生存の延長が含まれる場合がある用途がある。

セレクチン媒介性機能に関連する病態には、種々のものがある。このような病態には、例えば、組織移植片拒絶、血小板媒介性疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症及び凝固）、過活動性冠状動脈循環、急性白血病媒介性肺損傷（例えば、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ））、クローン病、炎症性疾患（例えば、炎症性腸疾患）、自己免疫疾患（ＭＳ、重症筋無力症）、感染症、癌（及び転移）、血栓症、創傷（及び創傷関連の敗血症）、熱傷、脊髄損傷、消化管粘膜疾患（胃炎、潰瘍）、骨粗しょう症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、喘息、アレルギー、乾癬、敗血症性ショック、外傷性ショック、脳卒中、腎炎、アトピー性皮膚炎、凍傷性損傷、成人型呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、糖尿病、及び虚血性エピソード後の再灌流障害が含まれる。又、セレクチンモジュレーターは、回復を高めるために心臓手術の前に患者に投与される場合もある。その他の用途には、疼痛処理の用途、血管ステントに関連する再狭窄の予防、及び例えば癌に関連する望ましくない新脈管形成に対する用途が含まれる。

本発明のセレクチンモジュレーターは、処置（又は予防）する疾患に適切な様式で投与される場合がある。適切な投薬量、並びに好適な投与持続期間及び投与頻度は、患者の病態、患者の疾患の型及び重篤度、並びに投与方法等の要因により決定される場合がある。一般的に、適切な投薬量及び処置レジメンは、治療効果及び／又は予防効果を提供するのに十分な量にて調節剤を提供する。本発明の特に好ましい実施形態では、セレクチンモジュレーターは、０．００１〜１０００ｍｇ／体重ｋｇ（より一般的には０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ）の範囲の投与量で、毎日１回又は複数回の投与レジメンで投与される場合がある。適切な投与量は一般的に、実験モデル及び／又は臨床試験を使用して決定される場合がある。一般的に、有効な治療を提供するために十分な、最小の投薬量を使用することが好ましい。患者は一般的に、処置又は予防する病態に好適な、当業者に周知の検定を使用して、治療効果について監視される場合がある。

セレクチンモジュレーターは又、セレクチンを発現する細胞に物質を標的化するために使用される場合もある。このような物質には、治療薬及び診断薬が含まれる。治療薬は、疾患の処置又は予防或いは患者の生理学的機能の調節に対して有用性を提供するように標的細胞の特性を変更することが実証できる分子、ウイルス、ウイルス成分、細胞、細胞成分、又はその他何れかの物質である場合がある。治療剤は又、ｉｎ ｖｉｖｏにて生物学的活性を有する薬剤を生成するプロドラッグである場合もある。治療薬である場合がある分子は、例えば、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、ポリヌクレオチド、ステロイド、多糖、又は無機化合物である場合がある。このような分子は、種々の方法（例えば、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、受容体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、触媒性ポリヌクレオチド、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗細菌剤、免疫調節剤及び細胞傷害性剤（例えば、ヨウ素、臭素、鉛、パラジウム又は銅のような放射性核種）を含む）の何れかにおいて機能する場合がある。診断薬には、金属及び放射性薬剤のような画像化剤（例えば、ガリウム、テクネチウム、インジウム、ストロンチウム、ヨウ素、バリウム、臭素及びリン含有化合物）、造影剤、色素（例えば、蛍光色素又は発蛍光団）、並びに比色定量的反応又は蛍光定量的反応を触媒する酵素が含まれる。一般的に、治療薬及び診断薬は、上記の技法のような種々の技法を使用してセレクチンモジュレーターへと結合される場合がある。標的化において、セレクチンモジュレーターは、本明細書に記載の通り、患者に投与される場合がある。セレクチンは、血管新生の間の新しい毛細管の形成に関与する内皮細胞上に発現することから、セレクチンモジュレーターは、腫瘍の脈管構造を殺傷するために、治療薬を標的とするために使用される場合がある。セレクチンモジュレーターは遺伝子標的化にも使用される場合がある。

セレクチンモジュレーターは又、ｉｎ ｖｉｔｒｏで（例えば、種々の周知の細胞培養物内及び細胞分離法において）使用される場合もある。例えば、モジュレーターは、培養におけるスクリーニング、検定及び成長に対し、セレクチンを発現する細胞を固定化する際に使用するために、組織培養プレート又はその他の細胞培養支持体の内部表面に結合される場合がある。このような結合は、上述に記載の方法のような任意の適切な技法、及びその他の標準的技法によって実施される場合がある。モジュレーターは又、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞の同定及び選別を容易にし、セレクチン（又は異なるセレクチンレベル）を発現する細胞の選択を可能にするために使用される場合もある。好ましくは、このような方法で使用するモジュレーターは、検出可能なマーカーに結合する。好適なマーカーは当該技術分野で周知であり、これらには、放射性核種、発光基、蛍光基、酵素、色素、免疫グロブリン定常ドメイン及びビオチンが含まれる。好ましい一実施形態では、蛍光マーカー（例えば、フルオレセイン）に結合したモジュレーターを、細胞と接触させ、次いでこれを、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）によって分析する。

上記のような調節剤は、例えば、セレクチン媒介性細胞接着を阻害することができる。この能力は一般的に、セレクチンを発現する細胞間の接着（例えば、白血球又は腫瘍細胞と血小板又は内皮細胞との間の接着）に対する効果を測定するために設計された種々のｉｎ ｖｉｔｒｏ検定の何れかを使用して評価される場合がある。例えば、このような細胞は、モジュレーターの非存在下で、細胞接着を可能にする標準的な条件下で平板培養される場合がある。一般的に、試験細胞とモジュレーターとの接触により、細胞接着の識別可能な破壊が生じる場合、このモジュレーターは、セレクチン媒介性細胞接着の阻害剤である。例えば、モジュレーターの存在下（例えば、マイクロモル濃度レベル）では、白血球又は腫瘍細胞と血小板又は内皮細胞との間の接着の破壊は、互いに相互作用する細胞の減少を観察することによって、およそ数分内で視覚的に判定される場合がある。

本発明の化合物又は本発明に有用な化合物は全て、それらの生理学的に許容される塩を含む。

以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるのであって、本発明を限定するために提供されるのではない。

（実施例１）
ＢＡＳＡ（図１Ａ）の合成
化合物４の合成：市販の２（１ｇ）のニトロ化は、記載の手順に従って行う（文献の条件については、米国特許第４，５３４，９０５号；Ａｌｌｉｓｏｎ， Ｆ．， ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ４：２１３９ （１９５２）を参照）。

粗生成物３を水（４０ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を加える。混合物を４８時間室温にて水素化（約４５ｐｓｉ）する。触媒をセライトを通して濾過し、濾床を水で洗浄する。濾液を減圧濃縮し、桃色の固体を得る。触媒の除去後に、濾液を１５ｍＬまで濃縮し、等容積のエタノールを加える。沈殿物を濾過により収集し、不純物の非常に少ない化合物４を得る。

化合物７ａの合成：５（５ｇ）及び８（４．４５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、並びにＫ_２ＣＯ_３（Ｈ_２Ｏ中に２Ｍ、２４．７ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）の１０：１のトルエン／エタノール（７０ｍＬ）中の溶液をＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を２０時間還流する。後処理の後、ＥｔＯＨ溶液中における粗生成物の再結晶化、及び再結晶化の濾液のクロマトグラフィー精製により、化合物９（２．９ｇ、４６％、＞９０％ＨＰＬＣ）を得て、２．２ｇの５を回収する。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の９（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．４３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて２１時間攪拌する。後処理の後、この反応により７（２．５８ｇ、９４％、＞９０％ＨＰＬＣ）を得る。生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

７（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ_２（０．２３ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）の懸濁液にＤＭＦ（２０μＬ）を加えた後、８０℃に加熱する。２０時間後、反応が終了し、酸塩化物（６４０ｍｇ）を得る。生成物７ａを、ＩＲ及び^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

化合物１０の合成：Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）及びジオキサン（１８ｍＬ）中のアミンの４（２６８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１６ｍＬ）中の７ａ（２７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけて滴下する。滴下が進むにつれ、反応混合物のｐＨを０．２５ＭのＮａＯＨにより８．５に調整する。添加後、反応物を室温にて２．５時間攪拌する。カラムクロマトグラフィー（メタノール／トルエン１：１）により精製し、続いて分取ＴＬＣ（メタノール／トルエン１：１）により精製して、５０ｍｇの化合物１０を得る。得られた生成物を、^１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳによって同定する。

化合物１０の水素化：Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の１０（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及び炭素上の１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）の懸濁液を、室温にて４時間水素化し（５５ｐｓｉ）、図１ＡのＢＡＳＡを得る。

（実施例２）
ＢＡＳＡ（図１Ｂ）の合成
化合物４の合成：３−ニトロベンジルヨウ化物（１）（４８．３ｇ）を、市販の８−アミノナフタレン−１，３，５−トリスルホン酸（２）（２９．５ｇ）の水溶液（ｐＨ１１）に、室温にて攪拌しながら加える。その溶液のｐＨを１に調整し、その溶媒を蒸発除去した後、生成物３（６．４ｇ）をエタノールから沈殿させる。

化合物３を白金触媒により水素化して、化合物４（図１ＢのＢＡＳＡ）を収率９６％で得る。

（実施例３）
ＢＡＣＡ（図２）の合成
１（８．９ｇ）、パラホルムアルデヒド（８．９ｇ）、及び硫酸（１２５ｍＬ）の懸濁液を９０℃にて１４時間加熱し、後処理の後に２の粗生成物（７．８ｇ）を得る。その粗生成物をＨＰＬＣにより精製し（純度７７％）、^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

アセトン（３０ｍＬ）中の２（１．０ｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．１ｇ）及び硫酸ジメチル（１．４ｍＬ）を加え、反応物を２４時間加熱還流する。後処理及び精製のため、反応物を次のバッチと混合する。

アセトン（２２５ｍＬ）中の２（７．５ｇ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．２ｇ）及び硫酸ジメチル（１０．８ｍＬ）を加え、反応物を１６時間加熱還流する。反応物を前のバッチと合わせ、後処理及びカラムクロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘプタン＝１：９）した後、３（７．３ｇ、７４％）を得る。生成物をＨＰＬＣにより精製し（純度８０％）、^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

３℃にて無水クロム酸（６．９４ｇ）を、無水酢酸（１７５ｍＬ）中の３（７．１６ｇ）の懸濁液に加えた後、室温にて１５時間攪拌する。反応物を後処理及びカラム精製（１００％のジクロロメタン）した後、４（５．８９ｇ）を得る。生成物をＨＰＬＣにより精製し（純度９０％）、^１Ｈ−ＮＭＲによって同定する。

ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ、１：１）中の４（５．８９ｇ）の懸濁液に、室温にてＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１．７４ｇ）を加え、得られた混合物を１４時間攪拌する。酸／塩基による後処理の後に、白色固体の生成物を得る。生成物を高真空下で乾燥させて、ＮＭＲ及び質量分析により同定する。

（実施例４）
糖模倣物（図３）の合成
中間体ＩＩの合成：メタノール（２００ｍＬ）及び硫酸（２ｍＬ、９８％）中の（−）シキミ酸（２０ｇ）を、室温にて５０時間攪拌する。反応混合物を２Ｎの冷ＮａＯＨ水溶液によって中和する。蒸発乾固後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＩＩ（１９．２ｇ）を得る。

中間体（ＩＩＩ）の合成：シキミ酸メチル（ＩＩ、１０ｇ）、２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）、及びｐ−ＴｓＯＨ（０．８ｇ）をアセトニトリル（１２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて１時間攪拌する。次に、反応混合物をトリエチルアミン（２ｍＬ）により中和し、蒸発乾固する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、ＩＩＩ（１１ｇ）を得る。

中間体ＩＶの合成：ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のシキミ酸誘導体ＩＩＩ（１０ｇ）及びＰｔＯ_２／Ｃ（１０％、２５０ｍｇ）を、室温にて激しく攪拌しながら水素化する。１６時間後、反応混合物をセライトによって濾過し、蒸発乾固する。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、ＩＶを得る。

中間体Ｖの合成：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＩＶ（８ｇ）の溶液に、０℃にてピリジン（１２ｍＬ）、無水酢酸（７ｍＬ）、及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ）を加える。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈する。０．５Ｍの塩酸（５０ｍＬで３回）、ＫＨＣＯ_３の飽和溶液（５０ｍＬで３回）、及び塩水（５０ｍＬで３回）で洗浄後、収集した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、Ｖ（６．８ｇ）を得る。

中間体ＶＩの合成：酢酸（３０ｍＬ、８０％）中のＶ（６．０ｇ）の溶液を８０℃にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール１４：１）により精製し、ＶＩ（３．６ｇ）を得る。

中間体ＶＩＩの合成：ピリジン（３０ｍＬ）中のＶＩ（３ｇ）及びｐ−ＴｓＣｌ（３．５ｇ）の溶液を、室温にて６時間攪拌する。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧蒸発させて、その残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ（１５０ｍＬで３回）、その有機層を０．５Ｍの塩酸水溶液（０℃）、冷水、及び冷塩水で洗浄する。収集した有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、セライトで濾過して、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、ＶＩＩ（３．７ｇ）を得る。

化合物ＶＩＩＩの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＶＩＩ（３ｇ）及びＮａＮ_３（２．５ｇ）の溶液を８０℃にて攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を更に水で２回（５０ｍＬで２回）、塩水で１回（５０ｍＬ）洗浄する。全ての水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する（５０ｍＬで２回）。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、その溶媒を蒸発除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：２）により精製し、ＶＩＩＩ（２．２ｇ）を得る。

化合物Ｘの合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル−２，３，４−トリ−ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコチオピラノシドＩＸ（１．５ｇ）の溶液に、０℃にてアルゴン雰囲気下で臭素（１５０μＬ）を加える。５分後、冷却槽を取り外して、反応混合物を更に室温にて２５分間攪拌する。シクロヘキセン（２００μＬ）を加え、その反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中のＶＩＩＩ（４００ｍｇ）、（Ｅｔ）_４ＮＢｒ（７５０ｍｇ）、及び粉末状の４Åモレキュラーシーブの溶液に加える。１６時間後、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、更に１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、塩水で洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する（５０ｍＬで２回）。収集した有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、濾過して蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、Ｘ（７００ｍｇ）を得る。

化合物ＸＩの合成：メタノール（２０ｍＬ）中のＸ（１．５ｇ）の溶液に、新たに調製したＮａＯＭｅ（８０ｍｇ）を加え、その反応混合物を圧力管内にて８０℃にて２０時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸によって中和する。溶媒を蒸発乾固して、残留物をエーテルに溶解させる。新たに調製したジアゾメタンを加え、過剰なジアゾメタンを酢酸によって中和する。溶媒を蒸発除去し、ＸＩ（１．２５ｇ）を得る。

構築ブロックＸＶの合成：この合成は、既述のものと同じ方法で実施する（「Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔａ ８３：２８９３−２９０７ （２０００））。

化合物ＸＶＩの合成：ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のＸＩ（１．６ｇ）、ＸＶ（３ｇ）、及び粉末状の活性化モレキュラーシーブ４Å（１ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下にて室温にて２時間攪拌する。次いで、ＤＭＴＳＴ（２ｇ）を等量ずつ４回に分けて１．５時間かけて加える。２４時間後、反応混合物をセライトによって濾過し、その濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄し、その水層をＤＣＭで２回抽出する。収集した有機層を乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、濾過して蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製し、ＸＶＩ（１．５ｇ）を得る。

化合物ＸＶＩＩの合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＸＶＩ（５００ｍｇ）及びオロチン酸塩化物（５００ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィンの溶液（５ｍＬのジクロロメタン中に５００ｍｇ）を１０分間かけて滴下する。反応混合物を室温にて２５時間攪拌し、溶媒を蒸発除去する。残留物を精製し（シリカゲルクロマトグラフィー、ＤＣＭ／メタノール＝１９：１）、ＸＶＩＩ（２５０ｍｇ）を得る。

化合物ＸＶＩＩＩの合成：ジオキサン−水（５：１、１２ｍＬ）中のＸＶＩＩ（２００ｍｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加え、その反応混合物を水素下（５５ｐｓｉ）で２４時間激しく攪拌する。触媒をセライトのベッドを通して濾過し、溶媒を蒸発除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物ＸＶＩＩＩ（１５０ｍｇ）を得る。

ＸＩＸの合成：メタノール（５ｍＬ）中の化合物ＸＶＩＩＩ（１４５ｍｇ）の溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％、０．０２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて４時間攪拌し、酢酸で中和して、溶媒を蒸発除去する。残留物を水に溶解させ、ダウエックス５０ｗＸ−８（Ｎａ形態）樹脂のベッドを通して濾過する。水洗浄物を蒸発除去し、化合物ＸＩＸ（１００ｍｇ）を得る。

ＥＤＡ−ＸＩＸの合成：ＸＩＸ（８０ｍｇ）をエチレンジアミン（ＥＤＡ）（１ｍＬ）と共に攪拌しながら７０℃にて５時間加熱する。溶媒を蒸発除去し、セファデックスＧ−２５カラムにより精製して、ＥＤＡ−ＸＩＸ（８２ｍｇ）を得る。

（実施例５）
糖模倣物（図４）の合成
化合物ＸＸＩの合成：ピリジン（６０ｍＬ）中の化合物ＸＸ（１．５ｇ、以前に公開された手順（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００， ｖｏｌ．１， ｐａｇｅ ３４５−３６５）に従って合成）の溶液に、無水安息香酸（０．７３ｇ）及びジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ）を加える。反応混合物を室温にて２０時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させる。溶液を１Ｍの冷塩酸及び水で連続して洗浄する。溶液を乾燥させ（酢酸ナトリウムにより）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＸＩ（１ｇ）を得る。

化合物ＸＸＩＩの合成：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩの溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を０℃にて加え、反応混合物を同じ温度で１時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、化合物ＸＸＩＩ（０．６ｇ）を得る。

化合物ＸＸＩＩＩの合成：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩ（１ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（０．０５ｍＬ）及びトリクロロアセトニトリル（０．４ｇ）を０℃にて加える。溶液を同じ温度で１．５時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、化合物ＸＸＩＩＩ（０．６ｇ）を得る。

化合物ＸＸＩＶの合成：化合物ＸＩ（０．７ｇ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＩＩ（０．５ｇ）、及びモレキュラーシーブ（４Å、５ｇ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ溶液（ジクロロメタン（５ｍＬ）中に０．１５ｍＬ）を０℃にて攪拌しながら滴下する。同じ温度で２時間攪拌を継続する。トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物をセライトベッドを通して濾過する。反応混合物を、冷飽和重炭酸ナトリウム液によって洗浄する。乾燥させて（酢酸ナトリウムにより）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＸＩＶ（０．７ｇ）を得る。

化合物ＸＸＶの合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＸＸＩＶ（０．６ｇ）の溶液に、ＤＢＵ（３０滴）及びｄｌ−ジチオトイトール（ＤＴＴ、０．２８ｇ）を加える。反応混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させて、水で洗浄する。有機層を乾燥させ（酢酸ナトリウムにより）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＸＶ（０．４５ｇ）を得る。

化合物ＸＸＶＩの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ＸＸＶ（０．４ｇ）の溶液に、オロチン酸（０．１４ｇ）、ＥＥＤＱ（０．１９ｇ）、及び４−メチル−モルフォリン（０．０９ｇ）を加え、反応混合物を７０℃にて２０時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させる。溶液を冷飽和重炭酸ナトリウム液及び水で洗浄する。有機層を乾燥させ（硫酸ソーダにより）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＸＶＩ（０．２ｇ）を得る。

化合物ＸＸＶＩＩの合成：化合物ＸＸＶＩ（０．２ｇ）を、記載と同じ条件下で水素化し、記載の通りＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを使用して中間体を部分的に脱ベンゾイル化し、クロマトグラフィーにより精製して、化合物ＸＸＶＩＩ（０．０５Ｏｇ）を得る。

化合物ＸＸＶＩＩＩの合成：化合物ＸＸＶＩＩを、記載の通りにエチレンジアミンで処理し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル及びゲル濾過セファデックスＧ−２５）により精製して、化合物ＸＸＶＩＩＩ（２５ｍｇ）を得る。

（実施例６）
ＰＥＧ化ＢＡＳＡ（図７Ｂ）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，６−ジオキサオクタン二酸（ＰＥＧ、２００ｍｇ、市販）の溶液にヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ）を加え、５分後にＨＡＴＵ（０．３５ｇ）を加える。溶液を室温にて１０分間攪拌した後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に溶解させた実施例２（５０ｍｇ）のＢＡＳＡの溶液を加える。反応混合物を室温にて４時間攪拌し、溶媒を蒸発除去する。残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム）により精製し、ＸＸＸＩＩＩ（４０ｍｇ）を得る。

（実施例７）
ペグ化ＢＡＳＡ（図７Ａ）の合成
この合成は、実施例１のＢＡＳＡを使用することを除き実施例６で説明したのと同じ方法で実施し、ＸＸＸＩＩ（５０ｍｇ）を得る。

（実施例８）
ペグ化ＢＡＣＡ（図７Ｃ）の合成
中間体ＸＸＸＩＶ（方法１）の合成：実施例３のＢＡＣＡ（０．５ｇ）をメタノール−水（１ｍＬ、９：１）に懸濁させ、Ｃｓ_２ＣＯ_３の水溶液を加えてｐＨを８．２に調整する。溶媒をトルエンで共蒸発させて除去する。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させる。臭化ベンジル（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２０時間攪拌する。ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加え、冷水で洗浄する。有機層を乾燥させ（無水硫酸ナトリウムにより）、溶媒を蒸発除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、ＸＸＸＩＶ（０．４８ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＩＶ（方法２）の合成：ＤＭＦ中に溶解させた実施例３のＢＡＣＡ（１ｇ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｇ）及び臭化ベンジル（１．５ｇ）を加える。反応混合物を５０℃にて２０時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ＸＸＸＩＶを得る。

中間体ＸＸＸＶの合成：メタノール（１０ｍＬ）中のＸＸＸＩＶ（０．２ｇ）の溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（０．０７０ｇ）を加え、反応混合物を０℃にて１時間攪拌する。酢酸を加えて反応物を急冷し、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、ＸＸＸＶ（０．１６ｇ）を得る。

ＸＸＸＶｂの中間体の合成：ジクロロメタン中のＸＸＸＶ（０．３６ｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．６ｍＬ）及びＭｅＳＯ_２Ｃｌ（０．２９ｍＬ）を加える。反応混合物を室温にて２１時間攪拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｍの塩酸、及び塩水で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、乾燥状態まで濃縮して、粗生成物ＸＸＸＶａを得る。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗ＸＸＸＶａの溶液に、ＮａＮ_３（０．１８ｇ）を加える。反応混合物を１００℃にて４時間攪拌し、溶媒を蒸発除去する。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、冷塩水、１Ｍの冷塩酸、冷炭酸水素ナトリウム溶液、及び冷水で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製して、ＸＸＸＶｂ（０．１４ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＶｃの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＸＸＸＶｂ（０．０８ｇ）の溶液にＤＴＴ（０．０４ｇ）及びＤＢＵ（０．０２ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ_２Ｏで洗浄して、有機層を乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、中間体ＸＸＸＶｃ（０．０６１ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＶｄの合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のモノ保護ＰＥＧジカルボン酸（０．６ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ）及びＨＡＴＵ（０．５１３ｇ）を攪拌しながら加える。上記の溶液にＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＶｃ（０．１８５ｇ）の溶液を加える。反応混合物を室温にて１時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させる。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体ＸＸＸＶｄを得る。

ＸＸＸＶＩの合成：氷酢酸（３ｍＬ）中のＸＸＸＶｄ（０．１８５ｇ）の溶液にＺｎ粉末（０．１ｇ）を加え、反応物を４０℃にて３０分攪拌する。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、Ｚｎ固形物をメタノールによって洗浄する。濾液を乾固状態まで濃縮し、セップパックＣ１８カラムにより精製し、ＸＸＸＶＩ（０．０５０ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＩＶａの合成：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＴｉＣｌ_４−テトラヒドロフラン錯体（０．７０５ｇ）及びＺｎ粉末（０．２８ｇ）の懸濁液を、不活性雰囲気下で攪拌しながら７５℃にて２時間還流する。この混合物に実施例３のＢＡＣＡ（０．３ｇ）及びＮ−フルオレニルメトキシカルボニル−３−アミノプロパノール（０．３１２ｇ、参考文献Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９７９ （２００１） ２８２７に記載の通りに調製）の溶液を加える。反応混合物を不活性雰囲気下で７５℃にて２．５時間攪拌する（ＭｃＭｕｒｒａｙカップリング）。反応物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、セライトベッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回洗浄する（各３０ｍＬ）。有機層を収集し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４によって）、濾過して、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＸＸＩＶａを得る。

中間体ＸＸＸＩＶｂの合成：無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＸＸＸＩＶａ（０．４４４ｇ）の溶液に、ピペリジン（６．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、中間体ＸＸＸＩＶｂ（０．２６ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＩＶｃの固相合成：ＰＳ−カルボジイミド樹脂（０．２０Ｏｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３Ｏｇ）、及びモノ保護ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（０．０８Ｏｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中での混合物を、シリンジ反応器中にて室温にて５分間攪拌する。その混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＶｂ（０．０８Ｏｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌する。ＭＰ炭酸樹脂（０．２１６ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌する。樹脂を濾別した後、その樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄する。濾液を収集し、乾固状態まで濃縮して、中間体ＸＸＸＩＶｃを得る。

中間体ＸＸＸＶＩａの合成：中間体ＸＸＸＶＩの合成について説明したのと全く同じ方法で、ＸＸＸＶＩｃ（０．１２ｇ）をＺｎ／酢酸で処理して、中間体ＸＸＸＶＩａ（０．１０４ｇ）を得る。

（実施例９）
ペグ化ＢＡＣＡ（図７Ｃ）の合成
中間体ＸＸＸＩＶａの合成：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＴｉＣｌ_４−テトラヒドロフラン錯体（０．７０５ｇ）及びＺｎ−粉末（０．２８ｇ）の懸濁液を、不活性雰囲気下で攪拌しながら７５℃にて２時間還流する。この混合物に実施例３のＢＡＣＡ（０．３ｇ）及びＮ−フルオレニルメトキシカルボニル３アミノプロパノール（０．３１２ｇ、参考文献Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ， ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． ｈｅｍ． １９７９ （２００１） ２８２７に記載の通り調製）の溶液を加える。反応混合物を不活性雰囲気下で７５℃にて２．５時間攪拌する（ＭｃＭｕｒｒａｙカップリング）。室温まで反応物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、セライトベッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで３回洗浄する（各３０ｍＬ）。有機層を収集し、乾燥させて（Ｎａ_２ＳＯ_４により）、濾過して乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＸＸＸＩＶａを得る。

中間体ＸＸＸＩＶｂの合成：無水ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のＸＸＸＩＶａ（０．４４４ｇ）の溶液に、ピペリジン（６．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製し、中間体ＸＸＸＩＶｂ（０．２６ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＩＶｃの固相合成：ＰＳカルボジイミド樹脂（０．２００ｇ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ）及びモノ保護ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（０．０８０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中での混合物を、シリンジ反応器中にて室温にて５分攪拌する。上記の混合物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の中間体ＸＸＸＩＶｂ（０．０８０ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温にて３時間攪拌する。ＭＰ−炭酸樹脂（０．２１６ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌する。樹脂を濾別した後、その樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で５回洗浄する。濾液を収集し、乾固状態まで濃縮して、中間体ＸＸＸＩＶｃを得る。

ＸＸＸＶＩａの合成：中間体ＸＸＸＶＩの合成について説明したのと同じ方法で、ＸＸＸＩＶｃ（０．１２ｇ）をＺｎ／酢酸で処理して、中間体ＸＸＸＶＩａ（０．１０４ｇ）を得る。

（実施例１０）
糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ａ）の合成
実施例７（０．０１５ｇ）のＸＸＸＩＩのＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．００７ｇ）を加える。反応混合物を室温にて１０分攪拌する。実施例４のＥＤＡ−ＸＩＸ（ＤＭＦｍＬ中に０．０１０ｇ）の溶液を加え、反応混合物を室温にて８時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物をセファデックスＧ−２５クロマトグラフィーにより精製し、図８Ａの糖模倣ＢＡＳＡ（０．００８ｇ）を得る。

（実施例１１）
糖模倣ＢＡＣＡ（図８Ｂ）の合成
ＥＤＡ−ＸＩＸ及びＸＸＸＶＩ間のカップリング：実施例８のＸＸＸＶＩのＤＭＦ中の溶液にジイソプロピルエチルアミンを加えた後、ＨＡＴＵを加える。溶液を室温にて３分間攪拌する。その後、円錐形のバイアル瓶中で攪拌しながら上記の溶液をＥＤＡ−ＸＩＸに加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、粗中間体ＸＸＸＶＩｂを得る。これは精製せずに次の段階で使用する。

粗ＸＸＸＶＩｂをＮａＯＭｅ−メタノール−Ｈ_２Ｏで２時間処理した後、ゲル濾過により精製して、糖模倣ＢＡＣＡを得る。

ＥＤＡ−ＸＩＸ及び実施例９のＸＸＸＶＩａ間のカップリング：このカップリング反応は、ＸＸＸＶＩｂの合成について説明したのと全く同じ方法で実施し、粗生成物ＸＸＸＶＩｃを得る。

ＸＸＸＶＩｃを、記載と同じ方法によりＮａＯＭｅ−メタノール−Ｈ_２Ｏで処理し、糖模倣ＢＡＣＡを得る。

（実施例１２）
糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ｃ）の合成
この合成は、実施例６のＸＸＸＩＩＩ及び実施例４のＥＤＡ−ＸＩＸを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、図８Ｃの糖模倣ＢＡＳＡを得る。或いは、ＥＤＡ−ＸＩＸとの反応に、ＸＸＸＩＩＩを実施例１８のＸＬＶに置き換えることも可能である。

（実施例１３）
糖模倣ＢＡＳＡ（図９Ａ）の合成
この合成は、実施例７のＸＸＸＩＩ及び実施例５のＥＤＡ−ＸＸＶＩＩＩを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、図９Ａの糖模倣ＢＡＳＡを得る。

（実施例１４）
糖模倣ＢＡＣＡ（図９Ｂ）の合成
ＥＤＡ−ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＶＩ間のカップリング：このカップリング反応は、ＸＸＸＶＩｂの合成について説明したのと全く同じ方法で実施し、粗生成物ＸＸＸＶＩｄを得る。

記載と全く同じ方法でＸＸＸＶＩｄをＮａＯＭｅ−メタノール−Ｈ_２Ｏで処理し、糖模倣ＢＡＣＡを得る。

ＥＤＡ−ＸＸＶＩＩＩ及びＸＸＸＶＩａ間のカップリング：このカップリング反応は、ＸＸＸＶＩｂの合成について説明したのと全く同じ方法で実施し、粗生成物ＸＸＸＶＩｅを得る。

記載と全く同じ方法によりＸＸＸＶＩｅをＮａＯＭｅ−メタノール−Ｈ_２Ｏで処理し、糖模倣ＢＡＣＡを得る。

（実施例１５）
糖模倣ＢＡＳＡ（図９Ｃ）の合成
この合成は、実施例６のＸＸＸＩＩＩ及び実施例５のＥＤＡ−ＸＸＶＩＩＩを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、図９Ｃの糖模倣ＢＡＳＡを得る。或いは、ＥＤＡ−ＸＸＶＩＩＩとの反応に、ＸＸＸＩＩＩを実施例１８のＸＬＶに置き換えることも可能である。

（実施例１６）
糖模倣物（図１２）の合成
中間体ＸＸＸＶＩＩの合成：中間体ＸＸＶの合成について実施例５で説明したのと同じ方法により、実施例５の中間体ＸＸＩＶ（０．１ｇ）のピリジン溶液を、ピリジン中の塩化ニコチニル（０．０８ｍＬ）及びジメチルアミノピリジン（０．０４ｇ）で処理して、中間体ＸＸＸＶＩＩ（０．０７５ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＶＩＩＩの合成：化合物ＸＶＩＩの合成について実施例４で説明したのと同じ方法により、中間体ＸＸＸＶＩＩ（０．０７ｇ）をトリフェニルホスフィン及びオロチン酸塩化物で処理して、ＸＸＸＶＩＩＩ（０．０４８ｇ）を得る。

中間体ＸＸＸＩＸの合成：記載の通り、Ｐｄ／Ｃによる中間体ＸＸＸＶＩＩＩ（０．０４ｇ）の水素化により、化合物ＸＸＸＩＸ（０．０２ｇ）を得る。

化合物ＸＬの合成：中間体ＸＸＸＩＸ（０．０１５ｇ）を６０℃にて１０分間０．５ＮのＮａＯＨで処理し、セファデックスＧ−２５ゲル濾過により精製して、化合物ＸＬ（０．０１０ｇ）を得る。

（実施例１７）
糖模倣物（図１３）の合成
ＸＬＩの合成：ｔ−ＢｕＯＨ−水（４ｍＬ、１：１）中の化合物ＸＶＩ（０．１ｇ）の懸濁液に、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（０．９ｇ）、１％のＣｕＳＯ_４（０．１ｍＬ）、及びＬ−アスコルビン酸Ｎａ（４ｍｇ）を加える。混合物を２０時間攪拌しながら加熱する（７０℃）。溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメタンに溶解させる。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウムにより）、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＬＩ（０．０８ｇ）を得る。

ＸＬＩＩの合成：化合物ＸＬＩ（０．２５ｇ）をジオキサン−水（４：１、７．５ｍＬ）に溶解させる。１０％のＰｄ／Ｃ（０．２５ｇ）を加え、続いて酢酸（７滴）を加える。混合物を４０ｐｓｉにて１５時間水素化する。反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、乾固状態まで濃縮して、化合物ＸＬＩＩ（０．２ｇ）を得る。

ＸＬＩＩＩの合成：メタノール（５ｍＬ）中の化合物ＸＬＩＩ（０．２ｇ）の溶液に、メタノール（０．０５ｍＬ）中のＮａＯＭｅの溶液を加え、反応混合物を室温にて２時間攪拌する。反応混合物を、酢酸を数滴加えて中和し、乾固状態まで濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、化合物ＸＬＩＩＩ（０．１５ｇ）を得る。

ＸＬＩＶの合成：化合物ＸＬＩＩＩ（０．１５ｇ）をエチレンジアミン（７ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を７０℃にて９時間攪拌する。溶媒を蒸発除去し、残留物を、最初にカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した後、逆相Ｃ１８により精製し、化合物ＸＬＩＶ（０．１１ｇ）を得る。

糖模倣ＢＡＳＡ（化合物ＸＬＶ）の合成：この合成は、実施例６のＸＸＸＩＩＩとＸＬＩＶを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、化合物ＸＬＶを得る。

（実施例１８）
糖模倣ＢＡＳＡ（図１４）の合成
化合物ＸＬＶの合成：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，６−ジオキサオクタン二酸（ＰＥＧ、２００ｍｇ、市販）の溶液にヒューニッヒ塩基（０．４ｍＬ）を加え、５分後にＨＡＴＵ（０．３５ｇ）を加える。溶液を室温にて１０分間攪拌した後、８−アミノナフタレン−１，３，６トリスルホン酸（５０ｍｇ、市販）のＤＭＦ溶液を加える。反応混合物を室温にて４時間攪拌して、溶媒を蒸発除去する。残留物をＨＰＬＣ（逆相Ｃ１８カラム）により精製し、ＸＬＶ（２５ｍｇ）を得る。

化合物ＸＬＶＩの合成：この合成は、実施例４のＸＬＶ及びＥＤＡ−ＸＩＸを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、化合物ＸＬＶＩ（４ｍｇ）を得る。

（実施例１９）
糖模倣ＢＡＳＡ（図１５）の合成
ＸＬＶＩＩの合成：この合成は、化合物ＸＸＩＶを出発物質として、ＸＬＩの合成について説明したのと同じ方法で実施し、化合物ＸＬＶＩを得る。

ＸＬＶＩＩＩの合成：この合成は、化合物ＸＬＶＩＩを出発物質として、化合物ＸＬＩＩＩ（ＸＬＩから）で説明したのと同じ方法で実施し、化合物ＸＬＶＩＩＩを得る。

ＸＬＩＸの合成：この合成は、化合物ＸＬＶＩＩＩを出発物質として、ＸＬＩＶの合成について説明したのと同じ方法で実施し、化合物ＸＬＩＸを得る。

糖模倣ＢＡＳＡ（化合物Ｌ）の合成：この合成は、実施例６のＸＸＸＩＩＩ及びＸＬＩＸを使用して、実施例１０で説明したのと同じ方法で実施し、化合物Ｌを得る。或いは、ＸＬＩＸとの反応のために、ＸＸＸＩＩＩを実施例１８のＸＬＶに置き換えることも可能である。

（実施例２０）
糖模倣物（図１６）の合成
化合物Ｉの合成：参考文献［Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ５４， ３７３８−３７４０ （１９８９）；Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎａｌｅｎ ｄｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ５７５， １ （１９５２）］に記載の通り合成する。

中間体ＩＩの合成：Ｉ（２．８ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．８ｍＬ、６０．１５ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル（３．５ｍＬ、３０．０７ｍｍｏｌ）、及び触媒量のジメチルアミノピリジンを、ジクロロメタン（６ｍＬ）中にて室温にて攪拌する。２時間後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示す。次に、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、１ＮのＨＣＩ水溶液（氷冷）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び塩水で洗浄する（各５０ｍＬ）。水層を、酢酸エチルで２回洗浄し（１５０ｍＬで２回）、収集してＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を濾過し蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、化合物ＩＩ（３．７８ｇ、８６％）を得る。

中間体ＩＩＩの合成：ＩＩ（３．７８ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ_４を、メタノール（３５ｍＬ）中にて０℃にて攪拌する。３０分後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で急冷し、１ＮのＡｃＯＨ水溶液で中和する。再び水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出する（１５０ｍＬで３回）。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾燥させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）により処理し、化合物ＩＩＩ（３．７ｇ、９７％）を得る。［α］_Ｄ＋７９．７８°（ｃ＝０．９４０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＩＶの合成：ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ、標準的アロックスで濾過）中のＩＩＩ（３．４ｍｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロローＮ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（４．９４ｍＬ、３４．９３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で室温にてシリンジによって加える。ＴＬＣ対照が反応の完了を示すまで、反応混合物を還流しながら攪拌する（３０分）。反応混合物を室温に冷却した後、トリエチルアミン（６ｍＬ）によって急冷して、蒸発乾固する（浴温３０℃）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、化合物ＩＶ（３．３ｇ、９２％）を得る。

中間体Ｖの合成：乾燥トルエン中（４０ｍＬ）におけるＩＶ（３．２５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに蒸留されたＢｕ_３ＳｎＨ（３０．５８ｍＬ、１１５．１４ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１．７ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加える。反応物を還流する。７５分後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示したら、反応混合物を室温に冷却した後、アセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈する。溶液をヘキサン（５０ｍＬ）によって洗浄し、そのヘキサン層をアセトニトリル（５０ｍＬ）によって再び抽出する。収集したアセトニトリル層を蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝１４：１）で処理し、化合物Ｖ（２．６６ｇ、９２％）を得る。［α］_Ｄ−１１７．７９°（ｃ＝１．８１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＶＩの合成：酢酸８０％水溶液中のＶ（２．６３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて攪拌する。ＴＬＣ対照が反応の完了を示したら（３０分）、反応混合物を室温に冷却する。ＮａＯＨ水溶液で中和した後、混合物をジクロロメタンで３回抽出する（２００ｍＬで３回）。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）により精製して、化合物Ｖｌ（２．０１ｇ、８９％）を得る。［α］_Ｄ−５４．８６°（ｃ＝１．４２０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＶＩＩの合成：乾燥ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、Ｖｌ（１．９８ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、新たに再結晶したトルエン−４−スルホニルクロリド（１．９ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｕ_２ＳｎＯ（２．０９ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ、１６．７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で室温にて攪拌する。２０時間後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示す。その後、反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）で急冷し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）で処理し、化合物ＶＩＩ（２．６５ｇ、８５％）を得る。［α］_Ｄ−６８．０８°（ｃ＝０．４４８、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
中間体ＶＩＩＩの合成：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＶＩＩ（６４０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（５５５ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で８０℃にて攪拌する。ＴＬＣにより反応の完了を示したら（１時間後）、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ）で洗浄する。次に、水層をジクロロメタンで２回抽出し（５０ｍＬで２回）、収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、化合物ＶＩＩＩ（３９１ｍｇ、８７％）を得る。［α］_Ｄ−６９．３９°（ｃ＝２．３３０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＩＸの合成：乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中のエチル２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコチオピラノシド（２２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で０℃にて臭素（４８μ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える。５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を更に室温にて４０分攪拌する。過剰の臭素を除去するために、反応混合物にシクロヘキセン（５０μＬ）を加えると、反応混合物の色が消える。次に、この反応混合物を、ＶＩＩＩ（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｅｔ）_４ＮＢｒ（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び粉末状の４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１．６ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中にてあらかじめ攪拌しておいた溶液（室温にて１時間）に加える。１８時間後、反応をピリジン（２ｍＬ）によって急冷し、更に１５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して、飽和ＫＨＣＯ_３水溶液、水、及び塩水で洗浄する（各５０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する（５０ｍＬで２回）。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、ＩＸ（１１６ｍｇ、７３％）を得る。［α］_Ｄ−９５．９６°（ｃ＝１．０４０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体Ｘの合成：メタノール（１０ｍＬ）中のＩＸ（５３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び新たに調製した触媒量のＮａＯＭｅを、アルゴン雰囲気下で室温にて攪拌する。反応混合物を、粉末状のアンバーリスト−１５で中和し、セライトで濾過する。濾液を蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、化合物Ｘ（３８０ｍｇ、８５％）を得る。［α］_Ｄ−７６．４２５°（ｃ＝４．００、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＸＩの合成：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の、Ｘ（１８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ガラクトース構築ブロック［３７５ｍｇ、０．４８１１ｍｍｏｌ、ＨｅＩｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ ８３：２８９３−２９０７ （２０００）に既述の通り合成］、及び活性化粉末状のモレキュラーシーブ４Å（２００ｍｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて４時間攪拌する。その後、ＤＭＴＳＴ［Ｂ］（１６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を４等分して１．５時間かけて、ジクロロメタン（３ｍＬ）中にて活性化粉末状のモレキュラーシーブ４Å（１００ｍｇ）を予め攪拌しておいた混合物（室温にて４時間）に加える。９２時間後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示したら、反応混合物をセライトで濾過し、濾液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水（各２０ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタンで２回抽出する（５０ｍＬで２回）。収集した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、化合物ＸＩ（３１０ｍｇ、７５％）を得る。［α］_Ｄ−３６．９８°（ｃ＝２．３２、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。
基本手順Ａ
中間体ＸＩＩの合成：乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中のＸｌ（１００ｍｇ、０．０７７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化酢酸（２７μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加える。５分後、ＰＰｈ_３（１０１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温にて攪拌する。２２時間後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示したら、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で処理して、化合物ＸＩＩ（４３ｍｇ、４３％）を得る。［α］_Ｄ−５５．３３°（ｃ＝２．１８５、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＸＩＩＩの合成：手順Ａに従って：Ｘｌ（８０ｍｇ、０．０６２ｍｏｌ）及びオロチン酸塩化物（５９ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ_３（８１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を使用して、４時間後、（ジクロロメタン／メタノール２５：１）で処理して、化合物ＸＩＩＩ（３５ｍｇ、４０％）を得る。［α］_Ｄ−２６．０８°（ｃ＝１．４８、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。

中間体ＸＩＶの合成：手順Ａに従って：Ｘｌ（７０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及びビフェニル−４−カルボン酸塩化物（５８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ_３（７１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を使用して、４時間後、（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で処理して、ＸＩＶ（２２ｍｇ、２８％）を得る。［α］_Ｄ−３２．１１°（ｃ＝１．０６５、ＣＨ_２Ｃｌ_２）
中間体ＸＶの合成：手順Ａに従って：Ｘｌ（４５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びビフェニル−２−カルボン酸塩化物（１２５ｍｇ０．５７７ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１５１ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を使用して、５時間後、（トルエン／ＥｔＯＡｃ６：１）で処理して、化合物ＸＶ（２２ｍｇ、４４％）を得る。［α］_Ｄ−１９．５４°（ｃ＝１．１０、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。
基本手順Ｂ
中間体ＸＶＩの合成：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）及び水（１００μＬ）中のＸｌ（１２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（３０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４４時間攪拌する。次に、溶媒を除去し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＣ（１１．８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びバニリン酸（２４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温にて更に６２時間攪拌し、溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ＝２．５：１）により精製し、化合物ＸＶＩ（６２ｍｇ、４７％）を得る。［α］_Ｄ−２９．５８°（ｃ＝２．８６、ＣＨ_２Ｃｌ_２）。
基本手順Ｃ
中間体ＸＶＩＩの合成：ＸＩＩ（４０ｍｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（３０ｍｇ）、ジオキサン（２ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）の混合物を、室温にて５ｂａｒにてＰａｒｒシェーカーで水素化する。２０時間後、ＴＬＣ対照が反応の完了を示す。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝９：１）によって粗生成物を精製し、ＸＶＩＩ（２０ｍｇ、６９％）を得る。［α］_Ｄ−４３．５０°（ｃ＝１．００、ＭｅＯＨ）。

中間体ＸＶＩＩＩの合成：手順Ｃに従って：ＸＩＶ（２６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１１ｍｇ）、ジオキサン（１．２ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）を使用して、５０時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２：１）で処理して、ＸＶＩＩＩ（１０ｍｇ、５０％）を得る。

中間体ＸＩＸの合成：手順Ｃに従って：ＸＶ（２２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０ｍｇ）、ジオキサン（１ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）を使用して、２２時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１５：１）で処理して、化合物ＸＩＸ（１３ｍｇ、８２％）得る。［α］_Ｄ−９．５０°（ｃ＝１．２１、ＭｅＯＨ）。

中間体ＸＸＩの合成：手順Ｃに従って：ＸＩＩＩ（２１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０ｍｇ）、ジオキサン（１ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）を使用して、２２時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝１５：１）で処理して、化合物ＸＸＩ（１３ｍｇ、８６％）を得る。

中間体ＸＸの合成：ＸＶＩ（２０ｍｇ、０．０１４１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、及び酢酸（５０μＬ）の混合物を、水素雰囲気下で攪拌する。ＴＬＣ対照が反応の完了を示したら（２２時間後）、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール＝２：１）で処理し、ＸＸ（１５ｍｇ、定量）を得る。［α］_Ｄ−２９．３２°（ｃ＝１．１０５、ＭｅＯＨ）。
基本手順Ｄ
生成物ＸＸＩＩの合成：乾燥メタノール（１ｍＬ）中のＸＶＩＩ（２７ｍｇ、０．０２７８ｍｍｏｌ）の溶液、及び新たに調製した触媒量のＮａＯＭｅを、アルゴン雰囲気下で室温にて攪拌する。１時間後、ＴＬＣにより反応の完了を確認する。反応混合物を粉末状のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５で中和し、セライトで濾過して、濾液を蒸発乾固する。残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させて、イオン交換ダウエックスＮａ（登録商標）で濾過する。濾液を蒸発乾固して、粗生成物をクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／水＝１０：４：０．８）で処理し、ＸＸＩＩ（１２ｍｇ、５６％）を得る。［α］_Ｄ−９７．４９°（ｃ＝０．５４６、ＭｅＯＨ）。

生成物ＸＸＩＩＩの合成：手順Ｄに従って：ＸＶＩＩＩ（９．０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）を使用して、２時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／水＝１０：３：０．５）で処理して、化合物ＸＸＩＩＩ（７．５ｍｇ、定量）を得る。［α］_Ｄ−７９．５０°（ｃ＝０．４００、ＭｅＯＨ）。

生成物ＸＸＩＶの合成：手順Ｄに従って：ＸＩＸ（２３ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して、２．５時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／水＝１０：３：０．５）で処理して、化合物ＸＸＩＶ（７．０ｍｇ、３９％）を得る。［α］_Ｄ−５４．５４°（ｃ＝０．５８６、ＭｅＯＨ）。

生成物ＸＸＶの合成：手順Ｄに従って：ＸＸ（１９ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して、４時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／水＝１０：３：０．５）で処理し、化合物ＸＸＶ（１０．５ｍｇ、７０％）を得る。［α］_Ｄ−６９．９６°（ｃ＝０．７９３、ＭｅＯＨ）。

生成物ＸＸＶＩの合成：手順Ｄに従って：ＸＸＩ（１９ｍｇ、０．０１８０ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を使用して、４時間後、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール／水＝１０：３：０．５）で処理して、化合物ＸＸＶＩ（１０ｍｇ、６５％）を得る。

（実施例２１）
Ｅ−セレクチン拮抗薬活性の検定（図１７Ａ）
マイクロタイタープレート（プレート１）のウェルをＥ−セレクチン／ｈＩｇキメラ（ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ Ｃｏｒｐ．［米国メリーランド州ロックビル］）により、３７℃にて２時間インキュベートすることによってコーティングする。５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ−Ｃａ）でプレートを５回洗浄した後、Ｔｒｉｓ−Ｃａ／Ｓｔａｂｉｌｃｏａｔ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ［米国ミネソタ州エデン・プレーリー］）（１：１，ｖ／ｖ）中の１％ＢＳＡ（１００μＬ）を、各ウェルに添加して、非特異的結合をブロッキングする。試験化合物を、第２の低結合丸底プレート（プレート２）において、Ｔｒｉｓ−Ｃａ（６０μＬ／ウェル）中、順次希釈する。ストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｓｉｇｍａ［米国ミズーリ州セントルイス］）をＳＬｅａ−ＰＡＡ−ビオチン（ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ Ｃｏｒｐ．［米国メリーランド州ロックビル］）と混合させて予め形成しておいた結合体を、プレート２の各ウェルに添加する（６０μＬ／ウェルの１μｇ／ｍＬ）。プレート１を、Ｔｒｉｓ−Ｃａで数回洗浄し、１００μＬ／ウェルをプレート２からプレート１に移す。正確に２時間室温にてインキュベートした後、プレートを洗浄し、１００μＬ／ウェルのＴＭＢ試薬（ＫＰＬ ｌａｂｓ［米国メリーランド州ゲイザースバーグ］）を各ウェルに加える。３分間室温にてインキュベートした後、１００μＬ／ウェルの１ＭのＨ_３ＰＯ_４を加えることによってこの反応を停止させ、４５０ｎｍでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーによって測定する。

（実施例２２）
Ｐ−セレクチン拮抗薬活性の検定（図１７Ｂ）
ネオ糖タンパク質であるシアリルＬｅ^ａ−ＨＳＡ（Ｉｓｏｓｅｐ ＡＢ［スウェーデン］）を、マイクロタイタープレート（プレート１）のウェル上にコーティングした後、そのウェルをダルベッコのリン酸緩衝化生理食塩水（ＤＰＢＳ）中で希釈された２％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を添加することによりブロックする。第２のマイクロタイタープレート（プレート２）において、試験拮抗薬をＤＰＢＳ中の１％ＢＳＡにおいて順次希釈する。ブロック後、プレート１を洗浄し、プレート２の内容物をプレート１に移す。Ｐ−セレクチン／ｈＩｇ組換えキメラタンパク質（ＧｌｙｃｏＴｅｃｈ Ｃｏｒｐ．［米国メリーランド州ロックビル］）をプレート１における各ウェルに更に加え、この結合プロセスを室温にて２時間インキュベートする。次いで、プレート１をＤＰＢＳで洗浄し、ペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトＩｇ（γ）（ＫＰＬ Ｌａｂｓ［米国メリーランド州ゲイザースバーグ］）の１μｇ／ｍＬを各ウェルに加える。室温にて１時間インキュベーションした後、そのプレートをＤＢＰＳで洗浄した後、ＴＭＢ基質（ＫＰＬ Ｌａｂｓ）を各ウェルに加える。５分後、１ＭのＨ_３ＰＯ_４を添加して反応を停止させる。その後、４５０ｎｍでの吸光度をマイクロタイタープレートリーダーを使用して測定する。

（実施例２３）
抗炎症性マウスモデル。ｉｎ ｖｉｖｏでの空気嚢に対するＩＬ−１β−誘発性好中球遊走についての試験化合物の効果（図１９）
動物
雄の非近交系スイスアルビノマウス（１５〜１８ｇ体重）を、Ｂａｎｔｉｎ ａｎｄ Ｋｉｎｇｍａｎから購入し（Ｔ．Ｏ． ｓｔａｉｎ；ハル、ハンバーサイド）、標準の固形飼料を与え、水道水を自由に摂取できるようにして、１２時間の明／暗サイクルで飼育する。全ての動物は、実験前の７日間飼育し、実験日（６日目；以下を参照）には体重が約２５ｇに達する。
実験設計
０日目及び３日目に空気注入（２．５ｍＬ、皮下注射）により、マウスの背部に空気嚢を形成する（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ ＆ Ｆｌｏｗｅｒ， １９９３）。カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の均質な懸濁液を、ＰＢＳにおいて０．５％ｗ／ｖで調製し、その懸濁液にマウス組換え型ＩＬ−１βを２０ｎｇ／ｍＬの濃度で加える。

ＩＬ−１β投与の直前の０時間の時点で試験化合物を投与する。又、基底の陰性対照を提供するために、ＣＭＣだけ（ＩＬ−１βなし）を投与した比較用のマウスの群にも投与する。

全ての場合において、ＩＬ−１β後４時間で３ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳ（２ｍＬ）によって空気嚢を洗浄し、肺胞洗浄液の定比容量（１００μＬ）を採取し、チュルク溶液（３％酢酸中の０．０１％クリスタルバイオレット）で１：１０に希釈して、遊走した白血球（＞＝９０％ 多形核白血球、ＰＭＮ）の数を測定する。次に、サンプルをボルテックスで攪拌し、１０μＬの染色した細胞溶液をノイバウエル血液波長計にセットして光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｂ０６１）を使用して好中球数を計数する。
化合物投与
実験当日、試験化合物の新鮮な溶液を、１ｍＭのＣａＣｌ_２及びＭｇＣｌ_２を補ったＰＢＳのダルベッコ緩衝剤において調製する。マウスのＰ−セレクチン又はＥ−セレクチンに対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）を、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入し、一方、抗Ｌ−セレクチンｍＡｂはＳｅｒｏｔｅｃから購入する。

ラット抗マウスＬ−セレクチン（クローンＭＥＬ−１４）：１ｍｇ
ラット抗マウスＰ−セレクチン（クローンＲＢ４０．３４）：０．５ｍｇ／ｍＬ
ラット抗マウスＥ−セレクチン（クローン１０Ｅ９．６）：０．５ｍｇ／ｍＬ
図１９
６日後のマウス空気嚢は、０時間の時点でＩＬ−１β（１０ｎｇ）によって炎症を起こしている。実施例１７の糖模倣ＢＡＳＡ（図１３）及び実施例１２の糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ｃ）を、０時間及び４時間の時点で静脈内に投与する。抗セレクチンｍＡｂの混合物を０時間の時点で静脈内に投与する。

８時間の時点で空気嚢を洗浄し、染色して光学顕微鏡検査により遊走したＰＭＮの数を測定する。

図１９において、ｎ数は、群Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤ当たり、それぞれマウス９、８、７及び８匹である。

本明細書で引用し及び／又は出願データシートに列挙した上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び特許以外の刊行物は全て、全体が参考として本明細書で援用される。

以上において本発明の特定の実施形態を例示のために本明細書で説明してきたが、本発明の趣旨及び適用範囲から逸脱することなく、種々の改変が行われる場合があることが、以上のことから理解されるであろう。

図１Ａ及び１Ｂは、ＢＡＳＡの合成を例示する図である。 図２は、ＢＡＳＡの合成を例示する図である。 図３は、糖模倣物（ＸＩＸ）の合成を例示する図である。 図４は、糖模倣物（ＸＸＶＩＩＩ）の合成を例示する図である。 図５は、ＰＥＧ化糖模倣物（ＸＸＸ）の合成を例示する図である。 図６は、ＰＥＧ化糖模倣物（ＸＸＸＩ）の合成を例示する図である。 図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、ＰＥＧ化ＢＡＳＡ（ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩ）及びＰＥＧ化ＢＡＣＡ（ＸＸＸＶＩ及びＸＸＸＶＩａ）の合成を例示する図である。 図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、ＰＥＧ化ＢＡＳＡ（ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩ）及びＰＥＧ化ＢＡＣＡ（ＸＸＸＶＩ及びＸＸＸＶＩａ）の合成を例示する図である。 図７Ａ、７Ｂ及び７Ｃは、ＰＥＧ化ＢＡＳＡ（ＸＸＸＩＩ及びＸＸＸＩＩＩ）及びＰＥＧ化ＢＡＣＡ（ＸＸＸＶＩ及びＸＸＸＶＩａ）の合成を例示する図である。 図８Ａ、８Ｂ及び８Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ａ及び８Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図８Ｂ）の合成を例示する図である。 図８Ａ、８Ｂ及び８Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ａ及び８Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図８Ｂ）の合成を例示する図である。 図８Ａ、８Ｂ及び８Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図８Ａ及び８Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図８Ｂ）の合成を例示する図である。 図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図９Ａ及び９Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図９Ｂ）の合成を例示する図である。 図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図９Ａ及び９Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図９Ｂ）の合成を例示する図である。 図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃは、糖模倣ＢＡＳＡ（図９Ａ及び９Ｃ）及び糖模倣ＢＡＣＡ（図９Ｂ）の合成を例示する図である。 図１０は、糖模倣物の合成を例示する図である。 図１１は、糖模倣物の合成を例示する図である。 図１２は、糖模倣物の合成を例示する図である。 図１３は、糖模倣ＢＡＳＡの合成を例示する図である。 図１４は、糖模倣ＢＡＳＡの合成を例示する図である。 図１５は、糖模倣ＢＡＳＡの合成を例示する図である。 図１６は、糖模倣物の合成を例示する図である。 図１７Ａ及び１７Ｂは、Ｅ−セレクチン（図１７Ａ）及びＰ−セレクチン（図１７Ｂ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ結合検定における糖模倣阻害剤の活性の比較を示す。Ａ及びＢは、本発明以外の糖模倣ＢＡＳＡである。Ｃは、図８Ｃの糖模倣ＢＡＳＡである。 図１８は、好中球遊走に対する図８Ｃの糖模倣ＢＡＳＡの効果を示す。Ａはビヒクルのみであり、Ｅは陽性対照（混合抗体）である。Ｂ、Ｃ及びＤは、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇの用量の図８Ｃの糖模倣ＢＡＳＡである。 図１９は、マウス空気嚢モデルにおける好中球遊走に対する糖模倣阻害剤の効果の比較を示す。Ａは、ＩＬ−１β＋ビヒクルである。Ｂは、図１３のＩＬ−１β＋糖模倣ＢＡＳＡである。Ｃは、図８ＣのＩＬ−１β＋糖模倣ＢＡＳＡである。Ｄは、ＩＬ−１β＋混合抗体（陽性対照）である。＊Ａ（ビヒクル群）に対してＰ＜０．０５。

Claims (33)

1. 以下の化学式を有する化合物であって：
   

   

   式中：
   Ｒ^１が、
   

   

   （式中、ｎは０〜２であり、ｎが２の場合に、Ｒ^８は独立して選択される）であり；
   Ｒ^２が、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＸ（式中、ＸはＣ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎは０〜３０であり、ｍは０〜１であり、Ｌはリンカーであり、Ｚはベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、ポリエチレングリコールである）、或いは二量体を形成するために上記の化学式を有する第二の化合物又はその塩であって、この場合、該第二の化合物又はその塩のＲ^２がｍ＝０であって、Ｚを有さず、且つ結合点であり；
   Ｒ^３が、−ＯＨ、
   

   

   、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ_２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＸ、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、ｎは０〜２であり、Ｘは、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、
   

   

   （式中、ｎは０〜１０である）から独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
   Ｒ^４が、
   

   

   、６’硫酸化ＧｌｃＮＡｃ、６’カルボキシル化ＧｌｃＮＡｃ、６’硫酸化ＧａｌＮＡｃ、６’硫酸化ガラクトース、６’カルボキシル化ガラクトース、又は
   

   

   （式中、Ｒ^９は、アリール、ヘテロアリール、シクロヘキサン、ｔ−ブタン、アダマンタン、又はトリアゾールであり、且つＲ^９の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
   Ｒ^５がＨであるか、或いはＲ^４及びＲ^５が一緒になって、
   

   

   （式中、Ｒ^１０はアリール、ヘテロアリール、
   

   

   

   （式中、ｎは０〜１０である）を形成し、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、又はＣ_１−Ｃ_８アルキニルである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）であり；
   Ｒ^６が、Ｈ、フコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、又はポリオールであり；
   Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又は
   

   

   であり；並びに
   Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、
   

   

   （式中、ｎは０〜３であり、Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｎ_３、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、ＯＣ_１−Ｃ_８アルカニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルケニル、ＯＣ_１−Ｃ_８アルキニル、及びＯＣ_１−Ｃ_１４アリールから独立して選択され、上記の環式化合物の何れもが、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_１４アリール、又はＯＹ（式中、Ｙは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_８アルキニル、又はＣ_１−Ｃ_１４アリールである）から独立して選択される１個〜３個で置換される場合がある）である、
   化合物；或いはその生理学的に許容される塩。
2. Ｒ^６が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
3. Ｒ^７がＨである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ^４が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
5. Ｒ^４が
   

   

   （式中、Ｒ^９は請求項１に従って定義される）である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
6. Ｒ^９がシクロヘキサンである、請求項５に記載の化合物又はその塩。
7. Ｒ^６がガラクトースである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
8. Ｒ^８が
   

   

   である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
9. Ｒ^２が、−［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣ（＝Ｏ）］_ｍ（Ｌ）_ｍＺ（式中、ｎ、ｍ、Ｌ及びＺが請求項１に従って定義される）である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
10. Ｚが、ベンジルアミノスルホン酸、ベンジルアミノカルボン酸、又はポリエチレングリコールである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
11. Ｒ^３が、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ（式中、Ｘが請求項１に従って定義される）である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
12. Ｘが
    

    

    である、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
13. Ｒ^５がＨである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
14. Ｌがポリエチレングリコール又はチアジアゾールである、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
15. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩を含む、組成物。
16. 請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩を含み、更に、診断薬又は治療薬も含む、化合物又はその生理学的に許容される塩。
17. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、請求項１６に記載の化合物又はその塩を含む、組成物。
18. セレクチン媒介性機能を調節する方法であって、セレクチンを発現する細胞を、該セレクチンの機能を調節するのに有効な量で、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩と接触させることを含む、方法。
19. セレクチン媒介性機能を調節する方法であって、セレクチンを発現する細胞を、該セレクチンの機能を調節するのに有効な量で、請求項１５に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
20. 患者を処置する方法であって、過剰なセレクチン媒介性機能に関連する病態の発症を阻害する必要がある該患者に、当該病態の発症を阻害するのに有効な量で、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
21. 患者を処置する方法であって、過剰なセレクチン媒介性機能に関連する病態の発症を阻害する必要がある該患者に、当該病態の発症を阻害するのに有効な量で、請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
22. 移植した組織の拒絶を阻害する方法であって、移植した組織の受容者である患者に、該移植した組織の拒絶を阻害するのに有効な量で、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩を投与することを含む、方法。
23. 移植した組織の拒絶を阻害する方法であって、移植した組織の受容者である患者に、該移植した組織の拒絶を阻害するのに有効な量で、請求項１５に記載の組成物を投与することを含む、方法。
24. 薬剤をセレクチン発現細胞に標的化する方法であって、セレクチンを発現する細胞を、該細胞に診断薬又は治療薬を標的化するのに有効な量で、請求項１６に記載の化合物又はその塩と接触させることを含む、方法。
25. 薬剤をセレクチン発現細胞に標的化する方法であって、セレクチンを発現する細胞を、該細胞に診断薬又は治療薬を標的化するのに有効な量で、請求項１７に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
26. セレクチン媒介性機能を調節する方法において使用する、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
27. 過剰なセレクチン媒介性機能に関連する病態の発症を阻害する必要がある患者を処置する方法において使用する、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
28. 移植した組織の拒絶を阻害する方法において使用する、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
29. 診断薬又は治療薬を細胞に標的化する方法において使用する、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩。
30. セレクチン媒介性機能を調節するための医薬品を調製するための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
31. 過剰なセレクチン媒介性機能に関連する病態の発症を阻害する医薬品を調製するための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
32. 移植した組織の拒絶を阻害する医薬品を調製するための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。
33. 細胞に診断薬又は治療薬を標的化する医薬品を調製するための、請求項１〜１４の何れか１項に記載の化合物又はその塩の使用。

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