JPH10507742A

JPH10507742A - シアル酸／フコースベースの医薬

Info

Publication number: JPH10507742A
Application number: JP8507570A
Authority: JP
Inventors: ダスグプタ，ファルグニ; マッサー，ジョン・エイチ; レビー，ダニエル・イー; タン，ぺン・チョー
Original assignee: グリコメド・インコーポレイテッド
Priority date: 1994-08-12
Filing date: 1995-08-14
Publication date: 1998-07-28
Also published as: AU3325995A; WO1996005209A3; CA2197336A1; US5658880A; EP0775151A2; WO1996005209A2

Abstract

(57)【要約】天然のセレクチンリガンドと類縁で安価な合成が可能であり、セレクチン結合活性を保持しており、シアル酸およびフコースがセレクチンと結合可能なようにこれら基がリンカーによって隔てられるようにシアル酸およびフコースまたはこれら基の類似体または誘導体に関して安定な三次元立体配置を有する化合物が提供される。該化合物は一般構造式(Ｉ)および(II)で示され、式中、Ｗは構造(ａ−ｄ)を含む基から選ばれ、Ａは好ましくはシアル酸であり、Ｂは好ましくはフコースである。該式における他のラジカルについては明細書に記載してある。

Description

【発明の詳細な説明】シアル酸／フコースベースの医薬本発明は、一般に医化学の分野に関し、とりわけ３つの知られたセレクチン; Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの一つまたはそれ以上に結合する能力によって特徴付けられる医薬に関する。本医薬は、置換されたプソイドオリゴ糖からなり、３つの化学残基が以下の順序で共有結合している:シアル酸、またはその類似体または誘導体、スペーサー、およびフコースまたはその類似体または誘導体。かかる医薬は、癌、自己免疫疾患および炎症を含むある種の疾患の診断または予防もしくは治療処置において有意の適用を有する。発明の背景癌、自己免疫疾患を含むある種の疾患において、および炎症応答において、受容体のファミリーであるセレクチン(ＬＥＣ−ＣＡＭｓ)を確立する膨大なデータが蓄積されている。このファミリーの３つの知られた成員であるＬ−セレクチン (ＬＥＣＡＭ−１、ＬＡＭ−１、ｇｐ９０ＭＥＬ)、Ｅ−セレクチン(ＬＥＣＡＭ −２、ＥＬＡＭ−１)およびＰ−セレクチン(ＬＥＣＡＭ−３、ＧＭＰ−１４０、ＰＡＤＧＥＭ)は、それぞれ、カルシウム依存性レクチン (Ｃ−レクチン)に対するホモロジーを有するドメイン、ＥＧＦ様ドメイン、および幾つかの補体結合タンパク質様ドメインを含む(ベビラクア(Ｂevilacqua)ら、Ｓcience (１９８９)２４３:１１６０−１１６５;ジョンストン(Ｊohnston)ら、Ｃell (１９８９)５６:１０３３−１０４４;ラスキー(Ｌasky)ら、Ｃell(１９８９)５６:１０４５−１０５５;テッダー(Ｔeddar)ら、Ｊ.Ｅxp.Ｍed.(１９８９)１７０ :１２３−１３３、ダスグプタ(Ｄasgupta)ら、Ｅxp.Ｏpin.Ｉnvest.Ｄrug s (１９９４)３(７):７０９)。セレクチンが特定のリガンドに結合すること、およびこのことがセレクチンの生物学的活性を説明するのであることが提唱されている。それゆえ、リガンドがセレクチンに結合するのを妨害したり防いだりする薬剤は種々の疾患を治療するための有用な医薬となるであろう。たとえば、循環している好中球が刺激を受けた血管の内皮に接着することは炎症応答の最初の事象である。バーク(Ｂuerke,Ｍ.)らは最近、ネコにおいて虚血 −再潅流障害などの炎症状態におけるセレクチンの重要な役割を示している(バークら、Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.(１９９４)９３:１１４０)。ツルネン(Ｔurunen,Ｊ. Ｐ.)らは、腎臓移植において急性拒絶の間での部位特異的なリンパ球の管外遊出におけるｓＬｅ^xおよびＬ−セレクチンの役割を示している(ツルネンら、Ｅur.Ｊ.Ｉmmunol .(１９９４)２４:１１３０)。Ｐ−セレクチンはとりわけ急性の肺障害に関係するものとして中心的に関与することが示されている。マリガン(Ｍull igan,Ｍ.Ｓ.)らは、齧歯類の肺障害モデルにおいて抗Ｐ−セレクチン抗体を用いた強力な保護作用を報告している(マリガンら、Ｊ.Ｃlin.Ｉnvest.(１９９１)９０ :１６００、マリガンら、Ｎature(１９９３)３６４:１４９)。炎症および血栓形成におけるＰ−セレクチンの中心的な役割がパラブリカ(Ｐalabrica,Ｔ.)らによって示されている(パラブリカら、Ｎature(１９９２)３５９:８４３)。Ｅ−セレクチンはＩＬ−１またはＴＮＦに応答した内皮細胞上での一過性の発現のために、上記３つのセレクチンのうちでも特に興味深い(ベビラクアら、Ｓc ience (１９８９)２４３:１１６０)。この誘発された発現の時間経過(２〜８時間 )は、感染および障害に応答した初期好中球管外遊出における該受容体の役割を示唆している。実際、グンデル(Ｇundel,Ｒ.Ｈ.)らは、Ｅ−セレクチンに対する抗体が喘息の霊長類モデルにおいて好中球の流出を阻止し、それゆえ炎症応答による気道閉塞を防ぐうえで有益であることを示している(グンデルら、Ｊ.Ｃlin. Ｉnvest .(１９９１)８８:１４０７)。幾つかの異なるグループがＥ−セレクチンリガンドに関する論文を発表している。ロウ(Ｌowe)ら(１９９０)は、ＨＬ−６０細胞変異体およびトランスフェクションした細胞株のＥ−セレクチンに依存した接着と該細胞によるシアリルルイスｘ(ｓＬｅ^x)オリゴ糖、ＮeuＮＡｃα−２−３−Ｇal−β１−４(Ｆucα−１− ３)−ＧlcＮＡｃの発現との間の正の相関を示している。細胞をα−(１,３／１, ４)フコシルトランスフェラーゼを含むプラスミドでトランスフェクションすることにより、彼らは非骨髄性のＣＯＳまたはＣＨＯ細胞株を、Ｅ−セレクチンに依存した仕方で結合するｓＬｅ^x−陽性細胞に変換することができた。ワルツ (Ｗalz)ら(１９９０)は、ｓＬｅ^xに向けられたモノクローナル抗体を用い、またはｓＬｅ^x構造を有する糖タンパク質により、Ｅ−セレクチン−ＩｇＧキメラのＨＬ−６０細胞への結合を阻止することができたが、ＣＤ６５抗体またはＣＤ１５抗体での阻止は示すことができなかった。両グループはｓＬｅ^x構造がＥ−セレクチンのリガンドであると結論している。内皮細胞−白血球接着分子をコードするＤＮＡ配列に関する情報は、１９９０年１１月１５日に公開されたＰＣＴ公開公報ＷＯ９０／１３３００に開示されている(参照のため本明細書中に引用する)。該ＰＣＴ公報は内皮細胞−白血球接着分子に関する多数の文献を引用している。該ＰＣＴ公報は、Ｅ−セレクチンリガンドの同定方法、並びに該リガンドを用いた白血球と内皮細胞との接着を阻止する方法をクレームしており、とりわけ白血球の内皮細胞への接着に関与する分子として記載されたＭＩＬＡｓに言及している。セレクチンリガンドに関する最近の刊行物は、好中球活性化のインディケーターとしてのＬ−セレクチンの使用( ブッチャー(Ｂutcher)ら、１９９４年５月３１日に発行された米国特許第５,３１６,９１３号)、および白血球接着の抑制のためのアッセイ(ローゼン(Ｒosen) ら、１９９４年６月７日に発行された米国特許第５,３１８,８９０号)を記載している。上記で仄めかしたように、Ｅ−セレクチンのリガンドであるｓＬｅ^xは、少なくともシアル酸、フコース、およびラクトースからなる。ラクトースはガラクトースおよびグルコースからなる。シアル酸およびフコースは、それぞれ、ラクトースのガラクトース残基およびグルコース残基に結合している。他のセレクチンに結合するリガンドも同様の構造特性を有する。セレクチンリガンドが明らかに医学的重要性を有することに鑑みて、セレクチンリガンドの活性を促進するまたは該活性に必要なセレクチンリガンドに付随する重大な物理／化学的パラメーターを同定することに相当の努力が費やされ、また費やされ続けている(ドフリース(ＤeＦrees,Ｓ.Ａ.)ら、Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.(１９９３)１１５:７５４９)。この努力は、少なからず、安価に製造できるセレクチンリガンドを手に入れる必要性に駆られてなされている(１９９４年３月２２日に発行された米国特許第５,２９６,５９４号、アランソン(Ａllanson,Ｎ.Ｍ.)ら、Ｔetrahedron Ｌett.(１９９３)３４:３９４５参照)。一般に、天然に存在するｓＬｅ^xを酵素的合成または化学的合成のいずれかにより製造することは、多くの非常に複雑な反応が関与するために市販がはばかれるほどに高価であろうことが考えられる。発明の要約本発明の第一の目的は、ある種のセレクチンに結合し、合成が廉価にて可能なセレクチンリガンドである医薬を記載することにある。本発明の第二の目的は、ある種のセレクチンに結合するセレクチンリガンドである医薬であって、該リガンドがｓＬewis^x(ｓＬｅ^x)のラクトースコアを欠き、その代わりにスペーサー残基が置換されているものを記載することにある。ｓＬｅ^xに比べ、そのような医薬組成物は合成が廉価にて可能である。かかる本発明の化合物は下記一般構造式Ｉ: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に連結残基、好ましくは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、’ＳＯ₂− 、または−ＮＲ¹(式中、Ｒ¹はＨまたは炭素数１〜４のアルキル);Ｘは連結残基、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、または−ＮＲ¹−;および −Ｒ²は−Ｒ¹であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を妨害しない残基であり、好ましくは−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、 −Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂、Ａはαまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸(Ｋemp's ac id)、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステル、−ＳＯ₃および−ＰＯ₃、ただしＡが−ＳＯ₃または−ＰＯ₃である場合はＹは−ＣＨ₂−、− Ｏ−および−ＮＲ¹のいずれかである;Ｂは好ましくはα形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(その際、１または２以上の−ＯＨ基はそれぞれ独立に−Ｆまたは−Ｎ(Ｒ³)₂(式中、−Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル)である));および一般構造式II: (式中、Ｗは下記ａ〜ｄの構造を含み、これら式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜３の整数、およびｒは０〜５の整数; Ａは好ましくはαまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、ＳＯ₃、スルホネート、−ＰＯ₃ 、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジン; Ｂは好ましくはα形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(１または２以上のＯＨ基がそれぞれ独立にＦ、Ｎ₃、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃で置換されている); Ｘ、Ｙ、Ｚ＝ＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂; Ｕ＝Ｏまたは−ＣＨ₂; Ｑ＝Ｈまたは−Ｘ−(ＣＨ₂)_qＢ; Ｒ⁴＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ; Ｒ⁵＝Ｈ、ＣＨ₂−Ｒ⁴; Ｒ⁶＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃; Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に＝Ｈ、−ＣＯＲ¹²、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_s:ＮＨＧ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＮＨ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨ(ＮＨＧ )−ＣＯＯＲ₁−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨＯ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−(ＣＨＲ¹³)_s一(ＣＨ₂Ｒ¹³)(式中、ｓは１〜１０の整数)、またはＲ⁷とＲ⁸とは一緒になって５員または６員の環を形成する(ｐ＝０であることを条件として)、該環はＮ、ＯおよびＳからなる２個までのヘテロ原子を任意に含有するＲ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立にＨまたはＯＨ、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは一緒になってオキソ基である; Ｒ⁷＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール; Ｒ¹²＝ＯＨ、２−１０Ｃアルコキシ鎖、２−１０Ｃアルキルアミン、ペプチド、ＯＭ(式中、Ｍは対イオン、好ましくは金属イオン); Ｒ¹³＝ＯＣＯ−(ＣＨ₂)_t−ＣＨ₃(式中、ｔは３−１８の整数); Ｇ＝ペプチド、−ＣＯＲ¹⁴または−ＳＯ₂Ｒ¹⁴(式中、Ｒ¹⁴＝アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基))により示される。本発明の第三の目的は、ｓＬｅ^xの官能基であるシアル酸およびフコースとセレクチンとの間の結合を容易にするような該官能基の提示のための三次元的に安定な立体配置を有するように、ｓＬｅ^xに付随する新たに発見された物理／化学的な特性を導入したある種の新規医薬を記載することにある。本発明の第四の目的は、検出可能な標識に結合したおよび／または抗炎症剤などの薬理学的に活性な薬剤に結合したセレクチンリガンド医薬を含む組成物を提供することにある。本発明の第五の目的は、ある種の疾患を治療するうえで有用なセレクチンリガンド医薬を含む医薬組成物を提供することにある。本発明の第六の目的は、疾患の治療または診断方法を記載することにある。本発明の第七の目的は、上記タイプの標識製剤を投与することによる炎症部位を決定するための組成物および方法を提供することにある。本発明の他の目的は、該リガンドが標識することができ、該標識したリガンドを試料中のセレクチンの存在を検出するためのアッセイに用いることができることにある。これらおよび他の目的、本発明の利点および特徴は、下記に一層詳細に記載する合成、構造、製剤および用途を読むことにより当業者には明らかであろう。図面の簡単な説明添付の下記図面を参照することにより、当業者に本発明がより理解され、本発明の多くの目的、利点および特徴が明らかとなるであろう。図１は、白血球と活性化された内皮細胞との相互作用を示す断面模式図である。図２は、Ｅ−セレクチンを阻止するために本発明の化合物がいかにして用いられるかを示す断面模式図である。図３は、２つの特定の化合物１４および１５のカラムクロマトグラフィーを示すグラフである。図４は、２つの異なる化合物が２,３,シアリル−Ｌe^xのＥ−セレクチンＩｇＧキメラへの結合を阻止する能力を決定するために行ったＥＬＩＳＡアッセイの結果を示すグラフである。試験した化合物は７および１４であった。図に示すように、これら化合物を幾つかの濃度で試験し、その結果を対照結合のパーセントとして表してある。図５は、３つの異なる化合物が２,３,シアリル−Ｌe^xのＬ−セレクチンＩｇＧキメラへの結合を阻止する能力を決定するために行ったＥＬＩＳＡアッセイの結果を示すグラフである。試験した化合物は７、１４および１５であった。図に示すように、これら化合物を幾つかの濃度で試験した。その結果を対照結合のパーセントとして表してある。図６は、化合物１０が２,３,シアリル−Ｌe^xのＬ−セレクチンＩｇＧキメラへの結合を阻止する能力を決定するために行ったＥＬＩＳＡアッセイの結果を示すグラフである。その結果を対照結合のパーセントとして表してある。図７は、チオグリコール酸により誘発された腹膜炎に対する２つの化合物７および１０の作用を示す。マウスを生理食塩水単独(sal／−)、チオグリコール酸とリン酸緩衝食塩水(ＴＧ／ＰＢＳ)またはチオグリコール酸と化合物７かまたは１０ (ＴＧ／７またはＴＧ／１０)を注射し、腹腔中の好中球の数を測定した。発明の詳細な記載本明細書を通じて科学的な論文並びに特許および特許出願を含むある種の刊行物を参照してある。これら各刊行物は、本明細書中に言及された場合に参照のため引用されることを意図したものである。本発明の化合物および該化合物を含有する組成物並びにこれらを単離および使用する方法について記載する前に、これら組成物および方法は変わりうるため、本発明が特定の組成物、方法またはプロセスに限定されるものでないことを理解しなければならない。また、本明細書中に使用する術語は特定の態様を記載することのみを目的として使用されるのであって、本発明を限定することを意図するものでないことも理解されなければならない。なぜなら、本発明は添付の請求の範囲のみによって限定されるからである。本発明に関連して使用する幾つかの標準的な略語としては以下のものが挙げられる:ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン;ＤＥＡＥ、ジエチルアミノエチル;ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド;ＤＭＦ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド;ＤＣＥ、ジクロロエタン;Ｅ−セレクチンまたはＥＬＡＭ−１、内皮／白血球接着分子−１;ＨＰＴＬＣ、高性能薄層クロマトグラフィー;Ｌ−セレクチンまたはＬＥＣＡＭ− １、白血球／内皮細胞接着分子−１;ＭＯＰＳ、３−［Ｎ−モルホリノ)−プロパンスルホン酸;ＮＡＮＡ、Ｎ−アセチルノイラミン酸;ＰＶＣ、ポリ塩化ビニル; ＴＬＣ、薄層クロマトグラフィー;ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸;トリス、トリス( ヒドロキシ−メチル)アミノメタン。発明の開発本発明の化合物はある種のセレクチンに結合する能力によって選択されたものであるが、この特性が本発明の化合物の医薬活性に貢献していることは注目する値打ちがある。しかしながら、本発明の化合物がその有利な医学的作用を別の作用機構と平行してまたは該機構と提携して奏することを排除することはできない。従って、当業者は本発明の重要なポイントが新規な医薬を記載することにあり、本願出願人が該医薬の予防または治療作用を説明する特定の機構に拘泥することを意図するものでないことを評価するであろう。Ｅ−セレクチンは、下記構造IIIで示されるシアリルルイス(ｓＬｅ^x)四糖を認識するレクチン様ドメインを有する。ｓＬｅ^xがＥ−セレクチンに結合する能力は、ロウ(Ｌowe)ら、Ｃell(１９９０ )６３:４７５;フィリップス(Ｐhillips)ら、Ｓcience(１９９０)２５０−１１３０;ワルツ(Ｗalz)ら、Ｓcience(１９９０)２５０:１１３２;およびチレル(Ｔyrr ell)ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ(１９９１)８８:１０３７２に記載されている。Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンがともに下記構造IVで示される異性体四糖ｓＬｅ^aを認識することもまた示されている(バーグ(Ｂerg)ら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhe m .(１９９１)２６５:１４８６９;ハンダ(Ｈanda)ら、Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes. Ｃommun .(１９９１)１８１:１２２３)。本発明の化合物を製造するうえでの重要なステップは、ｓＬｅ^xおよびｓＬｅ^a がともに三次元配置における構造上の類似性を共有することを認識することであった。とりわけ、本発明者らは、これら四糖における２つの機能性エピトープであるシアル酸およびフコースがセレクチンによる認識に適した仕方で空間的に近接して配置されていることを観察した。最も重要なことに、両四糖について本発明者らは、シアル酸をフコースから機能的に隔てている該四糖のラクトースコアに付随する４〜１２の原子を同定した。本発明者らは、これら原子を置換することによって本明細書中に記載し特許請求しているような、そのセレクチン結合活性を保持した化合物を導くことができると想定した。４〜１２というのは好ましい原子数であるが、最も好ましいのは下記図に示すように６〜８である。たとえば、ｓＬｅ^x(IIIに示す)またはＲ＝ＯＨであるその修飾体(ｓＬｅ^xＧｌｃ)の構造を詳しく調べてみると、エピトープすなわちα−Ｎｅｕ５ＡｃおよびＬ −フコースは下記構造III(a)に示すように６つの原子(１〜６)または８つの原子(i〜viii)を介して連結しているのが示される。 (式中、Ｒは−ＮＨＡｃまたは−ＯＨ) この発見に基づき、本発明者らは、Ｅ−セレクチンおよび他のセレクチンのレクチンドメイン上の対応エピトープが類似の三次元立体配置で空間的に配置されており、それゆえリガンド構造中の上記６つまたは８つの原子の保持が天然のリガンドとは構造が顕著に異なる活性なリガンドを生成できるという推論を導いた。これら４〜１２の原子は、式１において「Ｙ」および「Ｚ」として定義されるものを除外する。さらに、本発明者らは、これら２つの機能性のエピトープをセレクチンによる認識に適した仕方で空間的に近接して配置しながらラクトースコアを部分的または完全に堅固なコアで置換することにより、本明細書中に記載し特許請求しているような、そのセレクチン結合活性を保持した化合物を導くことができると想定した。これら知見を用い、本発明者らはついで、ある種のセレクチンリガンドを設計した。このことは、シアル酸およびフコースをそのまま、またはそれらの類似体または誘導体を６または８の原子を介して結合させて、構造式ＩおよびIIで示される一連の化合物とすることにより行った。この一連の化合物は、セレクチンがその天然リガンドに結合するのを競合的に阻害するように設計されている。これら化合物は薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて広範な治療に有用な医薬組成物とすることができる。これら適当な反応性の官能基を含有する構造を、セラミドやセラミド模倣物(m imic)、ステロイド、ジグリセリドまたはリン脂質などの適当に保護した疎水性担体と反応させて他の医学的に有用な分子を生成することができる。これら化合物はセレクチンに結合し、循環している好中球が内皮細胞に結合するのを防ぎ、それによって炎症応答を含むある種の疾患に関与する一次事象を防ぐことにより、アンタゴニストリガンド分子、すなわち生化学的な阻止剤として機能する。アゴニストリガンドは反対の作用を有する。本発明の化合物は、シアル酸およびフコース残基上の官能基が天然のセレクチン上の受容体と結合できるように、これら官能基の三次元的に安定な配置を提供するべく設計する。これら化合物は、下記一般構造式Ｉ: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に連結残基、好ましくは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂− 、または−ＮＲ¹(式中、Ｒ¹はＨまたは炭素数１〜４のアルキル);Ｘは連結残基、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、または−ＮＲ¹−;および −Ｒ²は−Ｒ¹であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を妨害しない残基であり、好ましくは−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、 −Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂、ＡおよびＢはそれぞれ構造ＶおよびVIに示すものまたはその生物学的等量物(bioisosteres)である); および一般構造式II: (式中、Ｗは下記ａ〜ｄの構造を含む群から選択され、これら式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜３の整数、およびｒは０〜５の整数; Ａは好ましくはαまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、−ＳＯ₃、スルホネート、−ＰＯ₃、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジン; Ｂは好ましくはα形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(１または２以上のＯＨ基がそれぞれ独立にＦ、Ｎ₃、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃で置換されている); Ｘ、Ｙ、ＺＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂; Ｕ＝Ｏまたは−ＣＨ₂; Ｑ＝Ｈまたは−Ｘ−(ＣＨ₂)_qＢ; Ｒ⁴＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ; Ｒ⁵＝Ｈ、ＣＨ₂−Ｒ⁴; Ｒ⁶＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃; Ｒ⁷およびＲ⁸＝Ｈ、−ＣＯＲ₁₂、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_s:ＮＨＧ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_sＮＨ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨ(ＮＨＧ)−ＣＯＯＲ₁−ＣＨ₂ −Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨＯ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−(ＣＨＲ¹³)_s−(ＣＨ₂Ｒ¹³) (式中、ｓは１〜１０の整数)、またはＲ⁷とＲ⁸とは一緒になって５員または６員の環を形成する(ｐ＝０であることを条件として)、該環はＮ、ＯおよびＳからなる２個までのヘテロ原子を任意に含有する; Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立にＨまたはＯＨ、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは一緒になってオキソ基である; Ｒ¹¹＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール; Ｒ¹²＝ＯＨ、２−１０Ｃアルコキシ鎖、２−１０Ｃアルキルアミン、ペプチド、ＯＭ(式中、Ｍは対イオン、好ましくは金属イオン); Ｒ¹³＝ＯＣＯ−(ＣＨ₂)_t−ＣＨ₃(式中、ｔは３−１８の整数); Ｇ＝ペプチド、−ＣＯＲ¹⁴または−ＳＯ₂Ｒ¹⁴(式中、Ｒ¹⁴＝アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基))により示される。構造式ＩおよびIIの化合物は、薬剤−セレクチンリガンド複合体を疾患の特定部位にターゲティングできるように公知の薬剤、たとえば抗炎症剤と結合させることができる。さらに、これら化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンなどのセレクチンの存在について試料をアッセイするのに有用な組成物とするため、または患者の炎症部位を検出するため、または急性の炎症を治療するため(またはある種の疾患の炎症症候を治療するため)または適当な細胞型上のセレクチンの相互作用が関与する疾患を治療するため、調合することができる。一般構造式ＩにおいてＲ²は、Ｒ²位に結合したときに該分子が全体としてセレクチン受容体に結合する能力を実質的に妨害しない残基として一般に定義される。さらに詳しくは、Ｒ²は水素原子および炭素原子のみ、またはそれらとＯ、Ｎおよび／またはＰとを含む有機化合物であってよい。Ｒ²の特定の例示としては、 (式中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞれ独立にアルキル、またはアルケニル、好ましくは炭素数１〜６または炭素数１２〜１８のアルキルである); (式中、ｕおよびｖはそれぞれ独立に１５〜２４の整数であり、その際、該アルキル基は飽和または不飽和であってよい); (式中、Ｒは−ＣＯ(ＣＨ₂)_wＣＨ₃(式中、ｗは１０〜１６));またはまたはまたはが挙げられる。ＡおよびＢの好ましい例は、それぞれ式ＶおよびVIに示してある。Ａの他の例としては、α形またはβ形のシアル酸または式Ｖに示すＮ−アセチルノイラミン酸残基以外の他のシアル酸の類似体または誘導体、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、−ＳＯ₃、−ＰＯ₃が挙げられる。シアル酸のある種の類似体の合成は米国特許第５,１３８,０４４号に記載されている。Ｂの好ましい形態は、式VIに示すようにα形またはβ形のＬ−フコースである。残基Ｂはまた、下記フコース構造VI(a): (式中、Ｍｅはメチル基、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞれ独立に−ＯＨ、−Ｆ、−Ｎ(Ｒ¹)₂(式中、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル)である) で示される置換形をも含む。Ｂの他の残基としては、フコースの対応カルボキシル類似体などの修飾フコシド;イノシトール;置換イノシトール;イミダゾール;置換イミダゾール;ベンズイミダゾール;置換ベンズイミダゾール;グアニジン;置換ブタン(置換基は−ＣＨ₂、−ＣＨＲ¹⁷、−ＣＨＲ¹⁸、ＣＨ₂Ｒ¹⁹を含む(式中、Ｒ¹⁷ 、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞれ独立にＯＨ、Ｆまたは−Ｎ(Ｒ¹)₂));ペンタエリトリトールおよび置換ペンタエリトリトールが挙げられる。式Ｉおよび式IIの化合物のアッセイ式Ｉおよび式IIの化合物は、セレクチン受容体に結合し、および／または該受容体の結合部位を阻止し、それによって天然のリガンドがセレクチン受容体に結合するのを妨害する能力について試験することができる。式Ｉおよび式IIの化合物を試験する一般的手順を以下に記載する。ヒトセレクチンの細胞外部分がヒト免疫グロブリン重鎖ＣＨ₃、ＣＨ₂、およびヒンジ領域に結合してなる組換え融合タンパク質を使用するＥＬＩＳＡアッセイを用いるのが好ましい。たとえば、ワルツら、Ｓcience(１９９０)２５０:１１３２;アルフォ(Ａruffo)ら、Ｃell(１９９１)６７:３５;アルフォら、Ｐroc.Ｎa tl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ (１９９２)８９:２２９２を参照。このアッセイはよく知られており、一般に下記３つの工程からなる。Ｉ．２,３ｓＬｅ^x糖脂質(２５ピコモル／ウエル)をマイクロリットルウエル中に溶液として移し、蒸発させた。結合せずに残った過剰分を水で洗い落とした。ついで、ウエルを５％ＢＳＡで室温にて１時間遮断し、ついで１ｍＭカルシウムを含むＰＢＳで洗浄した。 II．セレクチン−ＩｇＧキメラの多価受容体の調製を、各キメラ(１μｇ／ｍＬ) をビオチン標識ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ(Ｆｃ特異的)および１％ＢＳＡ−ＰＢＳ(１ｍＭカルシウム)中で１:１０００に希釈したストレプトアビジン−アルカリホスファターゼと混合し、３７℃で１５分間インキュベートすることにより行った。これにより可溶性の多価受容体複合体が生成した。 III．式Ｉまたは式IIの化合物などの潜在的なインヒビターを上記可溶性受容体と３７℃で４５分間反応させた。この試験は、可溶性相の受容体複合体とインヒビター(非天然リガンド)との間の最適の結合がこの時間枠内で起こることを想定している。ついで、この溶液を工程Ｉで調製したマイクロリットルウエルに入れた。プレートを３７℃で４５分間インキュベートして可溶性受容体をその天然のリガンドに結合させた。強力なインヒビターの存在下では、幾つかの受容体が天然リガンドをコーティングしたマイクロリットルプレートに結合できるにすぎない。正の対照は、インヒビターの不在下で可溶性受容体をマイクロリットルウエル中の２,３ｓＬｅ^x糖脂質と反応させたときに該受容体によって産生されるシグナルである。これを１００％結合とした。前以てインヒビターで処理した受容体によって産生されたシグナル(Ｏ.Ｄ.として記録)を正の対照によって産生されたシグナルで除し、これに１００を乗じてインヒビターの存在下でウエルに結合した受容体％を計算した。この逆数が抑制％である。本発明の化合物には、シアル酸とフコースとが４〜１２原子で隔てられたもの、またはシアル酸またはシアル酸の類似体もしくは誘導体がフコースまたはその類似体もしくは誘導体に結合した４〜１２原子で隔てられたものが含まれることを認識することが重要である。ここで図１を参照すると、血管の断面模式図が示されている。血管壁２の内側には内皮細胞３が並んでいる。内皮細胞３は活性化されると図１において三角の表面受容体４として示したＥ−セレクチンまたはＰ−セレクチンを合成することができる。赤血球５および白血球６(６Ａ、６Ｂ)の両者が血管１内に流入する。白血球６は炭水化物リガンド７を提示し、該リガンド７は該リガンド７の受容体４への結合を可能にする化学的および物理的特性を有する。リガンド７が受容体４に結合すると、図において白血球６Ａとして示してあるように白血球６は血管壁２を浸透する。周囲組織８中に浸透した白血球６Ｂは、感染に対する防御などのプラスの作用、および炎症などのマイナスの作用を有し得る。本発明の重要な側面は図２を参照することにより記載することができる。式Ｉおよび式IIの化合物は７Ａとして示してあり、それ自体、Ｅ−セレクチン、Ｌ− セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンなどのセレクチンに接着でき、医薬組成物に調合することができる。該組成物は、投与したときにＥ−セレクチン、Ｌ −セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンを有効にブロックし、白血球６に連結したリガンド７の接着を防ぐであろう。薬理学的有効量の化合物７Ａを投与することにより、すべてではないにしても幾つかの白血球は周囲組織に到達しないであろう。白血球が周囲組織に到達する速度を遅らせることにより、炎症を防止および／または軽減することができる。急性の炎症応答が起こるためには循環している白血球が血管壁に結合および浸透し、損傷部位に接近する必要があることがわかっている。この相互反応には、推定炭水化物リガンドのファミリーおよびその受容体を含む幾つかの分子が関与しているらしい。以前に同定されている一つの分子は、Ｅ−セレクチンに対する内生の炭水化物リガンドである。本発明は、内生のリガンドとして結合し、それによってＥ−セレクチン受容体、Ｌ−セレクチン受容体およびＰ−セレクチン受容体などの他のセレクチン受容体をブロックする一群の分子を提供する。式Ｉおよび式IIの化合物はまた、分析または診断目的のための標準的な放射能、蛍光、酵素または他の標識を用いて標識することができる。一般に式Ｉの化合物の有意の部分は、示した化合物である。置換基Ｒ²の態様は、意図した用途に依存するであろう。この置換基についての適当な態様は当業者に明らかであろう。本発明のリガンドの好ましい態様は、ＡまたはＢで示される置換基がＮ−アセチルノイラミル残基であり、Ｂがフコースであるものである。本発明のリガンドがＥ−セレクチン受容体、Ｌ−セレクチン受容体および／またはＰ−セレクチン受容体などのセレクチン受容体に結合することができるためには、該リガンドは式Ｉおよび式IIで示す構造式と同じ立体配置において同じ原子を含んでいる必要はないが、(１)式Ｉおよび式IIに示すような比較的安定な三次元立体配置を有するか、または(２)式Ｉおよび式IIに示すものと実質的に同等の立体配置を有していなければならない。他のリガンドの同等性は、該分子の物理的な三次元構造および電子の立体配置、とりわけ式IVおよび式Ｖに示したＡおよびＢ残基上に存在する基によって表された荷電関連特性と関連する。リガンドを同定するためのアッセイ(一般法 ) 候補リガンドをＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンへ接着する能力についてアッセイすることができる。この方法は、式Ｉまたは式IIの候補リガンドを基体表面に結合させ、ついで該基体表面を、高レベルのＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンを発現するように遺伝子操作した組換え細胞に該細胞が候補リガンドを有する基体に接着するに充分な時間接触させることを含む。その後、該基体に接着しなかった細胞を分離するために遠心力その他の適当な方法を適用する。Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンに接着した候補リガンドは、それぞれ細胞上の標識により決定する。かかる分子を単離し、特徴付け、ついでその構造を同定する。細胞表面Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンを発現する放射性標識したＣＯＳ細胞をプローブとして用いて本発明の化合物をスクリーニングすることができる。Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチントランスフェクションしたＣＯＳ細胞は本発明の化合物の一部に接着するであろうが、このことはＴＬＣプレート上で解離し、またはＰＶＣマイクロリットルウエル上に吸着することができる。接着試験は生理学的条件で行うのが好ましい。これら化合物の接着にはカルシウムが必要であるが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸または酵母ホスホーマンナン(ＰＰＭＥ)によって抑制されないであろう。５つの精製した化合物の単糖組成、結合分析およびＦＡＢ質量分析は、Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチンまたはＰ−セレクチンに対するリガンドが残基ＡおよびＢ並びにそれらが保持される位置に一般的に関連する共通の構造特性を共有することを示すであろう。組換え法により製造した受容体を用いたＥ−セレクチンリガンド、Ｌ−セレクチンリガンドおよび／またはＰ−セレクチンリガンドとして機能する化合物の同定Ｅ−セレクチン受容体、Ｌ−セレクチン受容体および／またはＰ−セレクチン受容体の完全なＣＤＮＡを、ＩＬ−１刺激したヒト請静脈内皮から全ＲＮＡを単離することから開始するＰＣＲにより得た。得られたＣＤＮＡをＣＤＭ８プラスミド(アルフォら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ(１９８７)８４:８５７３を参照)中に挿入し、該プラスミドを大腸菌で増幅させた。個々のコロニーからプラスミドＤＮＡを単離し、ＣＯＳ細胞をトランスフェクションするのに用いた。陽性のプラスミドを、ＨＬ−６０細胞接着を支持するＣＯＳ細胞を産生する能力により選択した。ＤＮＡシークエンシングは、これらクローンの一つがＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンをコードするものとして明確に同定した(ベビラクアら、Ｓcience(１９８９)２４３:１１６０;ポルテ(Ｐ olte)ら、Ｎucleic Ａcids Ｒes.(１９９０)１８:１０８３;ヘッション(Ｈessio n)ら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ(１９９０)８７:１６７３)。これら刊行物は、Ｅ−セレクチンおよびその産生をコードする遺伝物質の開示を参照するために本明細書中に引用するものである。Ｅ−セレクチンｃＤＮＡの完全なヌクレオチド配列およびＥ−セレクチンタンパク質の推定アミノ酸配列はベビラクアらによる上記文献に記載されており、該ＤＮＡ配列およびアミノ酸配列を参照のため本明細書中に引用する(１９９０年１１月１５日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９０／１３３００号公報(参照のため本明細書中に引用する)をも参照)。膜結合したＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンを発現するＣＯＳ細胞を代謝的に³²ＰＯ₄で放射性標識した。これら標識した細胞は、式Ｉまたは式IIの化合物の認識をスクリーニングするための２つのアッセイ系においてプローブとして用いることができる。さらに詳しくは、式Ｉまたは式 IIの化合物をＰＶＣマイクロリットルウエルの底に吸着させるか、またはＴＬＣプレート上で解離することができる。いずれのアッセイにおいても、これら化合物がＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンでトランスフェクションしたＣＯＳ細胞、トランスフェクションしていないＣＯＳ細胞、または関係のないｃＤＮＡを含むプラスミドでトランスフェクションしたＣＯＳ細胞の接着を制御された脱離力の条件下で支持する能力についてプローブすることができる(スワンク−ヒル(Ｓwank−Ｈill)ら、Ａnal.Ｂiochem.(１９８７)１８３ :２７;およびブラックバーン(Ｂlackburn)ら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.(１９８６)２６１ :２８７３(各文献は、該アッセイ法の詳細の開示を参照するために引用する )を参照)。Ｒ²はリンカーであって、該リンカーはセラミドまたはタンパク質またはペプチドを含む適当な接着可能な残基であってよく、好ましくは基体または薬理学的に活性な薬剤に共有結合するのを可能にする反応性基を有する基であることが示されている。本発明の一つの態様において、「リンカー」は１またはそれ以上のリガンドを支持体ベースに結合させる。ついで、支持体ベースを試料と接触させて試料中の所望のセレクチンの存在についてアッセイする。「リンカー」は薬理学的に活性な薬剤をＲ¹位にて該化合物に結合させるのに用いることができる。かくして生成した(リガンド−リンカー−薬剤)コンジュゲートは、結合した薬剤の有効なドラッグデリバリーシステムを提供する。Ｒ¹位に残基を結合する方法は反応式Ｖに示してある。抗炎症剤として機能するナプロキセンやイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤすなわち非ステロイド抗炎症剤は該修飾リガンドに結合して投与でき、炎症部位にて等価もしくはそれ以上の抗炎症作用をもたらしながら通常よりも少ない投与量で全身投与することができる。結合することができる他の薬剤としては、抗生物質、血管拡張剤および鎮痛剤が挙げられるが、これらに限られるものではない。そのようなドラッグデリバリーシステムは、通常の投与量の１／２から１／１０の量で投与しながら炎症部位にて同じ抗炎症作用を得ることができるので、薬剤により通常引き起こされる全身作用を減少させうる。合成法(一般法 ) 式Ｉおよび式IIの化合物は、下記に記載する一般および特定合成反応式および実施例を用いて製造できる。しかしながら、当業者であれば本発明が包含することを意図するその変法を認識するであろう。一般に、式Ｉおよび式IIのＡおよびＢ残基は所望の三次元立体配置にて連結され保持される。かかる製造のための簡単な反応式を下記に示す。 (式中、各Ｘは、独立に−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＳＨ、およびＣｌやＢｒなどのハロゲンよりなる群から選ばれたものであり、ＡおよびＢはそれぞれシアル酸およびフコースおよびその生物学的等量物である)。反応式Ｉの一層詳細な態様を以下に記載する。フコースが結合した反応式を以下に示す。ＡおよびＢが所望の立体配置にある他の態様の反応式を以下に示す。標識されたまたは他の所望の化合物に結合した化合物を得るために式Ｉの化合物を変化させることができる。そのような化合物を得るための一般的な反応式は下記のとおりである。上記化合物をついで蛍光プローブ、多価化合物、セラミド、コレステロールまたは他の脂質成分、または抗炎症剤などの薬理学的に活性な薬剤と反応させることができる。使用および投与構造式ＩまたはIIで示される種々のリガンドなどの本発明の化合物を、治療を必要とする患者に予防的に炎症を防ぐかまたは炎症が始まってから炎症を軽減するかのいずれかによって患者を治療するために投与することができる。これらリガンドは薬理学的に許容しうる担体とともに投与できるが、該担体の性質は投与方法によって異なり、たとえば通常、経口投与では固体担体を用い、静脈内投与では液体の塩溶液担体を用いる。調合の選択は、たとえば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンセルロースナトリウム(sodium saccharin cellulose)、炭酸マグネシウムなどを含む種々の賦形剤を用いて行うことができる。経口組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、除放製剤、または散剤の形態であってよい。特に有用なのは、本発明の化合物をＤＭＳＯなどの浸透促進剤とともに皮下製剤として直接投与することである。他の局所製剤を皮膚炎症を治療するために投与することができる。充分な量の化合物を投与して、疾患、たとえば炎症を引き起こすと思われるかまたは実際に引き起こすセレクチンの実質部分に結合させ、炎症が予防または改善されるようにする。それゆえ、本明細書において使用する「治療」とは適当な疾患を予防または改善することを意味する。一般に、本発明の組成物は１％未満〜約９５％の活性成分を含み、好ましくは約１０％〜約５０％の活性成分を含む。好ましくは、約１０ｍｇ〜５０ｍｇを子供に投与し、約５０ｍｇ〜１０００ｍｇを成人に投与するであろう。投与の頻度は、患者の応答性に基づいて与えられるケアにより決定されるであろう。他の有効投与量は、用量応答曲線を確立する日常的な試行により当業者が容易に決定できる。セレクチン受容体を阻止する化合物の投与量を決定する際には、すべての受容体を完全に阻止しようとすべきでないことを留意すべきである。正常な治癒プロセスが進行するためには、少なくとも幾つかの白血球または好中球が損傷、感染または疾患状態が生じている領域の組織中に運びこまれる必要がある。阻止剤として投与するリガンドの量は、治療しようとする疾患のタイプなどの種々の因子を考慮に入れながら患者の特定のニーズに基づき注意深く調節する必要がある。本発明の化合物は、慢性関節リウマチや多発性硬化症などの疾患を含む広範囲の疾患を治療するために用いることができると思われる。本発明の組成物は、免疫系が人体に対して向けられて組織損傷、腫脹、炎症および／または疼痛を引き起こす程度まで白血球が組織中に蓄積するようなすべての疾患状態を治療するのに適用すべきである。たとえば慢性関節リウマチの炎症は、多数の白血球が疾患領域の関節に速やかに侵入し、周辺の組織を攻撃するときに生じる。本発明の調合物はまた、心臓発作の結果起こる組織損傷の望ましくない後遺症を防ぐためにも投与できる。心臓発作が起こって抗凝血薬や血栓溶解剤(たとえば、ｔＰＡ)の適用などによって患者が蘇生したときに、血餅が生成した内皮細胞の並びはしばしば損傷を受ける。抗血栓剤が血餅を除去したときに該血餅の下部にある損傷組織および酸素を奪われていた内皮細胞の並び中の他の損傷組織が活性化される。活性化された内皮細胞は、ついで該細胞が損傷を受けてから数時間以内にＢ−セレクチン受容体を合成する。受容体は血管内に延びていき、そこで白血球の表面上の糖脂質リガンド分子に接着する。多数の白血球が速やかに捕捉され、活性化された内皮細胞の領域の周囲組織に引き入れられ、その結果、炎症、腫脹および壊死が生じ、これらは患者の生存の蓋然性を減少させる。心臓発作の結果としての外傷を患う患者を治療することに加えて、人体のある領域が重篤な外傷に晒された後に通常生じる炎症および腫脹を軽減するために実際の物理的外傷を患う患者を本発明の調合物で治療することができる。本発明の調合物を用いて治療できる他の疾患状態としては、種々のタイプの関節炎および成人呼吸障害症候群が挙げられる。本明細書を読んだ後、当業者であれば本発明の調合物の投与によって治療および／または緩和することのできる他の疾患状態および／または兆候を認識できるであろう。他の投与方法もまた本発明に使用できるであろう。たとえば、本発明のリガンド分子を坐剤に調合することができ、ある場合にはエアロゾルおよび鼻内組成物に調合することができる。坐剤のためには、ビヒクル組成物に従来の結合剤およびポリアルキレングリコールやトリグリセライドなどの担体が含まれるであろう。そのような坐剤は、活性成分を約０.５％〜約１０％(ｗ／ｗ)、好ましくは約１％〜約２％の範囲で含む混合物から調合できる。鼻内組成物は、通常、鼻粘膜に刺激を引き起こすことも絨毛の機能を有意に妨害することもないビヒクルを含むであろう。水、食塩水または他の知られた物質などの希釈剤を本発明に用いることができる。鼻内調合物はまた、クロロブタノールや塩化ベンザルコニウムなど(これらに限られるものではない)の防腐剤を含んでいてよい。本発明のタンパク質の鼻粘膜による吸収を促進するために界面活性剤が含まれていてもよい。本発明の化合物はまた、注射剤として投与することができる。一般に、注射剤組成物は液体の溶液または懸濁液として調製する。注射前に液体ビヒクル中に溶解または懸濁するのに適した固体剤型も調製できる。調製物はまた乳化することができ、リポソームビヒクル中に活性成分を包括することができる。式Ｉまたは式IIの化合物は、両立しうる薬理学的に許容しうる賦形剤と混合することができる。適当なビヒクルは、たとえば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、またはその組み合わせである。さらに、所望なら、ビヒクルは湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの補助物質を少量含んでいてよい。そのような投与剤型の実際の調製法は、当業者には知られ、または明らかであろう。たとえば、レミングトンのファーマシューティカルサイエンスィズ(Ｒemingto n's Ｐharmaceutical Ｓciences)(マック・パブリシング・カンパニー(Ｍack Ｐ ublishing Ｃompany)、イーストン、ペンシルベニア、第１７版、１９８５)を参照。いずれにせよ投与すべき組成物または調合物には、治療しようとする患者の所望の状態を達成するのに適した量の化合物が含まれるであろう。本発明の種々の化合物は、それ自体で、または上記薬理学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて用いることができる。しかしながら、本発明の化合物は何らかの仕方で(たとえば、Ｒ¹残基を介して)標識に結合させたコンジュゲートとして調製できる。かかるコンジュゲートを形成することにより、本発明の化合物は、疾患部位を検出しうるような標識の生化学的デリバリーシステムとして機能しうる。たとえば、炭水化物は種々の手順、たとえば、放射性同位体またはｎｍｒエンハンサーと直接複合体を形成しうる構造を形成するためのヒドロキシル結合のエステル化、アミノジ酢酸(ＩＤＡ)の窒素原子および酸素原子を介して放射性同位体と複合体を形成しうるＮ−結合グリコシド誘導体を形成するための有機溶媒中での該炭水化物とＩＤＡとの反応、または直接標識しうるアミノ酸(たとえば、システイン、チロシン)もしくは２官能性キレート化剤を介して標識しうるアミノ酸(たとえば、リシン)への該炭水化物のカップリングにより標識することができる。適当な放射性原子としては、たとえば、テクネチウム９９ｍ(^99mＴｃ)、ヨウ素−１２３(¹²³Ｉ)またはインジウム−１１１(¹¹¹Ｉｎ)がシンチグラフィー研究のために挙げられ、または核磁気共鳴(ｎｍｒ)造影(磁気共鳴造影(ｍｒｉ)としても知られる)のためにはガドリニウム、マグネシウムまたは鉄などの標識、またはヨウ素−１２４、フッ素−１９、炭素−１３、窒素−１５または酸素−１７などの陽電子放出同位体が挙げられる。本発明の化合物は、滅菌した非発熱性媒体中にて調製し、医者または放射線医学者によって通常の仕方で決定した投与量にて患者の血流中に注入する。(i)非特異的な分散と比較した活性化内皮への結合の特異性と(ii)活性化内皮上の該化合物の全量との間の良好なバランスを達成するのに充分な時間の後、使用した標識の性質に従って都合のよい仕方で該化合物を造影する。本発明の化合物はまた、試料中のＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよび／またはＰ−セレクチンの受容体などのセレクチン受容体の存在について試験するための研究室プローブとしても使用できる。そのようなプローブは放射性標識などで標識するのが好ましい。放射性標識原子、たとえば放射性Ｃ、Ｏ、Ｎ、ＰまたはＳ、蛍光染料および酵素標識を含む多数の標識が知られており、これらは公知の手順を使用して本発明の化合物に結合することができる。標識並びに標識の糖残基への結合方法については、スミス(Ｓmith)らの１９８９年７月１８日に発行された米国特許第４,８４９,５１３号明細書(該特許を標識および標識の結合方法を開示するものとして参照のため本明細書中に引用する)に開示されている。有用性本発明の化合物は、本明細書中に記載するように、ある種の疾患の治療のための相当の有用性を有する。しかしながら、これは本発明の化合物の唯一の有用性ではない。他の有用性は、種々のセレクチンへのリガンドの結合に預かる特定の化学残基の同定にある。本明細書に記載するセレクチン結合アッセイを用いることにより、セレクチンリガンドを構成する化学残基のうちのどれがセレクチン結合に預かるかを容易に決定することができる。実施例下記実施例は、本発明の化合物および組成物の製造法の完全な開示および記載を当業者に提供するために提供されるものであるが、本発明者らが本発明と考えるものの範囲を限定することを意図するものではない。使用した数字(たとえば、量、温度など)については正確を期すべく努力はしたが、多少の実験誤差や偏差は考慮されるべきである。とくに断りのない限り、部は重量部であり、温度は ℃であり、圧力は大気圧もしくはほぼ大気圧である。本発明の下記化合物が、シアル酸をフコースから隔てる、またはシアル酸の類似体もしくは誘導体をフコースから隔てる、またはその逆の四糖のラクトースコアに付随する４〜１２の原子を有することを認識することは重要である。実施例１１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−ヘキサン −６−オール(４) ヘキサン−１,６−ジオール(３、６ｇ、２５モル)を２:１１,２ジクロロエタン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３０ｍｌ)中に溶解し、ＢＵ₄ＮＢｒ(４.０ｇ )を加え、この混合物を不活性(アルゴン)雰囲気下で室温にて(３時間)撹拌した。ジクロロエタン(１ｍｌ)中のメチル２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−Ｌ− フコピラノシルブロマイド(２)［２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−チオ−α−ＬＯ −フコピラノシド(１、１ｇ)を臭素(７０μｌ)と反応させることにより調製］の溶液を反応混合物中に加えた。Ｔ.Ｌ.Ｃ.(５:１:０.５トルエン−アセトン−ＭｅＯＨ)は生成物の生成を示した。Ｔ.Ｌ.Ｃ.上で複数溶出したところ(６:１×１および８:１×２トルエン−酢酸エチル)、一つの主生成物(ＲＦ＝０.３４)および一つの主要でない生成物(ＲＦ＝０.３０)が示された。濾過、蒸発およびカラムクロマトグラフィー精製により標記化合物４(主生成物)をシロップ(７３０ｍｇ)として得た。Ｃ₃₃ＨＡ₂Ｏ₆として計算、正確な質量:５３４.２９。ｆ.ａ.ｂ.による実測値− ｍ.ｓ.:５３５.６(Ｍ＋１)＋、５８０.０(Ｍ＋ＮＯ₂)−、６８７.８(Ｍ＋ＮＢＡ )−。さらに溶出を続けるとαフコシドとβフコシドの混合物(６５ｍｇ)、ついで純粋なβ−アノマー(１４０ｍｇ)が得られた。実施例２メチル５−アセトアミド−４,７,８,９−テトラ−Ｏ−アセチル−３,５−ジ−デオキシ−２−Ｏ−［６−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)ヘキシル−Ｄ−グリセロ−α−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソネート(６) 化合物４(３２９ｍｇ)および化合物５(９７０ｍｇ)を乾燥プロピオニトリル( ５.０ｍｌ)中に溶解し、モレキュラーシーブ４Å(１ｇ)を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。銀トリフラート(１.１ｇ)を加え、該混合物を入れた栓で密封したフラスコを−７３℃に冷却した。ジクロロエタン(９８９.９ｍｇ／２.５５ｍＬ)中のメチルスルフェニルブロマイドの溶液(９５０μｌ)を反応混合物中に注入した。２時間後、ＣＨＣｌ₃中のＥｔ₃Ｎの溶液(５ｍｌ中に１ｍＬ)を加えることによって反応を停止させ、有機層の濾過、水洗、乾燥(ＭｇＳＯ₄)、濾過および蒸発により粗製の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー精製して標記化合物８(１７８ｍｇ、３０％)をシロップとして得た。実施例３１−Ｏ−α−Ｎｅｕ５Ａｃ−(６−Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシル)−ヘキサン(７) 化合物６をナトリウムメトキシドを用いてメタノール中で脱アセチル化した。陽イオン樹脂(ＩＲ１２０−Ｈ＋)で０〜５６℃にて中和した後、溶液を濾過し、蒸発させてシロップを得た。このシロップ状物質を１:１１０％水性メタノール −ｐ−ジオキサン(５ｍｌ)中に溶解し、０.２Ｍの水酸化カリウム水溶液(１.５ｍｌ)と０℃〜室温にて１５時間反応させた。反応混合物をＩＲ１２０(Ｈ＋)で中和し、濾過し、蒸発させてシロップ(Ｒ_f＝０.３７、２;１ＣＨＣｌ₃−１０％水性ＭｅＯＨ中でのＴＬＣ)を得た。この物質を１０％水性ＭｅＯＨ(５ｍｌ)中に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ(１００ｍｇ)上、大気圧にて水素化した。この水素化した生成物のＴＬＣは、ただ一つの生成物(Ｒ_f＝０.０６、２:１ＣＨＣｌ₃−１０％水性ＭｅＯＨ)を示した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮し、生成物を水を溶出液として用いたバイオゲルＰ２カラムからのクロマトグラフィーにより精製した。適当なフラクションをプールし、凍結乾燥して純粋な化合物７を得た。¹Ｈ−ＮＭＲデータ(Ｄ₂Ｏ−アセトン): 実施例４６−Ｏ−[(Ｒ,Ｓ)−１−メトキシカルボニル−エチル−ヘキサニル−２,３,４− トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシド(９) 化合物１(２.９ｇ、６.２ミリモル)および化合物３(３７ｇ、３１３.０ミリモル)を５００ｍｌ容フラスコに移し、高真空下で乾燥し(８時間)、６:１ジクロロメタン−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３５０ｍｌ)中に溶解した。モレキュラーシーブ４Ａ(５ｇ)を加え、溶液を撹拌し(２時間)、ついで冷却し(０℃)、ついでＣｕＢｒ²(２.３３ｇ)およびＢＵ₄ＮＢｒ(３.７ｇ)を加えた。この暗色の反応混合物を室温にて撹拌し(３〜４時間)、セライト濾過し、全濾液を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌおよび水で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させてシロップを得た。１０:１(３００ｍｌ)、４０:１(１.５Ｌ)および２０:１トルエン−アセトンを用いた乾燥シリカゲルカラム(４００ｇ)からのカラムクロマトグラフィーにより、純粋な生成物(８)をシロップ(１ｇ)として得た。分子式Ｃ₃₃Ｈ₄₂Ｏ₆(分子量５３４.７０)。実測値:５３５.６(Ｍ＋１)＋、４１７.４(Ｍ−１１７)＋および５８０.０(Ｍ＋ＮＯ₂)−、６８７,８(Ｍ＋ＮＢＡ)−。¹Ｈ−ＮＭＲおよび¹³Ｃ− ＮＭＲは、それがａフコピラノシドおよびＢ７Ｌ−フコピラノシドの混合物であることを示した。化合物８(０.９７ｇ)をディーン−スタークアセンブリーを備えた１００ｍｌ容フラスコ中にてトルエン(５０ｍｌ)中に分散させた。トルエン(１５ｍｌ)を留去し、ついで(ＢＵ３Ｓｎ)２０(１.５２ｍｌ)を反応混合物に加えた。さらにトルエン(２０ｍｌ)を留去し、得られた溶液を再還流した(２〜３時間)。停止コックを備えた短首蒸留アセンブリーを用い、回転エバポレーター上ですべてのトルエンを蒸発させた。スタンニル化物質を入れた排出フラスコを停止コックを用いて遮蔽し、ロータバプ(rotavap)から除いた。アルゴンをフラスコ中に導入し、ついで２−クロロプロピオン酸メチル(１.５ｍｌ)を導入した。内容物を撹拌し、アルゴン雰囲気下で１２時間加熱した(９５〜１００℃)。この混合物を冷却し、砕氷、ついでジクロロメタン(１５ｍｌ)をフラスコ中に導入した。全内容物を分別漏斗に移し、有機層を水洗し、分離し、乾燥させた(ＭｇＳＯ₄)。濾過およびジクロロメタンの蒸発により粗製の生成物が得られ、これをドライパックのシリカゲル(１５０ｇ)カラムに移し、トルエン(１２０ｍｌ)、ついで６０:１(２００ｍｌ)および８０:１トルエン−アセトンで溶出した。生成物(９)のアノマー混合物がシロップとして得られた。実施例５１−Ｏ−(α−β−Ｌ−フコピラノシル)−６−Ｏ−［(Ｒ,Ｓ)−１−カルボキシエチル］−ヘキサン(１０) シロップ９を１０％水性メタノール中に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃの存在下、大気圧下にて水素化した(２日間)。反応の完了はＴＬＣ(５:１:０.２トルエン− アセトン−１０％水性ＭｅＯＨ)により決定した。反応混合物をセライト濾過し、得られた透明な濾液を蒸発乾固して粗製の生成物１０を得た。１０の¹Ｈ−ＮＭＲは芳香族シグナルの完全な不在を示した。化合物１０を１:１ｐ−ジオキサン−ＭｅＯＨ(２.５ｍｌ)中に溶解し、１０％水性ＭｅＯＨ(３.０ｍｌ)を加え、ついで０.２Ｍの水性ＫＯＨ(１.５ｍｌ)を０〜５℃にて加えた。ついで、反応を室温にて８〜１０時間続けた。ＴＬＣ(５: １:１トルエン−アセトン−１０％水性ＭｅＯＨ中で１時間毎)は、より低いＲ_f の生成物に変換されたことを示した。この反応混合物をＩＲ１２０(Ｈ＋)で中和し、濾過し、蒸発させた。得られたシロップをドライパックのシリカゲルカラムに負荷し、５:１:１トルエン−アセトン−１０％水性ＭｅＯＨで溶出した。過メチル化誘導体としての純粋な生成物(Ｒ_f＝０.１７)のＧＣ−ＭＳは、一つの主要な成分および一つの主要でない成分(αおよびβ−Ｌ−フコピラノースのため) を示し、これらは同じフラグメンテーションパターンを有し、主要なｍ／ｅは１８９(２,３,４−トリ−Ｏ−メチル−Ｌ−フコース)＋、１５７［ｍ／ｅ１８９ −３２(ＯＣＨ₃)］、１１５および８８［すなわち、｛Ｏ−ヘキシル−Ｏ−ＣＨ −(ＣＯＯＣＨ₃)(ＣＨ₃)により合計２０３］にあった(図３)。実施例６Ｏ−ヘキサメチレン結合したα,β−ＮｅｕＮＡｃおよびα,β−Ｌ−フコピラノース(１４および１５)の合成化合物８(２０３.６ｍｇ)およびドナー５(５９７ｍｇ)をアセトニトリル(７. ０ｍｌ)中に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ(２ｇ)の存在下で撹拌した。銀トリフラート(７６４ｍｇ)を加え、混合物を冷却し(−３０℃)、ついでメチルスルフェニルブロマイドの溶液(９８９.９ｍｇ／２.５５ｍｌを含有するストック溶液を３５５μｌ)を加えた。反応の終了時に(２〜３時間)反応液を常法により処理し、粗製の生成物をシリカゲル(３５０ｇ)カラム上に負荷し、５:１:０.１(１８０ｍｌ)および７:１:０.１(トルエン−アセトン−ＭｅＯＨ)で順番に溶出した。生成物をそれぞれ２つの主要なフラクション(７６−８３)および(８４−１１０)において混合物として単離した。両フラクションは下記の¹³Ｃ−ＮＭＲを示した: ＮＭＲは第一の生成物混合物がα−ｆｕｃおよびβ−ＮｅｕＮＡｃの主要部分を含んでいることを示した。脱保護各プールのフラクションを別々に脱保護した。脱保護は触媒量のナトリウムメトキサイドを用いてメタノール(乾燥)中で行った。中和(ＩＲ１２０Ｈ＋) 、濾過および蒸発後、得られたシロップを２:１ＭｅＯＨ−ｐ−ジオキサン(３ｍｌ)中に溶解し、０.２Ｍの水性ＫＯＨ(１.５ｍｌ)を加えて鹸化して生成物(Ｒ_f ＝０.３５および０.３３)を得た(ＴＬＣ溶媒(２:１ＣＨＣｌ₃−１０％水性ＭｅＯＨ))。予測された分子式:Ｃ₄₄Ｈ₅₉ＮＯ(分子量:８２５.９６;正確な質量:８２５.３９)。実測値:８４８.５(Ｍ＋Ｎａ)＋および８２４.６(Ｍ−１)−。得られたシロップ状生成物を１０％水性ＭｅＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ上で１気圧にて水素化した。ｔ.Ｌ.ｃ.(２:１ＣＨＣｌ₃−１０％水性ＭｅＯＨ) は出発化合物の不在および新たな生成物(Ｒ_f＝０.１７)の出現を示し、濾過、蒸発および凍結乾燥により２つの混合物(１４および１５)を得た。予測された分子式:Ｃ₂₃Ｈ₄₁ＮＯ₁₄(分子量:５５５.５５２;正確な質量:５５５.２５３)。実測値 :５５６.５(Ｍ＋１)＋、５７８.５(Ｍ＋Ｎａ)＋、２９２.２(２,３−エンシアル酸＋１)＋、２６５.３(Ｍ−２９１)＋および５５４.２(Ｍ−１)−。分析および試験１４および１５として示した２つの特定の生成物の分析および試験を以下に記載する。これら各化合物の構造は上記で示した。α−ノイラミニダーゼ処理した１４および１５のＴＬＣの比較は、両化合物が主要成分としてα 結合したシアル酸を含むことを示した。しかしながら、ＮＭＲは、これら２つの混合物のうちの第一のものがα−Ｌ−フコースの大部分を含むことを示した。これら試料をジオネックス(Ｄionex)(０.１ＭＮａＯＨでアイソクラチック溶出するカーボパック(Ｃarbopak)ＤＡ¹カラム)により個々に分析したところ、フコースとＮｅｕ５Ａｃとが等比率で含まれることがわかった。溶出プロフィールは、１４および１５の両方に対して４つの別々のシグナルの存在を示した(図４)。ノイラミニダーゼ処理後のＮＭＲ情報およびＴＬＣデータに基づき、遅い速度で溶出する主要なシグナルはα結合したシアル酸を有する化合物であることが示された。一層早く溶出する主要でない成分はβ結合したＬ−フコシドを含有していた。プール２(１４)は、高比率のβ−Ｌ−フコピラノシド(ヘキサメチレンを介してＯ−α−シアル酸にＯ−結合)を含有していた。実施例７新規なβ−ガラクトピラノシド(１６)の合成メチル２,３−ジ−Ｏ−ベンゾイル-４,６−Ｏ−ベンジリデン−１−チオ−β −Ｄ−ガラクトピラノシド(１.５ｇ)およびメチル−(２Ｒ,３Ｒ)−Ｌ−酒石酸( ５.８ｇ)を、モレキュラーシーブＡ(４ｇ)を含有するジクロロメタン(１２ｍｌ) 中に溶解した。１時間撹拌した後、銀トリフラート(１.２ｇ)を加え、ついでジクロロエタン中のメチルスルフェニルブロマイドの溶液(０.９８９ｇ／２.５５ｍｌを１.２ｍｌ)を加えた。ＴＬＣ(トルエン−アセトン１０:１)は最初の反応物の完全な消失および２つの生成物の生成を示した。反応混合物をＥｔ₃Ｎで中和し、ついで濾過および水性処理を行うとシロップ状の生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン−アセトン８:１)により精製した。α −ガラクトシドが最初に溶出し(８００ｍｇ、４２％)(α_D＋１９１°−(ｃ２、ＣＨＣｌ₃))、ついで純粋なβ−ガラクトシド１６(８８０ｍｇ、４７％)が溶出した。実施例８メチル−Ｌ(＋)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α− Ｌ−フコピラノシル)酒石酸(１７)の合成チオフコシド(１)およびメチル−Ｌ−(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸を化合物８の合成について記載した条件下にてＮ,ＮＤＭＦ−ジクロロエタン中で反応させてαフコシドおよびβフコシドの混合物を得、βフコシド１７をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエンアセトン４０:１)により主要な生成物として単離した。このシロップ状の物質は、α_D;分子式Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｏ₁₀(５９４)を有していた。実測値:６１７.１(Ｍ＋Ｎａ)＋および５９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。実施例９メチル−Ｄ(−)−(２Ｓ,３Ｓ)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−β− Ｌ−フコピラノシル)酒石酸(１８)の合成チオフコシド(１)およびメチル−Ｄ−(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸を化合物８の合成について記載した条件下にてＮ,Ｎ−ＤＭＦ−ジクロロエタン中で反応させてα フコシドおよびβフコシドの混合物を得、βフコシド１８をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエンアセトン４０:１)により主要な生成物として単離した。このシロップ状の物質は、α_D;分子式Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｏ₁₀(５９４)を有していた。実測値:６１７.１(Ｍ＋Ｎａ)＋および５９５.１(Ｍ＋Ｈ)＋。実施例１０メチルＬ(＋)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６− Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−３−Ｏ−(２,３,４−トリ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)酒石酸(１９)の合成化合物１７(１.２ｇ)をジクロロエタン(１０ｍｌ)中に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ(３ｇ)の存在下、窒素雰囲気下で室温にて撹拌した(１〜２時間)。銀トリフラート(０.７５ｇ)および１,１,３,３−テトラメチル尿素(０.２６ｍｌ) を加え、−１５℃に冷却し、１−ブロモ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−６− Ｏ−ベンゾイル−Ｄ−ガラクトピラノシド(対応するメチル−１−チオ一前駆体( １.４８ｇ)から調製)の溶液を加えた。通常の処理の後、クロマトグラフィー精製をして純粋な化合物１９をシロップ(２７０ｍｇ)として得た。実施例１１１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−３−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−プロパン−２−オン(２２)の合成対応メチル−１−チオガラクトピラノシド前駆体(４.７ｇ)から調製したジクロロエタン中の１−ブロモ−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドの溶液を、ゾルケタール(３.０ｍｌ)、モレキュラーシーブ４Ａ(３.０ｇ)、銀トリフラート(２.８ｇ)および１,１,３,３−テトラメチル尿素(０.７５ｍｌ)を−１５℃のジクロロエタン(７ｍｌ)中に含有する撹拌混合物中に加えた。ＴＬＣ(２０:１トルエンアセトン)は２時間後に一つの生成物への完全な変換を示した。通常の処理および生成物の回収後、粗製の物質を６０℃にて８０％酢酸水溶液で処理して１−Ｏ−置換プロパンシン−２,３ −ジオール(２０)を得た。ＢＵ₄ＮＢｒ(１７ｇ)を含有する２:１ジクロロエタン−Ｎ,Ｎ−ＤＭＦ(２０ｍｌ)中の化合物２０(３.０ｇ)の溶液に化合物２(３.０ｇ)の溶液を加え、混合物を室温にて撹拌した(１４時間)。クロロホルム(２０ｍｌ)を加え、反応混合物を濾過し、水洗し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、蒸発させて粗製の生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより純粋な１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ− ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−３−Ｏ−(２, ３,４−トリ−２００−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−プロパン−(Ｒ,Ｓ )−２−オール(２１)をシロップとして得た。ジメチルスルホキシド(２５ｍｌ)中の化合物２１(４.６ｇ)の溶液に無水酢酸( ４.０ｍｌ)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。ＴＬＣ(１０:１トルエン−アセトン)は出発化合物(Ｒ_f＝０.１８)の一つの生成物 (Ｒ_f＝０.２９)への完全な変換を示した。反応混合物を凍結乾燥し、シリカゲルカラムに素早く溶出させて化合物２２(４.０５ｇ、８８％)を得た。分子式:Ｃ₆₄Ｈ₆₂Ｏ₁₅(１０７１.１２):計算した正確な質量１０７０.４、実測値 :１０９３.１(Ｍ＋Ｎａ)＋実施例１２［Ｏ−(α−Ｌ−フコピラノシル)−エチル］３−Ｏ−(α−Ｎｅｕ５Ａｃ)−β− Ｄ−ガラクトピラノシド(２８)の合成モレキュラーシーブ４Ａ(５.０ｇ)を含有するアセトニトリル(２５.０ｍｌ)中にエチレングリコール(５.０ｍｌ)を溶解し、室温にて１.５時間撹拌した。銀トリフラート(８７０ｍｇ)をフラスコに加え、ついでジクロロエタン(ＤＣＥ)中のメチルスルフェニルブロマイド(ＭＳＢ)の新たに調製した溶液(０.９９ｇ／２. ０ｍｌを５００μｌ)を加えた。ＭＳＢの添加直後にドナー２３の溶液(メチル４ ,６−Ｏ−ベンジリデン−２,３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、１.０ｍｌ中に４９５ｍｇ)を反応フラスコ中に室温にて激しく撹拌しながら滴下した。ＭＳＢ(４００μｌ)および化合物２３(１.０ｍｌ中に４９５ｍｇ)をさらに加え、反応を完了させた。ＴＬＣ(１５:１:１トルエン−アセトン−メタノール)は一つの生成物(Ｒ_f＝０.２２)を示し、これをカラムクロマトグラフィーで単離し、通常の処理の後、２−ヒドロキシエチル−４,６−Ｏ −ベンジリデン−２,３−ジ−Ｏ−ベンゾイル−ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシド(２４ )(９５０ｍｇ、９４％)を得た。分子式:Ｃ₂₉Ｈ₂₈Ｏ₉(５２０.５０５)、計算した正確な質量:５２０,１７３、実測値:５２１.５(Ｍ＋Ｈ)＋、５４３.４(Ｍ＋Ｎａ)＋および６７３.６(Ｍ＋ＮＢＡ)− ガラクトシドアクセプター(２４)(９４０ｍｇ)およびチオ−フコシドドナー( １.１ｇ)を５:１ＤＣＥ:ＤＭＦ(１０ｍｌ)中に溶解し、この溶液をモレキュラーシーブ４Ａ(１.７５ｇ)の存在下、窒素雰囲気下で撹拌した(１時間)。この溶液に臭化第二銅(０.７５ｇ)およびＢＵ₄ＮＢｒ(１.３０ｇ)を加えた。ＴＬＣ(１０:１トルエン−アセトン)は６時間後に一つの化合物(Ｒ_f＝０.３４)への完全な変換を示した。通常の処理の後、得られたシロップ状の生成物を乾燥シリカゲルカラム(１５０ｇ)から５１０:１(２００ｍｌ)および２０:１トルエン−アセトンを用いて溶出して、α結合フコシドおよびβ結合フコシドを含有する混合物 (２５、０.５５ｇ、ＮＭＲによりα:β２.２:１)および純粋なα−Ｌ−フコシドをシロップ(０.７２ｇ)として得た。元素分析(Ｃ５６Ｈ５６Ｏ１３ＭｅＯＨ(９６９.０３６)として):計算値:Ｃ６９ . ４１(％)、Ｈ５.８２(％)、実測値:Ｃ６９.９９(％)、Ｈ５.７２(％) 化合物２５の脱ベンゾイル化をナトリウムメトキサイドを用い、メタノール中で行ってジヒドロキシ化合物２６を得た。元素分析(Ｃ₄₂Ｈ₄₈Ｏ₁₁(７２８.７９３)として):計算値:Ｃ６９.２０(％)、Ｈ６ .６４(％)、実測値:Ｃ６８.１１(％)、Ｈ６.６４(％) 上記ジヒドロキシアクセプター(２６、１６３ｍｇ)およびチオシアロシドドナー(５、５９１ｍｇ)をアセトニトリル(７.０ｍｌ)中に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ(２.４ｇ)の存在下で撹拌した(２時間)。銀トリフラート(６１４ｍｇ) を加え、撹拌溶解し、反応混合物を冷却した(−４３℃)。ＭＳＢ(３４８μｌ)を加え、反応を一夜(１２時間)続け、この時間の終わりにＥｔ₃Ｎ(１.０ｍｌ)を加えて反応を停止させた。濾過し、残渣をクロロホルム(１０ｍｌ)で洗浄した後、濾液を水性ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄した。濾液を乾燥(ＭｇＳＯ₄)および蒸発させて粗製の生成物を得、これから所望のシアリル化化合物２７をカラムクロマトグラフィーによりシロップ(７８ｍｇ)として単離した。分子式:Ｃ₆₂Ｈ₇₅Ｏ₂₃( １２０２.２８)、計算した正確な質量:１２０１,４７３、実測値:１２２４.６( Ｍ＋Ｎａ)＋、１２０２.９(Ｍ＋Ｈ)＋、１２４７.２(Ｍ＋ＮＯ₂)−１３５４.５( Ｍ＋ＮＢＡ)− 水素化ついで塩基の加水分解により標記化合物２８を得た。分子式:Ｃ₂₅Ｈ₄₃ Ｏ₁₉(６６１.６２)、計算した正確な質量:６６１.２４、実測値:６６２.８(Ｍ＋Ｈ)＋、６６０.１(Ｍ−Ｈ)− 実施例１３１−Ｏ−(３−Ｏ−α−カルボキシエチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−２− Ｏ−α−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ−(ｎ−プロピル)−プロパン(３２)の合成化合物２０(３.１ｇ)をトルエン中のジブチルスズオキシド(２.４６ｇ)で活性化し、テトラブチルアンモニウムブロマイド(２.１６ｇ)の存在下でアリルブロマイド(０.８ｍｌ)で処理した。１２時間後、ｔｌｃ(１５:１:０.１トルエン− アセトン−メタノール)は一つの主要な生成物(Ｒ_f０.３２)の生成を示した。反応混合物を蒸発させてシロップとし、乾燥シリカゲルカラム(１４０ｇ)上に負荷し、トルエン(１４０ｍｌ)、１０:１:０.１トルエン−アセトン−メタノール( １００ｍｌ)および２０:１:０.１トルエン−アセトン−メタノールで順番に溶出して１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ −ガラクトピラノシル)−３−Ｏ−アリル−プロパン−２−オール(２９、２.０２ｇ)を得た。化合物２９(２.０ｇ)のフコシル化を、ＣｕＢｒ₂(１.７２ｇ)、ＢＵ₄ＮＢｒ( ３.８３ｇ)およびモレキュラーシーブ４Ａ(２.８ｇ)の存在下で室温にてフコシルドナー(１、３.０ｇ)を用いて５:１ジクロロエタン−ＤＭＦ(１２ｍｌ)中で行った。通常の処理の後、カラムクロマトグラフィーを注意深く行うことによって生成物を粗製の混合物から単離して１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ−アリル−プロパン(３０、１.０ｇ)を得た。化合物３０をメタノール(１０ｍｌ)中に溶解し、ＮａＯＭｅ (５０ｍｇ)で脱アシル化して１−Ｏ−(６−Ｏ−ベンジル−ｂ−Ｄ−ガラクトピラノシル)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル )−３−Ｏ−アリル−プロパン(３１、４００ｍｇ)を得た。分子式:Ｃ₄₆Ｈ₅₆Ｏ₁₂ (分子量８００.８９);実測値８２３.４(Ｍ＋Ｎａ)＋化合物３１(３７０ｍｇ)をメタノール(５０ｍｌ)中のジブチルスズオキシド( ２１５ｍｇ)で活性化し、ついでＢＵ４ＮＢｒ(１.５８ｇ)の存在下で２−ブロモプロピオン酸エチル(１.４ｍｌ)で処理した。生成物の１−Ｏ−アリル-２−Ｏ− (２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ−［３−Ｏ −(２−Ｏ−２−エトキシカルボニルエチル)−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−プロパンをクロマトグラフィーにより単離し、周囲温度で水素化(１０％Ｐｄ−Ｃ)に供し、ついで０.２％水性ＫＯＨで加水分解した。この脱保護した物質をＩＲ１２０(Ｈ＋)で中和し、濾過し、凍結乾燥して標記化合物３２ (２２.７ｍｇ)を得た。分子式:Ｃ₂₁Ｈ₃₈Ｏ₁₄(５１４.５)、実測値:５１３.２(Ｍ− Ｈ)−。実施例１４３−Ｏ−スルホガラクトシド含有化合物(３５)の合成化合物３０のメタノール溶液をＵＶ光の存在下でチオエタノール−２−アミンで処理して鎖延長された化合物３３を得る。アミノ基をＺ(Ｃｂｚその他)で保護し、ｐ−メトキシ過安息香酸で酸化することにより得られた対応スルホン誘導体 (３４)をメタノール中でＮａＯＭｅで脱アシル化する。トリヒドロキシガラクトシル中間体を(ガラクトースの)Ｃ−３位にて選択的に硫酸化し、常法により脱保護し、対応ナトリウム塩を生成した後、標記化合物３５を得る。この生成物をバイオゲル−Ｐ２カラムで溶出し、凍結乾燥する。実施例１５グリセライドの合成化合物３０の１０:１アセトン−水溶液をＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドの存在下、ＯＳＯ₄で処理してジヒドロキシ化合物３６を得る。化合物３６をショウノウスルホン酸(触媒量)の存在下で２,２−ジメトキシプロパンで処理して１−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンゾイル−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ(１,２−Ｏ−イソプロピリデン−プロピル)−プロパン(３７)を得る。シアロシルジグリセライド誘導体:化合物３７の脱ベンゾイル化の後、得られたトリヒドロキシ誘導体をＮ−ヨードスクシンイミドおよびプロピオニトリル中のメチルトリフラートの存在下でチオシアロシドドナー(５)と−７０℃で反応させて、１−Ｏ−［３−Ｏ−(ベンジル５−アセトアミド−４,７,８,９−テトラα−Ｏ−ベンジル−５−デオキシ−Ｄ−グリセロ−２−ノヌル−Ｄ−ガラクトピラノソノエート)−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−２− Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ−(１,２− Ｏ−イソプロピリデン−プロピル)−プロパン(３８ａ)を得る。温和な酸加水分解はイソプロピリデン環を放出し、脂肪酸のペンタフルオロフェニル活性エステルでの処理によりグリセロールの脂肪酸エステルが主要な生成物として得られる。水素化およびクロマトグラフィーによる通常の精製により脱保護されたジグリセライド(３９ａ)が得られる。スルホジグリセライド誘導体:化学量論量のピリジン−ＳＯ₃試薬を用いた化合物３７の脱ベンゾイル化生成物の選択的硫酸化により、１−Ｏ−［３−Ｏ−スルホ−６−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル］−２−Ｏ−(２,３,４− トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−３−Ｏ−(１,２−Ｏ−イソプロピリデン−プロピル)−プロパン(３８ｂ)が得られる。温和な酸加水分解の後、硫酸のナトリウム対イオンを保持するためにナトリウムイオン交換する。脂肪酸のペンタフルオロフェニル活性エステルでの処理によりグリセロールの脂肪酸エステルが主要な生成物として得られる。水素化およびクロマトグラフィーによる通常の精製により脱保護されたジグリセライド(３９ｂ)が得られる。実施例１６プソイド二糖含有ペプチドの合成固相支持体の合成 :２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラノシルドナーを適当な活性化剤の存在下でゾルケタールと反応させ、得られたガラクトシドを８０％酢酸溶液で６０℃にて加水分解してジヒドロキシ化合物４０を得る。化合物４０をトルエン中のジブチルスズオキシド(１.３モル)で活性化し、ＢＵ４ＮＢβｒ(４.１モル)の存在下でベンジルブロモアセテート(４.０モル)で処理する。反応の終了時に反応混合物を蒸発させてシロップとし、乾燥シリカゲルカラム上に負荷し、トルエン(１４０ｍｌ)、１０:１:０.１トルエン−アセトン−メタノール(１００ｍｌ)および２０:１:０.１トルエン−アセトン−メタノールで順番に溶出して１−Ｏ−(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ− ガラクトピラノシル)−３−Ｏ−ベンジルオキシカルボニルメチル−プロパン− ２−オール(４１)を得る。化合物４１のフコシル化を、ＣｕＢｒ₂(１.５モル)、 βＵ４Ｎβｒ(１.６モル)およびモレキュラーシーブ４Ａの存在下、フコシルドナー(１)を用いて５:１ＤＣＥ−ＤＭＦ(１２ｍｌ)中で室温にて行う。通常の処理後、注意深いカラムクロマトグラフィーにより生成物を粗製の混合物から単離して１−Ｏ−(２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル)−２−Ｏ−(２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−フコピラノシル)−３ −Ｏ−ベンジルオキシカルボニルメチル−プロパン−２−オール(４２)を得る。水素化、ついでアセチル化して過アシル化中間体(４３)を得、化合物４３の遊離のカルボキシル基を活性化して対応ペンタフルオロフェニルエステル(４４)を得る。このエステルをＮ²−カルボベンジルオキシ−Ｌ−リシンと反応させて、伸長しつつある前以て設計したペプチド鎖中に容易に組み込まれる標的化合物を得る。溶液相合成 :エステル４４はまた前以て決定された距離にて遊離のアミノ基を含有するペプチド骨格と反応させることもできる。実施例１７１−デオキシ−１−α−ヨードエチル−２,３,４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−フコース(４８)の調製アセトニトリル(１００ｍｌ)中のテトラアセチル化Ｌ−フコース(９.０ｇ、２７.１ミリモル)の溶液を１さじの粉末状モレキュラーシーブ(４Å)とともに３０分間撹拌した。これをアリルトリメチルシラン(１７.６ｍｌ)と混合し、ついでホウ素トリフルオロエーテレート(１７.６ｍｌ)溶液を一度に加える。この反応混合物を室温にて３日間撹拌した。ほとんどの揮発成分を真空除去し、飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水の１:１混合物(１００ｍｌ)で希釈した。これを酢酸エチル(２×２００ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、３:１)上で精製してアリルフコース(４５、７.９７ｇ、９４％)を得た。ジクロロメタン(８０ｍｌ)とメタノール(２０ｍｌ)との混合物中の化合物４５ (５.１ｇ、１６.３ミリモル)の溶液を、青色が持続するようになるまで−７８℃ でオゾンでバブリングした。過剰のオゾンを該溶液に酸素を通すことにより除いた。これをジメチルスルフィド(１０ｍｌ)と混合し、−７８℃〜室温にて一夜撹拌した。すべての揮発成分を真空除去し、メタノール(５０ｍｌ)中に溶解した。これを−７８℃にて水素化ホウ素ナトリウム(６２０ｍｇ)と混合し、０℃に温め、１時間撹拌した。これを水(５０ｍｌ)中に注ぎ、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、１:１)上で精製してアルコール４６(１.９５ｇ、３８％収率)を得た。水素化ホウ素ナトリウムの代わりに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いると、はるかに高収率(＞９０％)のアルコール４６が得られる。ピリジン(１０ｍｌ)およびｐ−トルエンスルホニルクロライド(１.７５ｇ)中の上記アルコール４６の溶液を０℃にて１４時間撹拌した。この混合物を水(２０ｍｌ)で反応停止させ、２０分間撹拌した。この混合物を６Ｎの塩酸溶液で酸性にし、酢酸エチル(２×１００ｍｌ)で抽出した。ついで、コンバインした有機抽出物を水(１００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(３０ｍｌ)、食塩水(３０ｍｌ) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製のトシレート４７を得た。この粗製の化合物をアセトン(４０ｍｌ)中の７ヨウ化ナトリウムとともに４５０℃にて２時間加熱した。冷却後、混合物を蒸発させ、得られた残渣を水 (５０ｍｌ)および酢酸エチル(２００ｍｌ)で処理した。この粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン酢酸エチル、２:１)上で精製してヨウ化物４８(２.９ｇ、７６％)を得た。実施例１８１−デオキシ−１−α−(２−カルボキシ−ナフチル−６−オキシエチル)−Ｌ− フコース(５１)の調製ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の６−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチル( ４９、８９ｍｇ、０.４２ミリモル)およびヨウ化物(４８、１７７ｍｇ、０.４２ミリモル)の溶液を炭酸カリウム(１７４ｍｇ)とともに１４時間撹拌した。反応混合物を水(３０ｍｌ)および酢酸エチル(１００ｍｌ)で処理した。有機層を食塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン酢酸エチル、４:１)上で精製してナフテート５０(１２０ｍｇ、５５％)を得た。メタノール(３０ｍｌ)中のナフテート９の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(３ｍｌ) とともに４時間撹拌した。この混合物を６Ｎ塩酸で酸性にし、固形分を濾取した。この固形分を水、酢酸エチルで洗浄し、吸引乾燥してナフトエ酸５１(２４ｍｇ)を得た。実施例１９２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−７−(１−デオキシ−１−α−フコシル−エチレンオキシ)−４−メトキシイソフラボン(５４)の調製ジメチルホルムアミド(１ｍｌ)中の２−カルボエトキシ−５,７−ジヒドロキシ−４'−メトキシ−イソフラボン(５２、１６６ｍｇ、０.４７ミリモル)およびヨウ化物４８(２００ｍｇ、０.４７ミリモル)の溶液を炭酸カリウム(２６５ｍｇ )とともに１４時間撹拌した。この混合物を水(５０ｍｌ)および酢酸エチル(２× １００ｍｌ)で処理した。コンバインした有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、１:１)上で精製してイソフラボン５３(２６５ｍｇ、８６％)を得た。メタノール(３ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(１ｍｌ)中のイソフラボン５３ (２５０ｍｇ)の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム(３ｍｌ)中で２時間撹拌した。すべての揮発成分を除去し、得られた水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にした。固形分を回収し、水および酢酸エチルで洗浄し、吸引濾過により乾燥してイソフラボン５４( １３５ｍｇ、７１％)を得た。実施例２０３,７−ジ−(１−デオキシ−１−α−フコシル−エチレンオキシ)−２−ナフトエ酸(５７)の調製ジメチルホルムアミド(０.５ｍｌ)中の３,７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチル(５５、６２ｍｇ、０.２６ミリモル)およびヨウ化物４８(２４２ｍｇ)の溶液を炭酸カリウム(１７５ｍｇ)とともに５５℃にて４時間加熱した。この混合物にヨウ化物４８(８０ｍｇ)をさらに加え、これを５５℃で一夜加熱した。この混合物を水(５０ｍｌ)および酢酸エチル(２×７５ｍｌ)で処理した。酢酸エチル抽出物を食塩水(３０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン:酢酸エチル、１.５: １)上で精製してナフトエート５６(１３０ｍｇ、６３％収率)を得た。メタノール(１ｍｌ)中のナフトエート５６(１２０ｍｇ)の溶液を２Ｎ水酸化カリウム(１.１ｍｌ)とともに室温にて一夜撹拌した。これを６Ｎ塩酸溶液で酸性にし、濃縮乾固した。得られた残渣をメタノール(１０ｍｌ)中に溶解し、固形分を濾去した。濾液を濃縮してナフトエ酸５７(７０ｍｇ)を得た。実施例２１３,５−ジ−(１−デオキシ−１−α−フコシル−エチレンオキシ)−２−ナフトエ酸(５８)の調製実施例２０における３,７−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチルの代わりに３,５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチルを用いて同じ手順を行うとナフトエ酸５８が得られた。実施例２２６−(１−デオキシ−１−α−フコシル−エチレンオキシ)−α−メチル−２−ナフタレン酢酸(６１)の調製ヨウ化物４８(２８６.６ｍｇ)および６−ヒドロキシ−α−メチルナフト酢酸メチルエステル５９(１５４.０ｍｇ)をジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中に溶解し、炭酸カリウム(２７７.６ｍｇ)を加えた。この反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、その後、水(１０ｍｌ)１５と酢酸エチル(５０ｍｌ)との間に分配した。層を分離し、有機層を水(３×１０ｍｌ)および食塩水(１０ｍｌ)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残渣をシリカゲル(２５％酢酸エチル／ヘキサン)上で精製して所望の生成物６０(２２５.８ｍｇ、６４％収率)を得た。上記生成物６０をメタノール(１.７０ｍｌ)中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１.７０ｍｌ)を加えた。反応液を室温にて１３時間撹拌し、その後、６Ｎ塩酸で酸性にした。濃縮乾固した後、得られた残渣を水洗し、真空下で乾燥させて所望の生成物６１(１６７ｍｇ、１００％収率)を得た。実施例２３６−グリセルオキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸(６５)の調製グリシドール６２(２.９５ｍｌ)および６−ヒドロキシ−α−メチルナフト酢酸メチルエステル５９(１.０２ｇ)をジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)中に溶解した。炭酸カリウム(３ｇ)を加え、反応液を室温にて３日間撹拌した。酢酸エチル(１００ｍｌ)で希釈した後、反応液を水洗した(５×１００ｍｌ)。水性層を酢酸エチル(２０ｍｌ)で洗浄し、コンバインした酢酸エチル層を食塩水(２０ｍｌ) で洗浄した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲル(７０％酢酸エチル／ヘキサン) 上で精製して所望のメチルエステルグリシドール付加物６３(２５１.５ｍｇ、１９％収率)およびグリシドールエステルグリシドール付加物６４(２００.３ｍｇ、１３％収率)を得た。グリシドールエステルグリシドール付加物６４をメタノール(０.６ｍｌ)中に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム(０.６ｍｌ)を加えた。反応液を室温にて２３時間撹拌し、６Ｎ塩酸で酸性にした。この混合物を濃縮乾固した後、得られた残渣を水洗し、真空下で乾燥させて所望の生成物６５(１２５.９ｍｇ、７５％収率) を得た。実施例２４１−デオキシ−１−α−(ｐ−カルボキシ−フェノキシエチル)−Ｌ−フコース( ６７)の調製ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル(０.１ｇ、０.６３ミリモル)および炭酸カリウム(０.２ｇ、１.６ミリモル)をＤＭＦ(１ｍｌ)中の化合物４８(０.２２ｇ、０.５ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温にて２２時間撹拌した。水(１ｍｌ)を加え、混合物を３０％酢酸エチル／ヘキサン(３×５ｍｌ)で洗浄し、コンバインした有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(２０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで４０％酢酸エチル／ヘキサン) 上で精製してカップリング生成物(６６、０.２３ｇ、９３％収率)を得た。化合物６６(０.２ｇ、０.４５ミリモル)をＭｅＯＨ(１.８ｍｌ)中に溶解し、２ＮＮａＯＨ水溶液(１.８ｍｌ)を加えた。室温にて撹拌した(３２時間)後、反応混合物を６ＮＨＣｌ水溶液(２ｍｌ)で酸性にし、濃縮乾固した。得られた残渣を水(２ｍｌ)中に懸濁し、１６時間冷凍し、濾過し、水洗した(２×２ｍｌ)。固形分を回収し、真空乾燥させて標記化合物６７(８７。８ｍｇ、６２％収率)を得た。実施例２５１−デオキシ−１−α−(ｏ−カルボキシ−フェノキシエチル)−Ｌ−フコース( ６８)の調製実施例２４のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの代わりにｏ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを用いて同じ手順を行うとナフトエ酸６８が得られた。実施例２６１−デオキシ−１−α−(ｍ−カルボキシ−フェノキシエチル)−Ｌ−フコースの調製実施例２４のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルの代わりにｍ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを用いて同じ手順を行うとナフトエ酸６９が得られた。実施例２７１−デオキシ−α−１−アセチレニル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−１−フコース(７１) ジクロロメタン(５０ｍｌ)中の１−Ｏ−アセチル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−Ｌ−フコース(１０ｇ、２１ミリモル)およびビストリメチルシリルアセチレン(７.１６ｇ、４２ミリモル)の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。ジクロロメタン中の四塩化スズの溶液(２１ミリモル、１Ｍ)を加え、混合物を−２０℃ で１時間撹拌した。この反応液に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(５０ｍｌ)を加えて反応停止させ、酢酸エチル(３×５０ｍｌ)で抽出し、コンバインした有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(２×１０ｍｌ)および食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲル(３０％酢酸エチル／ヘキサン)上で精製してシリルアセチレニルフコース(７０、８.１ｇ、７５％収率)を得た。ＤＭＦ(３０ｍｌ)中の化合物７０(８.１ｇ、１５.７６ミリモル)の溶液に水(１０ｍｌ)ついでフッ化カリウム(９.１６ｇ、１５８ミリモル) を加えた。この混合物を室温にて撹拌し(２時間)、水(１００ｍｌ)で希釈し、３０％酢酸エチル／ヘキサン(３×５０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機層を食塩水(１５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濾過し、濃縮して化合物７１ (６.９７ｇ、１００％収率)を得た。実施例２８１−デオキシ−１−α−(ｍ−カルボキシ−フェニルエチル)−Ｌ−フコース−フェニルアラニンアミド(７４)の調製テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)中のｍ−ヨード安息香酸(４ｇ、１６.１４ミリモル)の溶液にカルボニルジイミダゾール(２.６２ｇ、１６.１４ミリモル)を加え、混合物を室温にて撹拌した(４５分間)。フェニルアラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホネート(６.９０ｇ、１６.１４ミリモル)を加え、混合物を撹拌し(１８)、濃縮乾固した。得られた残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出した。有機相を１ＮＨＣＬ水溶液(３×２０ｍｌ)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液( ２×２０ｍｌ)および食塩水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮してアミド７２(４.７９ｇ、６１％収率)を得た。アミド７２(１.２８ｇ、２.６３ミリモル)および化合物７１(１.１６ｇ、２. ６３ミリモル)をＤＭＦ(１０ｍｌ)中に溶解した。トリエチルアミン(０.７３ｍｌ、５.２６ミリモル)を加え、ついでテトラキストリフェニル−ホスフィンパラジウム(１００ｍｇ)およびヨウ化銅(１)(４０ｍｇ)を加えた。反応液を室温にて撹拌し(６時間)、水(１００ｍｌ)で希釈し、酢酸エチル(３×２０ｍｌ)で抽出した。コンバインした有機相を１ＮＨＣｌ水溶液(４０ｍｌ)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(４０ｍｌ)および食塩水(４０ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ₄) 、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル(２０％酢酸エチル／ヘキサン)上で精製してカップリング生成物７３(０.６ｇ、２８％収率)を得た。化合物７３(０.６ｇ、０.７５ミリモル)を酢酸エチル(５ｍｌ)中に溶解した。１０％パラジウム／炭素(０.６ｇ)をメタノール(４０ｍｌ)中に溶解し、酢酸エチル溶液をカニューレで加えた。水素下で４日間撹拌した後、混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮乾固して標記化合物７４(０.２４ｇ、７２％収率)を得た。実施例２９１−デオキシ−１−α−(ｐ−カルボキシ−フェニルエチル)−Ｌ−フコース−フェニルアラニンアミド(７５)の調製実施例２７におけるｍ−ヨード安息香酸の代わりにｐ−ヨード安息香酸を用いて同じ手順を行うとアミド７５が得られた。実施例３０１−デオキシ−１−α−(ｐ−カルボキシ−フェニルエチル)−Ｌ−フコース−フェニルアラニンアミド(７６)の調製実施例２７におけるｍ−ヨード安息香酸の代わりにｏ−ヨード安息香酸を用いて同じ手順を行うとアミド７６が得られた。実施例３１６−Ｏ−スルホ−ヘキサニル−α−Ｌ−フコピラノシド(７７)の調製ピリジン−ＳＯ₃(１−３ｇ、過剰量)をＮ,Ｎ−ＤＭＦ(１５ｍｌ)中の６−ヒドロキシヘキセニル−２,３,４−トリ−Ｏ−ベンジル−(α−Ｌ−フコピラノシド( ２.５ｇ)の溶液に加え、ＴＬＣ(２０:１トルエン−アセトン)によって出発物質の不在が示されるまで溶液を窒素雰囲気下、５０℃にて４時間撹拌した。この溶液をＩＲ１２０(Ｎａ＋)で中和し、濾過し、シリカゲルカラム(１０:１:１トルエン−アセトン−メタノール)上で精製した。適当なフラクションを蒸発させることによって得られたシロップ状の生成物を１０％メタノール水溶液中の１０％Ｐｄ−Ｃで水素化した。反応混合物を濾過し、蒸発させ、得られた生成物をバイオゲルＰ２カラムから溶出した。適当なフラクションをプールし、凍結乾燥して標記化合物７７(６００ｍｇ)を得た。分子式:Ｃ₁₂Ｈ₂₃Ｏ₉ＮａＳ(３６６.４):実測値３６５.２(Ｍ−Ｈ)−、３４３.２(Ｍ−Ｎａ)−。実施例３２セレクチン結合ヒトセレクチンの細胞外部分をヒト免疫グロブリン重鎖ＣＨ₃、ＣＨ₂、およびヒンジ領域に連結してなる組換え融合タンパク質を用いたＥＬＩＳＡアッセイを使用した。たとえば、ワルツ(Ｗalz)ら、Ｓcience(１９９０)２５０:１１３２; アルフォ(Ａruffo)ら、Ｃell(１９９１)６７:３５;アルフォら、Ｐroc.Ｎatl.Ａ cad.Ｓci.ＵＳＡ (１９９２)８９:２２９２を参照。このアッセイは当該技術分野でよく知られており、一般に下記３つの手順からなる。Ｉ．２,３ｓＬｅ^x糖脂質(２５ピコモル／ウエル)を溶液としてマイクロリットルウェルに移し、ついで蒸発させた。過剰の結合せずに残留したものを水で洗い落とした。ついで、ウエルを５％ＢＳＡで室温にて１時間遮断し、ついで１ｍＭカルシウムを含有するＰＢＳで洗浄した。 II．各キメラ１μｇ／ｍｌをビオチン標識ヤギＦ(ａｂ')₂抗ヒトＩｇＧ(Ｆｃ特異的)およびストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ(１％ＰＳＰＢＳ(１ｍＭカルシウム)中に１:１０００に希釈)と混合し、３７℃で１５分間インキュベートすることにより、セレクチン−ＩｇＧキメラの「多価」受容体の調製を行った。これにより可溶性の多価受容体複合体が生成された。 III．式Ｉや式IIの化合物などの潜在的なインヒビターを上記可溶性受容体と３７℃にて４５分間反応させた。この試験は、可溶性相受容体複合体とインヒビター(非天然リガンド)との間の最適の結合がこの時間枠内で起こることを仮定している。ついで、この溶液を工程１で調製したマイクロリットルウエルに入れた。プレートを３７℃で４５分間インキュベートして可溶性受容体をその天然のリガンドに結合させた。強力なインヒビターの存在下では少しの受容体しか天然リガンドをコーティングしたマイクロリットルプレートに自由に結合できない。正の対照は、インヒビターの不在下で可溶性受容体を２,３ｓＬｅ^x糖脂質とマイクロリットルウエル中で反応させたときに得られるシグナルである。これを１００％結合とした。前以てインヒビターで処理した受容体によって得られるシグナル(吸光度として記録)を正の対照によって得られるシグナルで除し、これを１００倍して、ウエルに結合した受容体％、または図に示すように対照結合のパーセントとして計算した。本明細書に記載する化合物の幾つかを、このアッセイを用いて試験した。表１は本発明の化合物がＥ−セレクチン、Ｌ−セレクチンおよびＰ−セレクチンが２,３ｓＬｅ^x糖脂質に結合するのを抑制する程度をＩＣ⁵⁰値として示したものである。図４に示す結果は、化合物７および１４がＥ−セレクチンの２,３ｓＬｅ^x糖脂質への結合を抑制することを示している。図５は、化合物７および１４はまたＬ −セレクチン結合を濃度に依存した仕方で抑制することを示している。さらに、この図はまた化合物１５が化合物７および１４よりも低い濃度でＬ−セレクチン結合を阻止することをも示している。化合物７、１４および１５の構造は下記に示す通りである。図６に示す結果は、化合物１０がＬ−セレクチンの２,３ｓＬｅ^x糖脂質への結合を抑制することを示している。試験した化合物の４つのすべての濃度において有意の抑制活性が示されていることに留意すべきである。化合物１０の構造は下記に示す通りである。上記リガンドに加えて、シアル酸とフコース残基との間の空間的な適当な統計学的平均距離を維持することによってセレクチンに対する抑制特性を向上させるために一層堅固なスペーサーを選択することにより、他のリガンドを得ることができる。これら化合物の他の修飾、たとえば適当な分子支持体上への化学的結合による結合やシアル酸およびＬ−フコースの類似体または誘導体の使用も本発明の範囲内に包含される。実施例３３Ｐ−セレクチンリガンドのフローサイトメトリーＰ−セレクチンとその細胞リガンドとの間の相互作用をフローサイトメトリーアッセイ(エルベ(Ｅrbe,Ｄ,Ｖ,)ら、Ｊ.Ｃell.Ｂiol.(１９９３)１２０:１２２７)を用いて調べた。ＨＬ６０細胞(高グルコースＤＭＥおよび１０％ハイクローン(Ｈyclone)ＦＢＳ中に維持)をこのアッセイに用いた。Ｐ−セレクチン−ＩｇＧで染色する前に、細胞をダルベッコＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０.１％アジ化ナトリウム／１％正常ウサギ血清(染色媒体)中、氷上にて３０〜６０分間プレインキュベートした。この最初のインキュベーションの後、１μｇのＰ−セレクチン− ＩｇＧを１０６細胞の１００μｌアリコートに加え、氷上で３０〜６０分間インキュベートした。ついで、細胞を染色媒体で洗浄し、フィコエリトリン含有Ｆ( ａｂ')₂ヤギ抗ヒトＩｇＧ(Ｆｃ特異的)(２μｌ)を加えた染色媒体(１００μｌ) 中に再懸濁した。細胞を氷上で１５〜３０分間インキュベートし、染色媒体で２回洗浄し、ＦＡＣＳｃａｎ(ベクトン・ディッキンソン(Ｂecton Ｄickinson ＆Ｃo.)、マウンテンビュー、カリフォルニア)上でのサイトメトリー分析に供する前に染色媒体(０.５ｍｌ)中に再懸濁した。染色がＰ−セレクチンとそのリガンドとの間の相互作用であることを決定するため、染色はまた１０ｍＭＥＧＴＡの存在下でも行った。プロテアーゼ活性およびこの相互作用に対するシアル酸の条件を決定するため、Ｄ−ＰＢＳおよび１％ＢＳＡ中のＨＬ−６０細胞を染色媒体中に再懸濁する前にトリプシンかまたはアルスロバクター(Ａrthrobacter)もしくはクロストリジウム(Ｃlostridium)シアリダーゼのいずれかとともに３７℃ にてインキュベートした。種々の炭水化物が染色を抑制する能力を調べるため、５０μｇ／ｍｌのフコイジン(シグマ・イムノケミカルズ(Ｓigma Ｉmmunochemic als)、セントルイス、ミズーリ)、５０μｇ／ｍｌのデキストラン硫酸(ファルマシア・ファイン・ケミカルズ(Ｐharmacia Ｆine Ｃhemicals)、ピスカタウェイ、ニュージャージー)、１０ｍｇ／ｍｌのマンノース−１−リン酸(シグマ・イムノケミカルズ)または１０ｍｇ／ｍｌのマンノース−６−リン酸(シグマ・イムノケミカルズ)を、Ｐ−セレクチンキメラを加える直前に細胞に加えた。ついで、第二段階の抗体を加える前に細胞を洗浄するまで、各炭水化物を存在させた。このＦＡＣＳアッセイの潜在的な複雑さは、ヒトＩｇＧＦｃ受容体(ＦｃγＲ;ファンガー(Ｆanger,Ｍ.Ｗ.)ら、Ｉmmunol.(１９８９)１０:９２)を有する細胞を染色するのにセレクチン−ＩｇＧキメラを用いることから生じる。ウサギＩｇＧ (正常ウサギ血清の形態にて)をアッセイ媒体に加えることにより、この結合は殆どの場合に阻止された。表２は化合物７および７７がＰ−セレクチン−ＩｇＧのＨＬ−６０細胞株への結合を抑制する能力の結果(％抑制として)を示す。実施例３４敗血症の処置敗血症に付随する多くの合併症は、あらずもがなの好中球の管外遊出および好中球の内皮への接着によって生じる。本発明の化合物１０、１４および１５は、敗血症を予防または治療するために用いる。これら化合物の有効性は、テイラー(Ｔaylor)らのＪ．of Ｃlinical Ｉnv.(１９８７)７９:９１８によって、およびテイラーらのＣirculatory Ｓhock(１９８８)２６:２２７によって記載されたヒヒの敗血症モデル系で示された。簡単に説明すると、この１０は、致死量かまたは致死量に近い投与量の大腸菌に対して敗血症動物の死を防ぐかまたは生存を引き延ばすことによって敗血症を治療するうえで化合物が有効かどうかを決定することからなる。致死量または致死量に近い大腸菌の投与量は、それぞれ約４×１０¹⁰および０.４×１０¹⁰生物からなる。致死量の大腸菌を投与されたヒヒは常に１６〜３２時間以内に死亡する。テイラーら、Ｊ．of Ｃlinical Ｉnv.(１９８７)７９:９１８、およびテイラーら、Ｃi rculatory Ｓhock (１９８８)２６:２２７。それゆえ、この手順は生理食塩水中にて送達する３つの化合物のそれぞれについて２つの投与慣例を用いることからなる。第一に、体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの化合物を細菌の致死量攻撃の２４時間、２２時間および２１時間前に３つの別々の投与量にて投与する。別のやり方として、化合物を細菌攻撃と同時に１回投与にて投与することができる。いずれの場合も、これら化合物は多回投与または１回投与処置を受けたヒヒの生存を相当引き延ばし、ヒヒは４８時間を優に越えて生存できた。実施例３５腹膜炎の処置本発明のある種の化合物は腹膜炎の治療に有効であることが示された。化合物７および１０の有効性をマウスのチオグリコール酸誘発腹膜炎モデルを用いて示した。このアッセイの材料および方法は当該技術分野でよく知られており、また、レウィソーン(Ｌewihsohn,Ｄ.)らのＪ.Ｉmmun.１３８:４３１３〜４３２１(１９８７)またはワトソン(Ｗatson,Ｓ.)らのＮature ３４９:１６４〜１６６(１９９１)に概論が記載されている。このアッセイは腹腔内への好中球の移動を化合物が抑制する能力を測定するものであるが、該移動は腹腔中のチオグリコール酸の存在により開始される。チオグリコール酸は、腹腔内投与したときにマウス腹膜への好中球の移動を引き起こす公知の有効な炎症剤である。レウィソーンら、Ｊ.Ｉmmun.１３８:４３１３〜４３２１(１９８７)。簡単に説明すると、体重約２５ｇの雌スイスウエブスターマウスの尾静脈に、適当な化合物とともにまたは化合物なしで２００μｌのリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)を注射した。この溶液のｐＨはＮａＯＨかまたはＨＣＬの添加により中性に調節し、０.２μフィルターに通すことにより滅菌した。適当な化合物またはＰＢＳの注射直後にマウスの腹腔にチオグリコール酸媒体 (１ｍｌ)を製造業者、ＢＢＬにより記載されたようにしてマウスに腹腔内注射した。チオグリコール酸溶液の注射から３時間後にＣＯ₂窒息により屠殺し、０.１％ウシ血清アルブミンを含有するヘパリン処理(５Ｕ／ｍｌ)した０.９％塩化ナトリウム溶液(５ｍｌ)で洗浄することにより腹腔内の細胞を除去した。細胞数はコールターカウンター(Ｃoulter Ｃounter)を用いて行った。洗浄液を市販の生理等張溶液、イソトン(Ｉsoton)IIの１:５０で希釈することによってカウントのために細胞を調製し、Ｓ／Ｐ溶解およびヘモグロビン試薬(１:１００最終希釈）を加えて細胞を溶解した。上限および下限をそれぞれ３.９μｍおよび５.７μｍにセットしたサイズの窓で細胞核カウントした。図７はその結果を示す。化合物７および化合物１０の両者が好中球の腹膜への移動を抑制することが明らかである。しかしながら、一層良好な化合物は化合物７であり、これは好中球移動を化合物１０に比べて約３０％以上抑制した。実施例３６再灌流障害試験ウサギの単離心臓中でのヒト好中球の接着を減少させるうえでの化合物７の有効性を決定する実験を行った。ウサギの単離心臓にヒト血漿を加えると血漿中に存在する補体成分が活性化され、このことが今度は好中球集積の増大をもたらした。このモデルを用い、補体により誘発された好中球接着の抑制に対するｓＬｅ^x 類似体の作用を決定した。ニュージーランド白ウサギから心臓を切り出し、改変ランゲンドルフ装置上に置いてクレブス−ヘンゼライト(Ｋrebs−Ｈeinseleit)緩衝液を灌流した。心機能パラメータをグラスモデル(Ｇrass Ｍodel)７９Ｄポリグラフ装置上でモニターした。再循環緩衝液に４％正常ヒト血漿(ＮＨＰ)を加えた。血漿の添加１０分後に化合物１３ｂ(０.１２０ｍｇ／ｍｌ)を灌流液に加えた。血漿での灌流１５分後に５１−クロム標識したヒト好中球(１×１０⁵ｍｌ)を灌流液に加え、さらに１５分間再循環させた。この時間の終わりに心臓を新たな緩衝液で洗浄して非特異的に結合した好中球を除き、乾燥させ、ウエルタイプのガンマカウンターでカウントした。０.００１、０.０１および０.１ｍｇ／ｍｌの濃度を用いて濃度応答曲線を作成した。これら濃度のそれぞれについて３つの心臓を用いた。表３は、好中球集積のパーセント抑制として表した結果を示す。これら結果は、心臓の乾燥重量(ｍｇ)当たりの放射性標識したヒト好中球の数として表してある。Ｐ−セレクチンおよびＰ−セレクチンに対する抗体およびＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８複合体に由来する多数のペプチドを含む薬剤を用いたときに認められる最大程度の抑制は４０％であることにも留意すべきである(マ・ヒン−リアン(Ｍa,Ｘ in−Ｌiang)ら、Ｃirculation(１９９３)８８−２:６４９)。化合物７は、これまでに試験された薬剤と同程度の抑制(３０％)を与える。上記結果に基づき、本発明の化合物が、疾患、好ましくは炎症成分を有する疾患−成人呼吸障害症候群(ＡＲＤＳ)、虚血および再灌流障害(卒中、腸間膜および腹腔の血管障害を含む)、臓器移植、および循環ショック(この場合、血流の回復の後に１または多くの臓器が障害を受ける)の治療に有用であることが明らかである。以上、本発明の最も実際的で好ましい態様と思われるものを記載した。本明細書中に引用した刊行物は、本発明の製造および／または使用方法に関する特定の手順を開示するために参照のために引用される。さらに、本発明の範囲内において逸脱が可能であり、当業者であれば本発明の開示を読んで改変を加えることができるであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｈ 15/04 Ｃ０７Ｈ 15/04 ＥＧ０１Ｎ 33/566 Ｇ０１Ｎ 33/566 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者レビー，ダニエル・イーアメリカ合衆国94602カリフォルニア州オークランド、クレメンス・ロード1733番 (72)発明者タン，ぺン・チョーアメリカ合衆国94556カリフォルニア州モラガ、カミノ・リカルド827番

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式Ｉ: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹(式中、Ｒ¹ はＨまたは炭素数１〜４のアルキル)よりなる群から選ばれた連結残基;Ｘは、 −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−ＮＲ¹−よりなる群から選ばれた連結残基;およびＲ²は−Ｒ１であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を実質的に妨害しない残基であり、好ましくは−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂よりなる群から選ばれたものであり、Ａはシアル酸またはその類似体または誘導体であり、Ｂはフコースまたはその類似体または誘導体である) で示される化合物。２．式中、である請求項１に記載の式Ｉの化合物。３．Ａがグリセリン酸、乳酸、酢酸、マンデル酸、−ＳＯ₃および−ＰＯ₃よりなる群から選ばれたものであり、Ｂがフコースまたはその類似体または誘導体である請求項１に記載の式Ｉの化合物。４．請求項１に記載の化合物の混合物を含む組成物。５．治療学的有効量の請求項１に記載の化合物を治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の疾患の治療方法。６．治療学的有効量の請求項３に記載の化合物を治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の疾患の治療方法。７．治療学的有効量の請求項４に記載の組成物を治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の疾患の治療方法。８．薬理学的に許容しうる担体中に分散させた治療学的有効量の請求項１に記載の化合物からなることを特徴とする医薬組成物。９．薬理学的に許容しうる担体および下記構造式Ｉ: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、−ＣＨ₂−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹(式中、Ｒ¹はＨまたは炭素数１〜４のアルキル)よりなる群から選ばれた連結残基;Ｘは、−Ｏ−、 −Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−ＮＲ¹−よりなる群から選ばれた連結残基;およびＲ²は−Ｒ¹であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を実質的に妨害しない残基であり、好ましくは− ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂よりなる群から選ばれたものであり、Ａはシアル酸またはその類似体または誘導体であり、Ｂはフコースまたはその類似体または誘導体である) で示される化合物からなる医薬組成物の治療学的有効量を、治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の疾患の治療方法。１０．式Ｉの化合物がセレクチン受容体に結合し、該セレクチン受容体がＥ−セレクチン受容体である請求項９に記載の方法。１１．式中、である請求項９に記載の方法。１２．該医薬組成物を静脈内注射により投与する請求項９に記載の方法。１３．薬理学的に許容しうる担体、および式: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲｉ(式中、Ｒ¹はＨまたは炭素数１〜４のアルキル)よりなる群から選ばれた連結残基;Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−ＮＲ¹−よりなる群から選ばれた連結残基;およびＲ²は−Ｒ１であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を実質的に妨害しない残基であり、好ましくは−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂よりなる群から選ばれたものであり、Ａは，α型およびβ型のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、マンデル酸、グリセリン酸、乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステル、−ＳＯ₃および−ＰＯ₃、ただしＡが−ＳＯ₃または−ＰＯ'である場合はＹは−ＣＨ₂ −、−Ｏ−および−ＮＲ¹のいずれかである;Ｂは，α形およびβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(その際、１または２以上の −ＯＨ基はそれぞれ独立に−Ｆまたは−Ｎ(Ｒ³)₂、Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル基である)で示されるＥ−セレクチンに結合しうる化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。１４．ＡがＮ−アセチルノイラミン酸であり、ＢがＬ−フコースまたはそのエステル誘導体である請求項１３に記載の医薬組成物。１５．２以上の式Ｉの化合物の混合物を含む請求項１３に記載の医薬組成物。１６．Ｒ¹が薬理学的に活性な薬剤に結合したリンカーを含む請求項１３に記載の医薬組成物。１７．該薬剤が抗炎症非ステロイド剤である請求項１６に記載の医薬組成物。１８．式: (式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に１〜５の整数、ＹおよびＺは、それぞれ独立に、−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ¹(式中、Ｒ¹ はＨまたは炭素数１〜４のアルキル)よりなる群から選ばれた連結残基;Ｘは、 −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、および−ＮＲ¹−よりなる群から選ばれた連結残基;およびＲ²は−Ｒ¹であるかまたはセレクチン結合を実質的に妨害できるようにＡまたはＢの三次元立体配置を実質的に妨害しない残基であり、好ましくは−ＯＲ¹、−ＳＲ¹、−Ｎ₃、および−Ｎ(Ｒ¹)₂よりなる群から選ばれたものであり、Ａは，α型およびβ型のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、マンデル酸、グリセリン酸、乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステル、−ＳＯ₃ および−ＰＯ₃、ただしＡが−ＳＯ₃または−ＰＯ₃である場合はＹは−ＣＨ₂− 、−Ｏ−および−ＮＲ¹のいずれかである;Ｂは，α形およびβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(その際、１または２以上の− ＯＨ基はそれぞれ独立に−Ｆまたは−Ｎ(Ｒ³)₂、Ｒ³は炭素数１〜５のアルキル基である)で示される化合物が表面に結合した基体を含むことを特徴とする、試料中のＥ−セレクチンの存在を決定するためのアッセイ試験物質。１９．試料を請求項１に記載の化合物に接触させてセレクチン受容体と該化合物とからなる複合体を生成させ、ついで該複合体の存在を決定することを特徴とする、試料中のセレクチン受容体の存在のアッセイ方法。２０．薬理学的有効量の請求項３に記載の化合物を治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の炎症の治療方法。２１．検出可能な標識に結合させた請求項１に記載の化合物の有効量を患者に投与し、該標識化合物を充分な時間、患者内を循環させて患者の炎症部位でセレクチン受容体に結合させ、ついで患者中の該標識およびその位置を検出することによって炎症部位を決定することを特徴とする、患者内の炎症部位の決定方法。２２．化合物１０。２３．化合物１５。２４．化合物１４。２５．化合物７。２６．化合物７、１０、１４および１５よりなる群から選ばれた化合物の有効量を動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の敗血症の治療方法。２７．化合物７、１０、１４および１５よりなる群から選ばれた化合物の有効量を動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の腹膜炎の治療方法。２８．該化合物が化合物７または１０である請求項２７に記載の腹膜炎の治療方法。２９．下記構造式II: (式中、Ｗは下記ａ〜ｄの構造を含む群から選ばれ、これら式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜３の整数、およびｒは０〜５の整数; Ａは、αまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、−ＳＯ₃、スルホネート、−ＰＯ₃、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジンよりなる群から選ばれたものであり; Ｂは、α形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(１または２以上のＯＨ基がそれぞれ独立にＦ、Ｎ₃、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃で置換されている); Ｘ、Ｙ、ＺＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ、ＳＯ₂; Ｕ＝Ｏまたは−ＣＨ₂; Ｑ＝Ｈまたは−Ｘ−(ＣＨ₂)_qＢ; Ｒ⁴＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ; Ｒ⁵＝Ｈ、ＣＨ₂−Ｒ⁴; Ｒ⁶＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃; Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に＝Ｈ、−ＣＯＲ¹²、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_s−ＮＨＧ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＮＨ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨ(ＮＨＧ) −ＣＯＯＲ₁、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨＯ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−(ＣＨＲ¹³)_s−(ＣＨ₂Ｒ¹³)(式中、ｓは１〜１０の整数)、またはＲ⁷とＲ⁸とは一緒になって５員または６員の環を形成する(ｐ＝０であることを条件として)、該環はＮ、ＯおよびＳからなる２個までのヘテロ原子を任意に含有する; Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立にＨまたはＯＨ、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは一緒になってオキソ基である; Ｒ¹¹＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール; Ｒ¹²＝ＯＨ、２−１０Ｃアルコキシ鎖、２−１０Ｃアルキルアミン、ペプチド、ＯＭ(式中、Ｍは対イオン、好ましくは金属イオン); Ｒ¹³＝ＯＣＯ−(ＣＨ₂)_t−ＣＨ₃(式中、ｔは３−１８の整数); Ｇ＝ペプチド、−ＣＯＲ¹⁴または−ＳＯ₂Ｒ¹⁴(式中、Ｒ¹⁴＝アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基))により示される化合物。３０．Ａがシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、グリセリン酸、乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、サルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジンよりなる群から選ばれたものであり、βがフコース、アラビノースまたはその類似体または誘導体である、請求項２９に記載の化合物。３１．Ａがシアル酸であり、βがフコースであり、Ｗがである請求項３０に記載の化合物。３２．請求項２９に記載の化合物の混合物を含む組成物。３３．治療学的有効量の式IIの化合物 (式中、Ｗは下記ａ〜ｄの構造を含む群から選ばれ、これら式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜３の整数、およびｒは０〜５の整数; Ａは、αまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、−ＳＯ₃、スルホネート、−ＰＯ₃、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジンよりなる群から選ばれたものであり; Ｂは、α形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(１または２以上のＯＨ基がそれぞれ独立にＦ、Ｎ₃、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃で置換されている); Ｘ、Ｙ、ＺＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ、ＳＯ₂; Ｕ＝Ｏまたは−ＣＨ₂; Ｑ＝Ｈまたは−Ｘ−(ＣＨ₂)_qＢ; Ｒ⁴＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ; Ｒ⁵＝Ｈ、ＣＨ₂−Ｒ⁴; Ｒ⁶＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃; Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に＝Ｈ、−ＣＯＲ¹²、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_s−ＮＨＧ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＮＨ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨ(ＮＨＧ)− ＣＯＯＲ₁、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨＯ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−(ＣＨＲ¹³ )_s−(ＣＨ₂Ｒ¹³)(式中、ｓは１〜１０の整数)、またはＲ⁷とＲ⁸とは一緒になって５員または６員の環を形成する(ｐ＝０であることを条件として)、該環はＮ、ＯおよびＳからなる２個までのヘテロ原子を任意に含有する; Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立にＨまたはＯＨ、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは一緒になってオキソ基である; Ｒ¹¹＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール; Ｒ¹²＝ＯＨ、２−１０Ｃアルコキシ鎖、２−１０Ｃアルキルアミン、ペプチド、ＯＭ(式中、Ｍは対イオン、好ましくは金属イオン); Ｒ¹³＝ＯＣＯ−(ＣＨ₂)_t−ＣＨ₃(式中、ｔは３−１８の整数); Ｇ＝ペプチド、−ＣＯＲ¹⁴または−ＳＯ₂Ｒ¹⁴(式中、Ｒ¹⁴＝アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基)) および薬理学的に許容しうる担体からなる医薬組成物。３４．該式IIの化合物がＥ−セレクチンに結合する請求項３３に記載の医薬組成物。３５．Ａがシアル酸であり、Ｂがフコースであり、Ｗがである請求項３３に記載の医薬組成物。３６．式IIの２以上の化合物の混合物を含む請求項３３に記載の医薬組成物。３７．薬理学的に許容しうる担体および下記式II: (式中、Ｗは下記ａ〜ｄの構造を含む群から選ばれ、これら式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜３の整数、およびｒは０〜５の整数; Ａは、αまたはβ形のシアル酸、ケンプ酸、キニン酸、ＲおよびＳ形のマンデル酸、ＲおよびＳ形のグリセリン酸、ＲおよびＳ形の乳酸、プロピオン酸および酢酸、およびそのエステルおよびアミド、−ＳＯ₃、スルホネート、−ＰＯ₃、ホスホネート、トリフルオロメチル、ジアジンおよびトリアジンよりなる群から選ばれたものであり; Ｂは、α形またはβ形のフコース、アラビノースおよびそのエステルおよびその置換形(１または２以上のＯＨ基がそれぞれ独立にＦ、Ｎ₃、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃で置換されている); Ｘ、Ｙ、ＺＣＨ₂、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ、ＳＯ₂; Ｕ＝Ｏまたは−ＣＨ₂; Ｑ＝Ｈまたは−Ｘ−(ＣＨ₂)_qＢ; Ｒ⁴＝Ｈ、ＯＨ、Ｆ; Ｒ⁵＝Ｈ、ＣＨ₂−Ｒ⁴; Ｒ⁶＝Ｈ、ＯＨ、ＮＨＡｃ、ＮＨＣＯＣＦ₃; Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立に＝Ｈ、−ＣＯＲ¹²、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＳＯ₂−(ＣＨ₂)_s−ＮＨＧ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−ＮＨ−(ＣＨ₂)_s−ＣＨ(ＮＨＧ) −ＣＯＯＲ₁、−ＣＨ₂−Ｏ-(ＣＨ₂)_s−ＣＨＯ、−ＣＨ₂−Ｏ−(ＣＨ₂)_s−(ＣＨＲ¹³)_s−(ＣＨ₂Ｒ¹³)(式中、ｓは１〜１０の整数)、またはＲ⁷とＲ⁸とは一緒になって５員または６員の環を形成する(ｐ＝０であることを条件として)、該環はＮ、ＯおよびＳからなる２個までのヘテロ原子を任意に含有する; Ｒ⁹、Ｒ¹⁰はそれぞれ独立にＨまたはＯＨ、またはＲ⁹とＲ¹⁰とは一緒になってオキソ基である; Ｒ¹¹＝Ｈ、１−６Ｃアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−アルキル、またはＯ−アリール; Ｒ¹²＝ＯＨ、２−１０Ｃアルコキシ鎖、２−１０Ｃアルキルアミン、ペプチド、ＯＭ(式中、Ｍは対イオン、好ましくは金属イオン); Ｒ¹³＝ＯＣＯ−(ＣＨ₂)_t−ＣＨ₃(式中、ｔは３−１８の整数); Ｇ＝ペプチド、−ＣＯＲ¹⁴または−ＳＯ₂Ｒ¹⁴(式中、Ｒ¹⁴＝アリール、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基))で示される化合物からなる医薬組成物の治療学的有効量を、治療を必要とする動物に投与することを特徴とする、ヒトを含む動物の疾患の治療方法。３８．該式IIの化合物がＥ−セレクチン受容体に結合する請求項３７に記載の方法。３９．Ａがシアル酸であり、Ｂがフコースであり、Ｗがである請求項３７に記載の方法。４０．該医薬組成物を静脈内注射により投与する請求項３７に記載の方法。４１．該疾患が炎症である請求項３７に記載の方法。４２．該疾患が敗血症である請求項３７に記載の方法。４３．該疾患が腹膜炎である請求項３７に記載の方法。４４．試料を請求項２９に記載の化合物に接触させてセレクチン受容体と該化合物とからなる複合体を生成させ、ついで試料中の該複合体の存在を決定することを特徴とする、試料中のセレクチン受容体の存在のアッセイ方法。４５．検出可能な標識に結合させた請求項２９に記載の化合物の有効量を患者に投与し、該標識化合物を充分な時間、患者内を循環させて患者の炎症部位でセレクチン受容体に結合させ、ついで患者中の該標識およびその位置を検出することによって炎症部位を決定することを特徴とする、患者内の炎症部位の決定方法。