JPH07267979A

JPH07267979A - 接着防止特性を有する炭水化物模擬体

Info

Publication number: JPH07267979A
Application number: JP7050842A
Authority: JP
Inventors: Alexander Toepfer; アレクサンダー・テープフアー; Gerhard Kretzschmar; ゲールハルト・クレツチユマル; Eckart Dr Bartnik; エカルト・バールトニク; Dirk Dr Seiffge; デイルク・ザイフゲ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1995-10-17
Also published as: EP0749452B1; US6136790A; EP0671408A2; JPH09509979A; US5817742A; CA2185229A1; CA2144388A1; DE4408248A1; EP0749452A1; WO1995024437A1; DE59510284D1; EP0671408A3; ATE220699T1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式Ｉで表わされる炭水化物模擬体、その製造
法ならびに当該化合物を含有する薬剤。〔式中、Ｒ^１，Ｒ^２はＨ，ＣＨ_３，ＣＨ_２ＮＨ_２，ＣＨ
_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ等であり、あるいは一緒になって
ＮＨ_２，ＯＨなどの置換基を有する６員の炭素環または
複素環を形成し；Ｒ^３はＯ，Ｓ，Ｈ，ＣＨ_２ＯＨ等であ
り；Ｒ^４，Ｒ^５，ＹはＯ−α（もしくはβ）−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸、Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ等であ
り；Ｒ^６は水酸基またはアルコキシ基であり、あるいは
Ｒ^３と一緒になって６員の炭素環又は複素環を形成し；
Ｚはピラノース、フラノースまたは開鎖ポリアルコール
であり；ｎは１〜２０の数である〕【効果】この化合物は、接着防止特性を有し、感染
症、炎症性過程、転移腫瘍等の疾患の予防・治療のため
の医薬の製造に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は接着防止特性を有する炭水化物模
擬体、それらの製造法、それらの使用、それらから製造
された薬剤および診断剤に関する。真核細胞の表面にあ
る複合糖質はセレクチン（＝膜内外タンパク質）のため
の特定の結合エピトープである。内皮と血液リンパ系の
様々な循環細胞の両方に存在するこれらのセレクチンは
それぞれの場合において他の細胞型の炭水化物エピトー
プ（リガンド）と特定の相互作用を行なう(K. A. Karls
son, TIPS 12, 265〜272（1991年))。従って、セレクチ
ンリガンドの合成類似体は抗炎症剤および抗凝固剤の有
望な化合物である(T. A. Springer, L. A. Lasky, Natu
re 349, 196〜197(1991年)；T. Feizi, TIBS 16, 84〜8
6(1991年))。

【０００２】炭水化物リガンドはまたウイルス(J. C. P
aulson, The Receptors, 第II巻、P. M. Conn編、Acade
mic Press, 131(1985年))、細菌(Stroembergら、EMBO
J. (9), 2001(1990年))および毒素(Karlssonら、Source
book of Bacterial Protein Toxins, J. E. Aloufおよ
びJ. H. Freer編、Academic Press, (56), 3537(1990
年))に関する認識領域として、さらに細菌性感染、ウイ
ルス性感染、炎症性疾患、リウマチ性関節炎、アレルギ
ー、梗塞後症候群、ショック、発作、急性および慢性の
器官拒絶、血管炎、敗血症、肺ショックなどの予防、診
断または治療において決定的な役割を果たす。

【０００３】シアリル化および／またはフコシル化炭水
化物は上記の疾患の初期において特に重要である(“Cel
l Biology Monographs”におけるシアル酸、Schauer
編、第10巻（1982年）)。これらは特に細胞接着の媒介
物質として決定的な役割を果たす（Loweら、Cell, 63,
475〜485(1990年))。これに関して、シアリル−ルイス
−Ｘ〔αＮｅｕ５Ａｃ（２→３）βＧａｌ（１→４）
〔αＦｕｃ（１→３）〕−βＧｌｃＮＡｃ−ＯＲ〕およ
びシアリル−ルイス−Ａ〔αＮｅｕ５Ａｃ（２→３）β
Ｇａｌ（１→３）〔αＦｕｃ（１→４）〕−βＧｌｃＮ
Ａｃ−ＯＲ〕（Ｒは少なくとも１個の炭素原子を有する
アグリコンとして定義される）が特に重要である。化学
合成法（Ratcliffeら、米国特許第５,０７９,３５３
号）および化学／酵素的合成法の両方がこれらの化合物
について開発された(A. Venotら、PCT/CA92/00251)。

【０００４】これらの化合物の非常に複雑な合成法をそ
れらの対応するセレクチンとの結合親和性を保持または
改善しながら簡単にするため、幾つかの構造がすでに提
案されており、また合成されたものもある。例えば、ノ
イラミン酸の代わりに乳酸またはグリコール酸、および
／またはフコースはグリセロールまたはトリフルオロメ
チルフコース、および／またはＮ−アセチルグルコサミ
ンはグルコサミンまたはグルコースになっている（ＰＣ
Ｔ／ＵＳ９２／０９８７０）。ノイラミン酸とスルフ
ェートまたはホスフェートの置換もまた開示されている
（ＰＣＴ／ＣＡ９２／００２４５）。さらに、グルコサ
ミンと少なくとも２個の炭素原子からなる炭素鎖の置換
が開示されている（ＷＯ９２／１８６１０）。本発明
の技術分野において、わずかな変形を有する天然のシア
リル−ルイス−Ｘおよびシアリル−ルイス−Ａの有効で
大規模な酵素的合成法だけが開発されている(C. H. Won
gら、ＷＯ９２／１６６４０および米国特許第５,１６
２,５１３号）。しかしながら、これらの化合物は一方
ではセレクチンとの親和性が低く、また他方では生体内
安定性が低い（活性物質は経口的に投与できない）とい
う欠点を有する。

【０００５】これまでは、シアリル−ルイス−Ｘおよび
その誘導体の化学合成に関して、非常に多段階であるた
めあまり実用的でない合成法しかない。今までのとこ
ろ、アノマー糖の代わりにジオールまたは同様の基を有
する化合物の合成法はまだ開示されていない。ＷＯ９
２／１８６１０において、グルコサミンが種々の環状ジ
オールにより置換される構造が提案されている。それに
はこれらの化合物からオリゴまたは多価構造が合成でき
るかどうか、またその方法は記載されていない。すべて
の刊行物において、このために必要な結合は還元端部に
ある糖のアノマー位を介して存在し、それはＷＯ９２
／１８６１０においては置換されるため、この目的には
全く利用できない。

【０００６】対照的に、本発明の目的は天然のリガンド
と比べてひけを取らないまたはより強い受容体との相互
作用を有し、また天然のリガンドよりも容易に製造する
ことのできる、新規で生理学的により安定なセレクチン
リガンドを得ることである。さらに、本発明の目的はこ
れらの新規なセレクチンリガンドに基づいた、細菌性感
染、ウイルス性感染、転移腫瘍または炎症性過程を含む
疾患の治療または予防のための薬剤および診断剤を得る
ことである。

【０００７】本目的は本発明に従って下記により達成さ
れる：１．式Ｉ

【化６】 (式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂Ｘま
たはＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_mＸ¹であり、あるいは一緒になって
少なくとも１個の置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹を有する６
員の炭素環または複素環を形成し、Ｒ³はＯ、Ｓ、Ｈま
たは−ＣＨ₂ＯＸ²であり、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立
してＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸（Ｏ−α−Ｎ−
ＡＮＡ）、Ｏ−β−Ｎ−アセチルノイラミン酸（Ｏ−β
−Ｎ−ＡＮＡ）、Ｏ(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_nＣＯＯＨ、ＯＣＸ
³ ₂(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_nＣＯＯＨ、ＯＳＯ₃Ｈまたは他の一塩基
酸であり、Ｒ⁶はＨ、−ＯＨまたはＣ₁〜Ｃ₂₅−アルキル
であり、あるいはＲ³と一緒になって少なくとも１個の
置換基Ｘ⁴を有する６員の炭素環または複素環を形成し、
ＹはＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸（Ｏ−α−Ｎ−
ＡＮＡ）、Ｏ−β−Ｎ−アセチルノイラミン酸（Ｏ−β
−Ｎ−ＡＮＡ）、Ｏ(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_pＣＯＯＨ、ＯＣＸ
³ ₂(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_pＣＯＯＨ、ＯＳＯ₃Ｈまたは他の一塩基
酸であり、Ｚはピラノース、フラノースまたは開鎖ポリ
アルコールであり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立
して１〜２０の数であり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ
²およびＸ⁴はそれぞれ独立してＨ、−ＮＨ₂、−ＣＯＯ
Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₅−
アルキル、アリールまたは−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_qＸであ
り、Ｘ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₅−アルキルまたはアリールであ
り、あるいはＸ³ ₂は＝Ｏまたは＝Ｓであり、そしてＲ¹⁰
およびＲ¹¹はそれぞれ独立してＸまたは−ＣＨ₂Ｘであ
り、あるいは一緒になって少なくとも１個の置換基Ｘ⁴
を有する６員の炭素環または複素環を形成する）の化合
物〔但し、Ｎ−アセチル基の代わりに置換基Ｎ₃、ＮＨ₂
またはＯＨを有する、あるいはフコースの代わりにグリ
セロールを有する化合物シアリル−ルイス−Ｘ、シアリ
ル−ルイス−Ａおよびそれらの誘導体を除く〕。

【０００８】２．特にＲ³およびＲ⁶は一緒になってβ−
Ｄ−ガラクトシル基を形成することを特徴とする式Ｉの
化合物。３．好ましくは、Ｚがα−フコピラノシル基である。

【０００９】４．好ましくは、本目的は上記２および３
の特徴を有し、さらにＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラ
ミン酸基であり、そしてＲ¹およびＲ²がＨであることを
特徴とする式Ｉの化合物、すなわち

【化７】である。

【００１０】５．またはＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸基であり、そしてＲ¹およびＲ²が−ＣＨ₂Ｏ(Ｃ
Ｈ₂)₅ＣＨ₃であることを特徴とする式Ｉの化合物、すな
わち

【化８】である。６．または好ましくは、上記２および３の特徴を有し、
さらにＲ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭素環を形成
し、そして置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであることを
特徴とする式Ｉの化合物により達成される。

【００１１】７．特に、ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイ
ラミン酸基である、すなわち

【化９】である。

【００１２】８．またはＹがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−であ
る、すなわち

【化１０】である。

【００１３】９．上記２の特徴を有し、さらにＲ¹およ
びＲ²が一緒になって６員の炭素環を形成し、置換基
Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基であり、そしてＺがα−マンノシル
基であることを特徴とする化合物、すなわち

【化１１】である。

【００１４】１０．上記２の特徴を有し、さらにＲ¹お
よびＲ²が一緒になって６員の炭素環を形成し、置換基
Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基であり、そしてＺがα−グルコシル
基であることを特徴とする化合物、すなわち

【化１２】である。１１．上記２の特徴を有し、さらにＲ¹およびＲ²が一緒
になって６員の炭素環を形成し、置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸および
Ｒ⁹がＨであり、そしてＺが−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₂ＯＨ)₃であ
ることを特徴とする化合物。

【００１５】１２．好ましくは、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基である、すなわち

【化１３】である。

【００１６】１３．好ましくは、ＹがＯ−β−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基である、すなわち

【化１４】である。

【００１７】１４．上記３の特徴を有し、さらにＲ¹お
よびＲ²が一緒になって６員の炭素環を形成し、置換基
Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基であり、そしてβ−Ｄ−ガラクトシ
ル基が２−Ｏ−位においてヘキシル基により置換される
ことを特徴とする化合物、すなわち

【化１５】である。１５．Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭素環を形成
し、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、そして
Ｚがα−フコピラノシル基であることを特徴とする上記
１の式Ｉの化合物。１６．好ましくは、Ｒ⁴がＨであり、そしてＲ⁵が−ＯＨ
である。

【００１８】１７．特に、ＹはＯ−α−Ｎ−アセチルノ
イラミン酸基である、すなわち

【化１６】である。

【００１９】１８．ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミ
ン酸基である、すなわち

【化１７】である。１９．上記１５の特徴を有し、さらにＲ⁴およびＲ⁵がＨ
であることを特徴とする化合物。

【００２０】２０．好ましくは、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基である、すなわち

【化１８】である。

【００２１】２１．ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミ
ン酸基である、すなわち

【化１９】である。２２．上記１５の特徴を有し、さらにＲ⁴およびＲ⁵が−
ＣＨ₂ＯＨであることを特徴とする化合物。

【００２２】２３．好ましくは、ＹがＯ−α−Ｎ−アセ
チルノイラミン酸基である、すなわち

【化２０】である。

【００２３】２４．ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミ
ン酸基である、すなわち

【化２１】である。２５．上記１の特徴を有し、Ｒ¹およびＲ²が一緒になっ
て置換テトラヒドロピラン環を形成し、Ｒ⁷およびＲ⁸が
Ｈであり、Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_qＸであり、Ｚがα−
フコピラノシル基であり、Ｒ³およびＲ⁶が一緒になって
β−Ｄ−ガラクトシル基であり、そしてＹがＯ−α−Ｎ
−アセチルノイラミン酸基であることを特徴とする式Ｉ
の化合物。

【００２４】２６．好ましくは、Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(Ｃ
Ｈ₂)₅ＣＨ₃である、すなわち

【化２２】である。

【００２５】２７．Ｒ⁹が−ＣＨ₂ＯＨである、すなわち

【化２３】である。

【００２６】２８．Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｃ₆Ｈ₅であ
る、すなわち

【化２４】である。

【００２７】２９．さらに、本発明の目的は最初に、少
なくとも２個の隣接した官能基Ｌ¹およびＬ²と置換基Ｒ
¹およびＲ²を含有する受容体II

【化２５】の官能基を、少なくとも２個の官能基Ｌ³およびＬ⁴を含
有する供与体III

【化２６】（式中、一方の官能基Ｌ³は必要に応じて保護され、ま
た他方の官能基Ｌ⁴は場合により活性形態で存在する）
を１当量用いてアルキル化またはグリコシル化すること
により中間体化合物IV

【化２７】を製造し、その後、中間体化合物IVの保護されていない
官能基Ｌ²を、活性官能基Ｌ⁵を含有する供与体ＶＺ−Ｌ⁵ Ｖ（式中、他方の官能基は必要に応じて保護基を有する）
を用いてアルキル化、アシル化またはグリコシル化する
ことにより中間体化合物VI

【化２８】を製造し、そして最後に場合により中間体化合物VIと活
性官能基Ｌ⁶または保護基を含有する供与体VII Ｙ−Ｌ⁶ VII の反応およびその後のすべての保護基の除去による選択
的な脱保護および活性化を行なった後、式Ｉの化合物
（式中、他のすべての変数は上記１で定義された意味を
有する）を得ることからなる式Ｉの化合物の製造法によ
り達成される。

【００２８】３０．別法として、受容体IIを最初に供与
体Ｖ、次に供与体IIIと反応させて中間体化合物VIを得
ることができる。３１．さらに、本目的は式Ｉの化合物、また場合により
薬用賦形剤を含有する薬剤により達成される。３２．式Ｉの化合物は好ましくは、細菌性感染、ウイル
ス性感染、炎症性過程または転移腫瘍を含む疾患の治療
または予防のための薬剤の製造に適している。３３．式Ｉの化合物はまた、細菌性感染、ウイルス性感
染、炎症性過程または転移腫瘍を含む疾患の診断のため
の薬剤の製造に適している。

【００２９】本発明を下記で、特にその好ましい態様に
おいて詳細に説明する。「模擬体」なる用語は、オリゴ
糖、好ましくはシアリル−ルイス−Ｘまたはシアリル−
ルイス−Ａから生じる化合物として定義される； −天然由来でない１種以上の糖Ｘが置換される。この置
換はまた構造の単純化をもたらしうる； −１種以上の糖が糖の１種ではない化学基または化合物
により置換される。これらの化合物は好ましくはジ−ま
たはポリオールである。この置換もまた原構造の単純化
をもたらしうる； −オリゴ糖に存在する糖のα−配置がこの糖のβ−配置
により置換される、すなわちアノマー中心の立体化学が
変化する。

【００３０】本発明の炭水化物模擬体は簡単にでき、コ
ストを減らし、と同時により少ないグリコシド結合をも
たらし、従ってそれにより製品のより高い生理学的安定
性が得られる合成を可能にする。本発明の模擬体はさら
に、シアリル−ルイス−Ｘよりも天然の受容体、例えば
Ｅ−および／またはＰ−セレクチンに対する親和性が高
い。

【００３１】糖成分が単純アルコールにより置換される
場合、一方ではその合成コストが大幅に減少され、また
他方では模擬体もまた依然として様々な糖脂質／糖タン
パク質受容体に対して比較的高い親和性を有することが
できる。このことは例えばＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミンの（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオールによる置換により示されるように説明され
る。このキラルな化合物はヒドロキシル基を２個だけ有
する（Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン：４）。このジ
オールのＣ２対称の結果として、両方のヒドロキシル基
は等価である。従って、２個のヒドロキシル基のどちら
が最初に結合されるかどうかは関係ないので保護基なし
にこの成分を使用することができる。このようにして得
られた生成物は直接（保護基なしに）、次の結合に使用
することができる。酸素原子の数が減った結果、このジ
オールのヒドロキシル基はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサ
ミンよりも実質的に反応性が高く、またこのことは工程
数の減少および高収率をもたらす。

【００３２】（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロ
ヘキサンジオールの２個のヒドロキシル基はＮ−アセチ
ル−Ｄ−グルコサミンの３−および４−ヒドロキシル基
と同じ立体化学を有することが明白に示されうる。実際
に、このようにして得られた炭水化物模擬体はＥ−およ
びＰ−セレクチンの両方に対して親和性を有し、それは
シアリル−ルイス−Ｘよりも３倍高い。さらに、このこ
とは２−位のＮ−アセチル基および他のヒドロキシル基
は共に不必要であり、またセレクチン結合にとって不都
合でさえあるということを非常にはっきりと示してい
る。

【００３３】同様に、このことは本発明のすべての模擬
体にあてはまる。本明細書に記載されている誘導体の有
用性の他の重要な面は、グリコシド結合がアセタールで
あり、それは酸およびグリコシダーゼの何れによっても
分解することができるという事実に基づいている。

【００３４】ここに記載されているように、グリコシド
結合がエーテル結合により置換される場合、これはこれ
らの模擬体のより高い安定性をもたらしまたこのことは
可能であれば経口的に投与しうる医薬に関して重大な利
点である。グリコシド結合の代わりに、結合がエーテル
結合を介しているならば、立体選択的結合の問題もまた
第１アルコールの場合にあてはまらない。アルコールお
よび活性基のエーテル結合は２相系の相転移条件下、例
えばトルエンおよび水酸化ナトリウム水溶液の存在下で
結合される。これは好ましくは炭酸アルキルおよびクラ
ウンエーテルの添加、並びにＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ₂
Ｃｌ₂のような非プロトン溶媒中での強塩基によるアル
コールの脱プロトン化を伴なって行なわれる。その例と
しては、糖のペンタエリトリトールまたはグリセロール
による置換が挙げられる。例えば、Ｄ−ガラクトースが
グリセロールにより置換され、そして残りの第１ヒドロ
キシル基がシアリル化される場合、驚くべきことに天然
のものではないα−シアロシド（１８α）がβ−シアロ
シド（１８β）よりもＥ−およびＰ−セレクチンの両方
に対して高い結合親和性を有することがわかる。

【００３５】この事態はまた化合物１８αおよび１８β
を比較した場合にも見られる。シアリダーゼのα−シア
ロシドは分解することができず、また希鉱酸に対して非
常に安定であるため(Kuhn, Lutz, MacDonald, Chem. Be
r. 611〜617, 1966)、天然のβ−シアロシドと比較して
２つの点においてこれは同様に有利である。

【００３６】式Ｉの化合物の合成式Ｉを有する本発明の化合物は、少なくとも２個の隣接
した遊離のヒドロキシル基を有する商業的に入手できる
物質、例えばエチレングリコール、グリセロール、（１
Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオール
(Fluka)、または例えば２個の第１ヒドロキシル基上に
適当な基を有するＤ−トレイトール誘導体（例えば化合
物７）から出発して合成することができる。後者の例と
して、商業的に入手できる（−）−２,３−Ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｄ−トレイトールはジアルキル化され、そ
の後脱イソプロピリデン化される。これらの化合物とせ
いぜい１当量のグリコシル供与体（例えば酸触媒を用い
て非プロトン溶媒中でテトラアセチルガラクトシルトリ
クロロアセトイミデートと；R. R. Schmidt, Angew. Ch
em. 98, 213〜236(1986年))、ジカルボン酸モノエステ
ル（例えばジクロロメタン中でＤＣＣおよびＤＭＡＰを
使用してアジピン酸モノメチルと）、またはスペーサー
トリフレート（例えば炭酸カリウムおよびクラウンエー
テルを使用してジクロロメタン中、または臭化テトラブ
チルアンモニウムおよび水酸化ナトリウム溶液を使用し
て相転移条件下、モノアリル化プロパンジオールのトリ
フレートと）の反応によりモノグリコシル化生成物、モ
ノアシル化生成物またはモノアルキル化生成物を高収率
で得られる。特に、式Ｉの化合物は活性基、例えばトリ
フレート、トシレート、メシレート、臭化物、沃化物、
塩化物、活性エステル、カルボン酸塩化物、カルボン酸
イミダゾリドおよび／またはカルボン酸無水物を用いて
製造することができる。この後、第２ヒドロキシル基は
（例えば過ベンジル化グルコン酸を用いて）グリコシル
化され、または（例えば過ベンジル化ズルシトールのモ
ノトリフレートを用いて）アルキル化される。このよう
にして得られた完全に保護されたジ置換ジオール（また
はポリオール）はアリル保護基またはアセチル基の除去
後、酸性機能を有する。多くの天然のオリゴ糖の場合と
同様に、これは例えばＮ−アセチルノイラミン酸である
が、例えばまた乳酸、グリコール酸、グリセリン酸また
はクエン酸でもある。すべての保護基の除去後、生物学
的に活性な式Ｉの化合物が得られる。

【００３７】本発明の化合物が接着防止治療剤として使
用される場合、炎症ではそれらはＥＬＡＭ−１受容体が
白血球の表面上でシアリル−ルイス−Ｘ構造上の刺激さ
れた内皮細胞と結合するのを防止する。インフルエンザ
治療の場合、受容体ブロッカーはウイルスの細胞表面上
のノイラミン酸への接着、従ってウイルス粒子のエンド
サイトーシスもまた防止する。炭水化物模擬体を認識す
る受容体は好ましくは例えばヒトの細胞を含む哺乳動物
の細胞、細菌細胞またはウイルスの細胞表面上に発現す
るものである。ホルモンまたは毒素を認識する受容体も
また好ましい。セレクチン類に属する細胞表面受容体は
特に好ましい。

【００３８】炎症性疾患で発現する受容体はとりわけ好
ましく、例えばＬｅｕ−８（＝Ｌ−セレクチン＝ｇｐ９
０^mel＝ＬＡＭ−１＝ＬＥＣ−ＣＡＭ−１）、ＥＬＡＭ
−１（＝Ｅ−セレクチン）およびＧＭＰ−１４０（＝Ｐ
−セレクチン＝ＣＤ６２＝ＰＡＤＧＥＭ）である。

【００３９】本発明はＮ−アセチルグルコサミンが、キ
ラルな化合物の場合はそのヒドロキシル基の立体化学配
置がＮ−アセチルグルコサミンのそれと一致するＲ−Ｃ
ＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒ（例えばエチレングリコール、グ
リセロール、（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロ
ヘキサンジオール、Ｄ−トレイトール、１,２−ジデオ
キシグルコースなど）により置換される複合炭水化物模
擬体の合成を包含する。また、ガラクトースは適当な長
さのスペーサー、または適当な官能基を有する開鎖化合
物（例えばプロパンジオール、遊離のまたは置換された
第２ＯＨ基を有するグリセロール、遊離のまたは置換
ヒドロキシル基を有するペンタエリトリトール）により
置換されうる。さらに、α−グリコシド結合のあるノイ
ラミン酸はβ−グリコシド結合のある酸、または他の適
当な酸、例えばシンコン酸、クエン酸、グリコール酸、
乳酸などにより置換されうる。αＮＡＮＡ−（２→３）
−βＧａｌ単位を適当な基（例えばムチン酸）で置換す
ることもまた可能である。フコースはアラビノース、ラ
ムノース、Ｄ−ガラクトースのような他の糖だけでな
く、グルシトール、マンニトール、ペンタエリトリトー
ルなどによっても置換されうる。

【００４０】本発明の利点は次の通りである：・以前から知られている受容体ブロッカーと比較して、
明らかに容易に合成することができる；・本発明の合成法はコスト効果がよりいい；・本発明の受容体ブロッカーは従来技術から知られてい
る受容体ブロッカーと比較して複雑な分子ではない；・本発明の受容体ブロッカーは知られているシアリル−
ルイス−Ｘ分子よりもグリコシド結合の数が少なく；・またある場合にはＥ−および／またはＰ−セレクチン
に対してより高い親和性を有する。本発明の化合物はすべて今まで知られているセレクチン
（内皮および他の細胞表面上で発現し、特定の炭水化物
リガンドと結合する）のための潜在的なリガンドであ
る。

【００４１】白血球接着炎症性過程および他のサイトキンを活性化する状態にお
いて、微小循環中で遊走するかまたは微小循環をブロッ
クする白血球による組織破壊は重大な役割を果たす。も
っと先の疾患過程にとって重大である初期は、特に前お
よび後毛細血管領域における血流中の白血球の活性化で
ある。白血球が血液の軸方向の流れから離れると、白血
球の血管内壁、すなわち血管内皮への最初の接着が生じ
る。すべての白血球はその後に続く、すなわち血管壁を
通しての活性な移動および続いて起こる組織内の配向移
動が次の反応である（Harlan, J. M., 白血球−内皮相
互作用，Blood 65, 513〜525、1985年）。

【００４２】この受容体が媒介する白血球と内皮細胞の
相互作用は炎症性過程の初期徴候と考えられる。すでに
生理学的に発現した接着分子の他に、炎症を起こす媒介
物質（ロイコトリエン、ＰＡＦ）およびサイトキン（Ｔ
ＮＦ−α、インターロイキン）の作用下に、細胞上で接
着分子の一時的に類別された大量発現が生じる。これら
は現在、３つの群に分けられる：１．免疫グロブリン遺
伝子上科、２．インテグリンおよび３．セレクチン。接
着はＩｇ遺伝子上科とタンパク質−タンパク質結合の分
子間で起るが、セレクチン間の協同においてはレクチン
−炭水化物結合が優勢である（Springer, T. A., 免疫
系の接着受容体，Nature 346，425〜434,1990年；Huge
s, G., 細胞接着分子−万能薬の手がかり，Scrips Maga
zine 6, 30〜33, 1993年；Springer, T. A., リンパ球
再循環および白血球遊出のための交通信号，The multis
tep paradigm, Cell 76, 301〜314, 1994年）。

【００４３】方法：白血球の誘発された接着は生体内顕
微鏡検査技術を使用してラットの腸間膜において定量さ
れる(Atherton A. およびBorn G. V. R., 循環する多形
核白血球の血管壁への接着性の定量検査，J. Physiol.
222, 447〜474, 1972年；Seiffge、炎症現象における受
容体が媒介する白血球と内皮細胞の相互作用の検査法，
生物医学的研究における動物実験のための置換および置
換法，Schoeffl, H. ら(編者）、Springer,，1995(出
版))。吸入エーテル麻酔下、ウレタンの筋肉内注射（体
重１kgあたり１.２５mg）により連続麻酔を開始する。
血管（物質注入のために大腿静脈、そして血圧測定のた
めに頚動脈）を露出させた後、カテーテルをそれらの中
に結びつける。この後、対応する透明な組織（腸間膜）
を文献で知られている標準法に従って取り出し、顕微鏡
の載物台の上に置き、そして３７℃の温かい流動パラフ
ィンで被覆する（Menger, M. D. およびLehr, H., 試験
管内から生体内まで及ぶ生体内顕微鏡検査のスコープお
よび透視画法，Immunology Today 14, 519〜522、199
3)。試験物質の動物への投与は静脈内（１０mg／kg）で
行なわれる。血液細胞接着の実験的増加は試験物質を投
与してから１５分後、リポ多糖（ＬＰＳ、１５mg／kg）
全身投与によるサイトキン活性化により誘発される(Fos
ter S. J., McCormick L. M., Ntolosi B. A. およびCa
mpbell D., LPSで刺激されたネズミ、ラットおよびヒト
の血液によるＴＮＦ−αの産生およびその薬理学的調
節，Agents and Actions 38, C77〜C79, 1993, 18.01.1
995)。このようにしてひき起こされる白血球の内皮への
接着の増大は直接生体顕微鏡検査により、または蛍光染
料を用いて定量する。すべての測定操作をビデオカメラ
により記録し、ビデオレコーダーに保存する。６０分間
にわたって、回転する白血球の数（すなわち、流れる赤
血球よりも遅いすべての目に見える回転する白血球）お
よび内皮に接着する白血球の数（５秒より長い滞留期
間）を１０分毎に測定する。実験終了後、麻酔をかけた
動物はＴ６１の全身注入により興奮させることなく、苦
痛を与えずに殺す。検討するために、それぞれの場合に
おいて８匹の処置動物と８匹の未処置動物（対照群）の
結果を比較する（百分率によるデータ）。

【００４４】結果：試験物質（１０mg／kg）の投与後の
白血球接着の阻害率〔％〕（丸括弧内：回転する白血球
の阻害率〔％〕）試験物質７ｅ５６.２（２５.７）７ｆ６４.６（８４.７）７ｇ８６.９（３７.８）７ｈ２０.８（６２.８）可溶性の組換え接着分子におけるＨＬ６０細胞接着ア
ッセイ１．９６穴のマイクロタイター試験プレート(Nunc Maxi
sorb)を５０mMのトリス（pH９.５）で希釈（１＋１０
０）された１００μｌのヤギの抗ヒトＩｇＧ抗体（Sigm
a）と一緒に室温で２時間インキュベートする。抗体溶
液を除去した後、ＰＢＳで１回洗浄する。２．１５０μｌの阻止緩衝液を穴の中で室温で１時間放
置する。阻止緩衝液の組成は０.１％のゼラチン、１％
のＢＳＡ、５％の仔ウシ血清、０.２mMのＰＭＳＦ、０.
０２％のアジ化ナトリウムである。阻止緩衝液を除去し
た後、ＰＢＳで１回洗浄する。

【００４５】３．適当にトランスフェクションを行なっ
て発現させたＣＯＳ細胞からのそれぞれ１００μｌの細
胞培養上澄み液を穴の中にピペットで移す。室温で２時
間インキュベートする。細胞培養上澄み液を除去した
後、ＰＢＳで１回洗浄する。４．２０μｌの結合緩衝液を穴に加える。結合緩衝液の
組成は５０mMのＨＥＰＥＳ（pH７.５）、１００mMのＮ
ａＣｌ、１mg／mlのＢＳＡ、２mMのＭｇＣｌ₂、１mMの
ＣａＣｌ₂、３mMのＭｎＣｌ₂、０.０２％のアジ化ナト
リウム、０.２mMのＰＭＳＦである。５μｌの試験物質
をこれにピペットで移し、プレートを回して混合し、そ
して室温で１０分間インキュベートする。

【００４６】５．１mlあたり２００,０００個の細胞を
含有する５０mlのＨＬ６０細胞培養物を３５０ｇで４
分間遠心分離する。ペレットを１０mlのＲＰＭＩ１６
４０中で再懸濁し、細胞を再び遠心分離する。細胞を標
識するために、５０μｇのＢＣＥＣＦ−ＡＭ（分子プロ
ーブ）を５μｌの無水ＤＭＳＯに溶解し、次に１.５ml
のＲＰＭＩ１６４０をＢＣＥＣＦ−ＡＭ／ＤＭＳＯ溶
液に加える。この溶液を使用して細胞を再懸濁し、３７
℃で３０分間インキュベートする。３５０ｇで２分間遠
心分離した後、標識細胞ペレットを１１mlの結合緩衝液
中に再懸濁し、そして再懸濁した細胞を１００μｌずつ
に分けてマイクロタイタープレートの穴に入れる。プレ
ートを室温で１０分間放置して、試験プレートの底に細
胞を沈降させる。この間に、細胞は被覆プラスチックに
接着する機会を有する。

【００４７】６．試験を停止するため、マイクロタイタ
ープレートを停止緩衝液（２５mMのトリス（pH７.
５）、１２５mMのＮａＣｌ、０.１％のＢＳＡ、２mMの
ＭｇＣｌ₂、１mMのＣａＣｌ₂、３mMのＭｎＣｌ₂、０.０
２％のアジ化ナトリウム）に４５°の角度で完全に浸漬
する。逆さにして停止緩衝液を穴から除去し、そしてこ
の手順をさらに２回繰り返す。７．穴の中にしっかりと接着しているＢＣＥＣＦ−ＡＭ
−標識細胞の測定は細胞蛍光光度計(Millipore)を用い
て、設定感度４、励起波長４８５／２２０nmおよび発光
波長５３０／２５０nmで行なわれる。

【００４８】結果：

【表１】従って、本発明の化合物は接着防止治療に使用すること
ができ、また炎症の場合、ＥＬＡＭ−１受容体が白血球
の表面上でシアリル−ルイス−Ｘ構造上の刺激された内
皮細胞と結合するのを防止する。インフルエンザ治療の
場合、本発明の化合物はウイルスの細胞表面上のノイラ
ミン酸への接着、従ってウイルス粒子のエンドサイトー
シスもまた防止する。

【００４９】これらの事実からセレクチンが媒介する疾
患の予防、診断または治療の可能性が生じる。これらの
疾患の例としては次のようなものが挙げられる：１．自己免疫疾患リウマチ性関節炎、多発性硬化症、炎症性骨疾患、狼
瘡、重症筋無力症、アレルギー、骨関節炎、喘息、接着
性皮膚炎、乾癬、成人呼吸障害症候群、移植組織拒絶反
応。２．感染鼻炎、インフルエンザ、ヘリコバクターピロリ、マラリ
ア、敗血症性ショック。３．癌結腸直腸、胸部、卵巣、前立腺。４．中枢神経系発作、外傷。５．再灌流損傷心筋梗塞、血管形成、不安定狭心症、全身性ショック。６．その他骨粗鬆症、創傷および重い熱傷。

【００５０】本発明の医薬は一般に静脈内的、経口的ま
たは非経口的に、あるいは移植錠として投与されるが、
さらに原則として直腸的使用もまた可能である。適当な
固体状または液状の医薬製剤は例えば顆粒剤、散剤、錠
剤、コーチング錠、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤、滴剤またはアン
プル形態の注射剤であり、また活性化合物の放出が引き
延ばされた製剤でもあり、これらの製造においては、賦
形剤、添加剤および／または補助剤、例えば崩壊剤、結
合剤、コーチング剤、膨潤剤、滑剤、潤滑剤、芳香剤、
甘味剤または可溶化剤が通常使用される。しばしば使用
される基剤または補助剤の例としては炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール、他の糖
類、タルク、牛乳のタンパク質、ゼラチン、スターチ、
ビタミン、セルロース、その誘導体、動物油、植物油、
ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば滅菌水、ア
ルコール、グリセロールおよび多価アルコールが挙げら
れる。

【００５１】製剤は好ましくは投与単位で製造され、投
与される。固体状の投与単位は錠剤、カプセル剤および
坐剤である。患者の治療において、化合物の活性、投与
方法、疾患の性質、その程度、患者の年令および体重に
応じて、それぞれ異なった１日量が必要である。しかし
ながら、特定の状況下では高めまたは低めの１日量が適
当である。１日量の投与は単一投与単位または幾つかの
より小さな投与単位の形態で１回投与することにより、
また細分された投与量を特定の間隔で多数回投与するこ
とにより行われる。投与される１日量はさらに、疾患の
経過中に発現した受容体の数に依存する。疾患の初期段
階では極くわずかの受容体が細胞表面上に発現するだけ
なので、投与される１日量は重症の患者の場合よりも低
いと考えられる。

【００５２】本発明の医薬は本発明の化合物を慣用の賦
形剤、さらに場合により添加剤および／または補助剤を
使用して適当な投与形態にすることにより製造される。
本発明の化合物はまた、接近し難く、十分な免疫原性が
ない、または未知のリガンドの診断測定のための抗体の
産生に適している。多くの自己免疫疾患および腫瘍にお
いて、細胞膜上の特定のリガンドまたは抗原はかなり調
節される。しかしながら、これらはしばしば知られてお
らず、純粋な形態で単離することができず、またはそれ
らから抗体を産生するのに十分な免疫原性がない。

【００５３】本発明の化合物は天然で未知の、または接
近し難いリガンドのエピトープと交差反応する抗体の産
生に使用することができる。このようにして産生した抗
体は診断の他に治療にも使用されることが考えられる
（A. N. Houghton, D. A. Scheinberg, Semin. Oncol.
13, 165〜179(1986年)；W. C. Eckelmann, モノクロナ
ール抗体を用いたヒトの腫瘍の生体内診断および治療、
Pergamon Press, London1988；M. H. Ravindranath, D.
L. Morton, R. F. Irie, Cancer Res. 49, 3891〜3897
(1989年))。

【００５４】

【実施例】

使用される略語ＡｃアセチルＡｌｌアリルＢｎベンジルＤＭＦジメチルホルムアミドＤＭＳＯジメチルスルホキシドＤＭＴｒ４,４′−ジメトキシトリチルＨｅｘｎ−ヘキシルＮＡＮＡＮ−アセチルノイラミン酸ＰｄＣ活性炭素上のパラジウムＴＢＡＢｒ臭化テトラブチルアンモニウムＴｆ₂Ｏ無水トリフルオロメタンスルホン酸ＴＭＳＯＴｆトリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリル

【００５５】実施例１ａ）エチレングリコールモノ−Ｏ−２,３,４−トリ−
Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド（２ａ）の合成ＴＭＳＯＴｆの０.１Ｍ溶液（２.８ml）を少量のジエチ
ルエーテル／ジクロロメタン（１：１）中におけるＯ−
（２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−
α／β−Ｄ−ガラクトピラノシル）トリクロロアセトイ
ミデート（１.５ｇ、２.７７ミリモル）およびエチレン
グリコール（３１０μｌ、５.５５ミリモル）の溶液に
滴加した。３０分後、混合物を炭酸水素ナトリウム固体
（０.５ｇ）で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮し
た、フラッシュクロマトグラフィー〔トルエン／アセト
ン(４：１)〕後、化合物２ａ（８９０mg、７３％）を得
た。 ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.98, 2.07，2.08
(3s, 9H, 30Ac), 2.35(bs,1H, OH), 5.02(dd, 1H, 3-
H), 5.21(dd, 1H, 2-H), 5.45(dd, 1H, 4-H)。ｂ）エチレングリコールＯ−（２,３,４−トリ−Ｏ−
ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−２,３,４−トリ
−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド（３ａ）の合成２ａ（８６５mg、１.９６ミリモル）の溶液をＤＭＦ／
ジクロロメタン（１：５、４８ml）中でモレキュラーシ
ーブ４Ａ、ＴＢＡＢｒ（２１８mg、９６８ミリモル）お
よびＣｕＢｒ₂（１.１８ｇ、５２９ミリモル）と一緒に
１時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（２ml）中にお
けるチオエチルＯ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β
−Ｌ−フコピラノシド（１.４１ｇ、２.９４ミリモル）
の溶液を加えた。２４時間後、混合物を多孔質珪藻土を
通して濾過し、ジクロロメタンですすぎ、そして炭酸水
素ナトリウム、次いで水で洗浄した。濃縮およびクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）により
３ａ（１.３ｇ、７７％）を得た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.08(d, 3H, 6-H フコピ
ラノシル), 1.96, 1.99, 2.03(3s, 9H, 3OAc), 5.16(d
d, 1H, 2-H ガラクト), 5.41(dd, 1H, 4-H ガラクト)。

【００５６】ｃ）エチレングリコールＯ−（２,３,４
−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル）−６
−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド(４ａ)の
合成メタノール（１００ml）中における３ａ（１.３ｇ、１.
５２ミリモル）の溶液を１Ｍナトリウムメトキシド溶液
で処理した。３時間後、混合物をアンバーライトＩＲ−
１２０で中和し、濾過し、そして真空下で濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノ
ール＝２０：１）により４ａ（８５２mg、７７％）を得
た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.10(d, 3H, 6-Hフコピ
ラノシル), 2.48, 2.53(2d, 2H, 2OH)。ｄ）エチレングリコールＯ−（α−Ｌ−フコピラノシ
ル）−（５−アセトアミド−３,５−ジデオキシ−Ｄ−
グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロン
酸）−（２−３）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５
ａ）の合成Ｎ−ヨードスクシンイミド（７７０mg、３.４２ミリモ
ル）およびトリフルオロメタンスルホン酸（３０μｌ、
０.３４ミリモル）を−４０℃でジクロロメタン／アセ
トニトリル（１８ml、５：４）中における４ａ（８３２
mg、１.１４ミリモル）、メチルＳ−（メチル−５−ア
セトアミド−２,４,７,８,９−ペンタ−Ｏ−アセチル−
３,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２
−ノヌロピラノシロネート）（８９１mg、１.７１ミリ
モル）およびモレキュラーシーブ（３Ａ）の混合物に加
えた。２時間後、深赤色の溶液を炭酸水素ナトリウム
（０.５ｇ）で中和し、濾過し、ジクロロメタン（１０
０ml）で洗浄した。それを２０％濃度のチオ硫酸ナトリ
ウム溶液（１００ml）および水（５０ml）と一緒に振盪
して抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
した。残留物をメタノール（４０ml）に溶解し、そして
１Ｍナトリウムメトキシド溶液で処理した。４時間後、
混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和し、濾過
し、そして真空下で濃縮した。ラクトンをフラッシュク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１
５：１→１０：１→９：１→８：１→７：１）により単
離し、メタノール／ジオキサン（６：１、６６ml）に取
り、パラジウム化炭素（１０％、３５０mg）で処理し、
そして水素雰囲気下で２４時間水素化した。混合物を濾
過し、濾過ケークをメタノールですすぎ、濾液を真空下
で濃縮した。残留物をメタノール（２５ml）に取り、１
Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５ml）で処理した。アンバー
ライトＩＲ−１２０で中和し、真空下で濃縮し、バイオ
ゲルクロマトグラフィー処理した後、化合物５ａ（１９
０mg、４１％）を得た。¹ H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝1.03(d, 3H, 6-Hフコピラ
ノシル), 1.62(dd, 1H,3-H_nana), 1.85(s, 3H, NAc),
2.58(dd, 1H, 3-H_nana), 4.34(d, 1H, 1-Hガラクト),
4.75(d, 1H, 1-Hフコピラノシル)。

【００５７】実施例２ａ）（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオール−モノ−Ｏ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル
−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２
ｂ）の合成化合物２ｂを２ａと同様にして合成した。ｂ）（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−シクロヘキサンジオ
ールＯ−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フ
コピラノシル）−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−６−
Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３ｂ）の
合成化合物３ｂを３ａと同様にして合成した。ｃ）（１Ｒ,２Ｒ）−トランスシクロヘキサンジオー
ルＯ−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコ
ピラノシル）−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド（４ｂ）の合成化合物４ｂを４ａと同様にして合成した。ｄ）（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオールＯ−（α−Ｌ−フコピラノシル）−（５−ア
セトアミド−３,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−
Ｄ−ガラクト−２−ノヌロトリピラノシロン酸）−（２
−３）−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（５ｂ）の合成化合物５ｂを５ａと同様にして製造した。¹ H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝0.98(d, 3H, 6-H フコピラ
ノシル), 1.04(m, 4H,4-H シクロヘキサン, 5-Hシクロ
ヘキサン), 1.51, 193(2m, 4H, 3-Hシクロヘキサン, 6-
Hシクロヘキサン), 1.68(dd, 1H, 3-H_nana), 1.84(s, 3
H, NAc), 2.55(dd, 1H, 3-H_nana), 3.94(dd, 1H), 4.38
(d, 1H, 1-Hガラクト), 4.45(m, 1H, 5-Hフコピラノシ
ル), 4.79(d, 1H, 1-Hフコピラノシル)。

【００５８】実施例３ａ）１,４−Ｏ−ｎ−ヘキシル−２,３−Ｏ−イソプロ
ピリデン−Ｄ−トレイトール（６）の合成ブロモヘキサン（１３ml、９２.４ミリモル；２４時間
後、さらに１３ml）を(−)−２,３−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−トレイトール（５.０ｇ、３０.８ミリモ
ル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５.２３
ｇ、１５.４ミリモル）、トルエン（６０ml）および５
０％濃度の水酸化ナトリウム溶液（５０ml）の混合物に
撹拌しながら加えた。合計４８時間後、水（１００ml）
およびヘキサン（２００ml）を加え、混合物を１０分間
撹拌し、そして有機相を分離し、水（５０ml）で洗浄し
た。ドライアイスを洗浄水が中性になるまで有機相に加
えた。有機相を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：１）により精製し
た。収量：８.３ｇ（８１％）。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝0.89(2dd, 6H, 2Me), 1.
29(m, 12H, 6CH₂), 1.42(s, 6H, 2Me イソプロピリデ
ン), 1.58(m, 4H, 2CH₂), 3.47(m, 4H, 2CH₂), 3.56(m,
4H, 2CH₂), 3.97(m, 2H, 2-H, 3-H)。ｂ）１,４−Ｏ−ヘキシル−２,３−Ｄ−トレイトール
（７）の合成５０％濃度の酢酸（４００ml）中における６（８.３
ｇ、２４.９６ミリモル）の溶液を９０℃で４時間撹拌
した。混合物を真空下で濃縮し、短シリカゲルカラム
（トルエン／アセトン＝５：１）上で精製した。収量：
７.０ｇ（９６％）。ｃ）１,４−Ｏ−ｎ−ヘキシル−２,３−Ｄ−トレイト
ールモノ−Ｏ−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ
−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（２ｃ）の合
成化合物２ｃを２ａと同様にして７から合成した。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝0.88(m, 6H, 2Me), 1.29
(m, 12H, 6CH₂), 1.97, 2.04, 2.04(3s, 9H, 3OAc), 2.
88(d, 1H, OH), 5.01(dd, 1H, 3-H), 5.16(dd,1H, 2-
H), 5.46(dd, 1H, 4-H)。ｄ）１,４−Ｏ−ｎ−ヘキシル−２,３−Ｄ−トレイト
ールＯ−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フ
コピラノシル）−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｏ−
ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３ｃ）の合成化合物３ｃを３ａと同様にして合成した。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.08(d, 3H, 6-Hフコピ
ラノシル), 1.96, 1.99, 2.03,(3s, 9H, 3OAc), 5.16(d
d, 1H, 2-Hガラクト), 5.41(dd, 1H, 4-Hガラクト)。ｅ）１,４−Ｏ−ｎ−ヘキシル−２,３−Ｄ−トレイト
ールＯ−（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フ
コピラノシル）−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド（４ｃ）の合成化合物４ｃを化合物４ａと同様にして合成した。ｆ）１,４−Ｏ−ｎ−ヘキシル−２,３−Ｄ−トレイト
ールＯ−（α−Ｌ−フコピラノシル）−（５−アセトア
ミド−３,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノヌロピラノシロン酸）−（２→３）−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド（５ｃ）の合成化合物５ｃを５ａと同様にして合成した。¹ H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝0.72(m, 6H, 2Me), 1.04
(d, 3H, 6-Hフコピラノシル), 1.15(m, 12H, 6CH₂), 1.
40(m, 4H, 2CH₂), 1.74(dd, 1H, 3-H_nana), 1.88(s, 3
H, NAc), 2.58(dd, 1H, 3-H_nana), 4.38(d, 1H, 1-Hガ
ラクト), 4.91(d,1H, 1-Hフコピラノシル)。

【００５９】実施例４ａ）Ｄ−α／β−イソプロピリデングリセロール／γ
−アリルエーテル（８）の合成Ｄ−α／β−イソプロピリデングリセロールを２５〜３
０℃でＤＭＦ（８０ml）、臭化アリル（８.１８ml、９
６.７２ミリモル）および水素化ナトリウム（２.５１
ｇ、１０４.７８ミリモル）の混合物に加えた。１８時
間後、メタノール（１.５ml）、そして３０分後に水
（５００ml）を加えた。水相をエーテル（３×３００m
l）で抽出し、合一した有機抽出物を水（３×３００m
l）で洗浄し、濃縮し、クロマトグラフィー処理（ヘキ
サン／酢酸エチル＝５：１）した。１１.７８ｇ（７１
％）の８を得た。ｂ）（Ｒ）−３−アリルオキシ−１,２−プロパンジ
オール（９）の合成８（１１.７８ｇ、６８.５ミリモル）および５０％濃度
の酢酸（５００ml）の混合物を６０℃で３時間加温し
た。次に、それを真空下で濃縮し、残留物を連続的にト
ルエンで３回蒸留した。８.５ｇ（９５％）の９を得
た。ｃ）（Ｒ）−３−アリルオキシ−１−ジメトキシトリ
チルオキシ−２−プロパノール（１０）の合成９（８.３ｇ、６３.３６ミリモル）、ピリジン（１５０
ml）および塩化ジメトキシトリチル（２１.５ｇ、６３.
３６ミリモル）の混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、残
留物をジクロロメタン（３００ml）に溶解し、溶液を
１.２％濃度の炭酸水素ナトリウム溶液（５００ml）お
よび水（３×１００ml）で洗浄した。有機相を濃縮し、
クロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル＝３：
１＋１％トリチルアミン）した。収量：２６.１ｇ（９
５％）。ｄ）（Ｒ）−３−アリルオキシ−２−ベンジルオキシ
−１−ジメトキシトリチルオキシプロパン（１１）１０（２２ｇ、５０.６９ミリモル）をＤＭＦ（１００m
l）、臭化ベンジル（１０.４ｇ、６０.８３ミリモル）
および水素化ナトリウム（１.５８ｇ、６５.９ミリモ
ル）の混合物に加えた。１８時間後、メタノール（１０
ml）、そしてさらに３０分後、水（４００ml）を加え
た。混合物をエーテル（３×２５０ml）で抽出し、合一
した有機抽出物を水（３×２５０ml）で洗浄した。濃縮
およびフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝７：１→５.５：１→４：１）により１１（２
３.４７ｇ、８８％）を得た。

【００６０】ｅ）（Ｒ）−３−アリルオキシ−２−ベ
ンジルオキシ−１−プロパノール（１２）化合物１１（２３.４７ｇ、４４.８ミリモル）を１５分
間５０％濃度の酢酸（５００ml）で処理した。真空下で
濃縮し、クロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝５：１→４：１→３：１→２：１）して１２（８.
９５ｇ、９０％）を得た。ｆ）３−アリルオキシ−２−ベンジルオキシ−１−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシプロパン（１３ａ）
の合成トリフルオロメタンスルホン酸（５.９５ml、３６.３ミ
リモル）を−３０℃でジクロロメタン（１３０ml）およ
びピリジン（３.１９ｇ、４０.３ミリモル）の混合物に
滴加した。次に、ジクロロメタン（６０ml）中における
化合物１２（８.９５ｇ、４０.３ミリモル）を−２５℃
で滴加した。混合物を室温まで戻し、真空下で濃縮し、
そして残留物をクロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢
酸エチル＝６：１）した。１３ａ（１３ｇ、９１％）を
得た。ｇ）３−アリルオキシ−２−ベンジルオキシ−１−
（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオール）プロパノール（１４ａ）の合成５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液（８ml）および１
３ａ（３.０５ｇ、８.６ミリモル）をトルエン（８０m
l）中における（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シク
ロヘキサンジオール（１ｇ、８.６ミリモル）および臭
化テトラブチルアンモニウム（１.３９ｇ、４.３ミリモ
ル）の混合物に加えた。混合物を一晩撹拌し、エーテル
で希釈し、水で洗浄し、そして有機相をドライアイスで
中和した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝４：１→３：１）により１４ａ（１.８
ｇ、６５％）を得た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.20(m, 4H, 5-Hシクロ
ヘキサン, 6-Hシクロヘキサン), 1.70, 2.0(2m, 2×2H,
3-Hシクロヘキサン, 6-Hシクロヘキサン), 3.04, 3.42
(2m, 2×1H, 1-Hシクロヘキサン, 2-Hシクロヘキサン),
3.5〜3.86(m, 5H, 1,2,3-H プロパン), 4.0(m, 2H, CH
₂=CH-CH ₂, 4.68(2d, 2H, CH ₂Bn), 5.2(m,2H, CH ₂=CH-CH
₂), 5.9(m, 1H, CH₂-CH-CH₂), 7.3(m, 5H, Ph)。

【００６１】ｈ）３−アリルオキシ−２−ベンジルオ
キシ−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シ
クロヘキサンジオール）−（α−トリベンジルフコピラ
ノシル）プロパノール（１５ａ）の合成化合物１５ａを３ａと同様にして合成した。ｉ）３−ヒドロキシ−２−ベンジルオキシ−１−（Ｏ
−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジ
オール）−（α−トリベンジルフコピラノシル）プロパ
ノール（１６ａ）の合成ＤＢＵ（０.１３ml）およびウイルキンソン触媒（０.４
８ｇ、０.５２ミリモル）をエタノール／水（９：１、
１００ml）中における１５ａ（３.８４ｇ、５.２１ミリ
モル）の溶液に加えた。混合物を４０分間還流しながら
沸騰させ、濃縮し、そして残留物を短シリカゲルカラム
（ヘキサン／酢酸エチル＝７：２）上でクロマトグラフ
ィー処理した。残留物（３.９ｇ）をアセトン／水
（９：１、２０ml）に溶解し、酸化水銀(II)(１.９ｇ）
およびアセトン／水（９：１、４０ml）中における塩化
水銀(II)（１.９ｇ、７.０３ミリモル）の溶液で処理し
た。３時間後、反応混合物を多孔質珪藻土を通して吸引
濾過し、そしてクロロホルム（２００ml）ですすいだ。
濾液を３０％濃度の沃化カリウム溶液（３×３０ml）で
洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１→２：
１）により１６ａ(２.７４ｇ、７６％)を得た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.06(d, 3H, 6-Hフコピ
ラノシル), 2.22(6, 1H, OH), 4.97(dd, 1H, 4-Hガラク
ト)。

【００６２】ｊ）３−（メチル５−アセトアミド−
２,４,７,８,９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３,５−ジデ
オキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロ
ピラノシロネート）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｏ−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール）−（α−トリベンジルフコピラノシル）プロパノ
ール（１７ａα）および３−（メチル５−アセトアミド
−２,４,７,８,９−ペンタ−Ｏ−アセチル−３,５−ジ
デオキシＤ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロ
ピラノシロネート）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｏ−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール）−（β−トリベンジルフコピラノシル）プロパノ
ール（１７ａβ）の合成化合物１６ａ（０.４ｇ、０.５７ミリモル）を５ａに記
載のようにしてアセトニトリル中でシアリル化した。中
圧クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝
８０：１→５０：１）により１７ａα（２３３mg、３５
％）およびその対応するβ−シアロシド１７ａβ（１２
０mg、１８％）を得た。溶媒としてジクロロメタンを使
用し、そして／または高めの温度、せいぜい室温で、β
−グリコシドの割合を増加させることができる。

【００６３】ｋ）３−（５−アセトアミド−３,５−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノ
ヌロピラノシロン酸）−２−ベンジルオキシ−１−（Ｏ
−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジ
オール）−（α−トリベンジルフコピラノシル）プロパ
ノール（１８α）および３−（５−アセトアミド−３,
５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２
−ノヌロピラノシロン酸）−２−ベンジルオキシ−１−
（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサ
ンジオール）−（β−トリベンジルフコピラノシル）プ
ロパノール（１８β）の合成化合物１８αおよび１８βを５ａに記載のようにして脱
保護した。 18α：¹H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝1.04(d, 3H, 5-Hフ
コピラノシル), 1.60(dd, 1H, 3-H_nana), 1.87(s, 3H,
NAc), 2.56(dd, 1H, 3-H_nana), 4.88(d, 1H, 1-Hフコピ
ラノシル) 18β：¹H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝1.03(d, 3H, 6-Hフ
コピラノシル), 1.49(dd, 1H, 3-H_nana), 1.88(s, 3H,
NAc), 2.23(dd, 1H, 3-H_nana), 4.89(d, 1H, 1-Hフコピ
ラノシル)。

【００６４】実施例５ａ）３−アリルオキシ−１−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシプロパン（１３ｂ）の合成１．１,３−プロパンシジオール（１０ml、１３８ミリ
モル）、臭化アリル（７.６ml、９０ミリモル）、炭酸
カリウム（１３.８ｇ、１００ミリモル）およびジベン
ゾ−１８−クラウン−６（２１mg、０.６ml）の混合物
を２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そして
クロマトグラフィー処理（ヘキサン／酢酸エチル）し
た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝0.86(m, 2H, CH₂), 2.46
(m, 1H, OH), 3.62(m,2H, CH₂), 3.76(m, 2H, CH₂), 3.
98(m, 2H, CH ₂CH=CH₂), 5.20(m, 2H, CH₂CH=CH ₂), 5.90
(m, 1H, CH₂CH ₂=CH₂)。２．トリフルオロメタンスルホネート（０.５４ml、３.
３２ミリモル）を−３０℃でジクロロメタン（１２ml）
およびピリジン（０.３ml、３.７ミリモル）の混合物に
滴加した。次に、ジクロロメタン（６ml）中における１
−アリルオキシ−３−プロパノール（４３０mg、３.７
ミリモル）を−２５℃で滴加した。混合物を室温まで戻
し、真空下で濃縮し、そして残留物をクロマトグラフィ
ー処理（ヘキサン／酢酸エチル＝６：１）した。１３ｂ
（０.５６ｇ、６１％）を得た。ｂ）３−アリルオキシ−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−
トランス−１,２−シクロヘキサンジオール）プロパノ
ール（１４ｂ）の合成化合物１４ｂを１４ａと同様にして１３ｂから製造し
た。

【００６５】ｃ）３−アリルオキシ−１−（Ｏ−（１
Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオー
ル）−（α−トリベンジルフコピラノシル）プロパノー
ル（１５ｂ）の合成化合物１５ｂを３ａと同様にして合成した。ｄ）３−ヒドロキシ−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−ト
ランス−１,２−シクロヘキサンジオール）−（α−ト
リベンジルフコピラノシル）プロパノール（１６ｂ）の
合成化合物１６ｂを１６ａと同様にして合成した。ｅ）３−（メチル５−アセトアミド−２,４,７,８,９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−３,５−ジデオキシ−Ｄ−グ
リセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロネー
ト）−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シ
クロヘキサンジオール）−（α−トリベンジルフコピラ
ノシル）プロパノール（１７ｂα）および３−（メチル
５−アセトアミド−２,４,７,８,９−ペンタ−Ｏ−アセ
チル−３,５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノヌロピラノシロネート）−１−（Ｏ−
（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−シクロヘキサンジオ
ール）−（β−トリベンジルフコピラノシル）プロパノ
ール（１７ｂβ）の合成化合物１７ｂαおよび１７ｂβ
を１７ａまたは５ａと同様にして合成した。

【００６６】ｆ）３−（５−アセトアミド−３,５−
ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノ
ヌロピラノシロン酸）−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−ト
ランス−１,２−シクロヘキサンジオール）−（α−ト
リベンジルフコピラノシル）プロパノール（１９α）お
よび３−（５−アセトアミド−３,５−ジデオキシ−Ｄ
−グリセロ−β−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシロ
ン酸）−１−（Ｏ−（１Ｒ,２Ｒ）−トランス−１,２−
シクロヘキサンジオール）−（β−トリベンジルフコピ
ラノシル）プロパノール（１９β）の合成化合物１９αおよび１９βを５ａと同様にして合成し
た。 18bα：¹H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝1.05(d, 3H, 6Hフ
コピラノシル), 1.65(dd, 1H, 3-H_nana), 1.86(s, 3H,
NAc), 2.58(dd, 1H, 3-H_nana), 4.86(d, 1H, 1-Hフコピ
ラノシル) 18bβ：¹H-NMR(300 MHz, D₂O)：δ＝1.05(d, 3H, 6-Hフ
コピラノシル), 1.60(dd, 1H, 3-H_nana), 1.90(s, 3H,
NAc), 2.25(dd, 1H, 3-H_nana), 4.87(d, 1H, 1-Hフコピ
ラノシル)。

【００６７】実施例６化合物２０αおよび２０βの合成を化合物１８ａαおよ
び１９ａβと同様にして行なった。

【００６８】実施例７４,６−イソプロピリデン−１,２−ジデオキシグルコー
ス（１ｅ）の合成ジオキサン（４００ml）中におけるトリ−Ｏ−アセチル
−Ｄ−グルカル（３０ｇ、１１０.１７ミリモル）の溶
液をパラジウム化炭素（１０％、３ｇ）を使用して水素
雰囲気中で２４時間水素化した。混合物を多孔質珪藻土
を通して濾過し、濃縮した。アセチル基を除去するた
め、残留物をメタノール（５００ml）に取り、そして１
Ｍナトリウムメトキシド溶液（６ml）を加えた。９０分
後、混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和し、濾
過し、そして真空下で濃縮した。残留物をトルエン（３
×２５０ml）で共蒸発させ、そしてＤＭＦ（５００ml）
に取った。ジメトキシプロパン（１４０ml、１１４.６
ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（４００mg）
を溶液に加えた。１８時間後、トリエチルアミン（３m
l）を加え、そして混合物をさらに１５分間撹拌し、高
真空下で濃縮した。クロマトグラフィー（トルエン／ア
セトン＝４：１）により１ｄ（３３ｇ、８０％）を得
た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：δ＝1.41, 1.51(2s, 6H, 2CH
₃), 1.76(ddd, 1H, 2-H), 2.0(ddd, 1H, 2-H), 2.8(d,
1H, OH), 3.16(m, 1H, 1-H), 3.46(dd, 1H, 6-H), 3.53
(m, 1H, 1-H), 3.7(dd, 1H, 6-H), 3.86(dd, 1H, 4-H),
3.96(m, 1H, 5-H)。

【００６９】４−アリルオキシ−１−ヒドロキシブチル
−（１→３）−４,６−イソプロピリデン−１,２−ジデ
オキシグルコース（２ｅ）の合成２ｅを２ａと同様にして合成した。４−アリルオキシ−１−ヒドロキシブチル−（１→３）
−１,２−ジデオキシグルコース（３ｅ）の合成２０％濃度のトリフルオロ酢酸（３０ml）をジクロロメ
タン（３４０ml）中における２ａ（４.１７ｇ、１４ミ
リモル）の溶液に加えた。４時間後、トルエン（２００
ml）をこの溶液に加え、そしてそれを半分まで濃縮し
た。トルエンを再び混合物に加え、それを濃縮した。残
留物をジクロロメタン／メタノール（５０：１→４０：
１→３０：１）を使用してクロマトグラフィー処理し
た。３ｅ（３.２６ｇ、９０％）を得た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：ｄ＝1.53(ddd, 1H, 2-H), 1.
66(m, 4H, CH₂CH₂), 2.0(ddd, 1H, 2-H), 2.9(bs, 1H,
OH), 5.22(m, 2H, O-CH₂-CH=CH₂), 5.9(m, 1H,O-CH₂-CH
=CH₂)。

【００７０】４−フェニル−１−トリフルオロメタンス
ルホニルオキシブタン(４ｅ)の合成４−フェニル−１−ブタノール（３ml、２０ミリモ
ル）、ピリジン（１.６ml、２０ミリモル）およびジク
ロロメタン（１０ml）の混合物をジクロロメタン（３５
ml）中における無水トリフルオロメタンスルホン酸
（３.８ml、２３ミリモル）の氷冷溶液に撹拌しながら
滴加した。１時間後、ジクロロメタン（６５ml）を加
え、混合物を水（３×２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下２５℃で濃縮した。残留物をヘ
キサン／硫酸エチル＝７：１を使用してクロマトグラフ
ィー処理した。４ｅ（３.８ｇ、７０％）を得た。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：ｄ＝1.84(m, 4, -CH₂-CH₂-),
2.67(t, 2H, -CH₂-Ph), 4.52(t, 2H, -CH₂-OTf), 7.24
(m, 5H, Ph)。４−アリルオキシ−１−ヒドロキシブチル−（１→３）
−〔４−フェニル−１−ヒドロキシブチル−(１→６)〕
−１,２−ジデオキシグルコース(５ｅ)の合成３ｅ（８５０mg、３.３ミリモル）、４ｄ（１.２１ｇ、
４.３ミリモル）、炭酸カリウム（６８４mg、４.９５ミ
リモル）およびジベンゾ−１８−クラウン−６（１７４
mg、４８０ミクロモル）をトルエン（１４ml）中で１８
時間撹拌した。後処理のため、混合物を濾過し、クロマ
トグラフィー処理（トルエン／アセトン＝１０：１）し
た。収量：９４２mg（７３％）。¹ H-NMR(300 MHz, CDCl₃)：ｄ＝1.53(ddd, 1H, 2-H), 1.
66(m, 8H, 4CH₂), 2.00(m, 1H, 2-H), 2.60(dd, 2H, CH
₂Ph), 2.87(bs, 1H, OH), 3.95(m, 2H, O-CH₂-CH=CH₂),
5.22(m, 2H, O-CH₂-CH=CH₂), 5.91(m, 1H, O-CH₂-CH=C
H₂)。

【００７１】４−アリルオキシ−１−ヒドロキシブチル
−（１→３）−〔（２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α
−Ｌ−フコピラノシル）−（１→４）〕−〔４−フェニ
ル−１−ヒドロキシブチル−（１→６）〕−１,２−ジ
デオキシグルコース（６ｅ）の合成フコシル化を３ａに記載のようにして行なった。４−マロニル−１−ヒドロキシブチル−（１→３）−
〔（α−Ｌ−フコピラノシル）−（１→４）〕−〔４−
フェニル−１−ヒドロキシブチル−（１→６）〕−１,
２−ジデオキシグルコース（７ｅ）の合成７ｅを７ａと同様にして合成した（６ｅからの５段階：
脱アリル化、トシル化、マロニル化、水素化、加水分
解）。¹ H-NMR(300 MHz, D₂O)：ｄ＝1.0(d, 3H, 6-Hフコピラノ
シル), 2.50(t, 2H, CH₂Ph), 2.90(t, 2H), 4.20(q, 1
H, 5-Hフコピラノシル), 4.70(d, 1H, 1-Hフコピラノシ
ル)。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＤＺ (72)発明者エカルト・バールトニクドイツ連邦共和国デー−65205ヴイースバーデン．カールスルーアーシユトラーセ８ (72)発明者デイルク・ザイフゲドイツ連邦共和国デー−55246マインツ− コストハイム．コストハイマーラントシユトラーセ11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】 (式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ₂Ｘま
たはＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_mＸ¹であり、あるいは一緒になって
少なくとも１個の置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹を有する６
員の炭素環または複素環を形成し、Ｒ³はＯ、Ｓ、Ｈまたは−ＣＨ₂ＯＸ²であり、Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立してＯ−α−ＮＡＮＡ、Ｏ
−β−ＮＡＮＡ、Ｏ(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_nＣＯＯＨ、ＯＣＸ
³ ₂(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_nＣＯＯＨ、ＯＳＯ₃Ｈまたは他の一塩基
酸であり、Ｒ⁶はＨ、−ＯＨまたはＣ₁〜Ｃ₂₅−アルキルであり、あ
るいはＲ³と一緒になって少なくとも１個の置換基Ｘ⁴を
有する６員の炭素環または複素環を形成し、ＹはＯ−α
−ＮＡＮＡ、Ｏ−β−ＮＡＮＡ、Ｏ(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_pＣＯ
ＯＨ、ＯＣＸ³ ₂(ＣＲ¹⁰Ｒ¹¹)_pＣＯＯＨ、ＯＳＯ₃Ｈまた
は他の一塩基酸であり、Ｚはピラノース、フラノースまたは開鎖ポリアルコール
であり、ｍ、ｎ、ｐおよびｑはそれぞれ独立して１〜２０の数で
あり、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｘ、Ｘ¹、Ｘ²およびＸ⁴はそれぞれ独立
してＨ、−ＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＨ₂ＯＨ、
−ＣＨ₂ＮＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₅−アルキル、アリールまたは−
ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_qＸであり、Ｘ³はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₂₅−アルキルまたはアリールであり、
あるいはＸ³ ₂は＝Ｏまたは＝Ｓであり、そしてＲ¹⁰およ
びＲ¹¹はそれぞれ独立してＸまたは−ＣＨ₂Ｘであり、
あるいは一緒になって少なくとも１個の置換基Ｘ⁴を有
する６員の炭素環または複素環を形成する）の化合物
〔但し、Ｎ−アセチル基の代わりに置換基Ｎ₃、ＮＨ₂ま
たはＯＨを有する、あるいはフコースの代わりにグリセ
ロールを有する化合物シアリル−ルイス−Ｘ、シアリル
−ルイス−Ａおよびそれらの誘導体を除く〕。
【請求項２】Ｒ³およびＲ⁶が一緒になってβ−Ｄ−ガ
ラクトシル基を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｚがα−フコピラノシル基である請求項
２記載の化合物。
【請求項４】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸
基であり、そしてＲ ¹およびＲ²がＨである請求項３記載
の化合物。
【請求項５】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸
基であり、そしてＲ ¹およびＲ²が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₅Ｃ
Ｈ₃である請求項３記載の化合物。
【請求項６】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭素
環を形成し、そして置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであ
る請求項３記載の化合物。
【請求項７】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸
基である請求項６記載の化合物。
【請求項８】ＹがＨＯＯＣ−ＣＨ₂−である請求項６
記載の化合物。
【請求項９】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭素
環を形成し、置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、Ｙ
がＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸基であり、そして
Ｚがα−マンノシル基である請求項２記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭
素環を形成し、置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、
ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸基であり、そし
てＺがα−グルコシル基である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭
素環を形成し、置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、
そしてＺが−ＣＨ₂Ｃ(ＣＨ₂ＯＨ)₃である請求項２記載
の化合物。
【請求項１２】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１１記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭
素環を形成し、置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであり、
ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン酸基であり、そし
てβ−Ｄ−ガラクトシル基が２−Ｏ−位においてヘキシ
ル基により置換される請求項３記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって６員の炭
素環を形成し、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＨであ
り、そしてＺがα−フコピラノシル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項１６】Ｒ⁴がＨであり、そしてＲ⁵が−ＯＨで
ある請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ⁴およびＲ⁵がＨである請求項１５記
載の化合物。
【請求項２０】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項１９記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ⁴およびＲ⁵が−ＣＨ₂ＯＨである請
求項１５記載の化合物。
【請求項２３】ＹがＯ−α−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】ＹがＯ−β−Ｎ−アセチルノイラミン
酸基である請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ¹およびＲ²が一緒になって置換テト
ラヒドロピラン環を形成し、Ｒ⁷およびＲ⁸がＨであり、
Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)_qＸであり、Ｚがα−フコピラノ
シル基であり、Ｒ³およびＲ⁶が一緒になってβ−Ｄ−ガ
ラクトシル基を形成し、そしてＹがＯ−α−Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸基である請求項１記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₅ＣＨ₃である
請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ⁹が−ＣＨ₂ＯＨである請求項２５記
載の化合物。
【請求項２８】Ｒ⁹が−ＣＨ₂Ｏ(ＣＨ₂)₃Ｃ₆Ｈ₅である
請求項２５記載の化合物。
【請求項２９】最初に、少なくとも２個の隣接した官
能基Ｌ¹およびＬ²と置換基Ｒ¹およびＲ²を含有する受容
体II 【化２】の官能基を、少なくとも２個の官能基Ｌ³およびＬ⁴を含
有する供与体III 【化３】（式中、一方の官能基Ｌ³は必要に応じて保護され、ま
た他方の官能基Ｌ⁴は場合により活性形態で存在する）
を１当量用いてアルキル化またはグリコシル化すること
により中間体化合物IV 【化４】を製造し、その後、中間体化合物IVの保護されていない
官能基Ｌ²を、活性官能基Ｌ⁵を含有する供与体ＶＺ−Ｌ⁵ Ｖ（式中、他方の官能基は必要に応じて保護基を有する）
を用いてアルキル化、アシル化またはグリコシル化する
ことにより中間体化合物VI 【化５】を製造し、そして最後に場合により中間体化合物VIと活
性官能基Ｌ⁶または保護基を含有する供与体VII Ｙ−Ｌ⁶ VII の反応およびその後のすべての保護基の除去による選択
的な脱保護および活性化を行なった後、請求項１記載の
式Ｉの化合物（式中、他のすべての変数は請求項１で定
義された意味を有する）を得ることからなる請求項１〜
２８の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
【請求項３０】受容体IIを最初に供与体Ｖ、次に供与
体IIIと反応させて中間体化合物VIを得る請求項２９記
載の方法。
【請求項３１】請求項１〜２８の何れかの項記載の化
合物、さらに場合により薬用賦形剤を含有する薬剤。
【請求項３２】細菌性感染、ウイルス性感染、炎症性
過程または転移腫瘍を含む疾患の治療または予防のため
の薬剤の製造における請求項１〜２８の何れかの項記載
の化合物の使用。
【請求項３３】細菌性感染、ウイルス性感染、炎症性
過程または転移腫瘍を含む疾患の診断のための薬剤の製
造における請求項１〜２８の何れかの項記載の化合物の
使用。