JP2019502727A - Pa−ilおよび/またはpa−iilレクチンの糖模倣体阻害剤 - Google Patents
Pa−ilおよび/またはpa−iilレクチンの糖模倣体阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019502727A JP2019502727A JP2018537855A JP2018537855A JP2019502727A JP 2019502727 A JP2019502727 A JP 2019502727A JP 2018537855 A JP2018537855 A JP 2018537855A JP 2018537855 A JP2018537855 A JP 2018537855A JP 2019502727 A JP2019502727 A JP 2019502727A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pseudomonas
- disease
- glycomimetic
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
- A61K47/552—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being an antibiotic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
- G01N33/56911—Bacteria
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/195—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria
- G01N2333/21—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from bacteria from Pseudomonadaceae (F)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
嚢胞性線維症を有する患者の肺内での、例えば、Pseudomonas aeruginosaを含むPseudomonas細菌による感染およびコロニー形成を含む医学的状態の診断および/または処置のための化合物、組成物、および方法が記載される。本発明の化合物は、PA−ILおよび/またはPA−IILレクチンへの結合に対して高親和性を有し、CFを含む、PAILおよび/またはPAIILの阻害が有用である疾患、障害、または状態に対して有益な治療効果を有し得る。さらに、これらの化合物は、第2の治療剤と組み合わせて投与されてもよいし、またはコンジュゲートされていてもよい(すなわち直接またはリンカーを介して結合する)。
Description
嚢胞性線維症を有する患者の肺内での、例えば、Pseudomonas aeruginosaを含むPseudomonas細菌による感染およびコロニー形成を含む疾患の診断および/または処置のための化合物、組成物、および方法が本明細書で開示されている。例えば、Pseudomonas細菌のPA−ILおよび/またはPA−IILレクチンの結合に対して選択的な糖模倣体化合物(glycomimetic compound)および少なくとも1種のこのような薬剤を含む組成物が記載されている。
Pseudomonasは、免疫系に障害がある患者、例えば、嚢胞性線維症(CF)を有する患者における感染症の原因である日和見細菌である。呼吸器系、消化器系および生殖器系に影響を与える慢性肺疾患である嚢胞性線維症は、クロライドチャネルとして作用する嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)をコードしている遺伝子の突然変異により引き起こされる。
イオン移動を変化させるCFTRの遺伝子変異はまた、CFTRならびに他の細胞表面分子のN−グリコシル化に影響を与える。患者の外分泌腺のすべてが影響を受けるが、肺は病的状態および死亡の原発部位である。グリコシル化における一般的な変化はPseudomonas aeruginosaによる感染性の増加と関連する。CF患者から得た唾液および呼吸器のムチンはまた変化したグリコシル化パターンを含有する。
CF患者における病的状態および死亡の主要な原因は、細菌、Pseudomonas aeruginosaによる肺への慢性のコロニー形成であり、これは堅固な好中球の炎症性応答と共に顕著な肺感染症をもたらし、肺の破壊および死亡へとつながる。Pseudomonas aeruginosaによるコロニー形成は、病毒性因子が協調して分泌される細菌の固着段階の間に開始する。炭水化物を結合する2つの病毒性因子はレクチンである。PA−ILおよびPA−IILとして公知のこれらのレクチンは高親和性でこれらのオリゴ糖構造に結合し、細菌のコロニー形成を遮断するための潜在的な分子標的を意味する。
細菌により決して完全にコロニー形成されているわけではない患者は長期にわたる優れた予後を維持する。Pseudomonas細菌のコロニー形成を制限する化合物は公知である。例えば、米国特許第7,517,980号および第8,258,290号を参照されたい。しかし、より良い処置を提供するより有効な化合物に対する必要性が依然として存在する。
細菌により決して完全にコロニー形成されているわけではない患者は長期にわたる優れた予後を維持する。Pseudomonas細菌のコロニー形成を制限する化合物は公知である。例えば、米国特許第7,517,980号および第8,258,290号を参照されたい。しかし、より良い処置を提供するより有効な化合物に対する必要性が依然として存在する。
本発明の化合物は、PA−ILおよび/またはPA−IILレクチンへの結合に対して高親和性を有し、CFを含む、PAILおよび/またはPAIILの阻害が有用である疾患、障害、または状態に対して有益な治療効果を有し得る。さらに、これらの化合物は、第2の治療剤と組み合わせて投与されてもよいし、またはコンジュゲートされていてもよい(すなわち直接またはリンカーを介して結合する)。
一部の実施形態では、少なくとも1つの化合物は、
そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される。
本明細書で使用される場合、「式(I)の化合物」は、糖模倣体化合物(I)、糖模倣体化合物(I)の薬学的に許容される塩、糖模倣体化合物(I)のプロドラッグ、および糖模倣体化合物(I)のプロドラッグの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
一部の実施形態では、被験体において、Pseudomonas細菌感染症を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、少なくとも1つの式(I)の化合物または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法が開示される。
一部の実施形態では、Pseudomonas細菌を検出する方法であって、試料を、式(I)の少なくとも1つの化合物にコンジュゲートした診断剤と、細菌またはそのレクチン産生物が試料内に存在する場合、これらに式(I)の化合物が結合するのに十分な条件下で、接触させるステップと、試料中に存在する剤を検出するステップとを含み、試料中の剤の存在がPseudomonas細菌の存在を示す、方法が開示される。
一部の実施形態では、Pseudomonas細菌を固形支持体上に固定化する方法であって、結合に十分な条件下で、Pseudomonas細菌を含有する試料を、式(I)の少なくとも1つの化合物に接触させるステップであって、少なくとも1つの化合物が固形支持体に固定化される、ステップと、固形支持体から試料を分離させるステップとを含む、方法が開示される。
一部の実施形態では、本明細書に記載の少なくとも1つの式(I)の化合物は、Pseudomonas細菌の阻害のための医薬の調製に使用することができる。
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明および付随する図を参照して明らかとなる。本明細書で開示されているすべての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。
PAILおよび/またはPAIILの阻害が有用である少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態を処置および/または予防するための化合物および組成物が本明細書で開示されている。化合物はin vitroおよびin vivoでの様々な使用を有し得る。
一部の実施形態では、PAILおよび/またはPAIILの阻害が有用である少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態の処置および/または予防のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、以下:
そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与するステップを含む、方法が開示される。
一部の実施形態では、少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態は、Pseudomonas細菌による感染および/またはコロニー形成を含む。一部の実施形態では、Pseudomonas細菌はPseudomonas aeruginosaである。一部の実施形態では、少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態は、嚢胞性線維症、人工呼吸器関連肺炎、気管支拡張症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。一部の実施形態では、少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態は嚢胞性線維症である。
一部の実施形態では、Pseudomonas細菌による感染および/またはコロニー形成を阻害するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、式(I)の少なくとも1つの化合物、および/または式(I)の少なくとも1つの化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を投与するステップを含む、方法が開示される。一部の実施形態では、Pseudomonas細菌はPseudomonas aeruginosaである。
一部の実施形態では、嚢胞性線維症を処置するための方法が開示され、方法は、それを必要とする被験体に、有効量の、少なくとも1つの式(I)の化合物、ならびに/または少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を投与することを含む。
一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物は、第2の治療剤と組み合わせて(すなわち、同時にまたは逐次的に)投与されてもよい。一部の実施形態では、第2の治療剤は抗菌性化合物である。一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物は、トブラマイシンと組み合わせて投与されてもよい。
一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物はまた、Pseudomonas細菌(例えば、Pseudomonas aeruginosa)に対して物質を標的化するために使用することもできる。このような物質として、治療剤および診断剤が挙げられる。治療剤は、分子、ウイルス、ウイルス構成成分、細胞、細胞構成成分、あるいは疾患、障害、および/もしくは状態を処置もしくは予防するまたは患者の生理学を調節するための利益が得られるように標的細胞の特性を改変することが実証され得る任意の他の物質であってよい。治療剤はまた、薬物、またはin vivoで生物学的活性を有する薬剤を生成するプロドラッグであってもよい。治療剤であり得る分子は、例えば、ポリペプチド、アミノ酸、核酸、ポリヌクレオチド、ヌクレオシド、ステロイド、多糖または無機化合物であってよい。このような分子は、酵素、酵素阻害剤、ホルモン、受容体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、触媒ポリヌクレオチド、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗菌剤、免疫調節剤および細胞毒性剤(例えば、放射性核種、例えば、ヨウ素、臭素、鉛、レニウム、ホルミウム(homium)、パラジウムまたは銅)を含む、様々な方式のいずれかで機能してもよい。診断剤として、画像化剤、例えば、金属および放射性薬剤(例えば、ガリウム、テクネチウム、インジウム、ストロンチウム、ヨウ素、バリウム、臭素およびリン含有化合物)、造影剤、色素(例えば、蛍光色素および発色団)および比色分析または蛍光定量的反応を触媒する酵素が挙げられる。一部の実施形態では、治療剤および診断剤は式(I)の化合物に結合していてもよい。一部の実施形態では、前記治療剤および診断剤は、Oグリコシド結合、Cグリコシド結合またはSグリコシド結合により連結している。
一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物は、培養物におけるスクリーニング、アッセイおよび増殖のために、Pseudomonas細菌またはそれらの産生物を固定化することにおいて使用するために、固形支持体上に固定化されていてもよい(例えば、組織培養プレートまたは他の細胞培養支持体の内部表面に連結している)。このような連結は、任意の適切な技術により実施し得る。一部の実施形態では、少なくとも1つの式(I)の化合物を使用して、in vitroでの細胞識別およびソーティングを促進させて、このような細菌細胞の選択を可能にすることもできる。一部の実施形態では、このような方法での使用のための少なくとも1つの式(I)の化合物は、検出可能なマーカーである診断剤に連結している。適切なマーカーは当技術分野で周知であり、放射性核種、発光性基、蛍光性基、酵素、色素、一定の免疫グロブリンドメインおよびビオチンが挙げられる。一部の実施形態では、フルオレセインなどの蛍光マーカーに連結した少なくとも1つの式(I)の化合物を細胞と接触させ、次いで蛍光活性化細胞分取(FACS)により分析する。
このようなin vitroの方法は、試料(例えば、生物学的調製物)を少なくとも1つの式(I)の化合物と接触させるステップと、試料中の前記式(I)の化合物を検出するステップとを一般的に含む。所望する場合、1つまたは複数の洗浄ステップを方法に加えてもよい。例えば、試料を少なくとも1つの式(I)の化合物と接触させた後、ただし、前記式(I)の化合物の検出前に、試料を洗浄することができる(すなわち、流体と接触させ、次いで流体を除去して、未結合の式(I)の化合物を除去する)。代わりに、または加えて、検出プロセス中に洗浄ステップを加えてもよい。例えば、少なくとも1つの式(I)の化合物が検出可能な物質と結合することができるマーカー(診断剤)を保有する場合、試料を検出可能な物質と接触させた後で、ただし、検出前に、試料を洗浄するのが望ましいことがある。本明細書で使用される場合、「試料中の前記式(I)の化合物を検出する」という句は、これが試料に結合している間に前記式(I)の化合物(または薬剤)を検出すること、または試料に結合させたが、これが試料から分離された後に、前記式(I)の化合物(または薬剤)を検出することを含む。
式(I)の化合物を特徴付けるための方法
本明細書に記載の化合物の生物学的活性は、例えば、当技術分野で規定通りに実施されるおよび本明細書または当技術分野で記載される少なくとも1つのin vitroおよび/またはin vivoの試験を実施することにより決定することができる。in vitroアッセイとして、限定ではないものの、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の生物学的活性は、例えば、当技術分野で規定通りに実施されるおよび本明細書または当技術分野で記載される少なくとも1つのin vitroおよび/またはin vivoの試験を実施することにより決定することができる。in vitroアッセイとして、限定ではないものの、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。
ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝剤(塩、カチオン、媒体を含む)、およびアッセイに使用される任意の細胞および化合物の統合性を維持する他の成分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、そして/または容易にそれらを決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されているインビトロの方法およびインビボの方法を実施する場合、適当な対照をデザインすることができ、これを含めることができることを容易に理解する。
本明細書に記載されており、そして当技術分野における少なくとも一つのアッセイおよび技法により特徴づけられる化合物の供給源は、その化合物で処置された被験体から得た生物学的試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生物学的試料において提供されてもよい。「生物学的試料」は被験体からの試料を含んでもよく、血液試料(この血液試料から血清または血漿を調製できる)、生検検体、1種または複数種の体液(例えば、肺洗浄、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿)、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養物、あるいは被験体もしくは生物学的供給源に由来する任意の他の組織または細胞調製物であり得る。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または被験体もしくは生物学的供給源に由来する試料を処理するための任意の他の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに含む。
当業者であれば理解しているように、「処置する」および「処置」という用語は、被験体(すなわち、患者、個体)の疾患、障害、または状態の医学的な管理を含む(例えば、Stedman’s Medical Dictionaryを参照されたい)。一般的に、適当な用量および処置レジメンは、本明細書に記載されている少なくとも1種の本開示の化合物を、治療上および/または予防上の利点を得るのに十分な量で提供する。治療的処置と予防的または防止的手段の両方に対して、治療上および/または予防上の利点として、例えば、臨床での転帰の改善が挙げられ、この目的は、所望されない生理学的変化もしくは障害を予防もしくは減速もしくは遅らせる(低下させる)こと、このような障害の拡大または重症化を予防もしくは減速もしくは遅らせる(低下させる)こと、または障害の少なくとも1つの症状を回復することである。本明細書中で論じたように、被験体を処置することによる有利なまたは所望の臨床的結果として、これらに限定されないが、処置すべき疾患、状態、または障害から生じるかまたはこれらに伴う症状の寛解、低下、または軽減;症状の発症の低減;生活の質の改善;疾患を患っていない状態の延長(すなわち、疾患の診断がなされるときの基礎である症状を被験体が提示する可能性または傾向を低減させること):疾患の程度の減退;疾患の安定化した(すなわち、悪化していない)状態;疾患の進行を遅延または減速させること;疾患状態の回復または緩和;および検出可能または検出不能に関わらず、緩解(部分的または全体的)、および/または全生存期間(overall survival)が挙げられる。「処置」は、被験体が処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を長引かせることを含み得る。
治療結果は、例えば、肺感染症の予防に関連し得る。一部の状態では、治療結果は、Pseudomonas細菌(例えば、Pseudomonas aeruginosa)またはその産生物の阻害に関連し得る(阻害することは、例えば、細菌の増殖を止めるもしくは細菌を死滅させる、または細菌によるコロニー形成を予防することを含む)。
本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、被験体はヒトである。本明細書に記載されている方法の一部の実施形態では、被験体は非ヒト動物である。処置され得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類(例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど)、げっ歯類(例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ)、ウサギ目の動物、ブタ(swine)(例えば、ブタ(pig)、小型ブタ(pig))、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ属、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。
本開示の化合物の、PAILおよび/またはPAIILによって処置可能な疾患、障害または状態の処置および/または予防における有効性は、関連技術分野の当業者により容易に決定することができる。適当な投与計画の決定および調整(例えば、1用量当たりの化合物の量ならびに/または投与回数および投与頻度を調整すること)はまた、関連技術分野の当業者により容易に実施され得る。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の一つまたは任意の組合せを被験体の健康状態のモニタリングに使用することができる。
医薬組成物および医薬組成物を使用する方法
少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は少なくとも1つの追加の薬学的に許容される成分をさらに含む。
少なくとも1つの式(I)の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は少なくとも1つの追加の薬学的に許容される成分をさらに含む。
薬学的剤形において、本開示の化合物の任意の1種または複数種は、薬学的に許容される誘導体、例えば、塩などの形態で投与される、および/あるいは、これらは、単独で、および/または他の薬学的活性のある化合物を適切に伴って、ならびに他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することもできる。
有効量または治療有効量とは、単一用量としてまたは一連の用量の一部として被験体に投与した場合に少なくとも1つの治療上の効果および/または結果をもたらすのに有効である、少なくとも1つの本開示の化合物、あるいは、少なくとも1種のそのような化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび/または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療剤のそれぞれ(予防的利点のために投与した場合を含む)に対する前臨床および臨床研究のデザインおよび実施は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療剤に最適な用量は、被験体の体質量、体重、および/または血液量に依存し得る。一部の実施形態では、ある用量で存在する、式(I)の少なくとも1種の化合物の量は、被験体の体重1kg当たり約0.01mg〜約100mgの範囲であり得る。有効な治療を提供するのに十分な最小用量が一部の実施形態において使用され得る。被験体は一般的に、処置されているかまたは予防されている疾患または状態に対して適切なアッセイを使用して治療上の有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者にはよく知られており、本明細書に記載されている。被験体に投与する化合物のレベルは、被験体由来の生物学的流体中、例えば、血液、血液画分(例えば、血清)中、および/または尿中、および/または他の生物学的試料中の化合物(または化合物の代謝物)のレベルを測定することによってモニターすることができる。化合物、またはその代謝物を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、治療的レジメンの経過中に化合物のレベルを測定するために使用することができる。
本明細書に記載されている化合物の用量は、被験体の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患または障害を処置するための治療剤の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメーターに従い決定することができる。
医薬組成物は、処置すべき疾患または障害に対して任意の適当な方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与され得る。適当な用量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、患者の状態,患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定される。一般的に、適当な用量(または有効用量)および処置レジメンは、本明細書に記載されている組成物を、治療上および/または予防上の利点(例えば、改善された臨床での転帰、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な緩解、または疾患を患っていないおよび/もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を低下させること、または上に詳細に記載されている他の利点)を提供するのに十分な量で提供される。
本明細書に記載されている医薬組成物は、有効量の化合物を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか一つにより、それを必要とする被験体に投与され得る。適切な投与経路の非限定的な例として、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下、および非経口投与(これらは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内(intrameatal)、および尿道内への注射および/または点滴を含む)などが挙げられる。
本明細書に記載されている医薬組成物は、例えば、無菌の水性溶液であっても、水性懸濁液であっても、水性乳濁液であっても、無菌の非水性溶液であっても、非水性懸濁液であっても、非水性乳濁液であってもよく、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤(すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性材料)をさらに含んでもよい。このような組成物は、例えば、固体、液体、またはガス(エアゾール)の形態であってよい。あるいは、本明細書に記載されている組成物は、例えば、凍結乾燥物として製剤化してもよいか、または本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物は、少なくとも1種の追加の薬学的に許容される成分をさらに含んでもよく、これは生物学的に活性であっても不活性であってもよい。このような成分の非限定的な例として、緩衝液(例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水)、炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン)、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸(例えば、グリシン)、抗酸化剤、キレート剤(例えば、EDTAおよびグルタチオン)、安定剤、色素、香味剤、懸濁化剤および保存剤が挙げられる。
組成物における使用のための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載されている組成物において利用することができる。治療的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、21版、Mack Pub. Co.、Easton、PA(2005年))に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分の化学組成に基づいて選択され得る。組成物は、特定の投与形式用に製剤化することができる。非経口投与に対して、医薬組成物は、水、生理食塩水、アルコール、脂肪、ワックス、および緩衝剤をさらに含んでもよい。経口投与に対して、医薬組成物は、例えば、前記の成分、賦形剤および担体の任意のものから選択される少なくとも1種の構成成分、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび炭酸マグネシウムなどをさらに含んでもよい。
医薬組成物(例えば、経口投与または注射による送達に対して)は液体の形態であってよい。液体組成物は、例えば、少なくとも1種の以下のものを含み得る:無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、生理食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒(suspending medium)としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒;抗菌剤;抗酸化剤;キレート剤;緩衝液および張度調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルの中に封入することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は注射用組成物、一部の実施形態では、注射用組成物は無菌である。
経口製剤に対して、本開示の化合物のうちの少なくとも1種を、単独で、あるいは、錠剤、散剤、顆粒剤および/またはカプセル剤を作製するのに適当な少なくとも1種の添加物、例えば、任意の1種もしくは複数種の従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。医薬組成物は、胃の環境の低いpHからの活性成分の保護および/または腸溶コーティングを提供し得る少なくとも1種の緩衝剤を含むように製剤化され得る。医薬組成物は、経口送達用に、少なくとも1種の香味剤を用いて、例えば、液体、固体もしくは半固体製剤で、かつ/または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。
経口用製剤は、ゼラチンカプセル剤として提供され得、このゼラチンカプセル剤は、粉末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたる活性成分の連続放出を得るための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠は、いずれの不快な味覚も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または、消化管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングされ得る。
医薬組成物は、持続放出または緩徐放出するように製剤化され得る。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製され得、例えば、口腔、直腸または皮下への埋込み、または所望のターゲット部位での埋込みにより投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性のある治療剤を含有することができ、そして/または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有され得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、それは、生分解性であってよい。一部の実施形態では、製剤は、比較的一定のレベルの活性成分の放出を提供する。持続放出製剤内に含有される活性のある治療剤の量は、埋込みの部位、放出の速度および予想される継続時間、ならびに処置または予防する状態の性質に依存する。
本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化され得る。医薬組成物は、吸入によって投与されるエアゾール製剤として調製されてもよい。医薬組成物は、加圧した、許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化されてもよい。
本開示の化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を、局所的に(例えば、経皮的投与により)投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは強化剤(透過促進剤とも呼ばれる)、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの1種または複数種を含み得る。物理的浸透促進剤は、例えば、イオントホレーシスなどの電気泳動技法、超音波(または「音波泳動法」)の使用などを含む。化学的浸透促進剤は、治療剤の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される剤であり、皮膚、特に角質層の透過性を増加させて、皮膚を通しての薬物の浸透の向上を提供する。追加的な化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、Transdermal Delivery of Drugs、A.F. Kydonieus(編)1987年、CRL Press;Percutaneous Penetration Enhancers、Smithら編(CRC Press、1995年);Lennerasら、J. Pharm. Pharmacol、54巻:499〜508頁(2002年);Karandeら、Pharm. Res.、19巻:655〜60頁(2002年);Vaddiら、Int. J. Pharm.、91巻:1639〜51頁(2002年);Venturaら、J. Drug Target、9巻:379〜93頁(2001年);Shokriら、Int. J. Pharm.、228巻(1−2号):99〜107頁(2001年);Suzukiら、Biol. Pharm. Bull、24巻:698〜700頁(2001年);Albertiら、J. Control Release、71巻:319〜27頁(2001年);Goldsteinら、Urology、57巻:301〜5頁(2001年);Kiijavainenら、Eur. J. Pharm. Sci.、10巻:97〜102頁(2000年);およびTenjarlaら、Int. J. Pharm.、192巻:147〜58頁(1999年)において記載されている。
本開示の化合物のうちの少なくとも1種の単位用量(例えば、経口または注射用の用量)を含むキットが提供される。このようなキットは、単位用量を含む容器、対象となる病的状態の処置における治療剤の使用および付随して生じる利点を説明する情報提供のためのパッケージ挿入物、ならびに/または任意選択で少なくとも1種の式(I)の化合物および/またはこれを含む医薬組成物の送達のための器具または装置を含み得る。
(実施例1)
糖模倣体化合物(I)の合成
化合物3の合成:化合物2(WO2008/060378(2008年5月22日公開))(8.12g、14.8mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶解した。火炎乾燥した4Åモレキュラーシーブ(18g)を加え、混合物を−40℃に冷却した。トリメチルシリルトリフレート(0.4mL、2.23mmol)を加えた。10分間撹拌後、塩化メチレン(95mL)に溶解した化合物1(9.513g、19.31mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して5時間にわたり滴下添加した。添加が完了したら、トリメチルアミン(4.14mL、29.7mmol)の添加により、反応混合物を−40℃でクエンチした。10分間撹拌後、セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。220gのシリカカートリッジを使用し、0〜50%EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出するコンビフラッシュを介して反応混合物を分離することによって、無色の泡状物質として化合物3を生成した(10.09g)。HPLC(Z50NP)tR=5.44分(89%)。
HPLC(Z50NP)条件:Agilent 1100HPLC.Zorbax Eclipse XDB−C18、50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A水(0.1%TFA);溶媒Bアセトニトリル(0.07%TFA)、勾配 95%A〜95%Bを5分間;95%Bで1分間保持する;95%Aに1分間リサイクルさせる;30秒間保持する。基準なし、210および254nmでのUV検出。
糖模倣体化合物(I)の合成
HPLC(Z50NP)条件:Agilent 1100HPLC.Zorbax Eclipse XDB−C18、50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A水(0.1%TFA);溶媒Bアセトニトリル(0.07%TFA)、勾配 95%A〜95%Bを5分間;95%Bで1分間保持する;95%Aに1分間リサイクルさせる;30秒間保持する。基準なし、210および254nmでのUV検出。
化合物4の合成:化合物3(10.0g、11.4mmol)をメタノールに溶解し、氷浴上で冷却した。ナトリウムメトキシド(3.5当量)を加え、反応混合物を終夜撹拌して、これを室温に温めた。Dowex酸性イオン交換樹脂の添加により、反応混合物を中和した。樹脂を濾過で除去した。溶媒を除去し、粗材料をさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 − 7.19 (m, 15H), 5.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34 − 4.27 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (broad s, 1H), 3.87 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 3.80 − 3.66 (m, 3H), 3.58 − 3.53 (m, 2H), 3.45 − 3.38 (m, 1H), 3.30 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.16 − 2.05 (m, 1H), 1.71 − 1.57 (m, 4H), 1.41 − 1.18 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (m,1H).
化合物5の合成:ジブチルオキソスタンナン(0.7305g、2.934mmol)を化合物4(1.60g、2.26mmol)のメタノール(12.0mL)中溶液に加え、スラリーを4時間還流させながら撹拌した。反応混合物は約1時間後均質になった。反応混合物を室温に冷却し、次いで濃縮し、トルエン(2×)と共沸混合した。粗材料をトルエン(12.0mL)に溶解した。臭化アリル(0.3906mL、4.514mmol)を加え、これに続いて、テトラ−N−ブチルアンモニウムヨージド(0.5419g、1.467mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1時間撹拌した。追加のテトラ−N−ブチルアンモニウムヨージド(0.2918g、0.7900mmol)および臭化アリル(0.40mL、4.6mmol)を加え、反応混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで残渣をシリカゲル上に吸着した。ヘキサン中0〜100%EtOAcの勾配で溶出するコンビフラッシュ(40gカラム)で反応混合物を分離することによって、赤色の油状物質として化合物5を生成した。HPLC(Z50NP)tR=4.675分(100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 − 7.22 (m, 15H), 5.95 (ddt, J = 17.3, 10.3, 5.7 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.23 (dq, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.77 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.71 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 5.8, 1.4 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 3.80 − 3.67 (m, 3H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.4, 5.0 Hz, 1H), 3.38 − 3.25 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.16 − 2.07 (m, 1H), 1.81 − 1.46 (m, 2H), 1.42 − 1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 − 1.07 (m, 4H), 1.07 − 0.96 (m, 1H).
化合物6の合成:水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.921g、23.0mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL)に加え、生成したスラリーを氷浴上で冷却した。化合物5(3.45g、4.61mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15.0mL)中溶液を10分間にわたり滴下添加した。氷浴上で30分間撹拌した後、臭化ベンジル(2.46mL、20.7mmol)を加え、撹拌を継続した。2時間後、メタノール(2mL)の添加により反応混合物をクエンチした。反応混合物をNH4Cl飽和溶液(50mL)および水(25mL)で希釈し、分液ロートに移した。混合物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機相をNaHCO3飽和溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、40gのシリカカートリッジを使用し、ヘキサン中0〜30%EtOAcの勾配で溶出するコンビフラッシュで精製することによって、白色の泡状物質として化合物6を生成した。HPLC(Z50NP)tR=6.824分(100%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 − 7.12 (m, 30H), 5.98 (dtt, J = 17.3, 10.3, 5.7 Hz, 1H), 5.36 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 9.0, 1.3, 1H), 5.02 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 2H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.68 − 4.55 (m, 3H), 4.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 4H), 4.27 − 4.23 (m, 2H), 4.06 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 − 3.94 (m, 3H), 3.73 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.68 − 3.57 (m, 3H), 3.52 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.25 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.12 (broad d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.69 − 1.60 (m, 4H), 1.43 − 1.17 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 − 0.94 (m, 1H).
化合物7の合成:塩化パラジウム(II)(43.5mg、0.245mmol)を、化合物6(1.00g、0.981mmol)のメタノール(10mL)および塩化メチレン(5mL)中撹拌溶液に室温で加えた。混合物を2時間撹拌した。セライトを介して混合物を濾過し、濃縮前にトリエチルアミン(1mL)を加えた。緑色の残渣をシリカゲル上に吸着させ(10%トリエチルアミンで緩衝)、12gのシリカカートリッジを使用して、ヘキサン中0〜40%EtOAcの勾配で溶出するコンビフラッシュで精製することによって、白色の泡状物質として化合物7を生成した。HPLC(Z50NP)tR=6.273分(100%)。MSデータ:C61H70O11に対する計算値:1002.3(M+Na、ポジティブモード)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 − 7.13 (m, 30H), 5.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.84 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 − 4.64 (m, 2H), 4.64 − 4.58 (m, 2H), 4.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.49 − 4.38 (m, 2H), 4.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.06 − 3.93 (m, 3H), 3.77 − 3.52 (m, 5H), 3.39 − 3.35 (m, 1H), 3.26 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.14 (broad d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.71 − 1.64 (m, 2H), 1.42 − 1.16 (m, 2H), 1.12 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.08 − 0.95 (m, 1H).
化合物10の合成:臭素(0.081mL、1.583mmol)を、エチル2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−1−チオヘキソピラノシド(化合物8;Carbosynth cat#ME05429)(0.8958g、1.532mmol)の塩化メチレン(2.03mL、31.6mmol)中撹拌溶液に、0℃で45分間滴下添加した。シクロヘキセン(0.1810mL、1.787mmol)を加え、撹拌をもう15分間継続して、化合物9の溶液を生成した。
別個のフラスコ内に、臭化テトラ−N−ブチルアンモニウム(0.6584g、2.042mmol)、4AMS(1.4g)、および2,6−ルチジン(0.2366mL、2.042mmol)を、化合物7(0.500g、0.511mmol)の塩化メチレン(3.7mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3.7mL)中溶液に室温で加え、1時間撹拌した。化合物9の溶液を一度に加え、生成した反応混合物を室温で2日間撹拌した。セライトを介して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、トリエチルアミン(10%)で処理したシリカゲル上に残渣を吸着させた。12gのシリカカートリッジを使用し、ヘキサン中0〜30%EtOAcの勾配で溶出するコンビフラッシュで粗生成物を精製することによって、白色の泡状物質として化合物10を生成した。HPLC(Z50P)tR=6.750分(93%)。MSデータ:C61H70O11に対する計算値:1524.4(M+Na、ポジティブモード)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 − 7.09 (m, 50H), 5.31 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 − 5.03 (m, 2H), 4.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.94 − 4.83 (m, 3H), 4.80 (s, 1H), 4.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77 − 4.69 (m, 1H), 4.69 − 4.55 (m, 5H), 4.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.43 − 4.33 (m, 3H), 4.30 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.04 − 3.93 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 3.82 − 3.70 (m, 3H), 3.65 (dt, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 3.61 − 3.48 (m, 2H), 3.36 − 3.22 (m, 3H), 2.09 (broad d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.83 (s, 1H), 1.73 − 1.58 (m, 3H), 1.40 − 1.20 (m, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 − 1.01 (m, 1H).
HPLC(Z50P)条件:Agilent 1100 HPLC. Zorbax Eclipse XDB−C18、50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A水(0.1%TFA);溶媒Bアセトニトリル(0.07%TFA)、勾配、3分間、95%A〜100%B;100%Bで4分間保持する;95%Aに1分間リサイクルさせる;30秒保持する。基準なし、210および254nmでUV検出。
HPLC(Z50P)条件:Agilent 1100 HPLC. Zorbax Eclipse XDB−C18、50×4.6mm 1.8ミクロンカラム。溶媒A水(0.1%TFA);溶媒Bアセトニトリル(0.07%TFA)、勾配、3分間、95%A〜100%B;100%Bで4分間保持する;95%Aに1分間リサイクルさせる;30秒保持する。基準なし、210および254nmでUV検出。
糖模倣体化合物(I)の合成:水酸化パラジウム(50%の湿ったC上の20%Pd(OH)2、0.216g、0.154mmol)を、化合物10(0.425g、0.283mmol)のメタノール(23mL)および1,4−ジオキサン(2.32mL)中の脱気した溶液に、水1滴と共に加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトを介して混合物を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、次いで、DMF(1mL、いくらかの加熱が必要)に溶解した。DMFをコンビフラッシュゴールドカラム(4g)に充填し、それに対して真空を引いてDMFを除去することによって、残渣を精製した。次いで、これを別の4gのコンビフラッシュカラムに付け、DCM中0〜50%MeOHの勾配を用いてコンビフラッシュユニットで溶出することによって、白色の固体として糖模倣体化合物(I)を生成した。MSデータ:C25H44O16に対する計算値:623.4(M+Na、ポジティブモード);599.3(M−H、ネガティブモード)。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 5.03 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.84 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.75 − 3.68 (m, 2H), 3.68 − 3.56 (m, 9H), 3.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.49 − 3.44 (m, 1H), 3.11 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.04 − 1.97 (m, 1H), 1.61 − 1.41 (m, 3H), 1.16 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
(実施例II)
PA−ILアンタゴニスト活性に対するアッセイ
(実施例II)
PA−ILアンタゴニスト活性に対するアッセイ
37℃で2時間インキュベートすることによって、マイクロタイタープレート(プレート1)のウェルをPA−IL(Sigma−Aldrich、St.Louis、MO)でコーティングした。次いで、Stabilcoat(Surmodics、Eden Prairie、MN)と1:1v/v混合した、TBS−Ca(50mM TrisHCl、150mM NaCl、2mM CaCl2 pH7.4)中で希釈した1%ウシ血清アルブミン(BSA)の添加により、ウェルを2時間ブロックする。第2の低結合丸底マイクロタイタープレート(プレート2)内に、試験アンタゴニストを、TBS−Ca/Stabilcoat(60μl/ウェル)中の1%BSA中で段階希釈する。ストレプトアビジン−HRP(KPL Labs、Gaithersburg、MD)と混合した、α−ガラクトース−PAA−ビオチン(GlycoTech Corp、Gaithersburg、MD)の予め形成されたコンジュゲートをプレート2の各ウェルに加える(2μg/mlの60μl/ウェル)。次いで、プレート1をTBS−Caで洗浄し、100μl/ウェルをプレート2からプレート1に移す。室温で2時間インキュベーション後、プレート1を洗浄し、100μlのTMB試薬(KPL Labs、Gaithersburg、MD)を各ウェルに加える。室温で5分間のインキュベーション後、100μl/ウェルの1M H3PO4を添加することによって反応を停止し、マイクロタイタープレートリーダーにより450nmでの光の吸光度を決定する。アンタゴニスト濃度の関数として吸光度をプロットし、最大吸光度の50%(IC50)が得られる濃度をプロットから決定する。
(実施例III)
PA−IILアンタゴニスト活性に対するアッセイ
PA−IILアンタゴニスト活性に対するアッセイ
37℃で2時間インキュベートすることによって、マイクロタイタープレート(プレート1)のウェルをPA−IIL(Dr.Wimmerova、Masaryk University、Brno、Czech Republic)でコーティングする。次いで、Stabilcoat(Surmodics、Eden Prairie、MN)と1:1v/v混合したTBS−Ca(50mM TrisHCl、150mM NaCl、2mM CaCl2 pH7.4)中で希釈した1%ウシ血清アルブミン(BSA)の添加により、ウェルを2時間ブロックする。第2の低結合丸底のマイクロタイタープレート(プレート2)内に、試験アンタゴニストを、TBS−Ca/Stabilcoat(60μl/ウェル)中の1%BSA中で段階希釈する。ストレプトアビジン−HRP(KPL Labs、Gaithersburg、MD)と混合した、フコース−PAA−ビオチン(GlycoTech Corp、Gaithersburg、MD)の予め形成されたコンジュゲートをプレート2の各ウェルに加える(2μg/mlの60μl/ウェル)。次いで、プレート1をTBS−Caで洗浄し、100μl/ウェルをプレート2からプレート1に移す。室温で2時間インキュベーション後、プレート1を洗浄し、100μlのTMB試薬(KPL Labs、Gaithersburg、MD)を各ウェルに加える。室温で5分間のインキュベーション後、100μl/ウェルの1M H3PO4を添加することによって反応を停止し、マイクロタイタープレートリーダーにより450nmでの光の吸光度を決定する。アンタゴニスト濃度の関数として吸光度をプロットし、最大吸光度の50%(IC50)が得られる濃度をプロットから決定する。
(実施例IV)
急性肺損傷モデル
急性肺損傷モデル
雄のBalB/cマウスのコホート(n=5/群)は、Pseudomonas aeruginosa株PaOの低(1〜2×106CFU)または高(1〜2×107CFU)接種材料を、生理食塩水、または複数回用量レベル(それぞれ10、25および50mg/kgに対応する、8nM、20nMおよび40nM)の糖模倣体化合物(I)もしくは化合物Aと組み合わせて鼻腔内感染させた。細菌は、糖模倣体化合物(I)または化合物Aと共に、24ゲージ供給ニードル(総体積0.05mL)を使用して、中咽頭を介した気管内(i.t.)注射により、各マウスの肺に直接同時投与した。
臨床スコア。動物は、感染から24時間後から開始して毎日観察し、累積的な臨床(疾患)スコアを各マウスに対して決定した(図4および6)。評価したパラメーターは、(a)外観について(滑らか→ごわごわした);(b)体温(正常→冷たい);(c)運動(動いている→衰弱した);および(d)体重減少であった。臨床採点法は、0(正常、未感染の外観)〜10(重度の障害が起きている)の範囲にわたった。
生存。病的状態/死亡について動物を毎日観察し、死亡の日を記録した。カプラン−マイヤー分析を使用して、生存期間データから生存関数を推定し、ログランク検定から統計値を誘導した。
低接種材料での結果。2×106CFUのPseudomonas aeruginosaと、40mM糖模倣体化合物(I)または化合物Aとの同時投与は、生理食塩水を同時投与された動物と比較して、生存利益をもたらした(図3)。糖模倣体化合物(I)および化合物A群の比較は、糖模倣体化合物(I)の投与が、化合物Aで処置した群の67%生存(生理食塩水に対してp<0.05)と比較して100%生存(生理食塩水に対してp<0.005)をもたらしたことを示した。糖模倣体化合物(I)または化合物Aで処置したマウスの生存期間には統計的差異は観察されなかった(p=0.13)。
高接種材料での結果。急性Pseudomonas aeruginosa肺感染症のより攻撃的なモデルにおいて、20または40mM糖模倣体化合物(I)の同時投与は、96時間において、60%(生理食塩水に対してp<0.05)および100%(生理食塩水に対してp<0.01)の生存をそれぞれもたらした(図5)。同一の実験条件下で、等しい用量の化合物Aの同時投与は生存に影響を与えなかった。40mM糖模倣体化合物(I)で処置した未感染のマウスにおいて病的状態も死亡も観察されなかったことから、高接種材料モデルにおける、糖模倣体化合物(I)の改善された効力は非特異的毒性作用の結果ではなかった。
(実施例V)
急性肺損傷モデル−トブラマイシンでの処置
(実施例V)
急性肺損傷モデル−トブラマイシンでの処置
マウスに、化合物Aまたは糖模倣体化合物(I)と共に、またはこれらなしで、2×107のCFU Pseudomonas aeruginosaを12mg/kgトブラマイシンと組み合わせて同時投与した。細菌チャレンジの6時間後、トブラマイシンを腹腔内投与した。研究した用量範囲にわたり(8、20および40mM)、トブラマイシンとの化合物Aの投与は、生存上の利益をもたらさなかった(図7)。対照的に、8、20または40mM糖模倣体化合物(I)と組み合わせたトブラマイシンの投与後、生存は有意に増加した(図7)。最も低い用量群、8mMの糖模倣体化合物(I)は、40%の生存(生理食塩水と比較して、p=0.0674)をもたらしたのに対して、20および40mMの用量レベルは、このモデルにおいて100%生存をもたらした(生理食塩水に対してp<0.01)。
(実施例VI)
マウスにおけるP.Aeruginos誘発性感染症の急性モデルの処置としての糖模倣体化合物(I)および化合物Aの作用の評価:異なる接種時間におけるトブラマイシンと関連した化合物活性の評価
材料および方法
(実施例VI)
マウスにおけるP.Aeruginos誘発性感染症の急性モデルの処置としての糖模倣体化合物(I)および化合物Aの作用の評価:異なる接種時間におけるトブラマイシンと関連した化合物活性の評価
材料および方法
菌種。Pseudomonas aeruginosa PAO1株は、基準株として使用される、配列が決定された、よく特徴付けられた株である。細菌は、凍結ストックから、Lysogeny Broth Lennox(LB)(BD Europe、Le pont de Claix、France)内、軌道振盪(300rpm)下、37℃で終夜増殖させた。二次培養は、2時間の間実施し、その後遠心分離(2000g、5分)で細菌を収集し、滅菌リン酸緩衝食塩水(PBS)で2回洗浄した。次いで、A600(Ultrospec 10 Cell Density Meter、General Electric、Fairfield、CT)で光学密度を測定することにより濁度を概算し、段階希釈およびLB寒天プレート上での平板培養により検証した。
試験および対照品。ビヒクルはリン酸緩衝生理食塩水であった。試験溶液はPBS中の糖模倣体化合物(I)40mM、およびPBS中の化合物A、40mMである。試験品は、GlycoMimeticsにより提供され、−20℃で貯蔵した。トブラマイシン(1g)は、Laboratoire EREMPHARMA(25 rue Greffulhe−92300 Levallois)により提供され、(+4℃)で貯蔵した。
マウス感染性肺炎。Janvier Labs(Route du Genest、53940 Le Genest−Saint−Isle)から購入した雄のC57BL6/Jマウス(8週齢)は、Lille University Animal Care Facilityの病原体を含まないユニット内で飼育し、食物および水を自由に与えた。
マウスは、セボフルラン(Sevorane(商標)Abbott、Queensborough、UK)の吸入により軽く麻酔し、自発呼吸を維持させ、その後、合計1×106CFU/マウス(致死接種物(lethal inoculate)である2×106CFU/マウスを用いて行ったトブラマイシン実験を除く)に相当する50μLの細菌溶液を鼻腔内投与した。対照マウスには50μLのPBSを与える。すべてのマウスを24時間の時点で屠殺した(生存実験を除いて、マウスは、細菌感染の96時間後、体重および臨床スコアについてモニターした)。糖模倣体化合物(I)もしくは化合物Aを、接種材料と共に、または感染後、IN投与した(図8および図12を参照されたい)。適当な群において、感染の24時間後、腹腔内投与された12mg/kgトブラマイシンによりマウスを処置した。
処置効果。各群に対して、チャレンジ後の疾患スコアおよび毎日の死亡率を用いて、処置効果を測定した。動物の臨床的外観を評価する疾患スコアの進展を0〜10でスコア付けした4項目について評価し、表1に要約した(体温、剛毛の外観、挙動および体重減少;0:健康なマウス、10:瀕死のマウス)。すべての疾患スコアの評価は、実験全体にわたり2名の実験者により実施した。
(臨床スコア=[(毛皮スコア+温度スコア+運動スコア)+(%体重減少/(−5))])
統計分析。プリズム5ソフトウエア(Graph−Padソフトウエア、San Diego CA)を使用して、統計分析を実施した。値は平均値±SEMとして表現されている。ノンパラメトリックマン−ホイットニー検定で比較群を分析した。ログ−ランク(Mantel−Cox)検定を使用して、生存曲線を分析した。*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001 結果は平均値+/−標準誤差である。
結果:単剤治療実験
結果:単剤治療実験
図8に記載されているように、1×107CFUのPaO1および糖模倣体化合物(I)または化合物Aを、異なる時間点において、8週齢のC57Bl/6J雄のマウスに鼻腔内投与した。
本発明者らは、体重減少、臨床的疾患スコアおよび死亡を分析した。それぞれ5匹のマウスの14の独立したコホートを試験した。各コホートは試験条件の等しい表示を含んだ。すべての段階1のコホートを4日間にわたり試験した。段階1の終わりには、上記7つの処置群のそれぞれに対して合計10匹のマウスが存在した。
実験の間生存した非感染マウスと比較して、糖模倣体化合物(I)処置または化合物A処置のいずれも受けなかった感染マウスはすべてH66において死亡した。本発明者らの結果は、細菌と共に投与した糖模倣体化合物(I)の生存に対して有意な効果を示し、PA01投与後のこのモデルにおいて90%の生存が観察される(図9)。
異なる化合物で処置したすべての群は、有意な生存の増加を示し、化合物が感染の過程において早期に注射された場合、効力がより良い。感染の1時間後の糖模倣体化合物(I)の投与は、54.5%の生存をもたらし、これは4時間後に40%、および6時間後に25%へと落ちる。比較すると、感染の4時間後の化合物Aは20%の生存と関連する。糖模倣体化合物(I)で処置したマウスについて生存は、化合物Aと比較して、4時間の時点で2倍である。
体重減少および疾患スコアの両方で観察されたデータは生存実験と一致する。図10および11を参照されたい。本発明者らは、体重および疾患スコアに対して2つの化合物の肯定的な効果を観察している。糖模倣体化合物(I)は化合物Aよりも優れており、効力もまた投与のタイミングと関連し、早いほど良い。
結果:トブラマイシンとの関連
結果:トブラマイシンとの関連
8週齢のC57Bl/6J雄のマウスに、2×107CFUのPAO1および糖模倣体化合物(I)または化合物Aを、トブラマイシン12mg/kgの腹腔内注射と共に、またはなしで、異なる時点で鼻腔内投与した(図12)。
トブラマイシンの関連は、糖模倣体化合物(I)とトブラマイシンとの間の相乗作用により非常に有望な結果を示している。例えば、図13を参照されたい。実際に、H4の投与に注目すると、糖模倣体化合物(I)単独は30%の生存と関連し、トブラマイシン単独は70%まで上がるが、関連は90%の生存に到達する。図13。興味深いことに、トブラマイシンが10%に下がる6時間の時点では、糖模倣体化合物(I)が20%に下がり(図9より)、関連は50%に到達する。これらのデータは、糖模倣体化合物(I)を抗生物質のアジュバントとして使用して、生存への相乗効果が得られることを支持している。
時間をわたっての体重減少の分析は興味深く、感染プロセスに対するいくつかの新規の洞察をもたらす(図14を参照されたい)。体重減少はより高い生存を有する動物に対して増加しており、エネルギーを動員し、基礎代謝を増加させる能力がより良い宿主応答に関連しているようにみえる。疾患スコアで観察された結果もまた生存データと一致する。図15。トブラマイシンおよび糖模倣体化合物(I)または化合物Aのいずれかを投与した2つの群は、4時間においてより低いスコアと関連する。
考察
考察
本発明者らは、第1のセットの実験を用いて、糖模倣体化合物(I)と化合物Aの両方の生存に対する肯定的な効果を確認している。本発明者らは、応答が明確に時間依存性であり、化合物が早期に投与されるほど、生存がより良くなることを示す。この設定では、糖模倣体化合物(I)は化合物Aより良い。
第2のセットの実験では、本発明者らは、6時間の時点でのトブラマイシン単独が生存予後を変えない場合、糖模倣体化合物(I)とトブラマイシンとの間に潜在的な相乗効果、さらには効果の持続までをも観察している。体重減少の分析に対して得たデータから、推定される機序は宿主応答と代謝の増加との相互作用であり得る。
全体的に、これらすべてのデータは、嚢胞性線維症(CF)環境、特に、以下に記載されているCFの3つの古典的段階において特に探究すべき潜在的経路を示唆している。
Pseudomonasによる最初の感染:理論に拘束されることなく、効力を説明することに潜在的に関連する機序に基づき、糖模倣体化合物(I)または化合物Aの先制投与は、最初に付着およびコロニー形成を減少させ得、第2に病毒性またはコロニー形成に対する宿主応答またはPseudomonasの基礎代謝まで潜在的に影響を与え得ると主張することができる。この態様を測定するための潜在的な方式は、慢性モデルを使用し、コロニー形成能力ならびにPseudomonasの代謝(時間をわたってのLas/Rhl/アルギネートの発現)を評価することであり得る。マウスの7日間モデルがこれらの回答を提供し得る。
時間をわたってのPseudomonasの確立:本発明者らが開発したモデルは7日を越えて生存できず、糖模倣体化合物(I)または化合物A(またはこれらの化合物を抗生物質と組み合わせる)が時間をわたってのPseudomonasによるコロニー形成を改変できるかどうか確かめるためには、少なくとも3週間生存するモデルが必要となり得る。以前のデータから(特に、関連データ)、ある役割を仮定することができる。
増悪:結果は、糖模倣体化合物(I)および化合物Aは単独で効率的であり、トブラマイシンとの関連もまた非常に効率的であることを支持し、吸入された糖模倣体化合物(I)および化合物Aに対する可能性のある臨床的意義を示唆している。CFにおいてトブラマイシンがエアゾール剤で使用されていることを知れば、この組合せの臨床評価が支持される。
Claims (22)
- PAILおよび/またはPAIILの阻害が有用である少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態の処置および/または予防のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、以下:
- 前記少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態が、Pseudomonas細菌による感染および/またはコロニー形成を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記Pseudomonas細菌がPseudomonas aeruginosaである、請求項2に記載の方法。
- 前記Pseudomonas細菌が、前記被験体の肺内に存在する、請求項2または3に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態が、嚢胞性線維症、人工呼吸器関連肺炎、気管支拡張症、および慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの疾患、障害、および/または状態が嚢胞性線維症である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- Pseudomonas細菌による感染および/またはコロニー形成を阻害するための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、糖模倣体化合物(I)、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記Pseudomonas細菌がPseudomonas aeruginosaである、請求項7に記載の方法。
- Pseudomonas細菌による前記感染および/またはコロニー形成が、前記被験体の肺内におけるものである、請求項7または8に記載の方法。
- 嚢胞性線維症の処置のための方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の、糖模倣体化合物(I)、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、第2の治療剤と組み合わせて投与される、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第2の治療剤が抗菌剤である、請求項11に記載の方法。
- 前記治療剤がトブラマイシンである、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、治療剤または診断剤にコンジュゲートしている、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が治療剤にコンジュゲートしている、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤が抗菌剤である、請求項15に記載の方法。
- 前記治療剤がトブラマイシンである、請求項16に記載の方法。
- Pseudomonas細菌を検出する方法であって、試料を、糖模倣体化合物(I)、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物にコンジュゲートした診断剤と、前記細菌またはそのレクチン産生物が試料内に存在する場合、これらに前記少なくとも1つの化合物が結合するのに十分な条件下で、接触させるステップと、前記試料中に存在する前記剤を検出するステップとを含み、前記試料中の剤の存在がPseudomonas細菌の存在を示す、方法。
- Pseudomonas細菌を固形支持体上に固定化する方法であって、結合に十分な条件下で、Pseudomonas細菌を含有する試料を、糖模倣体化合物(I)、そのプロドラッグ、および前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物に接触させるステップであって、前記少なくとも1つの化合物が固形支持体に固定化される、ステップと、前記固形支持体から前記試料を分離させるステップとを含む、方法。
- 前記Pseudomonas細菌がPseudomonas aeruginosaである、請求項18または19に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて投与される、先行する請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの化合物が、
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662281923P | 2016-01-22 | 2016-01-22 | |
US62/281,923 | 2016-01-22 | ||
PCT/US2017/013929 WO2017127422A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-01-18 | Glycomimetic inhibitors of pa-il and pa-iil lectins |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019502727A true JP2019502727A (ja) | 2019-01-31 |
Family
ID=57944554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018537855A Pending JP2019502727A (ja) | 2016-01-22 | 2017-01-18 | Pa−ilおよび/またはpa−iilレクチンの糖模倣体阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11045485B2 (ja) |
EP (1) | EP3405473A1 (ja) |
JP (1) | JP2019502727A (ja) |
CA (1) | CA3009836A1 (ja) |
WO (1) | WO2017127422A1 (ja) |
Family Cites Families (143)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4471057A (en) | 1981-06-30 | 1984-09-11 | The Wistar Institute | Detection of colorectal carcinoma |
DK17885D0 (da) | 1985-01-14 | 1985-01-14 | Karlsson Karl Anders | Antiviralt middel |
US4876199A (en) | 1985-04-04 | 1989-10-24 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Hybridomas producing monoclonal antibodies to mono-, di-, and trifucosylated type 2 chain |
US4851511A (en) | 1986-01-30 | 1989-07-25 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Monoclonal antibody that specifically binds to disialosyl Lea |
US4925796A (en) | 1986-03-07 | 1990-05-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for enhancing glycoprotein stability |
ATE94395T1 (de) | 1986-05-09 | 1993-10-15 | Pulverer Gerhard | Verwendung von spezifischen monosacchariden zur herstellung eines arzneimittels zur verhinderung von metastasen maligner tumore. |
US5538724A (en) | 1987-08-11 | 1996-07-23 | The Board Of Trustees For The Leland Stanford Junior Univ. | Method of control leukocyte extravasation |
US5079353A (en) | 1987-12-02 | 1992-01-07 | Chembiomed, Ltd. | Sialic acid glycosides, antigens, immunoadsorbents, and methods for their preparation |
EP0381310A1 (en) | 1989-01-30 | 1990-08-08 | The Biomembrane Institute | Monoclonal antibodies directed to tumor-associated gangliosides and fucogangliosides and method for production thereof |
US5464778A (en) | 1989-03-08 | 1995-11-07 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Glycoprotein ligand for P-selectin and methods of use thereof |
US5272263A (en) | 1989-04-28 | 1993-12-21 | Biogen, Inc. | DNA sequences encoding vascular cell adhesion molecules (VCAMS) |
EP0408859B1 (en) | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Monoclonal antibodies to activated endothelial cells |
US6033665A (en) | 1989-09-27 | 2000-03-07 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for modulating leukocyte adhesion to brain endothelial cells |
US6280932B1 (en) | 1990-06-11 | 2001-08-28 | Gilead Sciences, Inc. | High affinity nucleic acid ligands to lectins |
US6001988A (en) | 1990-06-11 | 1999-12-14 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | High affinity nucleic acid ligands to lectins |
AU8007791A (en) | 1990-06-15 | 1992-01-07 | Cytel Corporation | Intercellular adhesion mediators |
US5753631A (en) | 1990-06-15 | 1998-05-19 | Cytel Corporation | Intercellular adhesion mediators |
US5576305A (en) | 1990-06-15 | 1996-11-19 | Cytel Corporation | Intercellular adhesion mediators |
US6391857B1 (en) | 1990-06-18 | 2002-05-21 | Stanford University | Methods and compositions for endothelial binding |
US6387884B1 (en) | 1990-06-18 | 2002-05-14 | Stanford University | Leukocyte homing modulation |
ES2183851T3 (es) | 1990-07-17 | 2003-04-01 | Univ Oklahoma | Ligando de gmp-140. |
US5211937A (en) | 1990-07-30 | 1993-05-18 | Glycomed Incorporated | Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands |
US5143712A (en) | 1990-07-30 | 1992-09-01 | Glycomed Incorporated | Method of determining a site of inflammation utilizing elam-1 ligands |
US5648344A (en) | 1990-07-30 | 1997-07-15 | Glycomed Incorporated | Methods of treating inflammation using selection binding compounds |
US5789573A (en) | 1990-08-14 | 1998-08-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense inhibition of ICAM-1, E-selectin, and CMV IE1/IE2 |
NZ240316A (en) | 1990-10-25 | 1996-12-20 | Univ Michigan | Compound for treating disease mediated by the elaboration of elam-1 on endothelial cells |
JPH06504619A (ja) | 1990-11-23 | 1994-05-26 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレーション | 細胞接着蛋白質−糖質相互作用の阻害 |
US5151360A (en) | 1990-12-31 | 1992-09-29 | Biomembrane Institute | Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation |
US6124267A (en) | 1991-02-05 | 2000-09-26 | Southpac Trust Internationals, Inc. | O-glycan inhibitors of selectin mediated inflammation derived from PSGL-1 |
US6309639B1 (en) | 1991-02-05 | 2001-10-30 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method for inhibiting an inflammatory response using antibodies to P-selectin glycoprotein ligand |
US6121233A (en) | 1991-04-19 | 2000-09-19 | John L. Magnani | Methods for the inhibition of cancer metastasis mediated by endothelial adhesion molecules |
US5318890A (en) | 1991-05-06 | 1994-06-07 | The Regents Of The University Of California | Assays for inhibitors of leukocyte adhesion |
EP0584229B1 (en) | 1991-05-06 | 2003-07-23 | Genentech, Inc. | A selectin ligand |
US5646123A (en) | 1991-06-10 | 1997-07-08 | Alberta Research Council | Time dependent administration of oligosaccharide glycosides related to blood group determinants having a type I or type II core structure in reducing inflammation in a sensitized mammal arising form exposure to an antigen |
US5580858A (en) | 1991-06-10 | 1996-12-03 | Alberta Research Council | Immunosuppressive and tolerogenic modified Lewisx compounds |
US5352670A (en) | 1991-06-10 | 1994-10-04 | Alberta Research Council | Methods for the enzymatic synthesis of alpha-sialylated oligosaccharide glycosides |
EP0608260A1 (en) | 1991-09-10 | 1994-08-03 | Centocor, Inc. | Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins |
US5268364A (en) | 1991-12-12 | 1993-12-07 | The Biomembrane Institute | Method for inhibiting selectin-dependent adhesion of leukocytes and platelets by O-glycosylation modification |
EP0602194A1 (en) | 1991-12-18 | 1994-06-22 | Centocor, Inc. | Peptide inhibitors of inflammation mediated by selectins |
US5591835A (en) | 1992-06-29 | 1997-01-07 | Glycomed Incorporated | Substituted lactose derivatives |
CA2100412A1 (en) | 1992-07-15 | 1994-01-16 | Yutaka Yamada | Glycolipid derivatives |
JPH08503694A (ja) | 1992-09-08 | 1996-04-23 | セントコー・インコーポレーテッド | ペプチド系の細胞接着阻害物質 |
US5519008A (en) | 1992-09-10 | 1996-05-21 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin) |
WO1994006442A1 (en) | 1992-09-11 | 1994-03-31 | The Regents Of The University Of California | Sulfated ligands for l-selectins and use of chlorates and or sulfatases for the treatment of inflammation |
US5695752A (en) | 1992-09-11 | 1997-12-09 | The Regents Of The University Of California | Treating inflammation via the administration of specific sulfatase enzymes and/or sulfation inhibitor |
US5843707A (en) | 1992-10-23 | 1998-12-01 | Genetics Institute, Inc. | Nucleic acid encoding a novel P-selectin ligand protein |
US6277975B1 (en) | 1992-10-23 | 2001-08-21 | Genetics Institute, Inc. | Fusions of P-selectin ligand protein and polynucleotides encoding same |
EP0601417A3 (de) | 1992-12-11 | 1998-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Physiologisch verträglicher und physiologisch abbaubarer, Kohlenhydratrezeptorblocker auf Polymerbasis, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US5710123A (en) | 1992-12-18 | 1998-01-20 | Centocor, Inc. | Peptide inhibitors of selectin binding |
DK0695189T3 (da) | 1992-12-29 | 1999-08-09 | Genentech Inc | Behandling af inflammatorisk tarmsygdom med IFN-gammainhibitorer |
US5412123A (en) | 1993-02-08 | 1995-05-02 | Glycomed Incorporated | Anthraquinone and anthracene derivatives as inhibitors of the cell-adhesion molecules of the immune system |
CA2157489A1 (en) | 1993-03-04 | 1994-09-15 | Masaaki Numata | Lewis-associated compound, process for producing the same, and anti-inflammatory |
US5527890A (en) | 1993-04-16 | 1996-06-18 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids and uses thereof |
CZ298895A3 (en) | 1993-05-14 | 1996-04-17 | Cytel Corp | Compound analogous to sialyl lex, pharmaceutical composition containing thereof and process for preparing lactosammonium salt |
SE9301677L (sv) | 1993-05-14 | 1994-11-18 | Kurt G I Nilsson | Syntesmetod |
US5527785A (en) | 1993-05-14 | 1996-06-18 | The Regents Of The University Of California | Selectin receptor modulating compositions |
US5854218A (en) | 1993-05-14 | 1998-12-29 | Cytel Corporation | Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion |
US5811404A (en) | 1993-05-14 | 1998-09-22 | Cytel Corporation | Sialyl Lex analogues as inhibitors of cellular adhesion |
US5976540A (en) | 1993-05-17 | 1999-11-02 | T Cell Sciences, Inc. | Compositions comprising complement related proteins and carbohydrates, and methods for producing and using said compositions |
ATE215094T1 (de) | 1993-05-17 | 2002-04-15 | Avant Immunotherapeutics Inc | Komplement verwandte proteine und kohlenhydrate enthaltende zusammensetzungen und methoden zur herstellung und verwendung dieser zusammensetzungen |
US5646248A (en) | 1993-06-08 | 1997-07-08 | La Jolla Cancer Research Foundation | E-selection binding soluble lamp-1 polypeptide |
US5789385A (en) | 1993-06-16 | 1998-08-04 | Glycomed Incorporated | Sialyl Lewisx mimetics containing phenyl backbones |
US5750508A (en) | 1993-06-16 | 1998-05-12 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
US5658880A (en) | 1993-06-16 | 1997-08-19 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
US5837689A (en) | 1993-06-16 | 1998-11-17 | Glycomed Incorporated | Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones |
US5679321A (en) | 1993-06-17 | 1997-10-21 | Glycomed Incorporated | Sialic acid/fucose based medicaments |
DK76193D0 (da) | 1993-06-25 | 1993-06-25 | Astra Ab | Kulhydratderivater |
US5559103A (en) | 1993-07-21 | 1996-09-24 | Cytel Corporation | Bivalent sialyl X saccharides |
US5508387A (en) | 1993-08-04 | 1996-04-16 | Glycomed Incorporated | Selectin binding glycopeptides |
US5827837A (en) | 1993-08-20 | 1998-10-27 | The Regents Of The University Of California | Polyanion anti-inflammatory agents |
US5464815A (en) | 1993-09-08 | 1995-11-07 | Genentech, Inc. | Inhibition of heparin-binding |
JPH09504522A (ja) | 1993-10-12 | 1997-05-06 | グリコメド・インコーポレイテッド | 細胞接着インヒビターの同定に有用なグリコ−ペプチドのライブラリー |
US5783693A (en) | 1993-11-19 | 1998-07-21 | The Regents Of The University Of California | Methods for synthesizing sulfated disaccharide inhibitors of selectins |
WO1995014787A1 (en) | 1993-11-22 | 1995-06-01 | Centocor, Inc. | Peptide inhibitors of selecting binding |
US5663151A (en) | 1994-03-04 | 1997-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfated α-glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
DE4408248A1 (de) | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Physiologisch verträgliche und physiologisch abbaubare Kohlenhydrat-Mimetika, ein Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung |
EP0671409A3 (de) | 1994-03-11 | 1996-06-12 | Hoechst Ag | Malonsäurederivate mit antiadhäsiven Eigenschaften. |
US5444050A (en) | 1994-04-29 | 1995-08-22 | Texas Biotechnology Corporation | Binding of E-selectin or P-selectin to sialyl Lewisx or sialyl-Lewisa |
HUT77345A (hu) | 1994-04-29 | 1998-03-30 | Texas Biotechnology Corporation | E-szelektin, P-szelektin vagy L-szelektin szialil-Lewis x-hez vagy szialil-Lewis a-hoz kapcsolódását gátló mannopiranoziloxi-bifenil származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
US5486536A (en) | 1994-08-15 | 1996-01-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Sulfatides as anti-inflammatory compounds |
JPH0899989A (ja) | 1994-09-30 | 1996-04-16 | Akira Hasegawa | 新規糖脂質誘導体およびその製造用中間体 |
DE4436164A1 (de) | 1994-10-10 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Neue Kohlenhydratkonjugate als Inhibitoren der Zelladhäsion |
US5686426A (en) | 1994-11-17 | 1997-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Dicarboxymethylated glycolipid derivatives as cell adhesion inhibitors |
US6492332B1 (en) | 1995-12-12 | 2002-12-10 | Omeros Corporation | Irrigation solution and methods for inhibition of tumor cell adhesion, pain and inflammation |
US5639734A (en) | 1994-12-20 | 1997-06-17 | Esko; Jeffrey D. | Disaccharide inflammation inhibitors and uses thereof |
CN1176644A (zh) | 1994-12-28 | 1998-03-18 | 住友制药株式会社 | 路易斯x衍生物及其制备方法 |
US20020040008A1 (en) | 1995-01-24 | 2002-04-04 | Wagner Denisa D. | Method for treating and preventing atherosclerosis |
US5527936A (en) | 1995-02-17 | 1996-06-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Hydrosilylation of unsaturated compounds |
GB9504065D0 (en) | 1995-03-01 | 1995-04-19 | Pharmacia Spa | Poly-pyrrolecarboxamidonaphthalenic acid derivatives |
US5736533A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-07 | Neose Technologies, Inc. | Bacterial inhibition with an oligosaccharide compound |
IT1290779B1 (it) | 1995-06-26 | 1998-12-10 | Antonio Sacchetti | Procedimento per il potenziamento delle attivita' terapeutiche di sostanze naturali (vitamine, minerali, erbe, fitopreparati, alimenti) |
HUP9801805A3 (en) | 1995-06-29 | 2002-01-28 | Novartis Ag | Diglycosylated 1,2-diols as mimetics of sialyl-lewis x and sialyl-lewis a |
US5876715A (en) | 1995-08-17 | 1999-03-02 | The Biomembrane Institute | Antibodies that bind novel carbohydrate ligands (myelorollins) that cause E-selectin dependent cell rolling, and uses thereof |
DE19532902A1 (de) | 1995-09-06 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Neuartige Glycomimetika als Selektin-Antagonisten und daraus hergestellte entzündungshemmend wirkende Arzneimittel |
DE19537334A1 (de) | 1995-10-09 | 1997-04-10 | Hoechst Ag | Antiadhäsive Piperidin- und Pyrrolidin-Carbonsäuren |
AU7445796A (en) | 1995-10-18 | 1997-05-07 | Cytel Corporation | Sialyl lex analogues as inhibitors of cellular adhesion |
EP0859005A1 (en) | 1995-10-26 | 1998-08-19 | Kanebo, Ltd. | Fucose derivatives, drugs containing the same as active ingredient, and intermediates for producing the same |
US5747463A (en) | 1995-11-13 | 1998-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Malonate derivatives of glycolipids as cell adhesion inhibitors |
DE19602355A1 (de) | 1996-01-24 | 1997-07-31 | Hoechst Ag | Mehrfach fucosylierte Dicarbonsäuren mit antiadhäsiven Eigenschaften |
WO1997028174A1 (en) | 1996-01-30 | 1997-08-07 | Novartis Ag | SIALYL-LEWISa AND SIALYL-LEWISx EPITOPE ANALOGUES |
EP0886640B1 (en) | 1996-01-30 | 2007-03-21 | GlycoMimetics, Inc. | SIALYL-LEWISa AND SIALYL-LEWISx EPITOPE ANALOGUES |
US5710023A (en) | 1996-03-01 | 1998-01-20 | Genetics Institute, Inc. | IL-13 cytokine receptor chain |
JP2001516334A (ja) | 1996-03-01 | 2001-09-25 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | セレクチン結合の阻害 |
US5654412A (en) | 1996-05-29 | 1997-08-05 | Glycomed Incorporated | Processes for the synthesis of sialyl Lewisx compounds |
CA2197058A1 (en) | 1996-06-05 | 1997-12-06 | Avery B. Nathens | Anti-inflammatory agent |
US5919768A (en) | 1996-06-26 | 1999-07-06 | Texas Biotechnology Corporation | Di- and trivalent small molecule selectin inhibitors |
IL127908A0 (en) | 1996-08-08 | 1999-11-30 | Novartis Ag | Modified oligosaccharides |
US5830871A (en) | 1996-10-28 | 1998-11-03 | The Scripps Research Institute | Inhibitors of E-, P- and L-selectin binding |
GB9618520D0 (en) | 1996-09-05 | 1996-10-16 | Chiroscience Ltd | Compounds and their therapeutic use |
US6110897A (en) | 1996-10-10 | 2000-08-29 | Glycorex Ab | Antiinflammatory cell adhesion inhibitors |
US6235309B1 (en) | 1997-02-28 | 2001-05-22 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of cell-cell binding by lipid assemblies |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
SE9701127D0 (sv) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Karolinska Innovations Ab | Antigenic fusionprotein carrying GALal, 3GAL epitopes |
US5916910A (en) | 1997-06-04 | 1999-06-29 | Medinox, Inc. | Conjugates of dithiocarbamates with pharmacologically active agents and uses therefore |
US6193973B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-02-27 | B. David Tuttle | Dietary supplement for boosting energy and increasing muscular strength |
US5948628A (en) | 1997-09-05 | 1999-09-07 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Methods of screening for compounds which mimic galectin-1 |
US7018637B2 (en) | 1998-02-23 | 2006-03-28 | Aventis Pasteur, Inc | Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines |
AU8967998A (en) | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Hsc Research & Development Limited Partnership | Antibiotic-ligand conjugates and methods of use thereof |
WO1999043353A2 (en) | 1998-02-26 | 1999-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination anti-selectin and immunosuppressant therapy |
US6265192B1 (en) | 1998-03-20 | 2001-07-24 | The Regents Of The University Of California | Glycosly sulfortransferase-3 |
US6365365B1 (en) | 1998-03-20 | 2002-04-02 | The Regents Of The University Of California | Method of determining whether an agent modulates glycosyl sulfotransferase-3 |
US6037333A (en) | 1998-05-07 | 2000-03-14 | Trustees Of Tufts College | Microbe-inhibiting compositions |
DE69934890D1 (de) | 1998-06-16 | 2007-03-08 | Univ Oklahoma | Glykosulfopeptide und verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
US6503885B1 (en) | 1998-09-21 | 2003-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carboxymethylgalactose derivatives |
IL142864A0 (en) | 1998-11-12 | 2002-03-10 | Novolytics Inc | Compositions and methods for producing vascular occlusion |
US6515117B2 (en) | 1999-10-12 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
US6683056B2 (en) | 2000-03-30 | 2004-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method |
JP2003534291A (ja) | 2000-05-19 | 2003-11-18 | ザ センター フォー ブラッド リサーチ インク | P−セレクチン活性の変調による止血障害の診断及び治療方法 |
AU2000274809A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Genetics Institute Llc | Inhibition of stenosis or restenosis by p-selectin antagonists |
CA2429781C (en) | 2000-11-29 | 2011-01-11 | Bracco International B.V. | Linkable sialyl lewis x analogs |
US20020132220A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-09-19 | Berens Kurt L. | Use of selectin antagonists in organ preservation solutions |
US7087212B2 (en) | 2001-08-17 | 2006-08-08 | Mallinckrodt, Inc | Multicomponent assemblies having enhanced binding properties for diagnosis and therapy |
WO2003097658A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Glycomimetics, Inc. | Compounds and methods for inhibiting selectin-mediated function |
AU2003245595A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Glycomimetics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and therapy of medical conditions involving angiogenesis |
EP1575619A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-09-21 | Glycomimetics, Inc. | Oligosaccharides and conjugates thereof for the treatement of pseudomonas bacteria infection |
US6844125B2 (en) | 2003-03-20 | 2005-01-18 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Combination of developing agents, image forming apparatus, and method for forming image |
JP2007524658A (ja) | 2003-11-19 | 2007-08-30 | グリコミメティクス, インコーポレイテッド | E−およびp−セレクチンの両方のための糖模倣物アンタゴニスト |
US20090036386A1 (en) | 2005-05-25 | 2009-02-05 | Glycomimetics, Inc | Heterobifunctional compounds for selectin inhibition |
ATE528311T1 (de) | 2005-08-09 | 2011-10-15 | Glycomimetics Inc | Glycomimetische inhibitoren des pa-il-lectins, pa-iil-lectins oder beider lectine aus pseudomonas |
CN101287741B (zh) | 2005-09-02 | 2014-05-07 | 糖模拟物有限公司 | 异型双功能全选择素抑制剂 |
US20090176717A1 (en) | 2006-06-01 | 2009-07-09 | Glycomimetics, Inc. | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas |
US7964569B2 (en) * | 2006-10-12 | 2011-06-21 | Glycomimetics, Inc. | Glycomimetic replacements for hexoses and N-acetyl hexosamines |
NZ598863A (en) | 2007-02-09 | 2013-11-29 | Glycomimetics Inc | Methods of use of glycomimetics with replacements for hexoses and n-acetyl hexosamines |
-
2017
- 2017-01-18 EP EP17702489.0A patent/EP3405473A1/en active Pending
- 2017-01-18 WO PCT/US2017/013929 patent/WO2017127422A1/en active Application Filing
- 2017-01-18 US US16/069,685 patent/US11045485B2/en active Active
- 2017-01-18 CA CA3009836A patent/CA3009836A1/en active Pending
- 2017-01-18 JP JP2018537855A patent/JP2019502727A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3405473A1 (en) | 2018-11-28 |
CA3009836A1 (en) | 2017-07-27 |
US20190060338A1 (en) | 2019-02-28 |
WO2017127422A1 (en) | 2017-07-27 |
US11045485B2 (en) | 2021-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101291946B (zh) | 对来自假单胞菌的pa-il凝集素、pa-iil凝集素或其两者的糖模拟物抑制剂 | |
CN104530413B (zh) | 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质 | |
US20090176717A1 (en) | Galactosides and thiodigalactosides as inhibitors of pa-il lectin from pseudomonas | |
JP7405903B2 (ja) | ウシ又はブタの呼吸器疾患を治療するための化合物 | |
JP2021175754A (ja) | がんを処置するためのhdac阻害剤および抗pd−1抗体の組合せ | |
JP2001513776A (ja) | LPS関連障害の処置における非メチル化CpGジヌクレオチドを含む核酸の使用 | |
EP1077708A1 (en) | Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides | |
EP2928476A1 (en) | Compounds, compositions and methods using e-selectin antagonists for mobilization of hematopoietic cells | |
KR20110028454A (ko) | 다발성 골수종 치료법 | |
TW202019893A (zh) | 新穎化合物 | |
KR20200070374A (ko) | 안구 내 질병 또는 질환 평가 및 치료용 방법 및 조성물 | |
US20230414642A1 (en) | Methods of mobilizing marrow infiltrating lymphocytes and uses thereof | |
JP2019502727A (ja) | Pa−ilおよび/またはpa−iilレクチンの糖模倣体阻害剤 | |
Galano et al. | Myokymia and neuromyotonia in a cat | |
KR20220092455A (ko) | 담관암종의 치료 방법 | |
RU2775529C2 (ru) | Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней | |
Collins et al. | Aureomycin in Treatment of Pneumococcal Pneumonia and Meningococcemia. | |
Rosner et al. | Sequence for developing optimal combination chemotherapy of metastatic breast cancer | |
US20240009232A1 (en) | Combination therapy comprising her-2-dc1 vaccine and a probiotic | |
WO2022161364A1 (zh) | 通路调节剂、含其的药物组合物、其用途和采用其的治疗方法 | |
JP2002534440A (ja) | 感染症の治療のための3−イソキサゾリジノンおよびヒドロキシルアミン酸の使用 | |
JP2016503063A (ja) | がんの治療に関する方法及び組成物 | |
CN117242049A (zh) | 6-羟基-大麻二酚-c4 | |
METULIFERUS | VETERINARY PHARMACOLOGY | |
Foley | Aerosol delivery of Rhodoccocus equi IgG to the lungs of ponies |