JP2015500887A - E−セレクチンアンタゴニスト化合物、組成物および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国特許法§119(E)の下、2011年12月22日に出願された米国仮出願第61/579,646号、2012年1月5日に出願された米国仮出願第61/583,547号、2012年9月21日に出願された米国仮出願第61/704,399号および2012年9月21日に出願された米国仮出願第61/704,424号(これらの出願は、それらの全体が参考として本明細書に援用される)に対する利益を主張する。
E−セレクチンアンタゴニストであり、治療薬として使用され得る薬剤およびその組成物が本明細書に記載される。これらのE−セレクチンアンタゴニストに関する方法および使用であって、E−セレクチン活性に関連する疾患、障害、および症状を処置および予防するための方法および使用が本明細書に記載される。
自己免疫性疾患および炎症性疾患、ショック、および再灌流傷害などの多くの病的症状には、白血球の異常接着が関与している。セレクチン媒介性細胞接着の異常接着が起こると、修復の代わりに組織損傷が生じ得る。セレクチンとしては、白血球ホーミングにおける役割が十分に特性決定されている3個の細胞接着分子が挙げられる。E−セレクチン(内皮セレクチン)およびP−セレクチン(血小板セレクチン)は、炎症部位または損傷部位の内皮細胞によって発現される。最近の調査では、癌細胞は免疫刺激性であり、セレクチンと相互作用して遊出および転移することが示唆されている(例えば、Goutら、Clin.Exp.Metastasis 25:335−344(2008);Kannagiら、Cancer Sci.95:377−84(2004);Witz,Immunol.Lett.104:89−93(2006);Brodtら、Int.J.Cancer 71:612−19(1997)を参照のこと)。
簡潔に言えば、E−セレクチンアンタゴニストである薬剤、前記薬剤を含む組成物、および前記薬剤の使用方法が本明細書で提供される。これらの薬剤は、E−セレクチンリガンドに対するE−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患および障害、例えば、本明細書に記載されるものの中でも癌、転移、および血栓症を処置および予防するのに有用である。ある特定の実施形態では、E−セレクチンアンタゴニストである糖模倣化合物が提供される。以下の実施形態が本明細書で開示される。
R1は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;
R2は、H、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1−4NH2、C1−C8アルキル、および−C(=O)OY(式中、Yは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルである)から選択され;
R3は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり;
R4は、−OHまたは−NZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであるか、またはZ1およびZ2は結合して環を形成する)であり;
R5は、C3−C8シクロアルキルであり;
R6は、−OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;
R7は、−CH2OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;および
R8は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルである。
E−セレクチンリガンドに対するE−セレクチンの結合を阻害する薬剤が本明細書で提供される。前記薬剤は、E−セレクチンとシアリルLea(sLea)またはシアリルLex(sLex)との相互作用を阻害する本明細書に記載される糖模倣化合物を含む。前記化合物が結合するE−セレクチン上の結合部位またはその付近に結合する抗体、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーである薬剤(すなわち、前記化合物と競合して、E−セレクチンとシアリルLea(sLea)またはシアリルLex(sLex)との相互作用を阻害することができる本明細書に記載される抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマー)も提供される。
本明細書で提供される一実施形態では、E−セレクチンアンタゴニストは、以下の式(I)を有する糖模倣化合物:
R2は、H、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分(すなわち、非糖模倣部分に結合したリンカー)であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、C1−C8アルキル、−C(=O)NH(CH2)1−4NH2、および−C(=O)OY(式中、Yは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルである)から選択され;
R3は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり;
R4は、−OHまたは−NZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであるか、またはZ1およびZ2は結合して環を形成する)であり;
R5は、C3−C8シクロアルキルであり;
R6は、−OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;
R7は、−CH2OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;および
R8は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルである。
R2は、H、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、C1−C8アルキル、−C(=O)NH(CH2)1−4NH2、および−C(=O)OY(式中、Yは、C1−C4アルキルである)から選択され;
R3は、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、またはシクロプロピルであり;
R4は、−OHまたは−NZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立して、HまたはC1−C8アルキルである)であり;
R7は、−CH2OH、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであり、および
R8は、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルである)、またはその薬学的に許容し得る塩(すなわち、生理学的に適切な塩)、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物を有する。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指示がない限り以下の意味を有する。本明細書で命名されるある特定の化学基は、示されている化学基中に見られる炭素原子の総数を示す略語がその前に付いている。
式Iの化合物(ならびに、下位構造および具体的な化合物)の合成は、当業者に周知の技術を使用して、本明細書(実施例を含む)に記載されるように実施してもよい。本明細書に記載される例示的な化合物を調製するための合成方法は、実施例1に記載されている。前記方法は、当技術分野においてルーチンに実施される本明細書に記載される技術および方法を使用して具体的な化合物を調製するための適切な反応物質を使用することによって、式Iの化合物を合成するのに使用してもよい。さらなる例として、図1および2は、本明細書に記載される例示的な化合物の合成スキームの概略図を提供する。
E−セレクチンアンタゴニストであり、本明細書に記載される方法および使用に有用であり得る薬剤(これは、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーであり得る)も本明細書で提供される。このような薬剤は、本明細書で提供される式(I)の化合物が結合するE−セレクチン上の結合部位またはその付近に結合する。したがって、これらの薬剤は、式Iの化合物と競合してE−セレクチンに結合することができ、E−セレクチンリガンドに対するE−セレクチンの結合を遮断(すなわち、阻害)することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される化合物に結合するE−セレクチンの一部のペプチドまたはペプチド模倣体によって、E−セレクチンとsLeaまたはsLexとの間の相互作用を阻害(すなわち、生物学的または統計的に有意な形で阻害、低減、破壊、は軽減)してもよい。ペプチドおよびペプチド模倣体のペプチド部分は、少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16〜20、21〜25、26〜30、31〜35、36〜40、41〜45、または46〜50のアミノ酸を含んでもよい。ペプチドおよびペプチド模倣体は、典型的には、104ダルトン未満、103ダルトン未満、または102ダルトン未満の分子量を有する。
E−セレクチンリガンドに対するE−セレクチンの結合(次いでこれが、望ましくない生物学的活性を引き起こす)に関連するか、これによって媒介されるか、またはこれによって悪化される疾患または障害を予防(すなわち、その発症または再発の可能性を軽減)および/または処置するために、上記および本明細書に記載されるE−セレクチンアンタゴニスト(式(I)の糖模倣体、抗体またはその抗原結合断片、ポリペプチド、ペプチド、およびアプタマーを含む)のいずれか1つ以上を使用するための方法が本明細書で提供される。したがって、本明細書に記載されるE−セレクチンアンタゴニストは、E−セレクチンリガンドに対するE−セレクチンの結合を阻害することによって処置可能な疾患または障害を処置するための方法に使用してもよい。これらの方法およびその他の実施形態は、本明細書により詳細に記載される。
胃癌、肺癌、脳癌、腎臓癌、膀胱癌、甲状腺癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮癌、子宮内膜癌、黒色腫、乳癌、および膵臓癌が挙げられる。液性腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節中で生じ、白血病(例えば、AML、ALL、CLL、およびCML)、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫)、および骨髄腫(例えば、多発性骨髄腫)が挙げられる。報告では、多発性骨髄腫などの液性腫瘍は、同様の浸潤−固形腫瘍で観察される転移カスケードに続き、E−セレクチンリガンドは、骨髄腫細胞などの液性腫瘍細胞上に存在すると説明されている(例えば、Ghobrial,Blood 120:20−30(2012)Epub 2012 Apr 24を参照のこと)。その他のものでは、E−セレクチンリガンド(例えば、CD65)は、白血病細胞の血管外浸潤に重要であり得ることが観察されている(例えば、Noguchiら、Leukemia Res.25:847−53(2001)を参照のこと)。液性腫瘍細胞はまた骨髄に接着し、これがさらに、腫瘍細胞の隔離および休止につながって、腫瘍細胞が化学療法に対して「耐性」となり得る(この現象は、接着媒介性薬物耐性と称される)。研究では、骨髄は、E−セレクチンを発現する特殊な内皮を含む解剖学的領域を含有することも示されている(例えば、Sipkinsら、Nature 435:969−973(2005)を参照のこと)。したがって、本明細書に記載されるものなどのE−セレクチンアンタゴニストは、E−セレクチンに対するE−セレクチンリガンドの結合を阻害することによって、固形腫瘍または液性腫瘍のいずれかを含む癌の転移を阻害するのに有用であり得る。
本明細書に記載される治療剤の少なくとも1つの生物学的活性の特性決定は、当技術分野においてルーチンに実施されているおよび本明細書にまたは当技術分野において記載される1つ以上のin vitroおよびin vivo研究を実施することによって決定してもよい。in vitroアッセイとしては、限定されないが、結合アッセイ、免疫アッセイ、競合結合アッセイ、および細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。また、in vivoにおける薬剤の特性決定(有効性の決定を含む)のために、動物モデル研究を実施してもよく、これは、典型的には、当技術分野において説明されているまたは当業者によってルーチンに開発もしくは適合された齧歯類動物研究である。臨床研究に先立つ前臨床研究では、非ヒト霊長類動物モデルを使用してもよい;しかしながら、これらの動物モデルは、典型的には、治療薬の有効性またはその他の特徴を評価するために設計された齧歯類動物研究と同じルーチンな方法では用いない。動物モデル研究の設計および実行の分野の当業者であればまた、研究で組み入れる適切な対照群を容易に決定することもできるし、データを評価するための1つ以上の適切な統計分析を決定することもできる。
本明細書に記載されるE−セレクチンアンタゴニスト剤のいずれか1つ以上、例えば、本明細書に記載される式I(ならびに、その下位構造および具体的な構造)の糖模倣化合物の1つ以上を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書に記載される化合物、単離された抗体、およびその他のE−セレクチンアンタゴニストはまた、ヒト被験体を含む被験体における医薬用途のために調整してもよい。本明細書に記載される化合物は、処置または予防的(または予防法的)処置(例えば、疾患または疾患の1つ以上の症候の発症または悪化の可能性の軽減)に使用するための医薬組成物中に製剤化してもよい。本明細書に記載される方法および賦形剤は例示的なものであり、何ら限定されない。
E−セレクチン阻害剤の合成
本実施例に記載されているように、および図1〜2に示されている例示的な合成スキームに示されているように、式Iの例示的な糖模倣化合物を合成した。
E−セレクチン活性−結合アッセイ
糖模倣E−セレクチンアンタゴニストをスクリーニングおよび特性決定する阻害アッセイは、IC50値の決定を可能にする競合結合アッセイである。37℃で2時間のインキュベートすることによって、E−セレクチン/Igキメラを、96ウェルマイクロタイタープレート中に固定化した。非特異的結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに追加し、室温で2時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化sLeaポリアクリルアミドとストレプトアビジン/西洋ワサビペルオキシダーゼとのコンジュゲートの存在下で試験化合物の連続希釈物をウェルに追加し、室温で2時間インキュベートした。
白血病動物モデルにおけるE−セレクチン特異的アンタゴニスト(化合物25)処置の効果
E−セレクチンリガンドHCELL(造血細胞E−/L−セレクチンリガンド)は、機能的なCD44グリコフォームとして、正常な造血幹細胞によって発現されている(Merzabanら、Blood 118(7):1774−83(2011))。高レベルのCD44発現(99%±1.4%)はまた、急性骨髄性白血病(AML)を有する患者55人由来の芽球(すなわち、AML芽球)、および推定CD34+CD38−CD123+白血病幹細胞(LSC)(99.8%±0.6%)で観察されている。AML芽球によるCD44発現の平均蛍光強度(MFI)は、16個のその他の接着レポーターのMFIよりも1〜2対数高かった。AMLを有する患者由来の芽球の大部分はまた、フローサイトメトリーによればE−セレクチンリガンドを発現する:主要ゲート芽球試料22個の75%超が、平均22.7%±0.17%SD、1.8〜66.2%の範囲で、Eセレクチン−IgGキメラタンパク質の10%以上の結合を示す。AML細胞膜からCD44を免疫沈降し、続いて、シアリルLeaおよびシアリルLexが共有する機能的三糖ドメインを認識し、E−セレクチンに結合することが公知のHECA452抗体で染色することによって、このリガンドをHCELLとして同定した。HECA452は、HCELLとして公知の機能的なCD44グリコフォーム(主なE−セレクチンリガンド)を検出し、ヒトリンパ球ホーミング受容体CLA(皮膚リンパ球抗原)も同定した。
急性リンパ芽球性白血病(ALL)動物モデルにおけるE−セレクチン特異的アンタゴニスト処置の効果
ALL動物モデルにおけるE−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定する。ALL細胞株の選択、1群あたりの動物数、試験群および対照の投薬および投与スケジュール、ならびに統計分析方法に関して、当技術分野においてルーチンに実施されている方法にしたがって、実験を設計する。例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP)またはDiD(カルボシアニン蛍光色素)でALL Nalm−6細胞をタグ付けし、次いで、マウスに移植する(マウス1匹あたり細胞1x106個)。タグ付けした細胞を動物に投与した約1週間後、マウス群(1群あたり6匹)を以下のように処置する。第1群(対照)には、ビヒクル(PBS)のみを投与する。第2群の各動物には、E−セレクチンアンタゴニスト(例えば、化合物25(40mg/kg))を1日目、2日目および3日目に毎日投与する。第3群の動物には、化学療法薬物(例えば、ドキソルビシン(DOX)(2mg/kg))を1日目、2日目および3日目に毎日投与する(投与1と称する)。第4群のマウスにはそれぞれ、DOX投与(2mg/kg)の3時間前に、化合物25(40mg/kg)を1日目、2日目および3日目に1日1回投与する。第5群には、DOXを3mg/kgの用量で1日目、2日目および3日目に毎日投与する(投与2と称する)。第6群では、各動物に、DOX投与(3mg/kg)の3時間前に、化合物25(40mg/kg)を1日目、2日目および3日目に1日1回投与する。マウスを最大2カ月間観察する。観察期間中に、生存、循環白血病細胞、および骨髄中の白血病負荷(leukemic burden)を決定する。in vivoフローサイトメトリーによって、循環白血病細胞数を決定する。骨髄中の白血病負荷を決定するために、生体顕微鏡検査を実施する。
膵臓癌動物モデルにおけるE−セレクチン特異的アンタゴニスト処置の効果
膵臓癌動物モデルにおけるE−セレクチンアンタゴニストの有効性を決定する。雄性無胸腺nu/nuマウス(4〜6週齢)の膵臓に、S2.013膵臓癌細胞を同所注射する。膵臓癌細胞を注射した約7日後から、6つの動物群(例えば、1群あたりマウス15匹)は、以下の処置を受ける。あるいは、動物は、小さな腫瘍が知覚可能になった際に処置を受ける。第1群(対照)には、ビヒクル(PBS)のみを投与する。第2群には、ゲムシタビンを週2回(2/週)、4週間にわたって投与する。第3群には、E−セレクチンアンタゴニスト(例えば、化合物25(40mg/kg))を1日2回(BID)、4週間にわたって投与する。第4群には、化合物25(40mg/kg)を1日1回(qD)、4週間にわたって投与する。第5群には、ゲムシタビンを化合物25と組み合わせて1日2回(BID)投与する。第6群には、ゲムシタビン(1日2回、4週間にわたって投与)を化合物25(1日1回投与)と組み合わせて投与する。超音波イメージングまたは2−デオキシグルコース(2DG)イメージングによって、腫瘍量を決定する。処置の約4週間後に、動物を屠殺する。
静脈血栓塞栓症(VTE)動物モデルにおけるE−セレクチン特異的アンタゴニスト(化合物25)処置の効果
動物モデル
ほとんどの静脈血栓塞栓症動物モデルは、連続血流下で化合物を試験するのではなく、結紮またはバルーンカテーテル法によって血栓症を誘導する。連続血流下で損傷を一時的に誘導し、正常血液レベルの循環試験化合物に曝露するという、より臨床的に関連するモデルが開発された(例えば、Diazら、Thromb.Haemot.104:366−375(2010)を参照のこと)。微小電極を下大静脈に埋め込み、250uAmpの電流を15分間適用する。静脈疾患で見られる典型的な内皮機能不全を、電子顕微鏡検査、免疫組織化学、炎症細胞の計数、および血栓症のバイオマーカーによって実証した。超音波イメージングにより、血流下、リアルタイムで血栓形成をさらに検出した(例えば、Diazら、前掲を参照のこと)。
血塊形成に必要な時間に対する化合物25の効果
LMWヘパリン(LMWH)および化合物25(実施例1を参照のこと)の抗凝固特性を比較するために、マウスにおける出血時間を評価した。試験化合物をマウスの陰茎静脈を介して注射し、5分後に尾静脈を外科用メスで傷つけた。次いで、等張生理食塩水のチューブに尾を入れて、創傷の凝固に必要な時間を記録した。
Claims (52)
- 式(I):
R1は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;
R2は、H、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1−4NH2、C1−C8アルキル、および−C(=O)OY(式中、Yは、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニルまたはC2−C4アルキニルである)から選択され;
R3は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニル、C2−C8ハロアルキニルまたはシクロプロピルであり;
R4は、−OHまたは−NZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであるか、またはZ1およびZ2は結合して環を形成する)であり;
R5は、C3−C8シクロアルキルであり;
R6は、−OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;
R7は、−CH2OH、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルであり;および
R8は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C1−C8ハロアルキル、C2−C8ハロアルケニルまたはC2−C8ハロアルキニルである、
化合物またはその薬学的に許容し得る塩、異性体、互変異性体、水和物、または溶媒和物。 - (a)R1、R3、R6、R7およびR8の少なくとも1個がC1−C8ハロアルキルであるか;(b)R3、R6、R7およびR8の少なくとも1個がC1−C8ハロアルキルであるか;(c)R1、R3、R6、R7およびR8の少なくとも2個がC1−C8ハロアルキルであるか;(d)R2がリンカー−非糖模倣部分であるか;または、(e)R1、R3、R6、R7およびR8の少なくとも1個がC1−C8ハロアルキルであり、かつR2がリンカー−非糖模倣部分である、請求項1に記載の化合物。
- 各C1−C8ハロアルキルが、−CH2X、CH2−(CH2)m−CH2X、CHX2、−CH2−(CH2)m−CHX2、−CX3および−CH2−(CH2)m−CX3(式中、mは、0〜6であり、そしてXは、F、Cl、BrまたはIである)から独立して選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 少なくとも1個のXがFである、請求項3に記載の化合物。
- 少なくとも1個のC1−C8ハロアルキルが、−CH2X、−CHX2または−CX3である、請求項3に記載の化合物。
- XがFである、請求項5に記載の化合物。
- R4が、−OHまたはNZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ、C1−C8アルキルである)である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1およびZ2がそれぞれ−CH3である、請求項7に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OHまたは−CHF2である、請求項9に記載の化合物。
- R3が、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、またはシクロプロピルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項11に記載の化合物。
- R8が、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項13に記載の化合物。
- R6が−OHである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がシクロヘキシルである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、エチルまたは−CHF2である、請求項16に記載の化合物。
- 前記化合物が、式(Ia):
R1は、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルであり;
R2は、H、または非糖模倣部分またはリンカー−非糖模倣部分であり、ここで、前記非糖模倣部分は、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−C(=O)NH(CH2)1−4NH2、C1−C8アルキルおよび−C(=O)OY(式中、Yは、C1−C4アルキルである)から選択され;
R3は、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキル、またはシクロプロピルであり;
R4は、−OHまたは−NZ1Z2(式中、Z1およびZ2はそれぞれ独立して、HまたはC1−C8アルキルである)であり;
R7は、−CH2OH、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであり、および
R8は、C1−C8アルキルまたはC1−C8ハロアルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - ハロがFである、請求項19に記載の化合物。
- R1が、−CH3、−CH2CH3、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、または−CH2CF3である、請求項19または請求項20に記載の化合物。
- R3が、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、−OHまたは−N(CH3)2である、請求項19〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R7が、−CH2OH、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R8が、−CH3、−CH2F、−CHF2、または−CF3である、請求項19〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がリンカー−非糖模倣部分であり、前記非糖模倣部分がポリエチレングリコールを含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
- nが、4、8、12、16、20、24、または28である、請求項27に記載の化合物。
- 式:
- R2がリンカー−非糖模倣部分であり、前記化合物が、式:
- 以下の式:
- 以下の式:
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体における癌細胞の転移を処置または予防するための方法であって、(a)薬学的に許容し得る賦形剤と、(b)E−セレクチンに対する結合について、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体において癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための方法であって、薬学的に許容し得る賦形剤と、E−セレクチンに対する結合について、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- E−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、E−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、(a)薬学的に許容し得る賦形剤と、(b)請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物と接触させて、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するE−セレクチンと相互作用することを可能にし、それにより、前記内皮細胞に対する前記腫瘍細胞の結合を阻害することを含む、方法。
- 前記内皮細胞が骨髄中に存在する、請求項38に記載の方法。
- 被験体における癌を処置するための方法であって、(a)請求項33に記載の医薬組成物を前記被験体に投与すること、ならびに(b)(i)化学療法および(ii)放射線療法の少なくとも1つを前記被験体に対して行うことを含む、方法。
- 被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体における血栓症を処置または予防するための方法であって、(a)薬学的に許容し得る賦形剤と、(b)E−セレクチンに対する結合について、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、請求項33に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、請求項43に記載の方法。
- 被験体における造血幹細胞の生存を増強するための方法であって、(a)薬学的に許容し得る賦形剤と、(b)E−セレクチンに対する結合について、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物と競合することができる薬剤であって、抗体、ポリペプチド、ペプチド、またはアプタマーである薬剤とを含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
- 前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方を受けたか、またはこれらを受ける予定である、請求項45に記載の方法。
- 癌細胞の転移を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 化学療法もしくは放射線療法または化学療法および放射線療法の両方と組み合わせて癌を処置するのに使用するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血栓症を処置または予防するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 癌細胞が骨髄に浸潤するのを阻害するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- E−セレクチンリガンドを発現する腫瘍細胞が、E−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 造血幹細胞の生存を増強するための医薬品の製造における、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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