RU2775529C2 - Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней - Google Patents
Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775529C2 RU2775529C2 RU2019122995A RU2019122995A RU2775529C2 RU 2775529 C2 RU2775529 C2 RU 2775529C2 RU 2019122995 A RU2019122995 A RU 2019122995A RU 2019122995 A RU2019122995 A RU 2019122995A RU 2775529 C2 RU2775529 C2 RU 2775529C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- heteroaryl
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 302
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 93
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 title claims abstract description 62
- 241000282887 Suidae Species 0.000 title claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 611
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 547
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 546
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 509
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 352
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 claims abstract description 319
- -1 cyclic aromatic radical Chemical class 0.000 claims abstract description 246
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 203
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 175
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 148
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 140
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 134
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims abstract description 134
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 115
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 92
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 92
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 91
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims abstract description 62
- 229940051027 Pasteurella multocida Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 241000606831 Histophilus somni Species 0.000 claims abstract description 51
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims abstract description 44
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 244000052616 bacterial pathogens Species 0.000 claims abstract description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 claims abstract description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 456
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 162
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 148
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 126
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 162
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 131
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 129
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 116
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 116
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 116
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 114
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 112
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 68
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 62
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 52
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 46
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 38
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 36
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 35
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 34
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 30
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 29
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 28
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 27
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 26
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 25
- 241000606807 Glaesserella parasuis Species 0.000 description 24
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 24
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 23
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 16
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 13
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 13
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004730 OSO2 Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 5
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 5
- 230000003385 bacteriostatic Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 5
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 5
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 4
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 4
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 3
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 208000002289 Bovine Respiratory Disease Complex Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000008283 atrophic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- OHDMIERTIPXMBO-CFCGPWAMSA-N 5-acetyl-3-[(2R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC(C(=O)C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C(O)C1 OHDMIERTIPXMBO-CFCGPWAMSA-N 0.000 description 2
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 2
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 2
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 2
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 241001581234 Histophilus Species 0.000 description 2
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005562 Infectious Bovine Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 2
- 241001293415 Mannheimia Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infection Diseases 0.000 description 2
- 102000014961 Protein Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010078762 Protein Precursors Proteins 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N Undecylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 230000000721 bacterilogical Effects 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004652 decahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- 244000052613 viral pathogens Species 0.000 description 2
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 2
- SWFHGTMLYIBPPA-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SWFHGTMLYIBPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 XJKSTNDFUHDPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMQFJYLWNWIYKQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylbutadiyne Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC#CC1=CC=CC=C1 HMQFJYLWNWIYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-Chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZFXZDXTFGTCA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(furan-3-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1C1=COC=C1 CHZFXZDXTFGTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXZYSSSRXLSVBU-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(furan-2-yl)pyridin-4-yl]piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1C1=CC=CO1 ZXZYSSSRXLSVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYZMMVPXNWSJK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 QCYZMMVPXNWSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZDZRFNMDCBTNS-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JZDZRFNMDCBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWCJWMWIEHZSOZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-(4-methoxyphenyl)benzene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=CC=C(OC)C=C1 YWCJWMWIEHZSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQOBNUBCLPPPH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SRQOBNUBCLPPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOKALISZFFLRJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(5-phenylthiophen-2-yl)methyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)S1 OFOKALISZFFLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXINKRZIJMGCDO-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanyl-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXINKRZIJMGCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPOYJVWXGJBMOK-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxy-4-phenylbenzene Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1OC1=CC=CC=C1 GPOYJVWXGJBMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OUMKBAHMPRLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001670 16S ribosomal RNA Polymers 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTMDLRVLYIBKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NCC(=O)NC(C=C1)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 OXTMDLRVLYIBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBXRNBDAFWDLKI-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-yl)pyrazine Chemical compound C1=CNC(C=2N=CC=NC=2)=N1 KBXRNBDAFWDLKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVOXKUHNOJGMT-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-2-ylmethylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNCC1=NC=CN1 TUVOXKUHNOJGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIBXZBNTYCVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CNCC(C)C)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 FZIBXZBNTYCVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMFNKZPINKPURY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethynyl)pyrazine Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC1=CN=CC=N1 XMFNKZPINKPURY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDMNBMWRIUAWFW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxy-5-prop-2-enylphenyl)furan Chemical compound C1=C(CC=C)C(OC)=C(F)C=C1C1=CC=CO1 JDMNBMWRIUAWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLSBMXUYHUFHTH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound COC1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 JLSBMXUYHUFHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FREKGJOVUQPIKK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)thiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2SC=CC=2)=C1 FREKGJOVUQPIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAIRPGULXRTFPX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C1=CC=CS1 DAIRPGULXRTFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWKDIVDAGCWHES-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=CS1 TWKDIVDAGCWHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFLBPIABCXIKBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfanylphenyl)thiophene Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC=CS1 AFLBPIABCXIKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGUAZRRMKFYQX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 MZGUAZRRMKFYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYJZXSOIPJYSF-UHFFFAOYSA-N 2-(butylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CNCCCC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 KHYJZXSOIPJYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEWGXMUXHMVAGU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNC1CCCCC1 CEWGXMUXHMVAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXQOGNXCWYKOEE-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNC1CC1 FXQOGNXCWYKOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOGMEVKEYVANF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-N-[4-(4-phenylbuta-1,3-diynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C1C#CC#CC1=CC=CC=C1 PPOGMEVKEYVANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJGTERMSSARLB-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CNCC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 IWJGTERMSSARLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenylpyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 VQGHOUODWALEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJSBGQNMOMQLT-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylamino]-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNCC(=O)NC1=CC=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=C1 LKJSBGQNMOMQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMXAPFWFOKHBDS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]furan Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 LMXAPFWFOKHBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIRSOJCCUACUKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]-1H-pyrrole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC(=CC=2)C#CC=2C=CC=CC=2)=C1 PIRSOJCCUACUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTSZUZDXPFXGBV-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(methyl)amino]-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CN(C)CC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 PTSZUZDXPFXGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNFGAVVGZRZMT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]butanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(N)C(C)C)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 YNNFGAVVGZRZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQARCTGLACBZBH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CN)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 LQARCTGLACBZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPHNNESXIRIGIB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C(N)C)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 MPHNNESXIRIGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFEQZQKNSVTXHR-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNC1=CC=CC=C1 QFEQZQKNSVTXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWFLBDIRSHVBOA-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylpyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSC1=CC=CC=N1 SWFLBDIRSHVBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLBYCCHSURAIIK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methoxy-4-phenylbenzene Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SLBYCCHSURAIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDQIECYSMOTDB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical group ClC1=C=C=C=C=N1 NQDQIECYSMOTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylperoxypropane Chemical compound COOC(C)(C)C YUMSFEDUCCHSIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRTLROCMFSDSNF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-pyrrole Chemical compound C1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=C1 IRTLROCMFSDSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiophene Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PJRGDKFLFAYRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZYQQJHFYIVWPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetradehydrothiopyran Chemical group [CH]1SC#CC#C1 YZYQQJHFYIVWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZJULZPQACTES-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-imidazol-2-yl)pyridine Chemical compound C1=CNC(C=2C=NC=CC=2)=N1 ZQZJULZPQACTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYBNLNVTKDNIY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrrole Chemical compound CC1=CNC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl COYBNLNVTKDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYFXWKSLUXFMU-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylethynyl)pyridine Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CN=C1 ZLYFXWKSLUXFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFTATDWGOBACPO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylbuta-1,3-diynyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C#CC#CC1=CC=CC=C1 JFTATDWGOBACPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-M 4-ethoxy-4-oxobutanoate Chemical class CCOC(=O)CCC([O-])=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- AWPNFXRMNNPKDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiadiazole Chemical compound S1N=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AWPNFXRMNNPKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRGPJVLDRHCIN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1C#CC1=CC=CC=C1 YGRGPJVLDRHCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOPXKEXWJYKOAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethynyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C#CC1=CC=CC=C1 YOPXKEXWJYKOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYLPQYYLLRBVOK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylpyridine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZYLPQYYLLRBVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazole Chemical compound O1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 UCGIIOJWRLQBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1H-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 241000606793 Actinobacillus seminis Species 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000429837 Alternaria caespitosa Species 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N Anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N Benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N Benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283726 Bison Species 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- NMRBGCQSBBWAGV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NMRBGCQSBBWAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N Camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N Carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N Chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 Chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N Diphenylacetylene Chemical compound C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N Disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 230000035695 Efflux Effects 0.000 description 1
- 206010014599 Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003038 Endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 206010048653 Enzyme inhibition Diseases 0.000 description 1
- 229940012017 Ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606826 Haemophilus haemoglobinophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 229940047650 Haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infection Diseases 0.000 description 1
- UWTWAXHJQJFZMC-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-3-pyrazin-2-ylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1C1=CN=CC=N1 UWTWAXHJQJFZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEUJICVHDHKTP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-2-[2-(5-methylpyrazin-2-yl)ethynyl]pyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC(C#CC=2N=CC(C)=NC=2)=C1 FVEUJICVHDHKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBWVXSCIXDNWHX-UHFFFAOYSA-N N-(1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl)-4-(4-phenylbuta-1,3-diynyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC(C(O)C)C(N)=O)=CC=C1C#CC#CC1=CC=CC=C1 BBWVXSCIXDNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKNPSJIOFHNER-UHFFFAOYSA-N N-(2-aminoethyl)-4-(2-phenylethynyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCN)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 VFKNPSJIOFHNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUFUQKKOINRJA-UHFFFAOYSA-N N-[(5-phenylthiophen-2-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound S1C(C=NO)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LKUFUQKKOINRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBUYDOTXGWTLW-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylamino)acetamide Chemical compound C=1C=C(C#CC=2C=CC=CC=2)C=CC=1NC(=O)CNC1=CC=NC=C1 VTBUYDOTXGWTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMVURFONZCBBL-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]propanamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)CC)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 YHMVURFONZCBBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREQMZIVNMMKDB-UHFFFAOYSA-N N-[4-(2-phenylethynyl)phenyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C1CCNC1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 RREQMZIVNMMKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N N-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAAGSERQFUIAMB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-(3-phenylphenoxy)acetamide Chemical compound ONC(=O)COC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AAAGSERQFUIAMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQIFGGXJJABHKG-UHFFFAOYSA-N O[N-]CC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 Chemical compound O[N-]CC1=CN=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UQIFGGXJJABHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000004681 Ovum Anatomy 0.000 description 1
- 241000606752 Pasteurellaceae Species 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N Phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N Picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036141 Polyserositis Diseases 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N Procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N Quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 1
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 1
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002049 Ribosomal DNA Polymers 0.000 description 1
- 108020001027 Ribosomal DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002288 RpoB Polymers 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 Spinal Cord Anatomy 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N Sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940066528 Trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001944 Turbinates Anatomy 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000002268 Wool Anatomy 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910001573 adamantine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N azobenzene Chemical compound C1=CC=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 DMLAVOWQYNRWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004622 benzoxazinyl group Chemical group O1NC(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000004813 bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N but-1-en-3-yne Chemical group C=[C]C#C QJBRNNNJBVJKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000000093 cytochemical Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005105 dialkylarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 125000005266 diarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical compound COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000144980 herd Species 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N hexa-1,2,3,4-tetraene Chemical group [CH2+][C]=C=C=C=C LMYQAZODCDGPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical group 0.000 description 1
- GOUICUZVAJUCIO-UHFFFAOYSA-N methylperoxymethylbenzene Chemical compound COOCC1=CC=CC=C1 GOUICUZVAJUCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing Effects 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogens Species 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000045947 parasites Species 0.000 description 1
- VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N penta-1,2-dien-4-yne Chemical group C=C=[C]C#[C-] VZCFNJNTQPIJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M phenylglyoxylate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXZKVJISOKIEW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,5-dithione Chemical compound S=C1CCC(=S)N1 MUXZKVJISOKIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 101700034421 rpoB Proteins 0.000 description 1
- 101700002805 rpoB2 Proteins 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BCCIQUYKSACFJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(4-phenylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BCCIQUYKSACFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N thiolane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001551 toxigenic Effects 0.000 description 1
- 231100000033 toxigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M trichloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению соединений формулы (I) для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, которые связаны с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis. В формуле (I) A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2, RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный С6-арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O; где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4-, -C(=O)-ORA5-, атом галогена и т.д.; RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил; L отсутствует или представляет собой C1-6-алкил; M выбран из группы, включающей С6-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C2-4-алкенил; G выбран из группы, включающей -C≡C- и -C≡C-C≡C-; Y представляет собой С6-арил; X представляет собой -C(=O)-; R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8; где каждый алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей NR6R7, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8; R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил; R9 представляет собой C1-6-алкил; R2, R3 представляют собой H; q равно 0; R4 представляет собой -OR8; R5 представляет собой H. Изобретение относится также к способу лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней, которые связаны с указанными бактериальными возбудителями. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 ил., 9 табл., 11 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к области соединений для лечения респираторных заболеваний животных, в особенности респираторного заболевания крупного рогатого скота или домашних свиней (BRD и SRD).
Уровень техники
Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD) является самым распространенным во всем мире и дорого обходящимся заболеванием, поражающим мясной скот. Респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD) обладает многофакторной этиологией развивается в результате сложных взаимодействий между факторами окружающей среды, факторами организма и патогенами. Факторы окружающей среды (например, отлучение от матери, транспортировка, совместная транспортировка, теснота, неблагоприятные погодные условия, пыль и недостаточная вентиляция) выступают в качестве стрессоров, которые неблагоприятно влияют на иммунные и неиммунные механизмы защиты хозяина. Кроме того, некоторые факторы окружающей среды (например, теснота и недостаточная вентиляция) могут усиливать передачу возбудителей инфекции между животными. Оно является комплексной бактериальной инфекцией, которая вызывает энзоотическую пневмонию у телят и другого крупного рогатого скота и может быть смертельной. Инфекция обычно является суммой трех взаимозависимых факторов: стресса, основной вирусной инфекции и новой бактериальной инфекции. Диагностика заболевания является сложной, поскольку имеется множество возможных причин.
Заболевание чаще всего проявляется у телят в пределах четырех недель после отлучения от матери, когда телят сортируют и часто продают на другие фермы. Для него обычно используют название "транспортная лихорадка" или "транспортная пневмония". Основными четырьмя клиническими признаками заболевания являются депрессия, сниженный аппетит, респираторные признаки и повышение температуры.
Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis являются бактериальными возбудителями, которые наиболее согласованно участвуют в BRD. Вирусные возбудители включают вирусную диарею крупного рогатого скота (BVD), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (IBR), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV) и вирус парагриппа типа 3 (PI-3).
Pasteurella являются родом грамотрицательных, факультативно-анаэробных бактерий. Штаммы Pasteurella являются неподвижными и плеоморфными. Этот вид назван в честь Луи Пастера, который первым идентифицировал бактерии, в настоящее время известные под названием Pasteurella multocida, как возбудителей холеры птиц. Многие штаммы Pasteurella являются зоонозными патогенами и люди могут приобретать инфекцию при укусах домашних животных. Pasteurella multocida является самым частым возбудителем инфекции Pasteurella у людей. Pasteurella multocida является причиной целого ряда заболеваний млекопитающих и птиц, включая холеру птиц у домашней птицы, атрофический ринит у поросят и геморрагическую септицемию крупного рогатого скота у крупного рогатого скота и буйволов.
Histophilus somni также известны под названиями Haemophilus agni, Histophilus ov означает Haemophilus somnus и Haemophilus somnifer. Stephens et al (Stephens LR, Humphrey JD, Little PB, Barnum DA. Morphological, biochemical, antigenic, и cytochemical relationships among Haemophilus somnus, Haemophilus agni, Haemophilus haemoglobinophilus, Histophilus ovis и Actinobacillus seminis. J Clin Microbiol. 1983;17:728-737) установили, что эти микроорганизмы обладают сходными морфологией и биохимическими реакциями, а также общими антигенами, и предположили, что их следует считать представителями одного таксона семейства Pasteurellaceae.
Histophilus somni является бактерией, которая обитает в носовых каналах крупного рогатого скота. Вообще говоря, H. somni инфицирует сосудистую ткань (кровеносные сосуды) и эндотелий органов, что приводит к воспалению, тромбозу (возникновению обструкции сосудов), который прерывает кровоснабжение и вызывает локальную гибель клеток.
H. somni обычно обитают в дыхательных путях, половых путях и кровеносной системе многих стадных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и американский бизон. Если H. somni инфицируют легкие, пневмония может привести к быстрой гибели. Если H. somni получают доступ в кровоток, они распространяются по организму и возникает патологическое состояние, известное, как септицемия. Участие центральной нервной системы, в результате чего оказывается влияние на кровоток в спинной мозг и головной мозг, приводит к синдрому, известному, как тромбоэмболический менингоэнцефалит (TEME). Респираторному синдрому часто предшествует первичная инфекция вирусными патогенами и после респираторных признаков иногда наблюдается TEME.
Филогенетические анализы с использованием последовательностей генов 16s рибосомной DNA (rDNA) и RNA полимеразы B (rpoB) показали, что Histophilus somni значительно отличается от Haemophilus influenzae, типа штаммов рода Haemophilus (Angen O, Ahrens P, Kuhnert P, Christensen H, Mutters R. Proposal of Histophilus somni gen. nov., sp. nov for the three species incertae sedis 'Haemophilus somnus', 'Haemophilus agni' and 'Histophilus ovis' Int J Syst Evol Microbiol. 2003;53: (1449-1456).
Mannheimia haemolytica является видом рода Mannheimia. Mannheimia haemolytica является грамотрицательной бактерией, которая обычно обнаруживается в верхних дыхательных путях здорового крупного рогатого скота, овец и диких овец. Mannheimia haemolytica ранее была известна, как: Pasteurella haemolytica. M. haemolytica опускается в легкие, когда крупный рогатый скот испытывает стресс, такой как транспортировка, отлучение от матери, перенаселенность или вирусные инфекции и вызывает фибринозную и некротическую бронхопневмонию, главный компонент респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD). M. haemolytica является бактерией, чаще всего выделяемой в США из легких крупного рогатого скота, пораженного BRD.
При вакцинации используют различные биологические предшественники BRD, но множество возможных предшественников осложняет выбор режима вакцинации. Бактерии можно обработать обычными антибиотиками. Опасение проявления резистентности к антибиотику предостерегает от использования антибиотиков широкого спектра действия и вместо них предпочитают соединения, которые селективно уничтожают бактерии. Необходимы такие соединения, которые лечат респираторное заболевание крупного рогатого скота (BRD), связанное с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni.
Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериальным возбудителям BRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к резистентным (например, по отношению к макролиду) штаммам этих бактерий.
Такие штаммы Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida, например, описаны в Rose S, et al: "Multiplex PCR to identify macrolide reseistance determinants in Mannheimia haemolytica и Pasteurella multocida " Antimicrobial Agents и Chemotherapy, 56, 7 (2012) p.3664-3669.
Респираторное заболевание домашних свиней, возможно, является наиболее важной ветеринарной проблемой для современных производителей домашних свиней. Как и в случае респираторного заболевания людей и других видов, респираторное заболевание домашних свиней часто является результатом воздействия первичных и условно-патогенных возбудителей инфекции. Кроме того, неблагоприятные условия окружающей среды и лечения играют важную роль в многофакторной природе респираторного заболевания поросят.
Термин респираторное заболевание домашних свиней (SRD) использовали для описания пневмонии множественной этиологии, вызывающей клиническое заболевание, и невозможности увеличения массы тела позднее при завершении процесса (в возрасте от 15 до 20 недель).
Actinobacillus pleuropneumoniae является грамотрицательной бактерией, которая является самой распространенной причиной плевропневмонии у поросят. Вспышки A. pleuropneumoniae обычно ускоряются стрессом, изменениями окружающей среды или вирусной или микоплазменной инфекцией. Заболевание может проявляться клинически в виде острейшей формы с внезапной гибелью; острой формы с клиническими признаками, характеризующимися лихорадкой, летаргией, одышкой, цианозом, полеганием и пеной из носа; или подострой/хронической формы, которая развивается после исчезновения острых признаков, с перемежающимся кашлем, медленным ростом и непереносимостью физической нагрузки.
P. multocida является грамотрицательной бактерией, которая является причиной атрофического ринита и пневмонии у поросят.
Bordetella bronchiseptica является грамотрицательной бактерией, которая вызывает ринит и атрофию носовых раковин от слабой до умеренной и провоцирует инфекцию токсигенными штаммами P. multocida, которые вызывают прогрессирующую форму атрофического ринита.
Mycoplasma hyopneumoniae является первичным патогеном, связанным с энзоотической пневмонией, которая возникает, когда M. hyopneumoniae объединяется с условно-патогенными бактериями, такими как P. multocida.
Haemophilus parasuis является грамотрицательной бактерией, которая вызывает полисерозит (болезнь Глассера) и пневмонию у домашних свиней. Клинические признаки включают лихорадку, анорексию, опухание суставов с хромотой, одышку и признаки нарушения центральной нервной системы. Вследствие неполной эффективности вакцин для лечения инфекций H. parasuis необходимы антибактериальные средства.
Следовательно, необходимы соединения для лечения и борьбы с респираторным заболеванием домашних свиней (SRD), в особенности связанных с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica или Haemophilus parasuis. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к бактериям, вызывающим SRD. Предпочтительно, если эти соединения активны по отношению к Pasteurella multocida и Actinobacillus pleuropneumoniae. Предпочтительно, если эти соединения также активны по отношению к Bordetella bronchiseptica. В одном варианте осуществления они активны по отношению к Mycoplasma spp.
Поэтому желательно, чтобы такие антибактериальные соединения действовали на такие бактериальные патогены, участвующие в BRD и/или SRD, которые неактивны по отношению к патогенам (в особенности полирезистентным), которые важны для здоровья человека, таким как Straphylococcus spp. и Streptrococcus spp., виды Acinetobacter, в особенности Acinetobacter baumanii.
Сущность изобретения
Неожиданно было установлено, что по меньшей мере одна из задач может быть решена путем предоставления соединения формулы (I):
или его стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, сольвата или пролекарства для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 или NO2;
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4-, карбонил, -C(=O)-ORA5-, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил
L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2) -NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;
где RM2, RM3 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
G выбран из группы, включающей -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-;
где
RG1 означает H или C1-6-алкил
каждый RG2, RG3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRY2RY3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RY1, RY2 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RY3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
X отсутствует или выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, -C2-6-алкенил-C(=O)-, -C2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(RX1)2-, -S(=O)-, -SO2-;
где
RX1 выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, - NRX3RX4, -C(=O)-ORX3, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
где RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-;
где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил;
R2, R3 независимо выбраны из группы, включающей H атом, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, - NR6R7, -C(=O)-OR6, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6;
R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил;
R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A выбран из группы, включающей NRA1RA2 или NO2.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NRA1RA2.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединения описываются формулой (II).
или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4-, карбонил, -C(=O)-ORA5-, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;
где RM2, RM3 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
G выбран из группы, включающей -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-;
где
RG1 означает H или C1-6-алкил;
каждый RG2, RG3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RY1, RY2 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RY3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
X отсутствует или выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, -C2-6-алкенил-C(=O)-, -C2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(RX1)2-, -S(=O)-, -SO2-;
где
RX1, RX2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, -NRX3RX4, -C(=O)-ORX3, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
где RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-;
где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил;
R2, R3 выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, - NR6R7, -C(=O)-OR6, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6;
R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил;
R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления q равно 0 или 1. Предпочтительно, если q равно 0.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом.
Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C1-6-алкил или C2-6-алкенил. Предпочтительно, если L означает -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -CH2CH2CH2CH2-, более предпочтительно, если L означает -CH2-, -CH2CH2- или -CH2CH2CH2-, более предпочтительно, если L означает -CH2- или -CH2CH2-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;
где RM2, RM3 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4 алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Более предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-;
где
RG1 означает H или C1-6-алкил,
каждый RG2, RG3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-, где RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
В подходящих вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, где RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (X)
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, Y, X, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RY1, RY2 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RY3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил. Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, галоген, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил. Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XII)
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, -C2-6-алкенил-C(=O)-, -C2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(RX1)2-, -S(=O)-, -SO2-;
где
RX1, RX2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, -NRX3RX4, -C(=O)-ORX3, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
где RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, S(=O)-, -SO2-. Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)- и S(=O)-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XV)
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R2, R3 независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил. Предпочтительно, если R2 и R3 означают H.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6.
Предпочтительно, если в вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9. Более предпочтительно, если R4 выбран из группы, включающей H, -OR8. Предпочтительно, если R4 означает -OR8, более предпочтительно, если R8 означает OH.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8. Предпочтительно, если R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, SO2NR6R7, -SO2R8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae или Haemophilus parasuis, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В одном варианте осуществления соединение, определенное выше, предназначено для применения для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота. В другом варианте осуществления соединение, определенное выше, предназначено для применения для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.
Другим вариантом осуществления является применение соединения, определенного выше, для приготовления препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.
Подробное описание изобретения
Установлено, что соединения формулы (I) или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство применимы для лечения или предупреждения инфекции бактериальными патогенами, участвующими в респираторном заболевании крупного рогатого скота, такими как Mannheimia haemolytica, Histophilus somni и Pasteurella multicocida. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении и/или в любых его вариантах осуществления, применимы для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni - или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica или Haemophilus parasuis.
В одном варианте осуществления соединения можно использовать для лечения у домашних свиней болезни Глассера, вызванной Haemophilus parasuis.
Дополнительно неожиданно установлено, что средство, предлагаемое в настоящем изобретении, особенно эффективно для лечения ветеринарных заболеваний, проявление которых усиливается при увеличении плотности животных или стрессе, таких как комплекс респираторного заболевания крупного рогатого скота и комплекс респираторного заболевания домашних свиней. Дополнительно установлено, что такие соединения можно использовать для лечения комплекса энзоотической пневмонии, комплекса вторичной пневмонии, связанного с инфекцией Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae и/или Haemophilus parasuis, энзоотической пневмонии у ягнят и овец, и крупного рогатого скота (транспортная пневмония, преходящая пневмония, респираторный комплекс у телят, легочный пастереллез крупного рогатого скота), связанных с инфекцией Mannheimia haemolytica.
Усиливаются опасения наличия полирезистентных бактерий. Поэтому необходим специфический антибиотик, который можно использовать при инфекции конкретной бактерией. Полезно, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и/или любые их варианты осуществления эффективны по отношению к Mannheimia haemolytica, Histphilus somni и/или Pasteurella multocida но не по отношению к другим патогеным бактериям, таким как важные для здоровья человека, таким как Actinetocbacter baumanii или Stapylococcus spp. или Streptococcus spp.
Авторы настоящего изобретения установили, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответствуют таким требованиям и поэтому являются весьма подходящими для лечения (и предупреждения) респираторного заболевания крупного рогатого скота и/или респираторного заболевания домашних свиней.
Во всей настоящей заявке используются следующие аббревиатуры и определения:
Обычно указание на некоторый элемент, такой как водород или H, означает включение всех изотопов этого элемента. Например, если группа R определена, как включающая водород или H, она также включает дейтерий и тритий.
Выражение "алкил" означает алкильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает обладающие линейной цепью алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и т. п. Выражение также включает обладающие разветвленной цепью изомеры обладающих линейной цепью алкильных групп, включая, но не ограничиваясь только следующими, которые приведены в качестве примера: -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, - C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) и др. Таким образом, выражение алкильные группы включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, содержащие от 1 до 12 атомов углерода.
Выражение "замещенный алкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с атомами, не являющимися атомами углерода и водорода. Если не приведено другое определение, то "замещенный алкил" может быть замещен группой такой как, но не ограничиваясь только ею, атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и сложноэфирные группы; атом серы в группах, таких как тиольные группы, алкильные и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в разных других группах. Замещенные алкильные группы также включают группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены кратной связью (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксогруппе, карбониле, карбоксигруппе и сложноэфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы дополнительно включают алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом (атомами) углерода или водорода заменены связью с арильной, гетероциклильной группой, или циклоалкильной группой. Типичные замещенные алкильные группы включают, в частности, алкильные группы, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены одной или большим количеством связей с атомами фтора.
Другая типичная замещенная алкильная группа представляет собой трифторметильную группу и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают такие, в которых одна или большее количество связей с атомом углерода или водорода заменены связью с атомом кислорода, так что замещенная алкильная группа содержит гидроксигруппу, алкоксигруппу или арилоксигруппу. Другие типичные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые содержат аминогруппу, или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, (алкил)(арил)аминогруппу, диариламиногруппуогруппу, гетероциклиламиногруппу, дигетероциклиламиногруппу, (алкил)(гетероциклил)аминогруппу или (арил)(гетероциклил)аминогруппу.
Выражение "алкенил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью и циклические группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна двойная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими винил, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил.
Выражение "замещенный алкенил" обладает таким же значением применительно к алкенильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным двойной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых один из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в двойной связи с другим атомом углерода.
Выражение "алкинил" означает обладающие линейной и разветвленной цепью группы, такие как описанные для алкильных групп, определенных выше, с тем отличием, что имеется по меньшей мере одна тройная связь между двумя атомами углерода. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, -C≡C(H), -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) и -C(H)2C≡C(CH2CH3).
Выражение "замещенный алкинил" обладает таким же значением применительно к алкинильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкинильная группа включает алкинильные группы, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, связанным тройной связью с другим атомом углерода, и такие, в которых атом, не являющийся атомом углерода или водорода, связан с атомом углерода, не участвующим в тройной связи с другим атомом углерода.
Выражение "циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую алкильную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Циклоалкил может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащие от 3 до 15 атомов углерода, предпочтительно содержащие от 3 до 10 атомов углерода (C3-C10-циклоалкил) и которая может быть насыщенной или ненасыщенной. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т. п. Полициклические радикалы включают, например, адамантин, норборнан, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2,2,1]гептанил и т. п. Если не приведено другое определение, то циклоалкил может быть замещен заместителями, указанными выше для замещенной алкильной группы.
Выражение "гетероциклическое кольцо" означает ароматический "гетероарил" и неароматический "гетероциклил", кольцевые соединения включают моноциклические, бициклические и полициклические кольцевые соединения такие как, но не ограничиваясь только ими, хинуклидинил, содержащие 3 или большее количество элементов кольца, из которых один или большее количество являются гетероатомами, такими как, но не ограничиваясь только ими, N, O и S.
Гетероциклил означает 3- - 18-членный неароматический кольцевой радикал, который состоит из от 2 до 17 атомов углерода и от 1 до 10 гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале необязательно могут быть окисленными; атом азота необязательно может быть кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Хотя выражение "незамещенный гетероциклил" включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, оно не включает гетероциклильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, такие как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, представляющие собой замещенные гетероциклильные группы. Примеры гетероциклильных групп включают, но не ограничиваются только ими: ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4H-1,2,4-триазолил, 1H-1,2,3-триазолил, 2H-1,2,3-триазолил и т. п.), тетразолил, (например, 1H-тетразолил, 2H-тетразолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил(например, 2H-1,4- бензоксазинил и т. п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т. п.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, тиенил, дигидродитиинил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь только ими, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2H-1,4-бензотиазинил и т. п.), дигидробензотиазинил (например, 2H-3,4-дигидробензотиазинил и т. п.), ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атомы кислорода такие как, но не ограничиваясь только ими фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксолил и т. п.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь только ими, дигидрооксатиинил; насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензотиенил, бензодитиинил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атом серы и от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензоксатиинил. Гетероциклильная группа также включает описанные выше, в которых один или большее количество атомов S в кольце связаны двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклильные группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен-1,1-диоксид. Типичные гетероциклильные группы содержат 5 или 6 элементов кольца. Другие типичные гетероциклильные группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом S тиоморфолина связан с одним или большим количеством атомов O, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.
Выражение "замещенный гетероциклил" означает гетероциклильную группу, определенную выше, в которой один из элементов кольца связан с атомом, не являющимся атомом водорода, таким как описанные выше для замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры, в частности, включают, но не ограничиваются только ими, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1-метилпиперазинил и 2-хлорпиридил.
Выражение "арил" означает арильные группы, которые не содержат гетероатомы. Таким образом, выражение включает, но не ограничивается только ими, например, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Хотя выражение "незамещенный арил" включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, оно не включает арильные группы, которые содержат другие группы, такие как алкильные или галогенидные группы, связанные с одним из элементов кольца, поскольку арильные группы, такие как толил считаются в настоящем изобретении замещенными арильными группами, описанными ниже. Типичной незамещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы в исходном соединении могут быть связаны с одним или большим количеством атомов углерода, атомов кислорода, атомов азота и/или атомов серы.
Выражение "замещенная арильная группа" обладает таким же значением применительно к незамещенным арильным группам, которым замещенные алкильные группы обладают применительно к незамещенным алкильным группам. Однако замещенная арильная группа также включает арильные группы, в которых один из ароматических атомов углерода связан с одним из атомов, не являющихся атомами углерода или водорода, описанным выше, и также включает арильные группы, в которых один или большее количество ароматических атомов углерода арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, определенной в настоящем изобретении. Она включает связанные конфигурации, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной или алкинильной группы с образованием конденсированной кольцевой системы (например, дигидронафтила или тетрагидронафтила). Таким образом, выражение "замещенный арил", в частности, включает, но не ограничивается только ими, толил и гидроксифенил. Если не приведено другое определение, то "замещенная арильная группа" может быть замещена группой, такой как обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2,-F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает циклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов в каждом кольце, из которых один атом циклического или бициклического кольца выбран из группы, включающей S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, независимо выбранными из группы, включающей S, O и N; и остальными кольцевыми атомами являются атомы углерода, радикал связан с остальной частью молекулы с помощью любых кольцевых атомов, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил и нафтиридинил и т. п.
Термин "замещенный гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает гетероарильную группу, определенную выше в настоящем изобретении, замещенную путем независимой замены одного, двух или трех из содержащихся в ней атомов водорода. Типичные заместители могут включать Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-3-алкил, C1-6-алкоксигруппу, C1-6-алкоксигруппу, замещенную арилом, галогеналкил, тиоалкоксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, меркаптогруппу, нитрогруппу, карбоксальдегид, карбоксигруппу, алкоксикарбонил и карбоксамид. Кроме того, любым заместителем может быть арильная, гетероарильная или гетероциклоалкильная группа.
Типичные заместители включают обладающие линейной и разветвленной цепью алкильные группы, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
Термин "биарил" означает группу или заместитель, с которым связаны две арильные группы, которые не сконденсированы друг с другом. Типичные биарильные соединения включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенилбензол, феноксибензол, (2-фенилэтинил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные биарильные группы включают: 2-(фениламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 2-амино-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2H-бензо[d]-1,3-диоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1- феноксибензол, N-(2-аминоэтил)[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4-фторфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенилбензол, 2-(циклогексиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(бутиламино)-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(4- пиридиламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-N-[4-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диметиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-N-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[4-(2-фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1-карбамоил-2-гидроксипропил)[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]карбоксамид, N-[4-(2-фенилэтинил)фенил] пропанамид, 4-метоксифенилфенилкетон, фенил-N-бензамид, (трет-бутокси)-N-[(4-фенилфенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенилфенокси)этангидроксаминовую кислоту, 3-фенилфенилпропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [4-(2-фенилэтинил)фенил]пиррол.
Термин "гетероариларил" означает биарильную группу, в которой одна из арильных групп является гетероарильной группой. Типичные гетероариларильные группы включают, например, 2-фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3-дигидропиримидин-2,4-дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2-пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и т. п. Необязательно замещенные гетероариларильные группы включают: 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-иламин, 1-метокси-4-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2-фенилпиридин, 5-метил-3-фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2-метокси-1-проп-2-енилбензол, (гидроксимино)(5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2-(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1-(2-тиенил)бензол, 2-(3-нитрофенил)тиофен, (трет-бутокси)-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-N-[(5-фенил(3-пиридил))метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.
Термин "гетероарилгетероарил" означает биарильную группу, в которой обе арильные группы представляют собой гетероарильную группу. Типичные гетероарилгетероарильные группы включают, например, 3-пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин и т. п. Предпочтительные необязательно замещенные гетероарилгетероарильные группы включают: 2-(4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил(3-пиразин-2-ил(4-пиридил))амин и диметил{2-[2-(5-метилпиразин-2-ил)этинил](4-пиридил)}амин.
"Необязательное замещение" означает необязательное замещение водорода одним или большим количеством одновалентных или двухвалентных радикалов. Необязательно замещенные группы включают описанные в настоящем изобретении, где для каждой группы приведено ясное определение замещения. Кроме того, подходящие замещающие группы включают, например, гидроксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, иминогруппу, цианогруппу, галоген, тиогруппу, тиоамидную группу, амидиновую группу, имидиновую группу, оксогруппу, оксамидиновую группу, метоксамидиновую группу, имидиновую группу, гуанидиновую группу, сульфонамидную группу, карбоксигруппу, формил, алкил, замещенный алкил, галоген-низш. алкил, низш. алкоксигруппу, галоген-низш. алкоксигруппу, низш. алкоксиалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, арилалкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероарилалкилкарбонил, алкилтиогруппу, аминоалкил, цианоалкил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и т. п.
Термин "защищенная" применительно к гидроксигруппам, аминогруппам и сульфгидрильным группам означает формы этих функциональных групп, которые защищены от нежелательной реакции защитной группой, известной специалистам в данной области техники, такой как указанные в публикации Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), котрую можно вводить или удалять по приведенным в ней методикам. Примеры защищенных гидроксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, силиловые эфиры, такие как полученные по реакции гидроксигруппы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь только ими, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловый и этиловый эфиры, такие как, но не ограничиваясь только ими метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры такие как, но не ограничиваясь только ими, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат.
Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваются только ими, амиды, такие как, формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и др. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваются только ими, простой тиоэфир, такой как S-бензиловый простой тиоэфир и S-4-пиколиловый простой тиоэфир; замещенные S-метильные производные, такие как гемитио-, дитио- и аминотиоацетали; и др.
"Фармацевтически приемлемая соль" включает соль с неорганическим основанием, органическим оснований, неорганической кислотой, органической кислотой или щелочной или кислой аминокислотой.
Примеры часто являющихся подходящими неорганических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Примеры часто являющихся подходящими органических кислот для получения (фармацевтически приемлемых) солей обычно включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, арилалифатические, гетероциклические, карбоновые и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры часто являющихся подходящими органических кислот включают холевую, сорбиновую, лауриновую, уксусную, трифторуксусную, муравьиную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, диглюконовую, молочную, яблочную, винную, лимонную, аскорбиновую, глюкуроновую, малеиновую, фумаровую, пировиноградную, аспарагиновую, глутаминовую, арилкарбоновую кислоту (например, бензойную), антраниловую кислоту, метансульфоновую, стеариновую, салициловую, п-гидроксибензойную, фенилуксусную, миндальную, эмбоновую (памоевую), алкилсульфоновую (например, этансульфоновую), арилсульфоновую (например, бензолсульфоновую), пантотеновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, сульфаниловую, циклогексиламиносульфоновую, β-гидроксимасляную, галактаровую, галактуроновую, адипиновую, альгиновую, масляную, камфорную, камфорсульфоновую, циклопентанпропионовую, додцилсерную, гликогептановую, глицерофосфорную, гептановую, гексановую, никотиновую, 2-нафталинсульфоновую, щавелевую, мальмовую, пектиновую, 3-фенилпропионовую, пикриновую, триметилуксусную, тиоциановую, толуолсульфоновую и ундекановую кислоту. В некоторых таких вариантах осуществления, например, соль включает трифторацетат, мезилат или тозилат. В других вариантах осуществления соль включает соль хлористоводородной кислоты. Обычно соль присоединения с основанием можно получить по реакции свободной кислоты с примерно стехиометрическим количеством неорганического или органического основания. Примеры солей присоединения с основанием могут включать, например, соли металлов и органические соли. Соли металлов, например, включают соли щелочных металлов (группа Ia), соли щелочноземельных металлов (группа IIa) и другие физиологически приемлемые соли металлов. Такие соли можно получить из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Например, свободную кислоту можно смешать с гидроксидом натрия и получить такую соль присоединения с основанием. Органические соли можно получить из аминов, таких как триметиламин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, этаноламин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Основные азотсодержание группы можно кватернизовать такими реагентами, как C1-C6-алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и- йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.
В качестве образующих соли щелочных аминокислот настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, например, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.
При использовании в настоящем изобретении термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" означает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo, и включает такие, которые легко разрушаются в организме человека с высвобождением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, образованные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в особенности алканкарбоновых, алкенкарбоновых, циклоалканкарбоновых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент предпочтительно содержит не более 6 атомов углерода.
Типичные примеры конкретных сложных эфиров включают, но не ограничиваются только ими, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин "пролекарство" означает соединения, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходных соединений указанной выше формулы, например, путем гидролиза в крови. Подробное обсуждение проведено в публикациях T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, и Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, которые обе включены в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства" при использовании в настоящем изобретении означает такие пролекарства соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые по результатам тщательной медицинской клинической оценки являются подходящими для применения при соприкосновении с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. при разумном отношении польза/риск и эффективны для применения по назначению, а также цвиттерионные формы, если они возможны, соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Термин "бактерицидное средство" означает средства, синтезированные или модифицированные в лаборатории, которые обладают бактерицидной или бактериостатической активностью.
"Бактериостатическое" средство в этом контексте подавляет рост (патогенных) бактерий, таких как, например, бактерии, относящиеся к BRD или SRD, такие как, например, Mannheimia haemolytica, Histophilus somni и/или Pasteurella multocida.
Термин "подавление роста" указывает, что снижается скорость роста популяции конкретной бактерии. Таким образом, термин включает случаи, когда популяция бактерий увеличивается, но со сниженной скоростью, а также случаи, когда рост популяции прекращается, а также случаи, когда количество бактерий в популяции уменьшается или даже популяция уничтожается. Если для скрининга ингибиторов используют анализа активности фермента, то можно изменить приток/отток, растворимость, период полувыведения и т. п. соединений, чтобы скоррелировать ингибирование ферментом с подавлением роста. Активность бактерицидных средств необязательно ограничивается бактериями, а также может включать активность по отношению к паразитам, вирусам и грибам.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят для лечения или предупреждения инфекций (или инфекционного заболевания) животного (или для приготовления препарата для лечения или предупреждения инфекций - или инфекционного заболевания - животного), участвующих в респираторном заболевании крупного рогатого скота или в респираторном заболевании домашних свиней. В одном варианте осуществления одно или большее количество, предпочтительно одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней (или для приготовления препарата для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней).
Термин "инфекционное заболевание" включает патологические состояния, связанные с одним или большим количеством (бактериальных) или вызванные ими; указанные патологические состояния включают клинические патологические состояния и субклинические патологические состояния.
Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает обращение, облегчение, подавление прогрессирования или предупреждение заболевания, нарушения или патологического состояния. В случае BRD или SRD оно означает, что облегчены клинические симптомы, как общие (например, депрессия, повышенная температура тела, высокая частота сердечных сокращений, сниженное потребление корма), так и респираторные (например, высокая частота дыхания и затрудненное дыхание). Другие указанием на успешность "лечения" является уменьшение или предупреждение патоморфологических показателей после убоя животного, это означает предупреждение повреждения тканей. Кроме того, в случае инфекционных заболеваний, которые вызваны бактериями, лечение включает бактериологическое излечивание животного и это означает, что из крови или ткани подвергнутого лечению животного невозможно выделить патогены или можно выделить уменьшенное количество патогенов.
Таким образом, термин "лечение" включает и лечение респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, и лечение субклинических патологических состояний, связанных с инфекциями животного (бактериальными) патогенами, участвующими в комплексе респираторного заболевания крупного рогатого скота или в комплексе респираторного заболевания домашних свиней. Лечение инфекции или инфекционного заболевания обычно означает подавление количества бактерий у животного до уровня, который ниже уровня, при котором происходит экономический ущерб.
Субклинические патологические состояния обычно представляют собой патологические состояния, которые прямо не приводят к клиническим симптомам у инфицированного животного, но приводят к экономическому ущербу. Таким экономическим ущербом может быть, например, уменьшение роста молодых животных, меньшая эффективность корма, меньший прирост массы тела у мясных животных, уменьшенная выработка молока у молочных жвачных животных или меньшая выработка шерсти у овец.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения (бактериальной) инфекции, который приводит к лечению респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней и, в одном варианте осуществления включает лечение субклинических патологических состояний, связанных с инфекциями животного (бактериальными) патогенами, участвующими в комплексе респираторного заболевания крупного рогатого скота или в комплексе респираторного заболевания домашних свиней, которое включает введение животному антибактериально эффективного количества одного или большего количества соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
В предпочтительном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения бактериальной инфекции, такой как инфекция, вызванная одним или большим количеством патогенов, являющимися грамотрицательными бактериями, выбранными из группы, включающей Pasteurella spp., Mannheimia spp. и/или Histophilus spp. Борьбу с инфекциями проводят так, что (по меньшей мере) бактериостатическое воздействие обеспечивается на такие патогены.
"Лечение (бактериальных) инфекций" означает, что соединение обладает бактериостатическим (подавление роста или размножения патогенных бактерий) или бактерицидным (уничтожение) воздействием. На проводимое in vitro микробиологическое определение того, является ли антибактериальное средство бактерицидным или бактериостатическим, могут влиять условия роста, плотность бактерий, длительнось определения и степень уменьшения количества бактерий.
Количественное исследование восприимчивости обычно проводят путем приготовления 2-кратных разведений исследуемого антибактериального соединения в жидкой культуральной среде, инокуляции их стандартным количеством микроорганизмов и инкубации при 35°C-37°C в течение примерно 18-24 ч. Количество антибактериального соединения, которое подавляет видимый рост (фаза подавления) микроорганизма обозначают, как "MIC".
Ниже применение соединений, раскрытых и описывающихся общими структурами, раскрытыми в настоящей заявке для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) - в особенности если оно связано с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida и Histophilus somni или респираторного заболевания домашних свиней (SRD), в особенности если оно связано с Pasteurella multocida, Actinobacilusr pleuropneumoniae или Histophilus somni или Haemophilus parasuis, иногда обозначают, как "применение, предлагаемое в настоящем изобретении".
Кроме того настоящее изобретение относится к соединениям для применения для лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica Histophilus somni, фармацевтическим препаратам, включающим соединения для применения для лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni и/или Pasteurella multocida, и к способам лечения инфекции посредством Mannheimia haemolytica и/или Histophilus somni и/или Pasteurella multocida.
Кроме того настоящее изобретение относится к соединениям для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, фармацевтическим препаратам, включающим соединения для применения для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, и к способам лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.
Авторы настоящего изобретения установили, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, раскрытые и определенные выше, являются особенно подходящими для лечения (и предупреждения) респираторного заболевания, в особенности крупного рогатого скота и свиней (домашних свиней).
Как указано в примерах, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают очень высокой активностью in vitro по отношению к соответствующим бактериальным патогенам, которые участвуют этиологии важных респираторных заболеваний домашнего скота, в особенности респираторного заболевания крупного рогатого скота и респираторного заболевания домашних свиней, включающих Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mannheimia haemolytica. С другой стороны, эти соединения не обладают активностью по отношению к важным патогенам, которые существенны для здоровья человека, и поэтому являются особенно подходящими для применения в ветеринарии, в особенности для домашнего скота, такого как крупный рогатый скот и домашние свиньи. Одновременно эти соединения обладают приемлемой токсичностью, что обеспечивает диапазон терапевтических доз для применения в качестве лекарственного средства для животных. Кроме того, введение соединений при таких заболеваниях приводит к высоким концентрациям в целевой ткани, т. е. легких и бронхиальных мазках.
Наблюдающаяся активность in vitro подтверждена в модели на животных и у целевых животных (крупный рогатый скот).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают неожиданно высокой антибактериальной активностью по отношению к Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica и Histophilus somni. Например, типичные соединения исследовали при воздействии на соответствующие патогены для BRD и SRD, включая Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica и Histophilus somni, по обычной методике микроразведения в бульоне. Эта информация приведена в примере 1 и 2. Минимальные ингибирующие концентрации (MIC's) типичных соединений для конкретных исследуемых штаммов этих видов приведены в таблицах 1 и 2.
В примерах 3 и 4 приведены данные по MIC50 и MIC90, которые означают концентрацию при которойм подавляются не менее 50% или 90% изолятов A. pleuropneumoniae, B. bronchoseptica, H. somni, M.haemolytica, P. multocida и H.parasuis.
Типичные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также исследовали in vivo в модели на мышах септицемии, вызванной Pasteurella multocida, см. пример 5.
Типичные соединения исследовали на одном из целевых животных, на крупном рогатом скоте, и при этом обнаружили клиническое и/или бактериологическое излечивание после экспериментально индуцированной инфекции Mannheimia haemolytica, см. примеры 6, 7 и 8. Эффективность типичного соединения у заболевшего естественно инфицированного крупного рогатого скота в условиях откорма исследовали в примере 9.
С другой стороны соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают весьма благоприятным спектром активности, охватывающим большинство связанных с BRD и SRD патогенов, но не обладают активностью по отношению к Acinetobacter baumanii, патогену, который особенно важен для здоровья человека. Поэтому применение антибактериального соединения для лечения домашнего скота особенно привлекательно, поскольку отсутствует опасность возникновения резистентности у этого важного для человека патогена. Значения MIC типичных соединений по отношению к Actinobacter baumanii и Staphylococcus aureus приведены в примере 2.
Кроме того, установлено, что соединения, описанные в настоящей заявке (иногда называющиеся, как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении) не обладают значительной активностью по отношению к анаэробным бактериям, таким как Fusobacterium spp., и поэтому не ожидается, что они оказывают воздействие или оказывают лишь очень ограниченное воздействие на бактериальную флору кишечника, что благоприятно, поскольку ослабляют часто наблюдающиеся побочные эффекты лечения антибиотиками, такие как диарея.
Поэтому соединения, описанные в настоящей заявке, являются особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний домашнего скота, в особенности крупного рогатого скота, свиней (и мелких жвачных животных, таких как овцы и козы), таких как BRD и SRD, поскольку они оказывают такие благоприятные воздействия, описанные выше.
Настоящее изобретение относится к соединению для применения в соответствии с настоящим изобретением или его вариантами осуществления, где A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, RA1, RA2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, C1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой,
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, RA1, RA2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа в A, RA1, RA2, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, карбонил, галоген, аминогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2.
Необязательно
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, C1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, карбонил, галоген, аминогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, C1-6-алкил, замещенный галогеном, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NRA3RA4, карбонил, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, карбонил, галоген, аминогруппу, цианогруппу, гидроксигруппу.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1 означает H или C1-6-алкил.
Необязательно в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA2 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA2 вместе с RA1 и атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединения описываются формулой (II).
или их стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4-, карбонил, -C(=O)-ORA5-, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;
где RM2, RM3 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
G выбран из группы, включающей -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-. - C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-;
где
RG1 означает H или C1-6-алкил
каждый RG2, RG3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RY1, RY2 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RY3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
X отсутствует или выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, -C2-6-алкенил-C(=O)-, -C2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(RX1)2-, -S(=O)-, -SO2-;
где
RX1, RX2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, -NRX3RX4, -C(=O)-ORX3, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
где RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-;
где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил
R2, R3 выбран из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, -NR6R7, -C(=O)-OR6, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
q равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, аминогруппу, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6;
R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил;
R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где R9 выбран из группы, включающей H, гидроксигруппу, или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей азетидинил, азетил, диазетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, оксодиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, оксазинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, изоиндолил, бензимидазолил, азаиндолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолидонил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолил, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей пирролидинил, пирролинил, пирролил, имидазолидинил, пиразолинил, имидазолинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридинил, пиперазинил, пиримидинил, пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, индолинил, бензимидазолил, азепанил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, хинолонил, изохинолинил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA2 означает водород или C1-6-алкил.
В случае если RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, не образуют гетероциклическое кольцо, то RA2 означает водород или C1-6-алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA2 означает водород или C1-6-алкил и RA1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления RA2 означает водород или C1-6-алкил и RA1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа необязательно замещена заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NRA1RA2 выбран из группы, включающей
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
Предпочтительно, если в одном варианте осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В другом варианте осуществления q равно 0, 1, 2, 3 или 4. Предпочтительно, если q равно 0, 1, 2, или 3. В еще одном варианте осуществления q равно 0, 1, или 2. Предпочтительно, если q равно 0 или 1.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (III)
или их стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или пролекарству для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, X, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы (IV)
или их стереоизомеру, фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру, сольвату или пролекарству для применения в соответствии с настоящим изобретением, где L, M, G, Y, X, R1, R2, R3, R4, R5, RA1 и RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В вариантах осуществления L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В вариантах осуществления L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -NRL3-, -SO2NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В вариантах осуществления L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом.
Предпочтительно, если L отсутствует или выбран из группы, включающей C1-6-алкил или C2-6-алкенил.
Предпочтительно, если L означает C1-6-алкил. Предпочтительно, если L означает -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- или -CH2CH2CH2CH2-. Предпочтительно, если L означает -CH2-, -CH2CH2- или -CH2CH2CH2-. Предпочтительно, если L означает -CH2- или -CH2CH2-.
Предпочтительно, если L отсутствует.
В некоторых вариантах осуществления L не отсутствует.
Предпочтительно, если L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, M, G, Y, X, q, R1, R2, R3, R4, R5, RA1 и RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, SO2NRM2RM3, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу;
где RM2, RM3 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
В некоторых вариантах осуществления M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероциклил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, оксазинил, тиазинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
Предпочтительно, если M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, -C(H)=C(H)-C≡C-, -C(H)=C(H)-.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRM2RM3, карбонил, -C(=O)-ORM2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой M, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, галоген, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген, гидроксигруппу и аминогруппу. Предпочтительно, если RM1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, и галоген. Предпочтительно, если RM1 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил.
Предпочтительно, если RM4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу. Предпочтительно, если RM4 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил.
Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей
Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-3), (m-5), (m-8), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17).
Особенно подходящие группы M выбраны из группы, включающей (m-1), (m-8), (m-16).
В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления G выбран из группы, включающей -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1-C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-;
где
RG1 означает H или C1-6-алкил,
каждый RG2, RG3 независимо выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
Предпочтительно, если G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, Y, X, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил,
где каждый циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил;
где RY1, RY2 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил;
где RY3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления Y выбран из группы, включающей
арил или гетероарил.
Предпочтительно, если Y означает арил. Предпочтительно, если Y означает фенил. Предпочтительно, если Y означает пара-фенил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, NRY1RY2, карбонил, -C(=O)-ORY1, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NRY1RY2, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, галоген, галоген-C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил.
Предпочтительно, если циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероарил, представляющий собой Y, является незамещенным.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, X, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В вариантах осуществления настоящего изобретения, и его вариантах осуществления X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, -C2-6-алкенил-C(=O)-, -C2-6-алкинил-C(=O)- и -(C(RX1)2-, -S(=O)-, -SO2-;
где
RX1, RX2 выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, - NRX3RX4, -C(=O)-ORX3, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил;
где RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)-, -C1-6-алкил-C(=O)-, S(=O)-, -SO2-. Предпочтительно, если X выбран из группы, включающей -C(=O)- и S(=O)-.
Предпочтительно, если RX1, RX2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, цианогруппу, - NRX3RX4, -C(=O)-ORX3.
Предпочтительно, если заместители замещенного C1-6-алкила, представляющего собой X, выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, карбонил, -SRX3, -SO2RX5, SO2NRX3RX4, -C(=O)NRX3RX4, -NRX3RX4.
Предпочтительно, если заместители замещенного C1-6-алкила, представляющего собой X, выбраны из группы, включающей галоген или аминогруппу.
Предпочтительно, если RX1, RX2 независимо выбраны из группы, включающей H, атом галогена или незамещенный C1-6-алкил.
Предпочтительно, если RX3, RX4 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
Предпочтительно, если RX5 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В подходящих вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил. Предпочтительно, если R5 означает H.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R2, R3 независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил;
где заместители замещенного C1-6-алкила могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, SO2NRX3RX4, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, - NR6R7, -C(=O)-OR6, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил.
Предпочтительно, если R2, R3 независимо выбраны из группы, включающей H, замещенный C1-6-алкил или незамещенный C1-6-алкил. Предпочтительно, если R2 и R3 означают H.
В одном варианте осуществления заместители замещенного C1-6-алкила, представляющего собой R2 и/или R3, могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, тиогруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, - NR6R7, -C(=O)-OR6, арил, гетероарил, гетероцикл, C3-8-циклоалкил.
В одном варианте осуществления заместители замещенного C1-6-алкила, представляющего собой R2 и/или R3, могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-6-алкил, карбонил, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, цианогруппу, - NR6R7, -C(=O)-OR6.
В одном варианте осуществления заместители замещенного C1-6-алкила, представляющего собой R2 и/или R3, могут быть выбраны из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, C1-6-алкил, - NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OR8, C(=O)OR9, C(=O)R9.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R4 выбран из группы, включающей H, -OR8. Предпочтительно, если R4 означает -OR8, более предпочтительно, если R8 означает OH.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R4, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R4, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R4, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NR6R7, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R4, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NR6R7, галоген.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y, X, q, R1, R2 и R5 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом,
где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7-.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, галоген-C1-6-алкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, представляющий собой R1, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, нитрогруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, -NR6R7, карбонил, нитрогруппу, C(=O)OR9, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-3-алкил, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SO2R8, SO2NR6R7, -SR8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 означает C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-3-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, гидроксигруппу, -SO2R8, SO2NR6R7, -SR8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R1 означает C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-3-алкил, SO2R8, SO2NR6R7, -SR8.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R6, R7 независимо выбраны из группы, включающей H и C1-6-алкил.
В вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления R8 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил и аминогруппу. Предпочтительно, если R8 означает H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил;
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
RA2 означает водород или C1-6-алкил;
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей HNRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей HNRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил;
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретение, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил;
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил,
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением is, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA3, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA3, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA3, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2, NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXIX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-,
где
RL1, RL2, RL3 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом; или
RL1, RL3 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 8 кольцевых атомов, где 0, 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-;
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
и
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
L выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, -NRL3-,
где
RL3 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, галоген-C1-6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2,
где
RG2 выбран из группы, включающей H, атом галогена или C1-6-алкил;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C2-4-алкенил, C2-4-алкинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y выбран из группы, включающей арил или гетероарил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей арил, гетероарил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXX) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2;
L выбран из группы, включающей -CH2- и -CH2CH2-;
M выбран из группы, включающей фенил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, тиофенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X выбран из группы, включающей -C(=O)- и -S(=O);
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A определен, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген- C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген-C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где RA1, RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A определен, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген- C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген-C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где RA1, RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXIV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A определен, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген- C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген-C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXV) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где RA1, RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVI) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген- C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил,
где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, арил, гетероциклил, гетероарил, NRA1RA2, галоген-C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, C1-6-алкилоксигруппу, C=N-OH, C1-6-алкилокси-C1-C6.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2;
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2; и RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2; и RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2; и RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2; и RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
A означает NRA1RA2 и NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где RA1, RA2 определены, как в любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RE1, RE2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил-C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
RA1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом,
RA2 означает водород или C1-6-алкил
или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей морфолинил, тиоморфолинилдиоксидную группу, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидроизохинолинил, пирролидинил, азепанил, пирролинил;
где алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероарил или алкилоксигруппа, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4, карбонил, -C(=O)-ORA5, атом галогена, аминогруппу, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, арил, гетероарил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где
RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей
H или C1-6-алкил.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1)-(a-143), определенные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a-26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a-114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a-123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130) и (a-131).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64), (a-65), (a-98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126) и (a-128).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-42), (a-46), (a-55), (a-64) и (a-65).
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения и/или его вариантах осуществления соединением является соединение формулы (XXXVIII) или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или пролекарство для применения для лечения инфекции бактериями у животного, где бактериями являются по меньшей мере одна из бактерий, выбранных из группы, включающей Mannheimia Haemolytica и Histopholus Somni, где
NRA1RA2 выбран из группы, включающей (a-1), (a-3),(a-5), (a-20), (a-34), (a-35), (a-36), (a-46), (a-55) и (a-65).
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2 где RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом;
L отсутствует или C1-6-алкил;
M означает арил или гетероарил;
G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NR6R7, карбонил, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OR8;
R5 означает C1-6-алкил или H.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2 где RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный фенилом, C1-C6-алкил, замещенный пиридином или фураном;
L означает -CH2-;
M означает фенил или тиофен;
G означает -C≡C-;
Y означает фенил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NR6R7, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 означает OH;
R5 означает H.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 дополнительный кольцевой атом выбран из группы, включающей N и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, - галоген цианогруппу, -SRA5;
где RA5 выбран из группы, включающей H или C1-6-алкил;
L отсутствует или C1-6-алкил;
M означает арил или гетероарил;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OR8;
R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил;
R8 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, метил, замещенный фенилом, метил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей пиридин, оксазол, пиримидин, тиофен, фуран и тиазол; или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тетрагидроизохинолин, пирролин и морфолин;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, хлор, фтор, цианогруппу, SCH3;
L отсутствует или метил;
M означает фенил, тиофен, фуран, или пиридин;
G выбран из группы, включающей -C≡C-, -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, -SCH3, -SO2CH3;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0, 1;
R4 означает OH;
R5 означает H.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 5 до 10 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 дополнительный кольцевой атом выбран из группы, включающей N и O;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, алкилоксигруппа или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, атом галогена, цианогруппу, -SRA5-;
где RA5 означает H или C1-6-алкил;
L отсутствует или C1-6-алкил;
M означает арил или гетероарил;
G означает -C≡C-или -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, OH, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7;
где R8 выбран из группы, включающей H или C1-6-алкил;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OR8;
R5 выбран из группы, включающей H и C1-6-алкил.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный фенилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей оксазол, пиридин, тиофен, тиазол и фуран, или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, включающей тетрагидроизохинолин и морфолин;
где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, фтор, хлор, цианогруппу, -SCH3-;
L означает -CH2-;
M означает фенил, пиридин или тиофен;
G означает -C≡C--;
Y означает фенил;
X означает -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, нитрогруппу, аминогруппу, OH, -SCH3, -SO2CH3;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, -OH;
R5 означает H.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом; или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0 или 1 дополнительный кольцевой атом выбран из группы, включающей;
где алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C1-6-алкилоксигруппу, атом галогена;
L отсутствует или C1-6-алкил;
M означает арил или гетероарил;
G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;
Y означает арил;
X означает -C(=O)- ;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, NR6R7, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7;
где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 означает H, C1-6-алкил или -OR8;
R5 означает H или C1-6-алкил.
Соединение формулы (I):
или его стереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир, сольват или пролекарство для применения в соответствии с настоящим изобретением, где
A означает NRA1RA2, где
RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей
H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-C6-алкил, замещенный фенилом, и C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, выбранным из группы, включающей пиридин, оксазол, пиримидин тиофен, фуран и тиазол; или
RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовать морфолин;
где алкил, алкенил, алкинил, фенил, гетероарил, или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей метил, метоксигруппу, хлор;
L отсутствует или -CH2-;
M означает фенил или тиофен;
G означает -C≡C- или -C≡C-C≡C-;
Y означает фенил;
X означает -C(=O)- ;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, где алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, аминогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SCH3, -SO2CH3-;
R2, R3 означают H или незамещенный C1-6-алкил;
q равно 0;
R4 означает H, C1-6-алкил или -OH;
R5 означает H.
Типы животных для которых может быть полезно практические осуществление настоящего изобретения, включают любых, которые восприимчивы к инфекции возбудителем респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) или респираторного заболевания домашних свиней (SRD).
Типичные животные включают, но не ограничиваются только ими: представителей биологического подсемейства быки, которое включает обладающих размером от среднего до крупного копытных животных, таких как домашний молочный и мясной скот, бизон, африканский буйвол, азиатский буйвол и т. п. Животными может быть так называемый домашний скот, выращиваемый в сельскохозяйственных объектах для производства молочных продуктов или мяса; или их могут выращивать для выполнения работ; или они могут находиться в другом объекте, например, зоопарке, заповеднике животных и т. п., или выращивают по какой-то другой причине, например, в качестве комнатных животных, выставочных животных, для селекции и т. п.
Особенно предпочтительным является применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для мясного скота. Мясной скот представляет собой крупный рогатый скот, выращиваемый для производства мяса (в отличие от молочного крупного рогатого скота, использующегося для производства молока). Имеются три основные стадии производства мяса: рождение телят, период от отъема до откорма и откорм. Особенно предпочтительно применение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в период откорма. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для мясного (и молочного) скота любого возраста, для телят, нетелей, быков, коров. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно использовать для животных разной массы, включая телят с массой от 80 до 150 кг, а также крупных животных с массой более 350 кг.
Другими типичными животными, которых можно лечить соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются мелкие жвачные животные, такие как овцы или козы или псевдожвачные животные, такие как, например, верблюды или ламы.
В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют для лечения респираторных заболеваний, таких как энзоотическая пневмония ягнят и/или взрослых овец (маток, баранов), которых выращивают на мясо, или в качестве племенного скота. Энзоотическая пневмония представляет собой острое инфекционное заболевание овец, характеризующееся лихорадкой, выделениями из носа, пневмонитом и плевритом.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно применять для лечения респираторного заболевания домашних свиней (SRD), т.е. заболевания животных семейства Suidae (свиные). Свиными обычно называются поросята, свиньи, боровы или кабаны. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить всем домашним свиньям; сосунку, отъемышу, кабанам, кастрированным хрякам, молодым племенным свиньям или свиноматкам. Их можно использовать на одной или большем количестве стадий выращивания свиней на мясо: для сосунков, поросят на откорме, молодняка и свиней в заключительной стадии откорма или для сальных поросят. Альтернативно их можно использовать для племенного поголовья, т. е. для племенных свиноматок, молодых племенных свиней или кабанов или потомства такого животного в качестве замены племенного поголовья.
В одном варианте осуществления животным, которое лечат, является крупный рогатый скот и заболеванием, которое лечат, является BRD.
В другом варианте осуществления животным является свинья и заболеванием, которое лечат, является SRD.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения заболевших животных, у которых проявляются клинические симптомы респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, дополнительно или, альтернативно, можно применять для лечения животных с субклиническим инфицированием инфекциями Pasteurella spp., Mannheimia spp. и Histophilus spp. Субклиническая инфекция является почти или полностью бессимптомной (отсутствие признаков или симптомов заболевания) и субклинические инфекции в основном обнаруживаются на бойне при проверке наличия поражения легких. Однако субклинические инфекции BRD или SRD с коммерческой точки зрения очень важны, поскольку они приводят к меньшим средним суточным приростам массы тела у инфицированных животных, которые дополнительно являются источником инфекции для соприкасающихся с ними животных.
В дополнение к применению для лечения композиции и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также являются подходящими для метафилактического применения. Например, в случае вспышки респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, непораженным (или субклинически инфицированным) животным, предпочтительно таким, которые находятся в непосредственном соприкосновении с теми, у которых имеются клинически признаки заболевания, может предупредить распространение инфекции.
Кроме того, профилактическое лечение можно провести для крупного рогатого скота, считающегося восприимчивым к инфекции, и/или для тех животных, для которых инфекции могут привести к тяжелым последствиям, например, телят, выставочного крупного рогатого скота, стельных коров, призовых быков или хряков и т. п., независимо от того, известно ли наличие вспышки заболевания. Другой возможность является профилактическое введение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, животным перед транспортировкой и другими вызывающими стресс событиями для предупреждения вспышки заболевания у таких животных.
Эта же концепция профилактического или метафилактического лечения, описанная в настоящем изобретении, применима к домашним свиньям, для которых существует опасность возникновения SRD.
В некоторых вариантах осуществления одно или большее количество, предпочтительно одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применяют для лечения инфекции патогеном, который является резистентным (нечувствительным) по отношению к одному или большему количеству других бактерицидных средств. В некоторых вариантах осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является активным по отношению к патогену, который является резистентным по отношению к одному или большему количеству следующих антибактериальных средств: макролидные антибиотики, аминогликозиды, фторхинолоны, или цефалоспорины, предпочтительно по отношению к одному или большему количеству выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин или флорфеникол, сульфонамиды или бета-лактамные антибиотики, такие как цефхином, цефтиофур или пенициллин. В одном варианте осуществления резистентным патогеном является Mannheimia haemolytica, который является резистентным по отношению к макролидным антибиотики.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в разных дозированных формах. Термин "дозированная форма" означает, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают в продукт, подходящий для введения животному рассматриваемым путем. Такие дозированные формы в настоящем изобретении иногда называются препаратами или фармацевтическими композициями.
Дозированные формы, применимые в настоящем изобретении, могут быть жидкими, полужидкими или твердыми дозированными формами.
Жидкие дозированные формы соединений обычно представляют собой растворы, суспензии или эмульсии. Раствором является смесь двух или большего количества компонентов, которые образуют единую фазу, которая является гомогенной вплоть до молекулярного уровня. Суспензия состоит из нерастворимых твердых частиц, диспергированных в жидкой среде, причем твердые частицы составляют от примерно 0,5% до примерно 30% суспензии. Жидкость может быть водной, масляной или той и другой. Эмульсия является гетерогенной дисперсией одной несмешивающейся жидкости в другой; для стабильности она содержит эмульгирующий агент. Сухой порошок (или гранулы) для восстановления смешивают с разбавителем (например, водой) и восстанавливают в виде раствора или суспензии непосредственно перед инъекцией. Принципиальным преимуществом этой дозированной формы является устранение проблемы нестабильности в растворе или суспензии.
Одним путем дозирования (путем введения) является парентеральный, предпочтительно введение путем инъекции (например, подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и т. п.). Парентеральные препараты и системы доставки для непероральных путей включают жидкости (например, растворы, суспензии, эмульсии и сухие порошки для восстановления), полужидкие вещества и твердые вещества (например, имплантаты). Большинство имплантатов, которые используют в ветеринарной медицине, представляют собой прессованные таблетки или диспергированные матричные системы, в которых лекарственное средство равномерно диспергировано в неразлагающемся полимере, или, альтернативно, продукты экструзии.
В одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят подкожно.
Другим возможным путем введения пероральный путь введения, в котором соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят через рот. Пероральные дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают жидкости (например препараты, предназначенные для инъекции, вливания в полость рта, ведения в корм или питьевую воду), полужидкие вещества (например, пасты, гели) и твердые вещества (например, таблетки, капсулы, порошки, гранулы, жевательные лекарственные средства, премиксы и содержащие лекарственное средство брикеты).
Средство для вливания в полость рта является жидким пероральным препаратом, который вводят в рот/горло животного, предпочтительно домашнего скота, с помощью дозатора для полости рта или шприца или другого подходящего устройства. Если композицию вводят в питьевую воду животного-реципиента или путем вливания в полость рта, может быть использован препарат в виде раствора или суспензии. Этот препарат может представлять собой, например, концентрированную суспензию, которую смешивают с водой, или сухой препарат, который смешивают и суспендируют в воде.
Полужидкие пероральные препараты (пасты или гели) обычно вводят аппликатором непосредственно в рот животного или смешивают с кормом.
Твердые пероральные препараты вводят непосредственно животному (таблетка, капсула) или смешивают с кормом или вводят с помощью содержащих лекарственное средство брикетов.
Если пероральный препарат вводят с кормом животному, не являющемуся человеком, в особенности свинье в случае SRD, его можно, например, вводить в виде дискретного корма или в виде жевательного лекарственного средства. Альтернативно (или дополнительно), он может, например, тонко диспергирован в стандартном корме животного-реципиента, использоваться, как наружная повязка, или использоваться в форме твердых пеллет, пасты или жидкости, которую добавляют к готовому корму. Если пероральный препарат вводят в виде добавки к корму, может быть удобно приготовить "премикс", в котором пероральный препарат диспергирован в небольшом количестве жидкого или твердого носителя. Этот "премикс", в свою очередь, диспергируют в стандартном корме животного с использованием, например, обычного смесителя.
Разработаны несколько систем доставки с модифицированным высвобождением, которые учитывают специфическую анатомию переднего отдела сложного желудка жвачного животного, т. е. для внутрирубцового введения. Внутрирубцовый болюс является специфическим препаратом для жвачных животных и псевдожвачных животных (крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы, верблюдовые, олень и т. п.). При такой ветеринарной системе доставки с задержанным высвобождением препарат остается в румено-ретикулярном мешке жвачного животного в течение увеличенного периода времени и терапевтически активное вещество обладает предсказуемым и задержанным режимом высвобождения. Такие внутрирубцовые болюсы обычно вводят с использованием болюсодавателя или другого подходящего устройства.
Предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, альтернативно можно вводить местно (например, чрескожно путем нанесения на небольшие участки, поливом или опрыскиванием, или, альтернативно, в виде назального спрея или путем ингаляции).
Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно с использованием чрескожного препарата (т. е. препарата, который проходит через кожу). Альтернативно, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить местно через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея.
Другие характеристики состава лекарственных средств и различных инертных наполнителей приведены, например, в Gennaro, A.R., et al., eds., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000).
При осуществлении способа, предлагаемого в настоящем изобретении, конкретное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, предпочтительно вводят парентерально инфицированному или восприимчивому животному.
В другом варианте осуществления соединение вводят перорально (в особенности свинье в случае SRD).
Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят перорально или парентерально путем подкожной инъекции, полная доза обычно превышает примерно 0,01 мг/кг (т. е. миллиграмм соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на килограмм массы тела подвергающегося лечению животного).
В некоторых таких вариантах осуществления полная доза равна от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг, от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг, от примерно 0,1 до примерно 25 мг/кг или от примерно 1 до примерно 20.
Для BRD или SRD, например, доза обычно равна от примерно 0,5 до примерно 15 мг/кг, от примерно 1 до примерно 10 мг/кг. Такой же диапазон доз может быть подходящим для других путей введения.
Однако желательная доза в некоторых случаях может быть меньшей, когда соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят внутривенно.
Доза, применяющаяся для борьбы с инфекциями Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica или Histophilus somni или, в особенности, BRD меняется в зависимости от соединения, тяжести инфекции и возраста, массы и состояния животного. Однако полная доза, необходимая для защиты на несколько дней, обычно находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 40 мг/кг массы тела и предпочтительно находится в диапазоне от примерно 2,5 до примерно 35 мг/кг. Аналогичные дозы вводят поросятам для лечения SRD.
Защиту примерно на 7 дней можно обеспечить с помощью одной инъекции; длительность защиты зависит от введенной дозы. Полную дозу также можно разделить на меньшие дозы, вводимые с интервалами, например, один раз в сутки в течение от двух до 7 дней. Разумеется, можно использовать другие подходящие режимы введения.
Одно введение композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может быть достаточно для лечения инфекции и для клинического и/или бактериологического излечивания BRD или SRD, или по меньшей мере ослабления клинических симптомов у заболевших животных; это называется "однократным" введением.
Фармакокинетические характеристики, полученные для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, свидетельствуют в пользу таких превосходных характеристик соединений в организме животных, что позволяет проводить такое "однократное" введение.
Хотя введение такой "однократной" одной дозы является особенно подходящим, предполагается, что можно использовать множество доз, например, два введения через 12-24 ч или альтернативно, два введения через 48-72 ч.
Факторы, влияющие на предпочтительную дозу, могут включать, например, подвергающуюся лечению инфекцию, тип (например, вид и породу), возраст, пол, кормовой рацион, активность и состояние инфицированного животного; путь введения; фармакологические характеристики, такие активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и вводимой композиции; и то, вводят ли соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, как часть комбинации активных ингредиентов. Таким образом, предпочтительное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться и поэтому может отклоняться от типичных доз, указанных выше. Проведение такого регулирования доз обычно входит в компетенцию специалистов в данной области техники. Эффективная доза меняется; например, для профилактического лечения вводят относительно низкие дозы в течение увеличенного периода времени.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (предпочтительно подкожной инъекции) по методикам, известным в области ветеринарной фармацевтики.
Эффективные композиции для инъекции, содержащие эти соединения могут находиться в форме суспензии или раствора. При приготовлении подходящих препаратов следует понимать, что обычно растворимость в воде солей присоединения с кислотой больше, чем соответствующих свободных оснований. Аналогичным образом, свободные основания лучше растворимы в разбавленных кислотах или в кислых растворах, чем в нейтральных или щелочных растворах.
В растворенной форме соединение растворяют в физиологически приемлемом разбавителе. Такие разбавители включают подходящий растворитель, консерванты, такие как бензиловый спирт, при необходимости и буферы. Подходящие растворители включают, например, воду и водные спирты, гликоли и карбонаты, такие как диэтилкарбонат.
В суспензии для инъекции композиций используют жидкую суспендирующую среду с включением или без включения вспомогательных веществ, таких как разбавитель. Суспендирующая среда может быть водной или неводной, например, вода, полиэтиленгликоль, бензиловый спирт, N-метилпирролидон, триацетин, инертные масла, такие как растительные масла или высокоочищенные минеральные масла.
Подходящие физиологически приемлемые вспомогательные вещества необходимы для поддержания соединения суспендированным в композициях суспензии. Вспомогательные вещества можно выбрать из числа следующих: загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, желатин и альгинаты. Многие поверхностно-активные вещества также применимы, как суспендирующие агенты. Лецитин, аддукты алкилфенола с полиэтиленоксидом, нафталинсульфонаты, алкилбензолсульфонаты и полиоксиэтиленсорбитановые эфиры представляют собой подходящие суспендирующие агенты.
Многие вещества, которые влияют на гидрофильность, плотность и поверхностное натяжение жидкой суспендирующей среды, в отдельных случаях могут способствовать образованию суспензий для инъекции. Например, силиконовые противовспениватели, сорбит и сахара могут быть применимы, как суспендирующие агенты. В препарате для инъекции могут содержаться другие обычные ингредиенты, такие как консерванты, буферы, поверхностно-активные вещества или загустители.
Концентрация соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, во вводимой дозированной форме может широко меняться в зависимости, например, от пути введения. Обычно концентрация для инъекции или перорального введения равна от примерно 1 до примерно 70% (по массе). В некоторых таких вариантах осуществления например, концентрация равна от примерно 1 до примерно 50% (по массе) или от примерно 10 до примерно 50% (по массе). В других вариантах осуществления концентрация равна от примерно 35 до примерно 65% (по массе), от примерно 40 до примерно 60% (по массе), от примерно 45 до примерно 55% (по массе) или примерно 50% (по массе).
Предпочтительные концентрации в питьевой воде равны от 0,01 до 0,05% мас./об., предпочтительно от 0,01 до 0,025% и в корме от 100 до 400 част./млн. (г/метрическая тонна), более предпочтительно от 100 до 200 част./млн.
Таким образом, в другом объекте, настоящее изобретение относится к введению фармацевтической композиции, включающей антибактериально эффективное количество одного или большего количества, предпочтительно одного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и одного или большего количества фармацевтически приемлемых инертных наполнителей животному, предпочтительно крупному рогатому скоту, или, альтернативно, свинье, в особенности для лечения BRD или SRD.
Тип выбранного препарата для дозированной формы в любом случае зависит от предполагаемой конкретной цели и физических, химических и биологических характеристик соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Если соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят парентерально путем инъекции, предпочтительно, если концентрация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в композиции/препарате/дозированной форме достаточна для обеспечения желательного терапевтически эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в объеме, который является приемлемым для парентерального (подкожного) введения, и позволяет вводить путем инъекции объем, равный менее 20 мл, предпочтительно менее 10 мл/на участок инъекции.
В одном варианте осуществления композицию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вводят непищевую ткань животного, которую удаляют на бойне и которая не поступает в пищевую цепочку человека, например, в ухо или основание уха (в соединение ушной раковины с черепом) или позади уха, например, как описано в WO1998041207 или WO2003079923, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Также возможна инъекция в альтернативные ткани животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, которые не попадают в пищевую цепочку (человека) после первичной переработки животного.
Способы и фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают способы, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является единственным активным ингредиентом, вводимым животному-реципиенту. Однако предполагается, что способы и фармацевтические композиции также включают комбинированную терапию, при которой соединение вводят в комбинации с одним или большим количеством других фармацевтически приемлемых активных ингредиентов. Другой активный ингредиент(ы) может представлять собой, например, одно или большее количество других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Альтернативно (или дополнительно), другой активный ингредиент(ы) может представлять собой одно или большее количество фармацевтически приемлемых соединений, которые не являются соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении. Другой активный ингредиент(ы) может воздействовать на то же и/или другие заболевания или патологические состояния.
Предполагаемый активный ингредиент(ы), который можно вводить в комбинации с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включает, например, антибактериальные средства, противовоспалительные средства, фармацевтически приемлемые антигельминтные средства, инсектициды и акарициды, регуляторы роста насекомых, гормоны, иммуностимуляторы, дерматологические препараты (например, антисептики и дезинфицирующие вещества) и иммунобиологические средства (например, вакцины и антисыворотки) для предупреждения заболевания.
Поэтому настоящее изобретение также относится к применению в качестве лекарственного средства комбинаций, включающей a) одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с b) одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые по структуре отличаются от компонента a). Активные соединения b) предпочтительно представляют собой противовоспалительные соединения, более предпочтительно, если они выбраны из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства (NSAID's), такие как например, флуниксин меглумин, мелоксикам, карпрофен, кетопрофен, фенилбутазон или аспирин. В одном варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с флуниксином. В другом варианте осуществления одно соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с мелоксикамом. Предпочтительно, если такую комбинацию применяют для лечения BRD у крупного рогатого скота.
Применение комбинации означает, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в объединенном препарате вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре. Альтернативно, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят животному одновременно (не более, чем примерно на 30 мин раньше или позже) с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются по структуре.
В другом варианте осуществления одно или большее количество фармацевтически приемлемых активных соединений, которые отличаются от структуры b), являются антибактериальными средства, предпочтительно одно или большее количество выбранных из группы, включающей тилозин, эритромицин, тилдипирозин, тимикозин, тулатромицин, гамитромицин, гентамицин, неомицин, энрофлоксацин, ципрофлоксацин, данафлоксацин, окситетрациклин, хлортетрациклин, цефхином, цефтиофур или флорфеникол, сульфонамиды или пенициллин.
В одном варианте осуществления соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, объединяют с тилдипирозином, тулатромицином, тилмикозином или флорфениколом и они (по меньшей мере) не оказывает неблагоприятного влияния на антибактериальную активность такого компонента комбинации.
Ветеринарные препараты для применения в настоящем изобретении можно получить путем смешивания ингредиентов в необходимых пропорциях по обычным методикам. В случае жидкого препарата для инъекций, в особенности для подкожного введения. Затем препарат упаковывают в подходящий контейнер, содержащий одну или множество доз, готовых для применения (готовые для применения - RTU) или альтернативно, порошок или гранулят, который можно смешать с разбавителем и восстановить перед введением.
Признаки настоящего изобретения описаны в вариантах осуществления в настоящей заявке; однако для краткости явно описаны не все комбинации признаков. Однако комбинации признаков, описанных выше, однозначно считаются частью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение описано с помощью представленных ниже неограничивающих, примеров:
Пример 1: Примеры синтеза
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, которые описаны в предшествующем уровне техники, например, в WO2004/062601 и WO2008/154642.
Пример 1A: Общая методика синтеза альдегидсодержащих смол
Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (12,0 г, 6,0 ммоля) в дихлорметане (160 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе защищенную группой N-Fmoc аминокислоту (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля), растворенные в DMF (50 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×80 мл) и повторно обрабатывали с помощью защищенной группой N-Fmoc аминокислоты (18,0 ммоля), HATU (6,5 г, 17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля). Перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% об./об. пиперидина в DMF (150 мл) в течение 30 мин, отфильтровывали и промывали с помощью DMF (5×80 мл) и повторно отфильтровывали. Затем к смоле добавляли раствор 4-этинилбензойной кислоты (2,63 г, 18 ммолей), HATU (6,5 г,17,1 ммоля) и DIEA (6,3 мл, 36,0 ммоля) в DMF (50 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Затем смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (5×80 мл) и фильтровали. Раствор галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (24,0 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60,0 ммоля) в DMF (150 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl2(PPh3)2 (842 мг, 1,2 ммоля) и Cul (571 мг, 3,0 ммоля) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×100 мл), DCM (4×100 мл) и сушили в вакууме и получали альдегидсодержащую смолу, которую использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки.
По этой методике соответствующие содержащие аминокислоту альдегидные смолы получали с использованием Fmoc-N-Thr(tBu)-OH, Fmoc-N-(S)-Val-OH, Fmoc-N-(S)-Ser(tBu)-OH, Fmoc-N-(S)-Ile-OH, Fmoc-N-2-амино-3-NHBoc-(2S)-бутановой кислоты, Fmoc-N-3-NHBoc-Val-OH, Fmoc-N-3-OTBS-(S)-Val-OH, Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH, Fmoc-N-2-амино-3-метоксиимино-(2S)-бутановой кислоты и Fmoc-N-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты.
По этой методике все альдегидсодержащие смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 3-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида, 2-бромтиазол-5-карбальдегида, 5-бромфуран-2-карбальдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.
Пример 1B: Синтез 4-[2-[4-[[[4-(диметиламино)фенил]метиламино]метил]фенил]этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамид [122]
Соответствующую альдегидсодержащую смолу (105 мг, 0,25 ммоля) последовательно TFA/DCM 1% об./об. (2×10 мл) в течение 20 мин. Отщепленные фракции собирали фильтрованием, объединяли и обрабатывали 4-(диметиламино)бензиламиндигидрохлоридом (314 мг, 1,5 ммоля), растворенным в дихлорметане (3 мл), и с помощью DIEA (2,0 ммоля) и триметилортоформиата (180 мкл, 1,625 ммоля). После перемешивания в течение 5 мин к реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (176 мкл, 3,08 ммоля) и раствор NaBH3CN (71 мг, 1,125 ммоля) в метаноле (1 мл) и ее встряхивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии, как описано в общей методике восстановительного аминирования альдегидсодержащих смол первичными и вторичными аминами.
Пример 1C: Общая методика окисления содержащих метилсульфон смол, полученных из Fmoc-N-3-MeS-(S)-Val-OH и N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы
Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (20,0 г, 10 ммолей) в дихлорметане (200 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (320 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе раствор (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-метил-3-(метилтио)бутановой кислоты (7,71 г, 20 ммолей), HATU (72 г, 19 ммолей) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей) в DMF (40 мл) перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (3×200 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали 3-хлорнадбензойной кислотой (6,9 г, 40 ммолей) в DCM (200 мл) в течение 3 ч. Смолу промывали с помощью DMF (3×200 мл), отфильтровывали и затем обрабатывали с помощью 20% пиперидина об./об. в DMF (320 мл) в течение 30 мин. После повторного отфильтровывания и промывки с помощью DMF (5×200 мл) смолу полностью отфильтровывали и к смоле добавляли 4-этинилбензойную кислоту (4,38 г, 30 ммолей), HATU (10,5 г, 28,5 ммоля) и DIEA (10,5 мл, 60 ммолей), растворенные в DMF (40 мл). Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 2 ч, затем смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и повторно отфильтровывали. Раствор соответствующего галогенарилового или галогенгетероарилового альдегида (40 ммолей) и DIEA (17,5 мл, 100 ммолей) в DMF (400 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl2(PPh3)2 (1,40 г, 2,0 ммоля) и Cul (950 мг, 5,0 ммоля) и перемешивание смеси продолжали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×200 мл) и MeOH (3×200 мл) и сушили в вакууме.
По этой методике все альдегидные смолы получали с использованием 4-йодбензальдегида, 5-бромпиколинового альдегида и 5-бромтиофен-2-карбальдегида.
Пример 1D: Общая методика восстановительного аминирования альдегидсодержащих смол первичными и вторичными аминами
Раствор амина (1,5 ммоля) и триметилортоформиата (180 мкл, 1,625 ммоля) в THF (20 мл) добавляли к альдегидсодержащей смоле (105 мг, 0,25 ммоля). Создавали атмосферу азота и после перемешивания в течение 5 мин добавляли уксусную кислоту (180 мкл, 3,08 ммоля), затем раствор NaBH3CN (71 мг, 1,125 ммоля) в метаноле (1 мл). Перемешивание продолжали в течение 44 ч, затем смолу отфильтровывали и промывали с помощью DMF (2×10 мл) и метанолом (3×10 мл), повторно отфильтровывали и сушили в вакууме. Отщепление от смолы проводили путем обработки трифторуксусной кислотой (10 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием например, полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18, 10 мкм) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил.
Фракции, содержащие продукт, собирали и концентрировали путем сушки вымораживанием. По этой методике соединения 769-787 получали в виде соли с TFAs, а все остальные соединения направляли на другую хроматографию с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил, для удаления всей оставшейся трифторуксусной кислоты.
По этой методике можно синтезировать следующие соединения:
Соединения № 1-100
Соединения № 103-121
Соединения № 123-241
Соединения № 247-364
Соединение № 366
Соединения № 381-435
Соединения № 467-511
Соединения № 513-551
Соединения № 555-651
Соединения № 666-788
Пример 1E: Синтез (2S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановой кислоты
Стадия 1: (S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-оксобутаноат
К раствору (2S,3R)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-гидроксибутаноата (89 г, 333 ммоля) и гидрокарбоната натрия (84 г, 999 ммолей) в дихлорметане (2000 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (155 г, 366 ммолей) при 0°C. Затем смеси давали приобрести комнатную температуру и перемешивание продолжали в течение 5 ч. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора Na2S2O3 (4000 мл) при 0°C. Затем органическую фазу промывали насыщенным раствором Na2S2O3 (2×500 мл и 1×800 мл), NaHCO3 (800 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение.
Стадия 2: (2S)-Метил-2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-аминобутаноат
(S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-оксобутаноат (60 г, 226 ммолей), ацетат аммония (349 г, 4524 ммоля) и уксусную кислоту (1,295 мл, 22,62 ммоля) растворяли в MeOH (1000 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 390 мин добавляли цианоборогидрид натрия (42,6 г, 679 ммолей). Смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли воду (10 мл). После удаления части летучих веществ в вакууме оставшуюся смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (500 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: (2S)-Метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноат
К раствору (2S)-метил-2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-аминобутаноата (25 г, 68,2 ммоля) в дихлорметане (20 мл) добавляли DIEA (79 мл, 451 ммоль) и (Boc)2O (105 мл, 451 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч и затем концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение.
Стадия 4: (2S)-2-(((Бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановая кислота
К раствору(2S)-метил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутаноата (13 г, 36,9 ммоля) в THF (120 мл) и воде (30 мл) добавляли LiOH (4,90 г, 205 ммолей).Смесь перемешивали при 20°C в течение 16 ч. В реакционной смеси устанавливали pH=4-5 и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM) и получали искомое соединение.
Стадия 5: (2S)-2-Амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановая кислота
К раствору (2S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (13 г, 36,9 ммоля) в THF (200 мл) в атмосфере азота добавляли палладий на угле (10%, 3,93 г). Смесь дегазировали в вакууме и несколько раз продували водородом. Затем смесь перемешивали при 20°C в атмосфере водорода (45 фунт-сила/дюйм2) в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, жидкость собирали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное искомое соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: (2S)-3-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)бутановая кислота
К раствору (2S)-2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (8,2 г, 37,6 ммоля) и бикарбоната натрия (3,16 г, 37,6 ммоля) в воде (300 мл) при 0°C в течение 30 мин добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (12,67 г, 37,6 ммоля) в ацетоне (100 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 6 ч. Затем все летучие вещества удаляли в вакууме и к полученной смеси добавляли лимонную кислоту до установления pH=5. После экстракции этилацетатом (3×200 мл) объединенные органические слои промывали рассолом (200 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали искомое соединение. MS: 341 (M+1-Boc).
Пример 1F: Синтез 3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты
Стадия 1: 2-(Бензиламино)-3-метил-3-нитробутановая кислота
2-Нитропропан (292 мл, 3250 ммолей) добавляли к охлажденному (10°C) раствору гидроксида калия (219 г, 3900 ммолей) в воде (750 мл). Температуру реакционной смеси поддерживали в диапазоне 0-10°C и по каплям добавляли бензиламин (355 мл, 3250 ммолей). К этой смеси в течение 90 мин добавляли раствор 2-оксоуксусной кислоты в воде (370 мл, 3250 ммолей) в воде (1,1 л) и перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 8 л воды и концентрированную хлористоводородную кислоту добавляли до установления pH=2. Полученный осадок собирали фильтрованием, промывали с помощью 10 л воды и сушили при 40°C при пониженном давлении и получали искомое соединение.
Стадия 2: Метил-2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутаноат
Одновременно получали 2 одинаковые порции, для которых йодметан (34,8 мл, 556 ммолей) при -78°C по каплям добавляли к смеси 2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутановой кислоты (146 г, 506 ммолей) и карбоната цезия (181 г, 556 ммолей) в DMF (1530 мл). После завершения добавления смесь перемешивали без дополнительного охлаждения в течение 2,5 ч. Обе порции объединяли, разбавляли этилацетатом (2,1 л) и с помощью 556 мл 1M хлористоводородной кислоты (556 ммолей). Слои разделяли и органическую фазу экстрагировали водой (900 мл) и водную фазу этилацетатом (300 мл). Объединенные органические вещества экстрагировали с помощью 500 мл насыщенного водного раствора NaHCO3 и сушили (Na2SO4). После фильтрования и выпаривания всех летучих веществ получали искомое соединение в виде масла.
Стадия 3: Метил-3-амино-2-(бензиламино)-3-метилбутаноат
Уксусную кислоту (654 мл) добавляли к смеси цинка (187 г, 2854 ммоля), этанол (1,1 л) и воды (100 мл) при перемешивании при -20°C. Метил-2-(бензиламино)-3-метил-3-нитробутаноат (152 г, 571 ммоль), растворенный в этанол (1,1 л), добавляли по каплям в течение 60 мин. Смесь перемешивали без дополнительного охлаждения в течение ночи, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Остаток переносили в смесь 1000 мл этилацетата и 1000 мл воды. При охлаждении льдом добавляли 5 M NaOH до установления pH=смеси, равного 9. Затем смесь фильтровали через целит, слои разделяли и водную фазу экстрагировали с помощью 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла.
Стадия 4: Метил-2-(бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат
Ди-трет-бутилдикарбонат (230 г, 1054 ммоля) при перемешивании добавляли к смеси метил-3-амино-2-(бензиламино)-3-метилбутаноата (83 г, 351 ммоль) и Na2CO3 (112 г, 1054 ммоля) в диоксане (830 мл). Перемешивание при комнатной температуре продолжали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и дихлорметаном (800 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (500 мл) и объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали досуха и получали 250 г желтого масла. Его переносили в н-пентан (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч и осадок собирали фильтрованием и промывали холодным н-пентаном (200 мл). Жидкую фракцию концентрировали в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси н-пентан/этилацетат в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали досуха. Все твердые вещества объединяли и получали искомое соединение.
Стадия 5: 2-(Бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановая кислота
Метил-2-(бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноат (145 г, 431 ммоль) при комнатной температуре добавляли к смеси NaOH (138 г, 3448 ммолей) с метанолом (150 мл) и водой (150 мл). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь охлаждали в бане со льдом и подкисляли с помощью 1,0 M HCl до установления pH=5,4. Полученный белый осадок собирали фильтрованием, промывали холодной водой и сушили в вакууме и получали 120 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: 2-Амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановая кислота
2-(Бензиламино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановую кислоту (120 г, 372 ммоля) добавляли к суспензии гидроксида палладия на угле (25 г, 35,6 ммоля) в метаноле (500 мл) и смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°C в атмосфере водорода (P=48 фунт-сила/дюйм2). Реакционную смесь фильтровали, несколько раз промывали метанолом и объединенные органические фазы выпаривали при пониженном давлении и получали искомый продукт.
Стадия 7: 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота
(9H-Флуорен-9-ил)-метил-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (142 г, 420 ммолей) при перемешивании добавляли к смеси 2-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (65 г, 280 ммолей) и NaHCO3 (47 г, 560 ммолей) в ацетоне (780 мл) и воде (520 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученную смесь охлаждали в бане со льдом. Хлористоводородную кислоту (1 M) добавляли до установления pH=6 и затем смесь экстрагировали этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические фракции сушили, выпаривали досуха и направляли на колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) и получали твердое вещество. MS: 355 (M-Boc+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,76 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 4H), 4,59 (b, 1H), 4,4-4,5 (m, 2H), 4,24 (t, J=6,8 Hz, 1H), 1,3-1,5 (b, 15H).
Пример 1G: Синтез (2S)-3-[трет-бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты
Стадия 1: (S)-2-((((9H-Флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановая кислота
К раствору гидрохлорида (S)-2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (30,1 г, 177 ммолей) в смеси диоксана (500 мл) и воды (250 мл) при 20°C добавляли водный раствор NaHCO3 (44,7 г в 500 мл воды). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (59,9 г, 177 ммолей) в диоксане (625 мл). Затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Диоксан удаляли в вакууме и оставшийся раствор промывали метил-трет-бутиловым эфиром (3×1000 мл). Затем водную фазу подкисляли с помощью 1,0 M хлористоводородной кислоты до установления pH=2-3 и затем экстрагировали этилацетатом (4×800 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение.
Стадия 2: (2S)-3-[трет-Бутил(диметил)силил]окси-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метилбутановая кислота
N,N-Диизопропилэтиламин (36,4 г, 281 ммоль) при 0°C в течение 20 мин добавляли к раствору (S)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (20 г, 56,3 ммоля) в дихлорметане (500 мл). Затем к смеси по каплям добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (59,5 г, 225 ммолей) и затем перемешивали в течение 4 ч при 0°C. Все летучие вещества удаляли в вакууме и к остатку добавляли этилацетат (400 мл). 1,0 M Хлористоводородную кислоту добавляли до установления pH=2-3 и водный слой экстрагировали этилацетатом (4×300 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J=6,8 Hz, J=6,4 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 4H), 5,56 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,2 (d, J=6,8 Hz, 2H), 4,23-4,30 (m, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,19 (s, 3H), 0,18 (s, 3H).
Пример 1H: Синтез (2R)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метил-3-метилсульфанилбутановой кислоты
К раствору (R)-2-амино-3-меркапто-3-метилбутановой кислоты в метаноле добавляли натрий (3,08 г, 134 ммоля), затем йодметан (5 г, 35,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 25°C и затем концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 1 M хлористоводородной кислотой до установления pH=7 и затем смесь разбавляли водой (50 мл). NaHCO3 (5,6 г, 67 ммолей) и раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат в ацетоне добавляли. После перемешивания при 25°C в течение 3 ч раствор концентрировали в вакууме и обрабатывали 1 M хлористоводородной кислотой до установления pH=4. Затем смесь экстрагировали этилацетатом (4×50 мл) и объединенные органические слои выпаривали досуха и остаток направляли на колоночную хроматографию на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир от 1:100 до 1:10) и получали искомое соединение в виде твердого вещества. MS: 385,8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,77 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,32-7,43 (m, 4 H), 5,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,3-4,5 (m, 3 H), 4,25 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,10 (s, 3 H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Пример 1I: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты
Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата
К смеси (бензил(2S,3R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксибутаноата (20 г, 58,2 ммоля) с дихлорметаном (300 мл) при 0°C добавляли перйодинан Десса-Мартина (37,1 г, 87 ммолей) и NaHCO3 (0,489 г, 5,82 ммоля). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор Na2SO3 (400 мл) и этилацетат (400 мл) и оба слоя энергично встряхивали. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (1×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×400 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата
Раствор гидрата бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата (40 г, 117 ммолей), 4-метилбензолсульфоновой кислоты (22,29 г, 117 ммолей) в этан-1,2-диоле (400 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем смесь вода/ацетонитрил без добавок, и получали искомое соединение.
Стадия 3: (2S)-2-Амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота
Смесь бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)ацетата (8 г, 20,76 ммоля) и Pd(OH)2 на угле (1 г, чистота 20%) в метаноле (200 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода (50 фунт-сила/дюйм2) в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: (2S)-2-(9H-Флуорен-9-илметоксикарбониламино)-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусная кислота
К смеси (S)-2-амино-2-(2-метил-1,3-диоксолан-2-ил)уксусной кислоты (4 г, 24,82 ммоля) и NaHCO3 (6,26 г, 74,5 ммоля) с ацетоном (50 мл) и водой (50 мл) при перемешивании при температуре окружающей среды добавляли раствор (9H-флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбоната (9,21 г, 27,3 ммоля) в ацетоне (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток объединяли с водой (20 мл). Полученную смесь промывали этилацетатом (50 мл), водный слой подкисляли с помощью 3 M HCl до pH=4. Осадок собирали фильтрованием и промывали водой (30 мл) и сушили вымораживанием и получали искомое соединение. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H) 4,1-4,4 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 4 H), 1,38 (s, 3H).
Пример 1J: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты
Стадия 1: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноата
К смеси (бензил(2S,3R)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-гидроксибутаноата (20 г, 58,2 ммоля) с дихлорметаном (300 мл) при 0°C добавляли перйодинан Десса-Мартина (37,1 г, 87 ммолей) и NaHCO3 (0,489 г, 5,82 ммоля). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и концентрировали при пониженном давлении для удаления всех летучих веществ. Затем к смеси добавляли насыщенный раствор Na2SO3 (400 мл) и этилацетат (400 мл) и оба слоя энергично встряхивали. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (1×400 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (3×400 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: Синтез бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата
Бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксобутаноат (0,5 г, 1,46 ммоля) при 20°C добавляли к раствору метоксиламингидрохлорида (183 мг, 2,197 ммоля) и изопропоксида титана(IV) (83 мг, 0,29 ммоля) в DIEA (0,767 мл) и тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 72°C в течение 12 ч и затем разбавляли водой (10 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл) и рассолом (50 мл) и затем сушили над Na2SO4. Затем ее фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: (2S)-2-Амино-3-метоксииминобутановая кислота
К раствору бензил(2S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-метоксииминобутаноата (50 г, 135 ммолей) в метаноле (1000 мл) добавляли палладий на угле (15%, 10 г) и создавали атмосферу азота (15 фунт-сила/дюйм2). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 90 мин и все твердые вещества удаляли фильтрованием. Раствор собирали и концентрировали и получали искомое соединение.
Стадия 4: Синтез (2S)-2-(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-3-метоксииминобутановой кислоты
(9H-Флуорен-9-ил)метил(2,5-диоксопирролидин-1-ил)карбонат (69,2 г, 205 ммолей) добавляли к раствору (S)-2-амино-3-(метоксиимино)бутановой кислоты (20 г, 137 ммолей) в смеси ацетона (400 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO3 (400 мл). Раствор перемешивали температуре окружающей среды в течение 10 ч. Затем к реакционной смеси добавляли воду и образовавшийся осадок собирали фильтрованием. Затем осадок на фильтре очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке C18 с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем смесь вода/ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,89 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,68 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,42 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=7,6 Hz, 2H), 6,7 (b, 1H), 4,1-4,4 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 1,62 (s, 3H).
Пример 1K: Общая методика синтеза содержащей кротоновый альдегид смолы
Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (50,0 г, 25 ммолей) в дихлорметане (500 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе Fmoc-N-Thr(tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл), перемешивали в течение 3 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), второй раз обрабатывали раствором в DMF Fmoc-N-Thr(tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26,0 мл, 150 ммолей). Смесь встряхивали в течение еще 2 ч, промывали с помощью DMF(5×200 мл) и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. Затем к смоле добавляли 4-йодбензойную кислоту (19 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей), растворенные в DMF (100 мл) затем добавляли к смоле и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), MeOH (3×200 мл) и фильтровали, сушили в вакууме.
Раствор (E)-пент-2-ен-4-ин-1-ола (8,21 г, 100 ммолей) и DIEA (44 мл, 250 ммолей) в DMF (250 мл) продували потоком азота в течение 2 мин и затем добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли PdCl2(PPh3)2 (3,51 г, 5,0 ммоля) и Cul (2,38 г, 12,5 ммоля) и смесь встряхивали в атмосфере азота в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (4×150 мл), дихлорметан (4×100 мл) и повторно отфильтровывали. Затем смолу обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (21,2 г, 50 ммолей) и Na2CO3 (10,6 г, 100 ммолей) в дихлорметане в течение 1 ч и полностью фильтровали. Смолу промывали с помощью DMF (3×150 мл) и MeOH (3×150 мл) и сушили в вакууме.
По этой методике содержащую соответствующую аминокислоту альдегидную смолу получали с использованием Fmoc-N-(S)-Val-OH.
Пример 1L: Общая методика восстановительного аминирования содержащих кротоновый альдегид смол первичными и вторичными аминами
Раствор амина (2,4 ммоля) и триметилортоформиата (287 мкл, 2,6 ммоля) в THF (20 мл) добавляли в сосуд, содержащий смолу (186 мг). После продувки сосуда азотом в течение 5 мин ее обрабатывали уксусной кислотой (282 мкл, 4,92 ммоля), затем раствором NaBH3CN (113 мг, 1,8 ммоля) в MeOH (1,0 мл) и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 48 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (2×10 мл) и MeOH (3×10 мл) и повторно отфильтровывали и сушили при пониженном давлении. Отщепление от смолы проводили путем обработки с помощью 30% об./об. смеси TFA/DCM (20 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18,10 мкм,100A) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм,110A) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил. Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.
По этой методике можно синтезировать следующие соединения:
Соединения № 101-102
Соединение № 365
Соединения № 367-380
Соединения № 436-443
Пример 1M: Общая методика синтеза содержащих кротоновый альдегид смол, включающих бисацетиленовый мостик
Суспензию N-Fmoc-гидроксиламин-2-хлортритильной смолы (50,0 г, 25,0 ммоля) в DCM (500 мл) встряхивали в течение 2 ч и фильтровали. Смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. В отдельной колбе Fmoc-N-Thr(tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей) растворяли в DMF (100 мл), перемешивали в течение 3 мин и добавляли к смоле. После перемешивания в атмосфере азота в течение 2 ч смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), второй раз обрабатывали с помощью Fmoc-N-Thr(tBu)-OH (30 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей) в течение еще 2 ч, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и фильтровали. Затем смолу обрабатывали с помощью 20% пиперидина в DMF (500 мл) в течение 30 мин, промывали с помощью DMF (5×200 мл) и полностью фильтровали. Затем к смоле добавляли 4-этинилбензойную кислоту (10,96 г, 75 ммолей), HATU (27 г, 71,3 ммоля) и DIEA (26 мл, 150 ммолей), растворенные в DMF (100 мл), и перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, промывали с помощью DMF (3×200 мл), MeOH (3×200 мл) и сушили в вакууме. (E)-Пент-2-ен-4-ин-1-ол (20,53 г, 250 ммолей) добавляли в высушенную пламенем колбу, содержащую смесь функционализированной пропаргиловым спиртом тритильной смолы (25 ммолей) и тетрагидрофурана (750 мл). К CuI (2,4 г, 12,5 ммоля.), PdCl2(PPh3)2 (3,51 г, 5,0 ммоля) и DIEA (32,3 г, 250 ммолей), помещенные в отдельную высушенную пламенем колбу, добавляли THF (7,5 мл). Затем смесь катализаторов одной порцией переносили в смолу и перемешивали при 60°C в течение 16 ч. Затем смолу собирали и промывали с помощью DCM и MeOH (5 поочередные промывки с помощью 200 мл каждого). Смолу обрабатывали перйодинаном Десса-Мартина (21,2 г, 50 ммолей) и Na2CO3 (10,6 г, 100 ммолей) в дихлорметане в течение 1 ч. Смолу собирали, отфильтровывали, промывали с помощью DMF (3×150 мл) и MeOH (3×150 мл) и сушили в вакууме.
Пример 1N: Общая методика восстановительного аминирования содержащих кротоновый альдегид смол, включающих бисацетиленовый мостик, первичными и вторичными аминами
Раствор амина (3,0 ммоля) и триметилортоформиата (359 мкл, 3,25 ммоля) в THF (20 мл) добавляли в сосуд, содержащий смолу. Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 5 мин и при этом добавляли уксусную кислоту (352 мкл, 6,15 ммоля), затем раствор NaBH3CN (141,0 мг, 2,25 ммоля) в MeOH (1 мл). Перемешивание в атмосфере азота продолжали в течение 44 ч. Смолу отфильтровывали, промывали с помощью DMF (2×10 мл) и MeOH (3×10 мл) и сушили при пониженном давлении. Отщепление от смолы проводили путем обработки с помощью TFA (10 мл) в течение 30 мин. Раствор собирали и концентрировали досуха и получали неочищенный остаток, который очищали с помощью препаративной HPLC с использованием полупрепаративной системы HPLC Gilson GX-281 с колонкой Luna 200×25 мм (C18,10 мкм,100A) или Gemini 150×30 мм (C18, 5 мкм,110A) в градиентном режиме, включающем смесь 0,1% TFA/вода и ацетонитрил. Фракции, содержащие продукт, собирали, концентрировали путем сушки вымораживанием и оставшуюся трифторуксусную кислоту удаляли с помощью другой хроматографии с обращенной фазой в градиентном режиме, включающем водный раствор гидрокарбоната аммония (7,5 ммоль/л) и ацетонитрил.
По этой методике можно синтезировать следующие соединения:
Соединения № 444-466
Пример 1O: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [242] и 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамида [244]
Стадия 1: Синтез метил(2S)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксипропаноата
4-Этинилбензойную кислоту (300 мг, 2,05 ммоля) и HBTU (779 мг, 2,0 ммоля) растворяли в DMF (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 мин добавляли (S)-метил-2-амино-3-гидроксипропаноатгидрохлорид (351 мг, 2,26 ммоля), тетрагидрофуран (4 мл) и триэтиламин (0,658 мл, 4,7 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 2: Синтез метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата
Йод-4-нитробензол (528 мг, 2,12 ммоля) и триэтиламин (0,34 мл, 2,44 ммоля) в атмосфере азота добавляли к раствору Pd(PPh3)2Cl2 (29,8 мг, 0,042 ммоля) и CuI (12,1 мг, 0,064 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл). Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор (S)-метил-2-(4-этинилбензамидо)-3-гидроксипропаноата (262 мг, 1,06 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь переносили на силикагель и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: Синтез N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [242]
Натрий (14 мг, 0,61 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (40,6 мг, 0,58 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата (50 мг, 0,14 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,71 (b, 1H), 8,86 (b, 1H), 8,45 (d, J=7,96 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,98 (t, J=5,8 Hz, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,69 (m, 2H).
Стадия 4: Синтез метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата
Метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноат (100 мг, 0,27 ммоля), 2 M хлористоводородную кислоту (0,54 мл, 1,1 ммоля) и железо (106 мг, 1,9 ммоля) перемешивали в этаноле (2,5 мл) при 80°C в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5: Синтез 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S)-2-(гидроксиамино)-1-(гидроксиметил)-2-оксоэтил]бензамида [244]
Натрий (11,6 мг, 0,5 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (33,6 мг, 0,48 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксипропаноата (38 мг, 0,11 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (11,6 мг, 0,5 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (33,6 мг, 0,48 ммоля) и метанола (1 мл), и нагревали при 40°C в течение ночи. Реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,69 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,98 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,42 (q, J=6,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H).
Пример 1P: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [243] и 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамида [245]
Стадия 1: Синтез метил(2S,3R)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксибутаноата
4-Этинилбензойную кислоту (200 мг, 1,37 ммоля) и HBTU (519 мг, 1,37 ммоля) растворяли в DMF (1 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (2S,3R)-метил-2-амино-3-гидроксибутаноатгидрохлорид (255 мг, 1,5 ммоля), тетрагидрофуран (4 мл) и триэтиламин (0,439 мл, 3,15 ммоля). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем разбавляли этилацетатом и экстрагировали раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (диоксид кремния, пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 2: Синтез метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата
Раствор йод-4-нитробензола (396 мг, 1,6 ммоля), Pd(PPh3)2Cl2 (22 мг, 0,032 ммоля), CuI (9 мг, 0,048 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) и триметиламине (0,255 мл, 1,83 ммоля) помещали в атмосферу аргона. После 3 мин перемешивания при температуре окружающей среды по каплям добавляли раствор метил(2S,3R)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-гидроксибутаноата (208 мг, 0,8 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и смесь перемешивали в течение еще 40 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [243]
Натрий (13,5 мг, 0,59 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (39 мг, 0,56 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]пропаноата (50 мг, 0,13 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (13,5 мг, 0,59 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (39,1 мг, 0,56 ммоля) и метанола (1 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,70 (s, 1H), 8,88 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,30 (q, J=3,0 Hz, 2H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,88 (q, J=3,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J=5,6, 8,4 Hz, 1H), 4,04 (q, J=6,1 Hz, 1H), 1,11 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Стадия 4: Синтез метил(2S,3R)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксибутаноата
Метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноат (150 мг, 0,39 ммоля), 2 M хлористоводородную кислоту (0,785 мл, 1,6 ммоля) и железо (153 мг, 2,75 ммоля) перемешивали с этанолом (3 мл) при 80°C. Через 2,5 ч реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток переносили в воду и экстрагировали дихлорметаном (2×). Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали и получали искомое соединение.
Стадия 5: Синтез 4-[2-(4-аминофенил)этинил]-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]бензамида [245]
Натрий (23,19 мг, 1,0 ммоля) добавляли к сухому метанолу (1 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (67 мг, 0,96 ммоля) и перемешивание при температуре окружающей среды продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли раствор метил(2S, 3R)-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-гидроксибутаноата (79 мг, 0,22 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляли другой метанольный раствор гидроксиламина, полученный из натрия (23,2 мг, 1,01 ммоля), гидроксиламингидрохлорида (67 мг, 0,96 ммоля) и метанола (1 мл), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis® C18 фирмы Waters в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,6 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,27 (dd, J=5,5, 8,4 Hz, 1H), 4,03 (d, J=4,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Пример 1Q: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [246]
Стадия 1: Синтез (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноата
4-Этинилбензойную кислоту (600 мг, 4,11 ммоля) и HBTU (1557 мг, 4,11 ммоля) растворяли в DMF (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 мин. Затем добавляли (S)-этил-2-амино-3-метилбутаноатгидрохлорид (820 мг, 4,52 ммоля), тетрагидрофуран (7 мл) и триэтиламин (1,316 мл, 9,44 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и сушили над MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 2: Синтез этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата
Раствор триэтиламина (0,235 мл, 1,683 ммоля) в тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере аргона добавляли к Pd(PPh3)2Cl2 (20,54 мг, 0,029 ммоля), CuI (8,36 мг, 0,044 ммоля), (2S)-этил-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноату (200 мг, 0,732 ммоля) и йод-4-нитробензолу (364 мг, 1,463 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: Синтез (2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановой кислоты
К раствору этил(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (133 мг, 0,337 ммоля) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли LiOH (48,5 мг, 2,023 ммоля) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Добавляли воду (1 каплю) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез N-[(1S)-1-(гидроксикарбамоил)-2-метилпропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [246]
(2S)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутановую кислоту (33 мг, 0,09 ммоля) и HATU (37,7 мг, 0,1 ммоля) перемешивали в течение 3 мин в смеси 1:1 тетрагидрофурана и DMF при температуре окружающей среды. Добавляли O-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)гидроксиламин (11,6 мг, 0,1 ммоля) и триэтиламин (0,025 мл, 0,18 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 1 ч.
Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Atlantis® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 1H), 8,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 2H), 4,08 (td, J=8,0, 17,3 Hz, 1H), 2,03 (m, J=5,9 Hz, 1H), 0,86 (m, J=3,5 Hz, 3H).
Пример 1R: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензамида
Стадия 1: Синтез 4-(4-йодфенил)морфолина
1,4-Дийодбензол (330 мг, 1,0 ммоля), KOH (112 мг, 2,0 ммоля) и CuI (38,1 мг, 0,2 ммоля) помещали в колбу и создавали атмосферу азота. Затем добавляли раствор морфолина (0,096 мл, 1,1 ммоля) в N-метил-2-пирролидиноне (2 мл) и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 ч и затем при температуре окружающей среды в течение ночи. Дополнительно добавляли морфолин (0,096 мл, 1,1 ммоля) и нагревание продолжали при 100°C в течение 7 ч. Реакционной смеси давали приобрести комнатную температуру и затем разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Затем все летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки XBridge® C18 в градиентном режиме, включающем 0,2% водный раствор аммиака и ацетонитрил, и получали искомое соединение.
Стадия 2: Синтез метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата
CuI (3,6 мг, 0,02 ммоля), PdCl2(PPh3)2 (8,74 мг, 0,012 ммоля) и (2S,3R)-метил-2-(4-этинилбензамидо)-3-гидроксибутаноат (81 мг, 0,311 ммоля) помещали в колбу и создавали атмосферу азота. Затем добавляли раствор 4-(4-йодфенил)морфолина (90 мг, 0,31 ммоля) и триэтиламина (0,1 мл, 0,716 ммоля) в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь абсорбировали на силикагеле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: Синтез N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-(гидроксикарбамоил)пропил]-4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензамид [512]
Натрий (16 мг, 0,71 ммоля) растворяли в сухом метаноле (1 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли гидроксиламингидрохлорид (44 мг, 0,64 ммоля) и смесь перемешивали в течение 40 мин при температуре окружающей среды. Добавляли раствор метил(2S,3R)-3-гидрокси-2-[[4-[2-(4-морфолинофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (60 мг, 0,142 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки Sunfire C18® в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, и получали искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,66 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, J=6,9 Hz, 2H), 4,92 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 1,10 (d, J=6,3 Hz, 3H).
Пример 1S: Синтез N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-нитрофенил)этинил)бензамида [552] и N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-аминофенил)этинил)бензамида [553]
Стадия 1: Синтез метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноата
4-Этинилбензойную кислоту (146 мг, 1,0 ммоля) и HBTU (379 мг, 1,0 ммоля) растворяли в DMF (1,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды. Через 5 мин добавляли метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-2-[(4-этинилбензоил)амино]-3-метилбутаноат (280 мг, 1,14 ммоля), тетрагидрофуран (3 мл) и триэтиламин (0,321 мл, 2,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при температуре окружающей среды и затем разбавляли этилацетатом и дважды экстрагировали раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Колоночная хроматография на силикагеле (пентан/этилацетат) давала искомое соединение.
Стадия 2: Синтез метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата
Раствор триэтиламина (230 мкл, 1,65 ммоля) и метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-этинилбензамидо)-3-метилбутаноата (269 мг, 0,72 ммоля) в тетрагидрофуране в атмосфере аргона добавляли к PdCl2(PPh3)2 (20,17 мг, 0,03 ммоля), CuI (8,21 мг, 0,043 ммоля) и 1-йод-4-нитробензолу (358 мг, 1,44 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (пентан/этилацетат) и получали искомое соединение.
Стадия 3: Синтез метил-3-амино-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата
Смесь дихлорметана (4 мл) и трифторуксусной кислоты (1 мл, 13 ммоля) добавляли к метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноату (90 мг, 0,18 ммоля) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывали раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: Синтез N-[2-амино-1-(гидроксикарбамоил)-2-метилпропил]-4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензамида [552]
Гидроксиламин (50% в воде, 0,5 мл, 8,1 ммолей) добавляли к раствору метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (66 мг, 0,167 ммоля) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (2 мл), затем добавляли каталитическое количество цианида калия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи и затем центрифугировали. Надосадочную жидкость отбрасывали и твердое вещество дважды промывали водой и сушили при 40°C при пониженном давлении и получали искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,95 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,2 Hz, 2H), 4,31 (s, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,03 (s, 3H).
Стадия 5: Синтез метил-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата
Смесь метил-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метил-2-[[4-[2-(4-нитрофенил)этинил]бензоил]амино]бутаноата (238 мг, 0,48 ммолей), хлористоводородной кислоты (480 мкл, 1,92 ммолей) и железа (188 мг, 3,4 ммолей) перемешивали в этаноле (4 мл) при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в небольшое количество воды и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 6: Синтез метил-3-амино-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-метилбутаноата
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 6,5 ммолей) добавляли к раствору метил-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата (90 мг, 0,19 ммолей) в дихлорметане (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу дважды промывали раствором NaHCO3, рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки SUNFIRE® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, давала искомое соединение.
Стадия 7: Синтез N-(3-амино-1-(гидроксиамино)-3-метил-1-оксобутан-2-ил)-4-((4-аминофенил)этинил)бензамид [553]
Гидроксиламин (50% в воде, 0,5 мл, 8,1 ммолей) добавляли к раствору метил-3-амино-2-[[4-[2-(4-аминофенил)этинил]бензоил]амино]-3-метилбутаноата (20 мг, 0,055 ммолей) в смеси метанол/тетрагидрофуран 1:1 (1 мл), затем добавляли каталитическое количество цианида калия. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней и концентрировали при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки SUNFIRE® C18 в градиентном режиме, включающем 0,1% водный раствор муравьиной кислоты и ацетонитрил, давала искомое соединение. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,3 Hz, 2H), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,65 (s, 1H), 4,47 (s, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
Пример 1T: Синтез метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата
4-((4-Формилфенил)этинил)бензойную кислоту (1316 мг, 5,26 ммолей) смешивали с тетрагидрофураном (20 мл) и 2 каплями DMF. Затем по каплям добавляли оксалилхлорид (0,506 мл, 5,8 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К взвеси добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (100 мл) и через 1 ч к желтому раствору добавляли метил-2-амино-3-метил-3-нитробутаноат (927 мг, 5,26 ммолей). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбонат натрия. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение, которое использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки. MS: 409,1 (M+1).
Пример 1U: Общая методика синтеза в жидкой фазе соединений, содержащих нитровалин в качестве аминокислоты
К смеси метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата (65 мг, 0,16 ммолей) с тетрагидрофураном (1 мл) добавляли соответствующий амин (0,16 ммолей) и раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (135 мг, 0,64 ммолей) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до израсходования всего метил-2-[[4-[2-(4-формилфенил)этинил]бензоил]амино]-3-метил-3-нитробутаноата. Затем добавляли дихлорметан и перемешивали с 0,1 н. HCl. Органическую фазу отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси 1:1 метанола и тетрагидрофурана (1 мл) и добавляли гидроксиламин (50% в воде, 0,3 мл, 4,9 ммолей) и KCN (1,8 мг, 0,028 ммолей). Полученную реакционную смесь перемешивали до израсходования всего исходного вещества или до прекращения протекания реакции. Затем смесь очищали с помощью препаративной HPLC с обращенной фазой с использованием колонки XBridge® в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% муравьиной кислоты, или для более щелочных соединений в градиентном режиме, включающем смесь ацетонитрил/вода+0,1% раствор аммиака, и получали искомые соединения.
По этой методике можно синтезировать следующие соединения:
Соединение № 554
Соединения № 652-665
Пример 2: Анализы - методики HPLC
Методика 1
Хроматографическая система:
Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм
Температура печи: 35°C
Элюенты: Растворитель A: вода/HCO2H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO2H (0,1%)
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Градиентный режим:
Время [мин] | Растворитель A [%] | Растворитель B [%] |
0,0 | 90 | 10 |
2,0 | 0 | 100 |
2,7 | 0 | 100 |
Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)
Методика 2
Хроматографическая система:
Колонка: Chromolith FastGradient RP-18e фирмы Merck, 2×50 мм
Температура печи: 30°C
Элюенты: Растворитель A: вода/HCO2H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO2H (0,1%)
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Градиентный режим:
Время [мин] | Растворитель A [%] | Растворитель B [%] |
0,0 | 98 | 2 |
0,2 | 98 | 2 |
2,2 | 2 | 98 |
2,7 | 2 | 98 |
Продолжительность эксперимента: 3,5 мин (приведение в равновесие включено)
Методика 3
Хроматографическая система:
Колонка: Atlantis dC18 Waters, 4,6×50 мм, 3 мкм
Температура печи: 30°C
Элюенты: Растворитель A: вода/HCO2H (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/HCO2H (0,1%)
Скорость потока: 1,2 мл/мин
Градиентный режим:
Время [мин] | Растворитель A [%] | Растворитель B [%] |
0,0 | 95 | 5 |
1,0 | 95 | 5 |
5,0 | 2 | 98 |
7,0 | 2 | 98 |
8,0 | 95 | 5 |
Продолжительность эксперимента: 10 мин (приведение в равновесие включено)
Методика 4
Хроматографическая система:
Колонка: Xbridge BEH C18 Waters, 2,1×50 мм, 2,5 мкм
Температура печи: 40°C
Элюенты: Растворитель A: вода/HCO2H (0,05%); растворитель B: ацетонитрил/HCO2H (0,05%)
Скорость потока: 0,8 мл/мин
Градиентный режим:
Время [мин] | Растворитель A [%] | Растворитель B [%] |
0,0 | 98 | 2 |
1,2 | 0 | 100 |
1,7 | 0 | 100 |
1,8 | 98 | 2 |
Продолжительность эксперимента: 2,2 мин+0,5 мин время приведения в равновесие
Методика 5
Хроматографическая система:
Колонка: Phenomenex Jupiter Proteo C18 90A, 4,6×50 мм, 4 мкм
Температура печи: 30°C
Элюенты: Растворитель A: вода/TFA (0,1%); растворитель B: ацетонитрил/TFA (0,1%)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Градиентный режим:
Время [мин] | Растворитель A [%] | Растворитель B [%] |
0,0 | 98 | 2 |
3,0 | 0 | 100 |
4,0 | 0 | 100 |
4,5 | 98 | 2 |
5 | 98 | 2 |
Продолжительность эксперимента: 5 мин
Конкретные соединения
В таблице A для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров, представлена структура приведенной ниже формулы 1. Обозначение C.№ означает идентификационный номер соединения или номер соединения. Такая же нумерация используется в биологических примерах.
Соединение формулы 1:
Остаток A в таблице A представлен в виде молекулярной формулы или в виде химического названия, в этом последнем случае A означает аминогруппу, связанную своим атомом азота с остатком L.
В столбце Ca указана стереохимическая конфигурация атома Ca. Если нет указаний в столбце Ca, то содержатся оба стереоизомера Ca.
Заместители M в таблице A обладают следующими значениями:
Ориентация остатков в формуле 1 является такой, как изображено.
Таблица A: | ||||||
№ | A | L | M | n | R1 | Ca |
1 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
2 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
3 | пиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
4 | N-метилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
5 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
6 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
7 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
8 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
9 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
10 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
11 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
12 | CO2HCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
13 | (C2H5)2N- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
14 | морфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
15 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
16 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
17 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
18 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
19 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
20 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
21 | гелиамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
22 | бензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
23 | N-метилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
24 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
25 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
26 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
27 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
28 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
29 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
30 | циклопропиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
31 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
32 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
33 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
34 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
35 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
36 | CO2HCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
37 | (C2H5)2N- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
38 | морфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
39 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
40 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
41 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
42 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
43 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
44 | гелиамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
45 | бензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
46 | N-метилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
47 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
48 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
49 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
50 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
51 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
52 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
53 | циклопропиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
54 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
55 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
56 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
57 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
58 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
59 | CO2HCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
60 | (C2H5)2N- | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
61 | морфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
62 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
63 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
64 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
65 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
66 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
67 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
68 | гелиамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
69 | бензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
70 | N-метилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
71 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
72 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
73 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
74 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
75 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
76 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
77 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
78 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
79 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
80 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
81 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
82 | CO2HCH2NH- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
83 | (C2H5)2N- | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
84 | морфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
85 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
86 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
87 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
88 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
89 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
90 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
91 | гелиамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
92 | бензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
93 | N-метилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
94 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
95 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
96 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
97 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
98 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
99 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
100 | циклопропиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
101 | пирролидин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
102 | пиперидин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
103 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
104 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
105 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
106 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
107 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
108 | CO2HCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
109 | (C2H5)2N- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
110 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
111 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
112 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
113 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
114 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
115 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
116 | гелиамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
117 | N-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
118 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
119 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
120 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
121 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
122 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
123 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
124 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
125 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
126 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
127 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
128 | (C2H5)2N- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
129 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
130 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
131 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
132 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
133 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
134 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
135 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
136 | гелиамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
137 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
138 | N-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
139 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
140 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
141 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
142 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
143 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
144 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
145 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
146 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
147 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
148 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
149 | (C2H5)2N- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
150 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
151 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
152 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
153 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
154 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
155 | гелиамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
156 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
157 | N-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
158 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
159 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
160 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
161 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
162 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
163 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
164 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
165 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
166 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
167 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
168 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
169 | CO2HCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
170 | (C2H5)2N- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
171 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
172 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
173 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
174 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
175 | 1-(пиридин-2-ил)-пиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
176 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
177 | гелиамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
178 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
179 | N-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
180 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
181 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
182 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
183 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
184 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
185 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
186 | 4-диметиламинобензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
187 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
188 | 3,4-диметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
189 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
190 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
191 | CO2HCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
192 | морфолин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
193 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
194 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
195 | бензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
196 | N-метилбензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
197 | пирролидин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
198 | пиперазин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
199 | N-метилпиперазин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
200 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
201 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
202 | морфолин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
203 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
204 | бензиламин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
205 | N-метилбензиламин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
206 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
207 | пирролидин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
208 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
209 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
210 | CO2HCH2NH- | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
211 | морфолин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
212 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
213 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
214 | бензиламин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
215 | N-метилбензиламин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
216 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
217 | пирролидин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
218 | пиперазин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
219 | N-метилпиперазин | -CH2- | тиазол | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
220 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
221 | CO2HCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
222 | морфолин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
223 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
224 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
225 | бензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
226 | N-метилбензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
227 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
228 | пирролидин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
229 | пиперазин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
230 | N-метилпиперазин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
231 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
232 | (CH3)3CCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
233 | CO2HCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
234 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
235 | CO2HCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
236 | 4-трет-бутилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
237 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
238 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
239 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | мета-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
240 | циклопропиламин | -CH2- | мета-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
241 | (CH3)2N(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
242 | NO2 | - | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
243 | NO2 | - | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
244 | NH2 | - | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
245 | NH2 | - | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
246 | NO2 | - | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
247 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
248 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
249 | циклогексиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
250 | C2H5NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
251 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
252 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
253 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
254 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
255 | 2,6-диметилморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
256 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
257 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
258 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
259 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
260 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
261 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
262 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
263 | имидазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
264 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
265 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
266 | N-метилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
267 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
268 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
269 | циклогексиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
270 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
271 | C2H5NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
272 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
273 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
274 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
275 | 2,6-диметилморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
276 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
277 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
278 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
279 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
280 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
281 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
282 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
283 | имидазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
284 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
285 | 2,6-диметилморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
286 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
287 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
288 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
289 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
290 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
291 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
292 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
293 | имидазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
294 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
295 | N-метилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
296 | C2H5NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
297 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
298 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
299 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
300 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
301 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
302 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
303 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
304 | имидазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
305 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
306 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
307 | CO2HCH2NH- | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
308 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
309 | пиперазин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
310 | N-метилпиперазин | -CH2- | фуран | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
311 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
312 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
313 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
314 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
315 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
316 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
317 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
318 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
319 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
320 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
321 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
322 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
323 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
324 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
325 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
326 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
327 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
328 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
329 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
330 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
331 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
332 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
333 | 2,6-диметилморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
334 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
335 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
336 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
337 | циклогексиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
338 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
339 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (S)-CH(CH3)C2H5 | (S) |
340 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
341 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
342 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
343 | C2H5NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
344 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
345 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
346 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
347 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
348 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
349 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
350 | циклогексиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
351 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
352 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
353 | N-метилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
354 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
355 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
356 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
357 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
358 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH2OH | (S) |
359 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
360 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
361 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
362 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
363 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
364 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
365 | морфолин | -CH2- | этенил | 1 | -CH(CH3)2 | (S) |
366 | HO(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
367 | морфолин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
368 | циклопропиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
369 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
370 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
371 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
372 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
373 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
374 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
375 | 1,4-оксазепан | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
376 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
377 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
378 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
379 | 4-метилбензиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
380 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
381 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
382 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
383 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
384 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
385 | 1,1-диоксотиоморфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
386 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
387 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
388 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
389 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
390 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
391 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
392 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
393 | пиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
394 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
395 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
396 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
397 | CH3OCH2CH(CH3)NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
398 | циклопропиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
399 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
400 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
401 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
402 | циклобутиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
403 | циклопентиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
404 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
405 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
406 | NCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
407 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
408 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
409 | фурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
410 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
411 | 4-метилбензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
412 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
413 | циклопропиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
414 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
415 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
416 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
417 | циклобутиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
418 | циклопентиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
419 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
420 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
421 | NCCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
422 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
423 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
424 | фурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
425 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
426 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
427 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
428 | 4-гидроксипиперидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
429 | транс 4-гидроксициклогексиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
430 | (S)-2-гидроксиметилпирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
431 | (S)-3-гидроксипирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
432 | HO(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
433 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
434 | CH3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
435 | 1,4-оксазепан | -CH2- | пара-фенил | 1 | -CH(CH3)NH2 | (S) |
436 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
437 | бензиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
438 | N-метилбензиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
439 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
440 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
441 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
442 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
443 | фурфуриламин | -CH2- | этенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
444 | циклопропиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
445 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
446 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
447 | морфолин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
448 | 4-фенилпиперидин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
449 | 4-фенилпиперазин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
450 | 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
451 | бензиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
452 | N-метилбензиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
453 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
454 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
455 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
456 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
457 | CH3O(CH2)2N(CH3)- | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
458 | 1,4-оксазепан | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
459 | пиперидин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
460 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
461 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
462 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
463 | фурфуриламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
464 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
465 | 4-метилбензиламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
466 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | этенил | 2 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
467 | CF3CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
468 | 3-пирролин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
469 | HCCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
470 | HOC(CH3)2CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
471 | циклопропилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
472 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
473 | CH3SO2(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
474 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
475 | 4-фторбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
476 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
477 | CF3CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
478 | 3-пирролин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
479 | HCCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
480 | HOC(CH3)2CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
481 | циклопропилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
482 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
483 | CH3SO2(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
484 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
485 | 4-фторбензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
486 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
487 | CF3CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
488 | 3-пирролин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
489 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
490 | HCCCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
491 | HOC(CH3)2CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
492 | циклопропилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
493 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
494 | CH3SO2(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
495 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
496 | 4-фторбензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
497 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
498 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
499 | H2NCOCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
500 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
501 | (1-метилпиррол-2-ил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
502 | CH2CH(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
503 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
504 | H2NCOCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
505 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
506 | (1-метилпиррол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
507 | CH2CH(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
508 | H2NCOCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
509 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
510 | (1-метилпиррол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
511 | CH2CH(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
512 | морфолин | - | пара-фенил | 1 | (R)-CH(CH3)OH | (S) |
513 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
514 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
515 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
516 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
517 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
518 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
519 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
520 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
521 | циклопропиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
522 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
523 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
524 | морфолин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
525 | бензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
526 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
527 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
528 | пирролидин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
529 | циклобутиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
530 | циклопентиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
531 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
532 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
533 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
534 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
535 | фурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
536 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
537 | 4-метилбензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
538 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
539 | циклопропиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
540 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
541 | бензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
542 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
543 | пирролидин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
544 | циклобутиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
545 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
546 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
547 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
548 | фурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
549 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
550 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
551 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
552 | NO2 | - | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
553 | NH2 | - | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
554 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
555 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
556 | морфолин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
557 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
558 | циклопентиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
559 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
560 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
561 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
562 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
563 | NCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
564 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
565 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
566 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
567 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
568 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
569 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
570 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
571 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
572 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
573 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
574 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
575 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
576 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
577 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
578 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
579 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
580 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
581 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
582 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
583 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
584 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
585 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
586 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
587 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
588 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
589 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
590 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
591 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
592 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
593 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
594 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
595 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
596 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
597 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
598 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
599 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
600 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
601 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
602 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
603 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
604 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
605 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
606 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
607 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
608 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
609 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
610 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
611 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
612 | NCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
613 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
614 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
615 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
616 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
617 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
618 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
619 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
620 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
621 | C2H5NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
622 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
623 | CF3CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
624 | 3-пирролин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
625 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
626 | HCCCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
627 | циклопропилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
628 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
629 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
630 | 4-фторбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
631 | C2H5NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
632 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
633 | HCCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
634 | циклопропилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
635 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
636 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
637 | 4-фторбензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
638 | CH2C(CH3)CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
639 | CF3CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
640 | 3-пирролин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
641 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
642 | циклопропилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
643 | CH3S(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
644 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
645 | 4-фторбензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
646 | C2H5NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
647 | HCCCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
648 | CF3CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
649 | 3-пирролин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
650 | (1-цианоциклопропил)амин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2NH2 | |
651 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
652 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
653 | 4-хлорбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
654 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
655 | 4-трифторметилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
656 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
657 | (CH3)2CHNH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
658 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
659 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
660 | 4-фторбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
661 | CH3O(CH2)3NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
662 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
663 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
664 | CF3CH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
665 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -C(CH3)2NO2 | |
666 | циклопропиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
667 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
668 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
669 | морфолин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
670 | бензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
671 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
672 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
673 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
674 | фурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
675 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
676 | циклопропиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
677 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
678 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
679 | морфолин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
680 | бензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
681 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
682 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
683 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
684 | фурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
685 | CF3CH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
686 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
687 | циклопропиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
688 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
689 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
690 | морфолин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
691 | бензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
692 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
693 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
694 | NCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
695 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
696 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
697 | фурфуриламин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
698 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
699 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
700 | циклопропиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
701 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
702 | морфолин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
703 | бензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
704 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
705 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
706 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
707 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
708 | фурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
709 | CF3CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
710 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
711 | циклопропиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
712 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
713 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
714 | морфолин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
715 | бензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
716 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
717 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
718 | NCCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
719 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
720 | фурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
721 | CF3CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
722 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
723 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
724 | циклопропиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
725 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
726 | морфолин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
727 | бензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
728 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
729 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
730 | фурфуриламин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
731 | CF3CH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
732 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
733 | (5-метилоксазол-2-ил)метанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
734 | NCCH2NH- | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
735 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
736 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
737 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
738 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
739 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2OH | (S) |
740 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
741 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
742 | 2-пиримидинилметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
743 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
744 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SCH3 | (R) |
745 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | тиофен | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
746 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
747 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
748 | NCCH2NH- | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
749 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
750 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пиридин | 1 | -C(CH3)2SO2CH3 | (R) |
751 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
752 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
753 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
754 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
755 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
756 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
757 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
758 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
759 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
760 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
761 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
762 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
763 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
764 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
765 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
766 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
767 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
768 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
769 | циклопропиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
770 | CH2CHCH2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
771 | CH3O(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
772 | морфолин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
773 | бензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
774 | 4-метоксибензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
775 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
776 | пирролидин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
777 | циклобутиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
778 | циклопентиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
779 | CH3(CH2)2NH- | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
780 | 3-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
781 | (2-хлор-4-пиридил)метанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
782 | 2-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
783 | фурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
784 | 2-тиенилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
785 | 4-метилбензиламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
786 | тетрагидрофурфуриламин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
787 | тиазол-2-илметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | -COCH3 | (S) |
788 | 4-пиридилметанамин | -CH2- | пара-фенил | 1 | C=N-OCH3 | (S) |
В таблице B для каждого из соединений, приведенных в качестве примеров в таблице A, представлены рассчитанная молекулярная масса (MW), наблюдаемый сигнал массы (m/z), время удерживания в HPLC (Rt) в минутах и номера методик HPLC. описанных выше ("методики HPLC").
Таблица B: | ||||
№ | HPLC RT | m/z | MW | Методика HPLC |
1 | 2,10 | 438,1 | 437,5 | 5 |
2 | 2,39 | 458,2 | 457,5 | 5 |
3 | 0,56 | 437,2 | 436,5 | 4 |
4 | 2,19 | 451,1 | 450,5 | 5 |
5 | 2,30 | 422,1 | 421,5 | 5 |
6 | 2,36 | 436,1 | 435,5 | 5 |
7 | 2,22 | 410,2 | 409,5 | 5 |
8 | 2,22 | 408,1 | 407,5 | 5 |
9 | 2,41 | 438,3 | 437,5 | 5 |
10 | 2,18 | 426,2 | 425,5 | 5 |
11 | 2,03 | 439,2 | 438,5 | 5 |
12 | 2,10 | 426,1 | 425,4 | 5 |
13 | 2,23 | 424,2 | 423,5 | 5 |
14 | 2,15 | 438,1 | 437,5 | 5 |
15 | 2,25 | 486,0 | 485,6 | 5 |
16 | 2,69 | 493,3 | 491,6 | 5 |
17 | 2,63 | 512,2 | 511,6 | 5 |
18 | 2,56 | 513,2 | 512,6 | 5 |
19 | 2,09 | 514,2 | 513,6 | 5 |
20 | 2,48 | 484,3 | 483,6 | 5 |
21 | 2,41 | 544,2 | 543,6 | 5 |
22 | 2,43 | 458,2 | 457,5 | 5 |
23 | 2,45 | 472,1 | 471,6 | 5 |
24 | 2,56 | 492,1 | 492,0 | 5 |
25 | 2,47 | 488,1 | 487,6 | 5 |
26 | 2,16 | 501,2 | 500,6 | 5 |
27 | 2,65 | 526,2 | 525,5 | 5 |
28 | 2,03 | 459,1 | 458,5 | 5 |
29 | 2,62 | 486,3 | 485,6 | 5 |
30 | 2,15 | 394,1 | 393,4 | 5 |
31 | 2,17 | 396,2 | 395,5 | 5 |
32 | 2,17 | 394,1 | 393,4 | 5 |
33 | 2,37 | 424,2 | 423,5 | 5 |
34 | 2,14 | 412,3 | 411,5 | 5 |
35 | 1,99 | 425,2 | 424,5 | 5 |
36 | 2,04 | 412,0 | 411,4 | 5 |
37 | 2,18 | 410,2 | 409,5 | 5 |
38 | 2,10 | 424,2 | 423,5 | 5 |
39 | 2,63 | 478,3 | 477,6 | 5 |
40 | 2,60 | 498,2 | 497,6 | 5 |
41 | 2,53 | 499,3 | 498,6 | 5 |
42 | 2,04 | 500,3 | 499,6 | 5 |
43 | 2,42 | 470,2 | 469,5 | 5 |
44 | 2,37 | 530,2 | 529,6 | 5 |
45 | 2,39 | 444,1 | 443,5 | 5 |
46 | 2,42 | 458,2 | 457,5 | 5 |
47 | 2,52 | 478,2 | 477,9 | 5 |
48 | 2,43 | 474,1 | 473,5 | 5 |
49 | 2,12 | 487,2 | 486,6 | 5 |
50 | 2,62 | 512,2 | 511,5 | 5 |
51 | 1,99 | 445,2 | 444,5 | 5 |
52 | 2,58 | 472,2 | 471,6 | 5 |
53 | 2,41 | 406,2 | 405,5 | 5 |
54 | 2,43 | 408,3 | 407,5 | 5 |
55 | 2,43 | 407,2 | 405,5 | 5 |
56 | 2,60 | 436,3 | 435,6 | 5 |
57 | 2,40 | 424,3 | 423,5 | 5 |
58 | 2,21 | 437,2 | 436,6 | 5 |
59 | 2,31 | 424,2 | 423,5 | 5 |
60 | 2,44 | 422,3 | 421,5 | 5 |
61 | 2,36 | 436,3 | 435,5 | 5 |
62 | 2,47 | 484,1 | 483,6 | 5 |
63 | 2,84 | 490,4 | 489,7 | 5 |
64 | 2,81 | 510,2 | 509,6 | 5 |
65 | 2,72 | 511,3 | 510,6 | 5 |
66 | 2,27 | 512,3 | 511,6 | 5 |
67 | 2,65 | 482,2 | 481,6 | 5 |
68 | 2,60 | 542,2 | 541,6 | 5 |
69 | 2,61 | 456,3 | 455,6 | 5 |
70 | 2,65 | 470,2 | 469,6 | 5 |
71 | 2,74 | 490,1 | 490,0 | 5 |
72 | 2,66 | 486,2 | 485,6 | 5 |
73 | 2,34 | 499,2 | 498,6 | 5 |
74 | 2,81 | 524,3 | 523,6 | 5 |
75 | 2,22 | 457,2 | 456,5 | 5 |
76 | 2,79 | 484,3 | 483,6 | 5 |
77 | 2,53 | 422,3 | 421,5 | 5 |
78 | 2,53 | 420,2 | 419,5 | 5 |
79 | 2,70 | 450,3 | 449,6 | 5 |
80 | 2,50 | 438,3 | 437,5 | 5 |
81 | 2,31 | 451,2 | 450,6 | 5 |
82 | 2,42 | 438,2 | 437,5 | 5 |
83 | 2,56 | 436,2 | 435,6 | 5 |
84 | 2,48 | 450,2 | 449,5 | 5 |
85 | 2,58 | 498,1 | 497,6 | 5 |
86 | 2,94 | 504,4 | 503,7 | 5 |
87 | 2,88 | 524,4 | 523,7 | 5 |
88 | 2,83 | 525,3 | 524,7 | 5 |
89 | 2,38 | 526,3 | 525,6 | 5 |
90 | 2,75 | 496,3 | 495,6 | 5 |
91 | 2,69 | 556,2 | 555,7 | 5 |
92 | 2,71 | 470,3 | 469,6 | 5 |
93 | 2,74 | 484,3 | 483,6 | 5 |
94 | 2,82 | 504,2 | 504,0 | 5 |
95 | 2,74 | 500,3 | 499,6 | 5 |
96 | 2,44 | 513,2 | 512,7 | 5 |
97 | 2,89 | 538,2 | 537,6 | 5 |
98 | 2,32 | 471,2 | 470,6 | 5 |
99 | 2,88 | 499,3 | 497,6 | 5 |
100 | 2,22 | 408,1 | 407,5 | 5 |
101 | 1,93 | 372,2 | 371,4 | 5 |
102 | 2,00 | 386,2 | 385,5 | 5 |
103 | 2,15 | 408,1 | 407,5 | 5 |
104 | 2,18 | 410,2 | 409,5 | 5 |
105 | 2,17 | 408,2 | 407,5 | 5 |
106 | 2,35 | 438,3 | 437,5 | 5 |
107 | 1,97 | 439,2 | 438,5 | 5 |
108 | 2,04 | 426,1 | 425,4 | 5 |
109 | 2,18 | 424,3 | 423,5 | 5 |
110 | 2,18 | 486,1 | 485,6 | 5 |
111 | 2,66 | 492,2 | 491,6 | 5 |
112 | 2,62 | 512,2 | 511,6 | 5 |
113 | 2,53 | 513,2 | 512,6 | 5 |
114 | 2,03 | 514,4 | 513,6 | 5 |
115 | 2,44 | 484,3 | 483,6 | 5 |
116 | 2,38 | 544,2 | 543,6 | 5 |
117 | 2,43 | 472,2 | 471,6 | 5 |
118 | 2,54 | 492,1 | 492,0 | 5 |
119 | 2,44 | 488,2 | 487,6 | 5 |
120 | 2,64 | 526,1 | 525,5 | 5 |
121 | 1,98 | 459,2 | 458,5 | 5 |
122 | 2,12 | 501,2 | 500,6 | 5 |
123 | 2,10 | 394,2 | 393,4 | 5 |
124 | 2,13 | 396,2 | 395,5 | 5 |
125 | 2,13 | 394,1 | 393,4 | 5 |
126 | 2,08 | 412,2 | 411,5 | 5 |
127 | 1,93 | 425,2 | 424,5 | 5 |
128 | 2,13 | 410,2 | 409,5 | 5 |
129 | 2,04 | 424,2 | 423,5 | 5 |
130 | 2,13 | 472,1 | 471,5 | 5 |
131 | 2,62 | 478,2 | 477,6 | 5 |
132 | 2,57 | 498,2 | 497,6 | 5 |
133 | 2,50 | 499,7 | 498,6 | 5 |
134 | 1,98 | 500,2 | 499,6 | 5 |
135 | 2,40 | 470,2 | 469,5 | 5 |
136 | 2,34 | 530,2 | 529,6 | 5 |
137 | 2,36 | 444,1 | 443,5 | 5 |
138 | 2,39 | 458,2 | 457,5 | 5 |
139 | 2,51 | 478,1 | 477,9 | 5 |
140 | 2,41 | 474,1 | 473,5 | 5 |
141 | 2,61 | 512,2 | 511,5 | 5 |
142 | 1,93 | 445,1 | 444,5 | 5 |
143 | 2,57 | 472,3 | 471,6 | 5 |
144 | 2,37 | 406,1 | 405,5 | 5 |
145 | 2,40 | 408,1 | 407,5 | 5 |
146 | 2,40 | 406,1 | 405,5 | 5 |
147 | 2,57 | 436,1 | 435,6 | 5 |
148 | 2,35 | 424,1 | 423,5 | 5 |
149 | 2,41 | 422,1 | 421,5 | 5 |
150 | 2,32 | 436,2 | 435,5 | 5 |
151 | 2,41 | 484,1 | 483,6 | 5 |
152 | 2,77 | 510,2 | 509,6 | 5 |
153 | 2,23 | 512,2 | 511,6 | 5 |
154 | 2,61 | 482,2 | 481,6 | 5 |
155 | 2,57 | 542,2 | 541,6 | 5 |
156 | 2,59 | 456,2 | 455,6 | 5 |
157 | 2,63 | 470,2 | 469,6 | 5 |
158 | 2,72 | 490,1 | 490,0 | 5 |
159 | 2,63 | 486,1 | 485,6 | 5 |
160 | 2,31 | 499,2 | 498,6 | 5 |
161 | 2,79 | 524,3 | 523,6 | 5 |
162 | 2,18 | 457,1 | 456,5 | 5 |
163 | 2,80 | 484,2 | 483,6 | 5 |
164 | 2,48 | 420,2 | 419,5 | 5 |
165 | 2,49 | 420,2 | 419,5 | 5 |
166 | 2,66 | 450,3 | 449,6 | 5 |
167 | 2,46 | 438,2 | 437,5 | 5 |
168 | 2,27 | 451,2 | 450,6 | 5 |
169 | 2,37 | 438,1 | 437,5 | 5 |
170 | 2,51 | 436,3 | 435,6 | 5 |
171 | 2,43 | 450,3 | 449,5 | 5 |
172 | 2,91 | 504,4 | 503,7 | 5 |
173 | 2,85 | 524,3 | 523,7 | 5 |
174 | 2,82 | 525,4 | 524,7 | 5 |
175 | 2,33 | 526,3 | 525,6 | 5 |
176 | 2,71 | 496,2 | 495,6 | 5 |
177 | 2,66 | 556,2 | 555,7 | 5 |
178 | 2,66 | 470,2 | 469,6 | 5 |
179 | 2,71 | 484,3 | 483,6 | 5 |
180 | 2,80 | 504,1 | 504,0 | 5 |
181 | 2,71 | 500,2 | 499,6 | 5 |
182 | 2,39 | 513,2 | 512,7 | 5 |
183 | 2,88 | 538,3 | 537,6 | 5 |
184 | 2,29 | 471,2 | 470,6 | 5 |
185 | 2,87 | 498,2 | 497,6 | 5 |
186 | 2,08 | 487,2 | 486,6 | 5 |
187 | 2,72 | 511,2 | 510,6 | 5 |
188 | 2,61 | 486,2 | 485,6 | 5 |
189 | 2,15 | 432,2 | 431,5 | 5 |
190 | 2,01 | 445,2 | 444,6 | 5 |
191 | 2,02 | 432,1 | 431,5 | 5 |
192 | 2,12 | 444,2 | 443,5 | 5 |
193 | 2,56 | 519,2 | 518,6 | 5 |
194 | 2,46 | 490,2 | 489,6 | 5 |
195 | 2,39 | 464,1 | 463,6 | 5 |
196 | 2,45 | 478,2 | 477,6 | 5 |
197 | 2,18 | 428,2 | 427,5 | 5 |
198 | 2,04 | 443,1 | 442,5 | 5 |
199 | 2,10 | 457,2 | 456,6 | 5 |
200 | 2,12 | 416,2 | 415,4 | 5 |
201 | 1,98 | 429,2 | 428,5 | 5 |
202 | 2,06 | 428,1 | 427,5 | 5 |
203 | 2,41 | 474,2 | 473,5 | 5 |
204 | 2,37 | 448,1 | 447,5 | 5 |
205 | 2,40 | 462,2 | 461,5 | 5 |
206 | 2,41 | 478,1 | 477,5 | 5 |
207 | 2,15 | 412,2 | 411,5 | 5 |
208 | 2,00 | 433,2 | 432,5 | 5 |
209 | 1,90 | 446,2 | 445,5 | 5 |
210 | 1,91 | 433,1 | 432,5 | 5 |
211 | 1,97 | 445,1 | 444,5 | 5 |
212 | 2,43 | 520,2 | 519,6 | 5 |
213 | 2,30 | 491,2 | 490,6 | 5 |
214 | 2,27 | 465,1 | 464,5 | 5 |
215 | 2,29 | 479,2 | 478,6 | 5 |
216 | 2,31 | 495,2 | 494,6 | 5 |
217 | 2,01 | 429,1 | 428,5 | 5 |
218 | 1,96 | 444,1 | 443,5 | 5 |
219 | 2,00 | 458,1 | 457,6 | 5 |
220 | 2,06 | 427,2 | 426,5 | 5 |
221 | 1,96 | 427,1 | 426,4 | 5 |
222 | 2,02 | 439,2 | 438,5 | 5 |
223 | 2,48 | 514,3 | 513,6 | 5 |
224 | 2,38 | 485,2 | 484,6 | 5 |
225 | 2,34 | 459,2 | 458,5 | 5 |
226 | 2,37 | 473,3 | 472,5 | 5 |
227 | 2,39 | 489,2 | 488,5 | 5 |
228 | 2,09 | 423,3 | 422,5 | 5 |
229 | 1,92 | 438,2 | 437,5 | 5 |
230 | 1,93 | 452,2 | 451,5 | 5 |
231 | 2,14 | 426,1 | 425,5 | 5 |
232 | 2,32 | 424,2 | 423,5 | 5 |
233 | 1,94 | 412,1 | 411,4 | 5 |
234 | 2,20 | 438,2 | 436,6 | 5 |
235 | 2,26 | 424,1 | 423,5 | 5 |
236 | 2,84 | 490,3 | 489,7 | 5 |
237 | 2,50 | 422,2 | 421,5 | 5 |
238 | 2,57 | 498,2 | 497,6 | 5 |
239 | 2,21 | 472,1 | 471,5 | 5 |
240 | 2,51 | 420,2 | 419,5 | 5 |
241 | 1,93 | 440,2 | 439,5 | 5 |
242 | 1,44 | 370,1 | 369,3 | 1 |
243 | 1,47 | 384,0 | 383,4 | 1 |
244 | 1,39 | 340,0 | 339,3 | 2 |
245 | 1,43 | 354,0 | 353,4 | 2 |
246 | 1,86 | 382,1 | 381,4 | 1 |
247 | 2,37 | 422,1 | 421,5 | 5 |
248 | 2,44 | 436,1 | 435,5 | 5 |
249 | 2,54 | 450,1 | 449,5 | 5 |
250 | 2,27 | 396,0 | 395,5 | 5 |
251 | 2,35 | 410,0 | 409,5 | 5 |
252 | 2,33 | 440,1 | 439,5 | 5 |
253 | 2,31 | 440,0 | 439,5 | 5 |
254 | 2,27 | 452,1 | 451,5 | 5 |
255 | 2,39 | 466,1 | 465,6 | 5 |
256 | 2,16 | 459,1 | 458,5 | 5 |
257 | 2,41 | 493,0 | 493,0 | 5 |
258 | 2,37 | 459,0 | 458,5 | 5 |
259 | 2,41 | 448,0 | 447,5 | 5 |
260 | 2,48 | 464,0 | 463,6 | 5 |
261 | 2,63 | 472,1 | 471,6 | 5 |
262 | 2,36 | 452,1 | 451,5 | 5 |
263 | 2,13 | 448,1 | 447,5 | 5 |
264 | 2,35 | 440,1 | 439,5 | 5 |
265 | 2,25 | 408,0 | 407,5 | 5 |
266 | 2,14 | 437,1 | 436,5 | 5 |
267 | 2,33 | 408,0 | 407,5 | 5 |
268 | 2,41 | 422,1 | 421,5 | 5 |
269 | 2,51 | 436,1 | 435,5 | 5 |
270 | 2,16 | 368,1 | 367,4 | 5 |
271 | 2,21 | 382,0 | 381,4 | 5 |
272 | 2,30 | 396,0 | 395,5 | 5 |
273 | 2,29 | 426,0 | 425,5 | 5 |
274 | 2,26 | 426,1 | 425,5 | 5 |
275 | 2,35 | 452,1 | 451,5 | 5 |
276 | 2,31 | 422,1 | 421,5 | 5 |
277 | 2,11 | 445,0 | 444,5 | 5 |
278 | 2,32 | 445,0 | 444,5 | 5 |
279 | 2,35 | 434,0 | 433,5 | 5 |
280 | 2,43 | 450,0 | 449,5 | 5 |
281 | 2,61 | 458,0 | 457,5 | 5 |
282 | 2,31 | 438,1 | 437,5 | 5 |
283 | 2,08 | 434,1 | 433,5 | 5 |
284 | 2,30 | 426,1 | 425,5 | 5 |
285 | 2,60 | 464,1 | 463,6 | 5 |
286 | 2,58 | 434,1 | 433,5 | 5 |
287 | 2,36 | 457,1 | 456,5 | 5 |
288 | 2,61 | 491,1 | 491,0 | 5 |
289 | 2,58 | 457,1 | 456,5 | 5 |
290 | 2,61 | 446,1 | 445,5 | 5 |
291 | 2,66 | 462,0 | 461,6 | 5 |
292 | 2,80 | 470,1 | 469,6 | 5 |
293 | 2,33 | 446,0 | 445,5 | 5 |
294 | 2,63 | 434,1 | 433,5 | 5 |
295 | 2,50 | 463,1 | 462,6 | 5 |
296 | 2,59 | 408,1 | 407,5 | 5 |
297 | 2,65 | 452,1 | 451,6 | 5 |
298 | 2,64 | 452,1 | 451,6 | 5 |
299 | 2,47 | 471,1 | 470,6 | 5 |
300 | 2,67 | 471,1 | 470,6 | 5 |
301 | 2,69 | 460,1 | 459,5 | 5 |
302 | 2,76 | 476,0 | 475,6 | 5 |
303 | 2,66 | 464,0 | 463,6 | 5 |
304 | 2,43 | 460,0 | 459,6 | 5 |
305 | 2,66 | 452,1 | 451,6 | 5 |
306 | 2,38 | 494,2 | 493,6 | 5 |
307 | 2,00 | 416,1 | 415,4 | 5 |
308 | 2,47 | 503,2 | 502,6 | 5 |
309 | 1,96 | 427,2 | 426,5 | 5 |
310 | 2,01 | 441,2 | 440,5 | 5 |
311 | 2,60 | 464,1 | 463,6 | 5 |
312 | 2,68 | 448,1 | 447,6 | 5 |
313 | 2,19 | 506,1 | 506,0 | 5 |
314 | 2,18 | 449,2 | 448,6 | 5 |
315 | 2,10 | 465,2 | 464,6 | 5 |
316 | 2,17 | 453,2 | 452,5 | 5 |
317 | 2,23 | 453,2 | 452,5 | 5 |
318 | 2,14 | 395,2 | 394,5 | 5 |
319 | 2,20 | 435,2 | 434,5 | 5 |
320 | 2,10 | 472,2 | 471,6 | 5 |
321 | 2,49 | 471,2 | 470,6 | 5 |
322 | 2,59 | 526,3 | 525,6 | 5 |
323 | 2,71 | 525,3 | 524,7 | 5 |
324 | 2,12 | 499,2 | 498,6 | 5 |
325 | 2,10 | 451,2 | 450,5 | 5 |
326 | 2,13 | 439,2 | 438,5 | 5 |
327 | 2,20 | 421,2 | 420,5 | 5 |
328 | 2,21 | 423,2 | 422,5 | 5 |
329 | 2,17 | 421,2 | 420,5 | 5 |
330 | 2,49 | 477,2 | 476,6 | 5 |
331 | 2,78 | 484,2 | 483,6 | 5 |
332 | 2,57 | 505,2 | 505,0 | 5 |
333 | 2,56 | 478,2 | 477,6 | 5 |
334 | 2,46 | 419,2 | 418,5 | 5 |
335 | 2,51 | 422,2 | 421,5 | 5 |
336 | 2,40 | 394,2 | 393,5 | 5 |
337 | 2,67 | 462,2 | 461,6 | 5 |
338 | 2,60 | 448,2 | 447,6 | 5 |
339 | 2,53 | 434,2 | 433,5 | 5 |
340 | 2,41 | 438,2 | 437,5 | 5 |
341 | 2,38 | 463,1 | 462,6 | 5 |
342 | 2,40 | 450,2 | 449,5 | 5 |
343 | 2,32 | 394,2 | 393,5 | 5 |
344 | 2,34 | 450,2 | 449,5 | 5 |
345 | 2,37 | 438,2 | 437,5 | 5 |
346 | 2,35 | 405,2 | 404,5 | 5 |
347 | 2,40 | 438,2 | 437,5 | 5 |
348 | 2,42 | 408,2 | 407,5 | 5 |
349 | 2,28 | 380,2 | 379,5 | 5 |
350 | 2,59 | 448,2 | 447,6 | 5 |
351 | 2,49 | 434,2 | 433,5 | 5 |
352 | 2,41 | 420,2 | 419,5 | 5 |
353 | 2,19 | 449,2 | 448,6 | 5 |
354 | 2,37 | 420,2 | 419,5 | 5 |
355 | 2,13 | 451,1 | 450,5 | 5 |
356 | 2,22 | 479,1 | 478,9 | 5 |
357 | 2,06 | 438,2 | 437,5 | 5 |
358 | 2,06 | 393,1 | 392,4 | 5 |
359 | 2,17 | 465,1 | 464,5 | 5 |
360 | 2,10 | 407,1 | 406,4 | 5 |
361 | 2,05 | 382,1 | 381,4 | 5 |
362 | 2,68 | 453,2 | 452,5 | 5 |
363 | 2,61 | 465,2 | 464,6 | 5 |
364 | 2,15 | 472,2 | 471,6 | 5 |
365 | 1,32 | 386,0 | 385,5 | 2 |
366 | 1,32 | 426,0 | 425,5 | 2 |
367 | 1,87 | 388,2 | 387,4 | 5 |
368 | 1,93 | 358,2 | 357,4 | 5 |
369 | 1,95 | 358,2 | 357,4 | 5 |
370 | 2,45 | 462,2 | 461,6 | 5 |
371 | 2,37 | 463,2 | 462,5 | 5 |
372 | 2,26 | 434,2 | 433,5 | 5 |
373 | 1,79 | 409,2 | 408,5 | 5 |
374 | 1,97 | 390,2 | 389,4 | 5 |
375 | 1,91 | 402,2 | 401,5 | 5 |
376 | 1,79 | 409,2 | 408,5 | 5 |
377 | 1,99 | 409,2 | 408,5 | 5 |
378 | 2,14 | 414,1 | 413,5 | 5 |
379 | 2,35 | 422,2 | 421,5 | 5 |
380 | 1,99 | 402,2 | 401,5 | 5 |
381 | 1,98 | 407,2 | 406,5 | 5 |
382 | 2,00 | 409,2 | 408,5 | 5 |
383 | 1,96 | 425,2 | 424,5 | 5 |
384 | 1,93 | 437,2 | 436,5 | 5 |
385 | 2,03 | 485,2 | 484,6 | 5 |
386 | 2,42 | 511,2 | 510,6 | 5 |
387 | 2,35 | 512,3 | 511,6 | 5 |
388 | 2,22 | 457,2 | 456,5 | 5 |
389 | 1,84 | 458,2 | 457,5 | 5 |
390 | 1,98 | 421,2 | 420,5 | 5 |
391 | 2,01 | 439,2 | 438,5 | 5 |
392 | 1,98 | 439,2 | 438,5 | 5 |
393 | 2,03 | 435,2 | 434,5 | 5 |
394 | 1,84 | 458,2 | 457,5 | 5 |
395 | 2,10 | 492,2 | 492,0 | 5 |
396 | 2,03 | 451,2 | 450,5 | 5 |
397 | 2,03 | 439,2 | 438,5 | 5 |
398 | 2,08 | 414,1 | 413,5 | 5 |
399 | 2,11 | 416,2 | 415,5 | 5 |
400 | 2,10 | 414,1 | 413,5 | 5 |
401 | 1,92 | 465,1 | 464,5 | 5 |
402 | 2,16 | 428,2 | 427,5 | 5 |
403 | 2,24 | 442,2 | 441,5 | 5 |
404 | 2,14 | 416,2 | 415,5 | 5 |
405 | 2,12 | 446,2 | 445,5 | 5 |
406 | 2,14 | 413,1 | 412,5 | 5 |
407 | 1,93 | 465,2 | 464,5 | 5 |
408 | 2,15 | 465,1 | 464,5 | 5 |
409 | 2,20 | 454,2 | 453,5 | 5 |
410 | 2,27 | 470,1 | 469,6 | 5 |
411 | 2,45 | 478,2 | 477,6 | 5 |
412 | 2,14 | 458,2 | 457,5 | 5 |
413 | 1,99 | 409,3 | 408,5 | 5 |
414 | 2,01 | 411,2 | 410,5 | 5 |
415 | 2,02 | 409,2 | 408,5 | 5 |
416 | 1,85 | 460,2 | 459,5 | 5 |
417 | 2,06 | 423,2 | 422,5 | 5 |
418 | 2,14 | 437,3 | 436,5 | 5 |
419 | 2,05 | 411,3 | 410,5 | 5 |
420 | 2,04 | 441,3 | 440,5 | 5 |
421 | 1,96 | 408,2 | 407,4 | 5 |
422 | 1,86 | 460,2 | 459,5 | 5 |
423 | 2,05 | 460,2 | 459,5 | 5 |
424 | 2,13 | 449,2 | 448,5 | 5 |
425 | 2,20 | 465,2 | 464,5 | 5 |
426 | 2,39 | 473,2 | 472,5 | 5 |
427 | 2,06 | 453,2 | 452,5 | 5 |
428 | 3,57 | 452,0 | 451,5 | 3 |
429 | 3,58 | 466,0 | 465,5 | 3 |
430 | 3,59 | 452,0 | 451,5 | 3 |
431 | 3,54 | 438,0 | 437,5 | 3 |
432 | 3,49 | 412,0 | 411,5 | 3 |
433 | 2,00 | 407,2 | 406,5 | 5 |
434 | 1,91 | 381,2 | 380,4 | 5 |
435 | 1,95 | 451,2 | 450,5 | 5 |
436 | 1,87 | 376,1 | 375,4 | 5 |
437 | 2,19 | 408,1 | 407,5 | 5 |
438 | 2,23 | 422,0 | 421,5 | 5 |
439 | 2,38 | 442,1 | 441,9 | 5 |
440 | 2,26 | 438,2 | 437,5 | 5 |
441 | 1,93 | 390,2 | 389,4 | 5 |
442 | 2,06 | 443,1 | 442,9 | 5 |
443 | 2,06 | 398,2 | 397,4 | 5 |
444 | 2,09 | 382,2 | 381,4 | 5 |
445 | 2,11 | 382,1 | 381,4 | 5 |
446 | 2,06 | 400,1 | 399,4 | 5 |
447 | 2,03 | 412,2 | 411,5 | 5 |
448 | 2,57 | 486,2 | 485,6 | 5 |
449 | 2,49 | 487,2 | 486,6 | 5 |
450 | 2,18 | 458,2 | 457,5 | 5 |
451 | 2,34 | 432,1 | 431,5 | 5 |
452 | 2,37 | 446,2 | 445,5 | 5 |
453 | 2,50 | 466,1 | 465,9 | 5 |
454 | 2,38 | 462,1 | 461,5 | 5 |
455 | 1,91 | 433,2 | 432,5 | 5 |
456 | 2,11 | 414,2 | 413,5 | 5 |
457 | 2,08 | 414,1 | 413,5 | 5 |
458 | 2,05 | 426,2 | 425,5 | 5 |
459 | 2,15 | 410,2 | 409,5 | 5 |
460 | 1,93 | 433,1 | 432,5 | 5 |
461 | 2,21 | 467,1 | 466,9 | 5 |
462 | 2,13 | 433,2 | 432,5 | 5 |
463 | 2,21 | 422,1 | 421,4 | 5 |
464 | 2,29 | 438,1 | 437,5 | 5 |
465 | 2,46 | 446,2 | 445,5 | 5 |
466 | 2,13 | 426,1 | 425,5 | 5 |
467 | 2,20 | 450,2 | 449,4 | 5 |
468 | 2,09 | 420,2 | 419,5 | 5 |
469 | 2,09 | 406,2 | 405,4 | 5 |
470 | 2,06 | 440,2 | 439,5 | 5 |
471 | 2,20 | 422,2 | 421,5 | 5 |
472 | 2,20 | 442,1 | 441,5 | 5 |
473 | 2,06 | 474,2 | 473,5 | 5 |
474 | 2,34 | 462,2 | 461,5 | 5 |
475 | 2,41 | 476,2 | 475,5 | 5 |
476 | 2,19 | 428,2 | 427,5 | 5 |
477 | 2,34 | 456,1 | 455,5 | 5 |
478 | 2,07 | 426,1 | 425,5 | 5 |
479 | 2,07 | 434,1 | 411,5 | 5 |
480 | 2,05 | 446,1 | 445,5 | 5 |
481 | 2,17 | 428,1 | 427,5 | 5 |
482 | 2,17 | 448,1 | 447,6 | 5 |
483 | 2,04 | 480,1 | 479,6 | 5 |
484 | 2,32 | 468,1 | 467,5 | 5 |
485 | 2,39 | 482,1 | 481,5 | 5 |
486 | 2,11 | 423,2 | 422,5 | 5 |
487 | 2,11 | 451,1 | 450,4 | 5 |
488 | 1,98 | 421,2 | 420,5 | 5 |
489 | 2,20 | 434,1 | 433,5 | 5 |
490 | 1,98 | 407,1 | 406,4 | 5 |
491 | 1,96 | 441,2 | 440,5 | 5 |
492 | 2,09 | 423,2 | 422,5 | 5 |
493 | 2,09 | 443,1 | 442,5 | 5 |
494 | 1,95 | 475,1 | 474,5 | 5 |
495 | 2,24 | 463,2 | 462,5 | 5 |
496 | 2,31 | 477,1 | 476,5 | 5 |
497 | 2,21 | 422,2 | 421,5 | 5 |
498 | 2,60 | 433,2 | 432,5 | 5 |
499 | 1,95 | 425,2 | 424,4 | 5 |
500 | 2,06 | 460,2 | 459,5 | 5 |
501 | 2,26 | 461,2 | 460,5 | 5 |
502 | 2,22 | 422,2 | 421,5 | 5 |
503 | 2,66 | 439,1 | 438,5 | 5 |
504 | 1,94 | 431,1 | 430,5 | 5 |
505 | 2,04 | 466,1 | 465,5 | 5 |
506 | 2,27 | 467,2 | 466,6 | 5 |
507 | 2,19 | 428,2 | 427,5 | 5 |
508 | 1,86 | 426,1 | 425,4 | 5 |
509 | 1,95 | 461,2 | 460,5 | 5 |
510 | 2,21 | 462,2 | 461,5 | 5 |
511 | 2,11 | 423,2 | 422,5 | 5 |
512 | 4,43 | 424,2 | 423,5 | 3 |
513 | 2,29 | 501,3 | 500,6 | 5 |
514 | 2,08 | 435,3 | 434,5 | 5 |
515 | 2,16 | 449,3 | 448,6 | 5 |
516 | 2,06 | 423,3 | 422,5 | 5 |
517 | 2,07 | 472,3 | 471,6 | 5 |
518 | 2,12 | 461,3 | 460,5 | 5 |
519 | 2,20 | 477,2 | 476,6 | 5 |
520 | 2,37 | 485,3 | 484,6 | 5 |
521 | 2,00 | 427,2 | 426,5 | 5 |
522 | 2,02 | 427,2 | 426,5 | 5 |
523 | 1,99 | 445,2 | 444,5 | 5 |
524 | 1,95 | 457,2 | 456,6 | 5 |
525 | 2,23 | 477,2 | 476,6 | 5 |
526 | 2,27 | 507,2 | 506,6 | 5 |
527 | 1,86 | 478,2 | 477,6 | 5 |
528 | 2,00 | 441,2 | 440,6 | 5 |
529 | 2,06 | 441,2 | 440,6 | 5 |
530 | 2,14 | 455,2 | 454,6 | 5 |
531 | 2,04 | 429,2 | 428,5 | 5 |
532 | 1,87 | 478,2 | 477,6 | 5 |
533 | 2,11 | 512,2 | 512,0 | 5 |
534 | 2,06 | 478,2 | 477,6 | 5 |
535 | 2,11 | 467,2 | 466,6 | 5 |
536 | 2,17 | 483,1 | 482,6 | 5 |
537 | 2,34 | 491,2 | 490,6 | 5 |
538 | 2,05 | 471,2 | 470,6 | 5 |
539 | 1,92 | 422,2 | 421,5 | 5 |
540 | 1,91 | 440,2 | 439,5 | 5 |
541 | 2,17 | 472,3 | 471,6 | 5 |
542 | 2,21 | 502,3 | 501,6 | 5 |
543 | 1,92 | 436,2 | 435,5 | 5 |
544 | 1,98 | 436,2 | 435,5 | 5 |
545 | 1,96 | 424,2 | 423,5 | 5 |
546 | 1,80 | 473,2 | 472,5 | 5 |
547 | 2,05 | 507,2 | 507,0 | 5 |
548 | 2,03 | 462,2 | 461,5 | 5 |
549 | 2,11 | 478,2 | 477,6 | 5 |
550 | 2,29 | 486,2 | 485,6 | 5 |
551 | 1,98 | 466,2 | 465,5 | 5 |
552 | 1,33 | 397,2 | 396,4 | 4 |
553 | 1,16 | 367,4 | 366,4 | 4 |
554 | 0,75 | 451,0 | 450,5 | 4 |
555 | 1,93 | 422,2 | 421,5 | 5 |
556 | 1,86 | 452,2 | 451,5 | 5 |
557 | 1,78 | 473,3 | 472,5 | 5 |
558 | 2,05 | 450,3 | 449,5 | 5 |
559 | 1,97 | 473,3 | 472,5 | 5 |
560 | 1,91 | 479,2 | 478,6 | 5 |
561 | 1,99 | 420,2 | 419,5 | 5 |
562 | 2,04 | 478,2 | 477,6 | 5 |
563 | 2,05 | 426,2 | 425,5 | 5 |
564 | 1,99 | 484,2 | 483,6 | 5 |
565 | 2,15 | 422,2 | 421,5 | 5 |
566 | 2,17 | 422,2 | 421,5 | 5 |
567 | 2,14 | 440,2 | 439,5 | 5 |
568 | 2,10 | 452,2 | 451,5 | 5 |
569 | 2,40 | 472,2 | 471,5 | 5 |
570 | 2,44 | 502,2 | 501,6 | 5 |
571 | 2,15 | 436,2 | 435,5 | 5 |
572 | 2,22 | 436,2 | 435,5 | 5 |
573 | 2,31 | 450,2 | 449,5 | 5 |
574 | 1,99 | 473,2 | 472,5 | 5 |
575 | 2,27 | 507,1 | 507,0 | 5 |
576 | 2,20 | 473,2 | 472,5 | 5 |
577 | 2,27 | 462,1 | 461,5 | 5 |
578 | 2,34 | 478,2 | 477,6 | 5 |
579 | 2,51 | 486,2 | 485,6 | 5 |
580 | 2,21 | 466,2 | 465,5 | 5 |
581 | 2,44 | 452,2 | 451,6 | 5 |
582 | 2,46 | 452,2 | 451,6 | 5 |
583 | 2,42 | 470,2 | 469,6 | 5 |
584 | 2,39 | 482,2 | 481,6 | 5 |
585 | 2,64 | 502,2 | 501,6 | 5 |
586 | 2,68 | 532,2 | 531,7 | 5 |
587 | 2,22 | 503,2 | 502,6 | 5 |
588 | 2,45 | 466,2 | 465,6 | 5 |
589 | 2,50 | 466,2 | 465,6 | 5 |
590 | 2,57 | 480,2 | 479,6 | 5 |
591 | 2,48 | 454,2 | 453,6 | 5 |
592 | 2,42 | 473,1 | 450,6 | 5 |
593 | 2,24 | 503,2 | 502,6 | 5 |
594 | 2,52 | 537,2 | 537,1 | 5 |
595 | 2,48 | 503,2 | 502,6 | 5 |
596 | 2,53 | 492,2 | 491,6 | 5 |
597 | 2,59 | 508,2 | 507,7 | 5 |
598 | 2,74 | 516,2 | 515,7 | 5 |
599 | 2,48 | 496,2 | 495,6 | 5 |
600 | 2,46 | 509,2 | 508,7 | 5 |
601 | 2,21 | 484,2 | 483,6 | 5 |
602 | 2,24 | 484,1 | 483,6 | 5 |
603 | 2,19 | 502,2 | 501,6 | 5 |
604 | 2,16 | 514,2 | 513,6 | 5 |
605 | 2,46 | 534,2 | 533,6 | 5 |
606 | 2,50 | 564,2 | 563,7 | 5 |
607 | 2,02 | 535,2 | 534,6 | 5 |
608 | 2,22 | 498,2 | 497,6 | 5 |
609 | 2,29 | 498,2 | 497,6 | 5 |
610 | 2,38 | 512,2 | 511,6 | 5 |
611 | 2,26 | 486,2 | 485,6 | 5 |
612 | 2,19 | 483,1 | 482,6 | 5 |
613 | 2,04 | 535,2 | 534,6 | 5 |
614 | 2,33 | 569,1 | 569,1 | 5 |
615 | 2,27 | 535,2 | 534,6 | 5 |
616 | 2,33 | 524,2 | 523,6 | 5 |
617 | 2,41 | 540,1 | 539,7 | 5 |
618 | 2,57 | 548,2 | 547,7 | 5 |
619 | 2,27 | 528,2 | 527,6 | 5 |
620 | 2,24 | 541,1 | 540,7 | 5 |
621 | 1,97 | 409,2 | 408,5 | 5 |
622 | 2,11 | 435,2 | 434,5 | 5 |
623 | 2,11 | 463,2 | 462,5 | 5 |
624 | 1,99 | 433,2 | 432,5 | 5 |
625 | 2,48 | 446,2 | 445,5 | 5 |
626 | 1,99 | 419,2 | 418,5 | 5 |
627 | 2,10 | 435,2 | 434,5 | 5 |
628 | 2,09 | 455,2 | 454,6 | 5 |
629 | 2,22 | 475,2 | 474,6 | 5 |
630 | 2,29 | 489,2 | 488,6 | 5 |
631 | 1,95 | 415,1 | 414,5 | 5 |
632 | 2,09 | 441,2 | 440,6 | 5 |
633 | 1,98 | 425,2 | 424,5 | 5 |
634 | 2,07 | 441,2 | 440,6 | 5 |
635 | 2,08 | 461,1 | 460,6 | 5 |
636 | 2,22 | 481,2 | 480,6 | 5 |
637 | 2,27 | 495,1 | 494,6 | 5 |
638 | 2,03 | 436,2 | 435,5 | 5 |
639 | 2,03 | 464,2 | 463,5 | 5 |
640 | 1,91 | 434,2 | 433,5 | 5 |
641 | 2,14 | 447,2 | 446,5 | 5 |
642 | 2,00 | 436,2 | 435,5 | 5 |
643 | 2,00 | 456,2 | 455,6 | 5 |
644 | 2,14 | 476,2 | 475,5 | 5 |
645 | 2,21 | 490,2 | 489,5 | 5 |
646 | 1,89 | 410,1 | 409,5 | 5 |
647 | 1,92 | 420,2 | 419,5 | 5 |
648 | 2,26 | 469,1 | 468,5 | 5 |
649 | 2,01 | 439,1 | 438,5 | 5 |
650 | 2,56 | 452,1 | 451,5 | 5 |
651 | 2,00 | 473,2 | 472,5 | 5 |
652 | 0,77 | 501,0 | 500,5 | 4 |
653 | 0,82 | 535,0 | 535,0 | 4 |
654 | 0,67 | 502,0 | 501,5 | 4 |
655 | 0,87 | 569,0 | 568,5 | 4 |
656 | 0,71 | 451,0 | 450,5 | 4 |
657 | 0,72 | 453,0 | 452,5 | 4 |
658 | 0,75 | 502,0 | 501,5 | 4 |
659 | 0,84 | 515,0 | 514,6 | 4 |
660 | 0,81 | 519,0 | 518,5 | 4 |
661 | 0,72 | 483,0 | 482,5 | 4 |
662 | 0,75 | 502,0 | 501,5 | 4 |
663 | 0,76 | 491,0 | 490,5 | 4 |
664 | 0,99 | 491,0 | 492,4 | 4 |
665 | 0,79 | 507,0 | 506,6 | 4 |
666 | 2,24 | 450,1 | 427,5 | 5 |
667 | 2,19 | 428,1 | 427,5 | 5 |
668 | 2,15 | 446,1 | 445,5 | 5 |
669 | 2,20 | 458,2 | 457,5 | 5 |
670 | 2,42 | 478,2 | 477,6 | 5 |
671 | 2,45 | 508,1 | 507,6 | 5 |
672 | 2,09 | 479,1 | 478,6 | 5 |
673 | 2,22 | 479,1 | 478,6 | 5 |
674 | 2,28 | 468,1 | 467,5 | 5 |
675 | 2,39 | 482,1 | 481,6 | 5 |
676 | 2,45 | 458,2 | 457,6 | 5 |
677 | 2,47 | 458,2 | 457,6 | 5 |
678 | 2,43 | 476,2 | 475,6 | 5 |
679 | 2,40 | 488,1 | 487,6 | 5 |
680 | 2,65 | 508,2 | 507,7 | 5 |
681 | 2,67 | 538,2 | 537,7 | 5 |
682 | 2,26 | 509,1 | 508,7 | 5 |
683 | 2,49 | 509,1 | 508,7 | 5 |
684 | 2,53 | 498,2 | 497,6 | 5 |
685 | 2,73 | 500,1 | 499,6 | 5 |
686 | 2,62 | 512,2 | 511,7 | 5 |
687 | 2,23 | 490,2 | 489,6 | 5 |
688 | 2,25 | 490,2 | 489,6 | 5 |
689 | 2,21 | 508,1 | 507,6 | 5 |
690 | 2,17 | 520,1 | 519,6 | 5 |
691 | 2,45 | 540,2 | 539,7 | 5 |
692 | 2,50 | 570,1 | 569,7 | 5 |
693 | 2,04 | 541,1 | 540,7 | 5 |
694 | 2,28 | 489,1 | 488,6 | 5 |
695 | 2,05 | 541,2 | 540,7 | 5 |
696 | 2,28 | 541,1 | 540,7 | 5 |
697 | 2,33 | 530,2 | 529,6 | 5 |
698 | 2,18 | 542,1 | 541,6 | 5 |
699 | 2,43 | 544,2 | 543,7 | 5 |
700 | 2,09 | 423,2 | 422,5 | 5 |
701 | 2,06 | 441,2 | 440,5 | 5 |
702 | 2,03 | 453,2 | 452,5 | 5 |
703 | 2,34 | 473,2 | 472,5 | 5 |
704 | 2,37 | 503,2 | 502,6 | 5 |
705 | 1,92 | 474,2 | 473,5 | 5 |
706 | 1,94 | 474,2 | 473,5 | 5 |
707 | 2,14 | 474,2 | 473,5 | 5 |
708 | 2,20 | 463,2 | 462,5 | 5 |
709 | 2,20 | 465,2 | 464,4 | 5 |
710 | 2,30 | 477,3 | 476,5 | 5 |
711 | 2,35 | 453,2 | 452,6 | 5 |
712 | 2,38 | 453,2 | 452,6 | 5 |
713 | 2,36 | 471,1 | 470,6 | 5 |
714 | 2,31 | 483,3 | 482,6 | 5 |
715 | 2,58 | 503,2 | 502,6 | 5 |
716 | 2,61 | 533,2 | 532,7 | 5 |
717 | 2,18 | 504,2 | 503,6 | 5 |
718 | 2,35 | 452,1 | 451,5 | 5 |
719 | 2,41 | 504,2 | 503,6 | 5 |
720 | 2,46 | 493,2 | 492,6 | 5 |
721 | 2,48 | 495,2 | 494,5 | 5 |
722 | 2,33 | 505,2 | 504,6 | 5 |
723 | 2,56 | 507,2 | 506,6 | 5 |
724 | 2,13 | 485,2 | 484,6 | 5 |
725 | 2,12 | 503,2 | 502,6 | 5 |
726 | 2,08 | 515,2 | 514,6 | 5 |
727 | 2,39 | 535,2 | 534,6 | 5 |
728 | 2,43 | 565,2 | 564,7 | 5 |
729 | 2,19 | 536,2 | 535,6 | 5 |
730 | 2,25 | 525,2 | 524,6 | 5 |
731 | 2,26 | 527,1 | 526,5 | 5 |
732 | 2,10 | 537,2 | 536,6 | 5 |
733 | 2,36 | 539,2 | 538,6 | 5 |
734 | 2,03 | 427,2 | 426,5 | 5 |
735 | 2,19 | 485,2 | 484,6 | 5 |
736 | 2,13 | 480,2 | 479,6 | 5 |
737 | 2,10 | 423,3 | 422,5 | 5 |
738 | 2,11 | 480,2 | 479,6 | 5 |
739 | 2,06 | 475,2 | 474,5 | 5 |
740 | 2,24 | 509,2 | 508,7 | 5 |
741 | 2,47 | 515,2 | 514,7 | 5 |
742 | 2,40 | 510,2 | 509,6 | 5 |
743 | 2,19 | 504,2 | 503,6 | 5 |
744 | 2,39 | 510,2 | 509,6 | 5 |
745 | 2,25 | 547,2 | 546,7 | 5 |
746 | 2,16 | 485,2 | 484,6 | 5 |
747 | 1,98 | 536,3 | 535,6 | 5 |
748 | 2,10 | 484,1 | 483,5 | 5 |
749 | 1,99 | 536,3 | 535,6 | 5 |
750 | 2,16 | 542,2 | 541,6 | 5 |
751 | 2,38 | 435,2 | 434,5 | 5 |
752 | 2,40 | 435,2 | 434,5 | 5 |
753 | 2,37 | 453,2 | 452,5 | 5 |
754 | 2,34 | 465,2 | 464,5 | 5 |
755 | 2,60 | 485,2 | 484,5 | 5 |
756 | 2,63 | 515,2 | 514,6 | 5 |
757 | 2,39 | 449,2 | 448,5 | 5 |
758 | 2,44 | 449,2 | 448,5 | 5 |
759 | 2,52 | 463,2 | 462,5 | 5 |
760 | 2,43 | 437,2 | 436,5 | 5 |
761 | 2,20 | 486,2 | 485,5 | 5 |
762 | 2,48 | 520,2 | 520,0 | 5 |
763 | 2,42 | 486,2 | 485,5 | 5 |
764 | 2,48 | 475,2 | 474,5 | 5 |
765 | 2,55 | 491,2 | 490,6 | 5 |
766 | 2,70 | 499,3 | 498,6 | 5 |
767 | 2,43 | 479,2 | 478,5 | 5 |
768 | 2,40 | 492,2 | 491,6 | 5 |
769 | 2,24 | 406,2 | 405,4 | 5 |
770 | 2,26 | 406,2 | 405,4 | 5 |
771 | 2,22 | 424,2 | 423,5 | 5 |
772 | 2,20 | 436,2 | 435,5 | 5 |
773 | 2,49 | 456,2 | 455,5 | 5 |
774 | 2,53 | 486,2 | 485,5 | 5 |
775 | 2,05 | 457,2 | 456,5 | 5 |
776 | 2,25 | 420,3 | 419,5 | 5 |
777 | 2,31 | 420,3 | 419,5 | 5 |
778 | 2,41 | 434,2 | 433,5 | 5 |
779 | 2,30 | 408,1 | 407,5 | 5 |
780 | 2,07 | 457,1 | 456,5 | 5 |
781 | 2,36 | 491,1 | 490,9 | 5 |
782 | 2,29 | 457,2 | 456,5 | 5 |
783 | 2,35 | 446,2 | 445,5 | 5 |
784 | 2,43 | 462,2 | 461,5 | 5 |
785 | 2,59 | 470,2 | 469,5 | 5 |
786 | 2,29 | 450,3 | 449,5 | 5 |
787 | 2,27 | 463,2 | 462,5 | 5 |
788 | 2,18 | 486,1 | 485,5 | 5 |
Биологические примеры
Пример 3
Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для ряда ветеринарных бактериальных патогенов определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.
В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения. Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC.
Результаты
Значения MIC для типичных соединений приведены ниже в таблице C.
Исследовали следующие патогены/штаммы:
Идентифицирующий код | Штамм | Номер внешнего документа | Примечания |
MH 6357 | Mannheimia haemolytica | M7/2 | Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота) |
MH 6374 | Mannheimia haemolytica | ATCC 33396 | Эталонный штамм |
MH 10720 | Mannheimia haemolytica | 154 | Полевой изолят BRD |
MH 13065 | Mannheimia haemolytica | XB0446-6003.9 | Полевой изолят BRD |
MH 13093 | Mannheimia haemolytica | XB0472-6014,1 | Полевой изолят BRD |
MH 12587 | Mannheimia haemolytica | 1071 | Полевой изолят BRD, резистентный к макролиду: erm+, E+ |
PM 6267 | Pasteurella multocida | P 2225 (L386) | Эталонный штамм (штамм инфекции мышей) |
PM 6391 | Pasteurella multocida | ATCC 43137 | Эталонный штамм |
PM 10775 | Pasteurella multocida | 080130003051 | Полевой изолят BRD |
PM 12080 | Pasteurella multocida | IV102277-0093 | Полевой изолят BRD |
Таблица C: MICs типичных соединений в мкМ | ||||||||||
C.№ | MH 6357 | MH 6374 | PM 6391 | MH 10720 | MH 13065 | MH 13093 | MH 12587 | PM 10775 | PM 12080 | PM 6267 |
2 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 1 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
103 | 0,391 | 0,195 | 0,195 | 0,2 | 0,4 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
144 | 1,563 | 0,195 | 0,098 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
164 | 0,391 | 0,781 | 0,391 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
192 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
194 | 0,2 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
195 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
196 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
203 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
205 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
243 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
245 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
256 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
257 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
258 | 0,4 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
259 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
260 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
261 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
287 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
288 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
289 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
290 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
291 | 0,2 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
292 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
299 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
301 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 |
302 | 0,4 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | 0,2 |
306 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
313 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,4 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 |
320 | 0,8 | 0,8 | NT | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
321 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 |
329 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
341 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
346 | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
359 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
NT: не исследовали
C.№ | MH 6357 | MH 6374 | PM 6391 | MH 10720 | MH 13065 | MH 13093 | MH 12587 | PM 10775 | PM 12080 | PM 6267 |
360 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
364 | 1,6 | 1,6 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
398 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | NT | 0,2 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
401 | 0,4 | 0,8 | 0,2 | NT | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
402 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | NT | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
404 | 1,6 | 1,6 | 0,4 | NT | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,8 | 0,4 |
406 | 1,6 | 1,6 | 0,2 | NT | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
407 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | NT | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
408 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
409 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | NT | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
410 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
411 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | NT | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
412 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | NT | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
413 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
415 | 0,8 | 1,6 | 0,2 | NT | 0,4 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
424 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
425 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
444 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
448 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
452 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | NT | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
453 | 1,6 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
460 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | NT | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
461 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
464 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
467 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 | NT | NT | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
468 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
469 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
472 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
474 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
475 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | NT | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
476 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
477 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
478 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,2 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
479 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
482 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
484 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | <=0,1 |
NT: не исследовали
C.№ | MH 6357 | MH 6374 | PM 6391 | MH 10720 | MH 13065 | MH 13093 | MH 12587 | PM 10775 | PM 12080 | PM 6267 | |||||||||
485 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 0,2 | 0,4 | NT | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
486 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
487 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
490 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | NT | |||||||||
495 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | NT | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
513 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | NT | 0,2 | 1,6 | |||||||||
518 | 0,8 | 0,4 | NT | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
521 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 1,6 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
522 | 1,6 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
523 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,4 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | NT | |||||||||
525 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
526 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | 0,2 | 1,6 | |||||||||
527 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
532 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
533 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
534 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
535 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
536 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
537 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
548 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 1,6 | |||||||||
549 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
552 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
553 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,2 | 1,6 | 0,8 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,8 | |||||||||
554 | 0,4 | 0,4 | NT | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | NT | <=0,1 | 0,4 | |||||||||
562 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
564 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
565 | 1,6 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
569 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
570 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
574 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
575 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
576 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
577 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
578 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
579 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 | |||||||||
581 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
NT: не исследовали
C.№ | MH 6357 | MH 6374 | PM 6391 | MH 10720 | MH 13065 | MH 13093 | MH 12587 | PM 10775 | PM 12080 | PM 6267 |
582 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
585 | 0,8 | 1,6 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
586 | 1,6 | 1,6 | 0,8 | 0,4 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 0,2 | 0,4 | 0,2 |
587 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
592 | 0,4 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | 0,8 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
593 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
594 | 1,6 | 1,6 | 0,8 | 0,4 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 0,2 | 0,8 | 0,4 |
595 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
596 | 0,4 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
597 | 0,8 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
600 | 0,8 | 1,6 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
602 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
604 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
607 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
612 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
613 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
614 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
615 | 1,6 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 1,6 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
616 | 0,8 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
617 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
620 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,2 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
623 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
626 | 0,8 | 0,4 | NT | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
633 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
635 | 1,6 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
636 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 1,6 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
637 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 1,6 | 0,8 | 1,6 | 0,2 | 0,2 | <=0,1 |
647 | 1,6 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
648 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 1,6 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
649 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,2 | <=0,1 |
651 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
652 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
654 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
735 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 |
740 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 |
742 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 |
744 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 0,4 | 0,8 | 1,6 | 1,6 | <=0,1 | 0,2 | 0,4 |
745 | 0,4 | 0,2 | <=0,1 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
751 | 0,8 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | 0,2 |
755 | 0,8 | 1,6 | 0,8 | 0,2 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 |
764 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
765 | 0,4 | 0,4 | 0,4 | <=0,1 | 0,4 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | 0,4 | <=0,1 |
788 | 0,4 | 0,8 | 0,4 | 0,2 | 0,4 | 0,4 | 1,6 | <=0,1 | <=0,1 | <=0,1 |
Пример 4
Исследование in vitro восприимчивости типичных соединений
Активность in vitro типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении (соединение 189, соединение 251, соединение 326, соединение 467, соединение 105, соединение 231, соединение 320, соединение 329), исследовали по отношению к бактериальным изолятам разных штаммов:
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяли по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.
В исследованиях использовали планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемого соединения.
Значения MIC интерпретировали в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой неворуженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения) регистрировали в качестве MIC. Результаты приведены в таблице 2.
Исследовали следующие патогены/штаммы:
Идентифицирующий код | Штамм | Номер внешнего документа | Примечания |
MH 6357 | Mannheimia haemolytica | M7/2 | Эталонный штамм (штамм инфекции крупного рогатого скота) |
MH 6374 | Mannheimia haemolytica | ATCC 33396 | Эталонный штамм |
PM 6267 | Pasteurella multocida | P 2225 (L386) | Эталонный штамм (штамм инфекции мышей) |
PM 6391 | Pasteurella multocida | ATCC 43137 | Эталонный штамм |
SA 5816 | Staphylococcus aureus | 2139 | Полевой изолят мастита |
SA 6114 | Staphylococcus aureus | ATCC 29213 | Полевой изолят BRD |
MH 10720 | Mannheimia haemolytica | 154 | Полевой изолят BRD |
MH 12180 | Mannheimia haemolytica | KLI-02944 | Полевой изолят BRD |
MH 12587 | Mannheimia haemolytica | 1071 | Полевой изолят BRD |
PM 10775 | Pasteurella multocida | 080130003051 | Полевой изолят BRD |
PM 12080 | Pasteurella multocida | IV102277-0093 | Полевой изолят BRD |
PM 14426 | Pasteurella multocida | 0006-439 | Полевой изолят BRD, резистентный к макролиду |
AB 15919 | Acinetobacter baumanii | IV369-2012 | Полевой изолят дерматита |
AB 16496 | Acinetobacter baumanii | ATCC 19606 | Эталонный штамм |
Таблица 2: MICs соединений в мкг/мл | ||||||||
Идентификационный № штамма | C.189 | C.251 | C.326 | C.467 | C.105 | C.231 | C.320 | C.329 |
MH 6357 | 0,5 | 2 | 2 | 0,125 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
MH 6374 | 0,25 | 8 | 1 | 0,063 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 |
PM 6267 | 0,5 | 1 | 2 | 0,032 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 |
PM 6391 | 0,25 | 8 | 0,5 | 0,032 | 0,063 | 0,063 | 0,032 | 0,063 |
SA 5816 | >16 | >16 | >16 | >16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 |
SA 6114 | >16 | >16 | >16 | >16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 |
MH 10720 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | ≤0,016 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,5 |
MH 12180 | 0,25 | 8 | 0,5 | 0,032 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
MH 12587 | 1 | 2 | 8 | 0,125 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
PM 10775 | ≤0,016 | 8 | 0,25 | ≤0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 |
PM 12080 | 0,063 | 0,063 | 0,125 | ≤0,016 | 0,032 | 0,063 | ≤ 0,016 | 0,032 |
PM 14426 | 0,032 | 8 | 0,063 | ≤0,016 | ≤ 0,016 | 0,032 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 |
AB 15919 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | 16 | 16 |
AB 16496 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 | > 16 |
Пример 5
Активность in vitro по отношению к бактериям, выделенным из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания, собранным в разных странах Европы
Определяют активность in vitro соединений по отношению к 20 изолятам Actinobacillus (A.) pleuropneumoniae, 20 изолятам Bordetella (B.) bronchiseptica, 20 изолятам Histophilus (H.) somni, 40 изолятам Mannheimia (M.) haemolytica и 40 изолятам Pasteurella (P.) multocida, собранным в разных странах Европы. Все бактерии выделены из дыхательных путей домашних свиней и крупного рогатого скота, страдающего от респираторного заболевания. Все изоляты эпидемиологически не связаны, поскольку получены от разных поставщиков.
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяют по методике микроразведения в бульоне в соответствии с документом CLSI VET01-A4.
В исследованиях используют планшеты для микроразведения, содержащие серии двукратных разведений исследуемых соединений.
Значения MIC интерпретируют в соответствии с документами CLSI VET01-S3. Наименьшую концентрацию соединения, при которой невооруженным глазом не обнаруживали видимый рост (т. е. отсутствие помутнения), регистрируют в качестве MIC. MIC50 и MIC90 означает концентрацию, при котором подавляются не менее 50% или 90% изолятов.
Исследовали следующие соединения: 105, 231, 320 и 329 (в таблице C.105, C.231, C.320 и C.329) и 189, 251, 326 и 467 (в таблице C.189, C.251, C.326 и C.467). Результаты приведены в таблице 3.
Результаты
Таблица 3: MIC50 и MIC90 исследуемых соединений в мкг/мл | |||||||||
Соединение Штамм |
C.105 | C.231 | C.320 | C.329 | C.189 | C.251 | C.326 | C.467 | |
A. pleuropneumoniae | |||||||||
MIC50 | 0,125 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 1 | 0,032 | |
MIC90 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 2 | 0,063 | |
B. bronchiseptica | |||||||||
MIC50 | 16 | > 16 | 2 | 2 | > 16 | > 16 | > 16 | 2 | |
MIC90 | 16 | > 16 | 2 | 4 | > 16 | > 16 | > 16 | 2 | |
H. somni | |||||||||
MIC50 | 0,063 | 0,125 | 0,063 | 0,25 | 0,032 | 0,125 | 0,25 | ≤ 0,016 | |
MIC90 | 0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,063 | 0,25 | 0,5 | ≤ 0,016 | |
M. haemolytica | |||||||||
MIC50 | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 1 | 1 | 0,032 | |
MIC90 | 0,5 | 1 | 0,5 | 1 | 0,5 | 1 | 2 | 0,063 | |
P. multocida | |||||||||
MIC50 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | ≤ 0,016 | 0,032 | 0,032 | 0,063 | 0,063 | ≤ 0,016 | |
MIC90 | 0,032 | 0,063 | 0,032 | 0,032 | 0,063 | 0,125 | 0,125 | ≤ 0,016 |
Пример 6
Активность in vitro по отношению к Haemophilus parasuis, выделенным из дыхательных путей домашних свиней, страдающих от респираторного заболевания
Определяют активность in vitro 3 типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к 15 изолятам H. parasuis. Все штаммы выделены из дыхательных путей домашних свиней в разных странах Европы.
Значения MICs для всех изолятов определяют путем использования методики разведения на агаре в соответствии с документом CLSI VET01-A4 [1] со следующими изменениями: основу агара GC используют вместо основы агара Мюллера-Хинтона для приготовления планшетов для разведения на агаре.
Результаты интерпретируют в соответствии с документом VET01-S3. MIC означает наименьшую концентрацию противомикробного средства, при которой полностью подавляется образование колоний, независимо от того, приводит ли инокулят к образованию одной колонии или к слабому помутнению. Результаты приведены в таблице 4.
Результаты:
Таблица 4: MIC50 и MIC90 исследуемых соединений в мкг/мл | |||
Соединение Штамм |
C.320 | C.329 | C.467 |
Haemophilus parasuis | |||
MIC50 | 2 | 2 | 0,125 |
MIC90 | 4 | 4 | 0,25 |
Пример 7
Определение эффективности in vivo в модели септицемии на мышах при введении Pasteurella multocida
Задачей этого исследования являлось определение эффективности in vivo антибиотиков после подкожного (SC) введения Pasteurella (P.) multocida в модели септицемии на мышах.
Материалы и методики
Мыши BALB/c разделяли на группы, состоящие из 6 мышей. Мышей всех групп (исключая мышей неинфицированной контрольной группы) инфицировали внутрибрюшинно (IP) с помощью 3,2×102 КОЕ (колониеобразующих единиц) P. multocida L386, Серотип A:14, вводимых одному животному в 0,2 мл PBS.
Мыши неинфицированной контрольной группы получали 0,2 мл стерильного забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) внутрибрюшинно.
Через 1 ч после инфицирования мышей лечили подкожно с помощью 10 мг/кг массы тела 1 мг/мл раствора соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в 10% растворе Captisol® в PBS. Мышей отрицательной контрольной группы лечили SC с помощью 0,2 мл только галенового разбавителя. В положительной контрольной группе используют энрофлоксацин в имеющемся в продаже препарате для использования в ветеринарии (Baytril® 2,5%, Bayer Animal Health), который разбавляли с помощью физиологического раствора для инъекции до концентрации, равной 1 мг/мл, и вводили в дозе, равной 10 мг/кг массы тела. Наблюдали за клиническим развитием инфекции во времени.
Выживаемость мышей регистрировали в конце фазы (D+2) животного. В этот момент времени всех оставшихся мышей умерщвляли. У всех животных этого исследования для количественного повторного выделения бактерий брали образцы ткани печени.
Результаты:
"Выживаемость мышей" указывает количество животных (×/6), которые выжили в конце фазы (D+2) in vivo.
"Бактериологически излеченное" указывает, что бактерии повторно не выделялись из ткани печени (LOQ=100 КОЕ/г ткани). В приведенной ниже таблице 5-1 представлены результаты для типичных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Таблица 5-1: | ||||||||
Количество выживших животных | Количество бактериологически излеченных животных | |||||||
4 из 6 | 5 из 6 | 6 из 6 | 2 из 6 | 3 из 6 | 4 из 6 | 5 из 6 | 6 из 6 | |
Идентификационный № соединения | C.5 | C.5 | ||||||
C.103 | C.103 | |||||||
C.105 | C.105 | |||||||
C.189 | C. 189 | |||||||
C.192 | C.192 | |||||||
C.197 | C.197 | |||||||
C.231 | C.231 | |||||||
C.245 | C.245 | |||||||
C.247 | C.247 | |||||||
C.251 | C.251 | |||||||
C.329 | C.329 | |||||||
C. 364 | C.364 | |||||||
C.258 | C.258 | |||||||
C. 259 | C.259 | |||||||
C.320 | C.320 | |||||||
C.326 | C.326 | |||||||
Количество выживших животных | Количество бактериологически излеченных животных | |||||||
4 из 6 | 5 из 6 | 6 из 6 | 2 из 6 | 3 из 6 | 4 из 6 | 5 из 6 | 6 из 6 | |
C.327 | C.327 | |||||||
C.360 | C.360 | |||||||
C.412 | C.412 | |||||||
C.413 | C.413 | |||||||
C.415 | C.415 | |||||||
C.467 | C.467 | |||||||
C. 469 | C.469 | |||||||
C.521 | C.521 | |||||||
C.522 | C.522 | |||||||
C.552 | C.552 | |||||||
C.553 | C.553 | |||||||
C.518 | C.518 | |||||||
C.500 | C.500 | |||||||
C.582 | C.582 | |||||||
C.583 | C.583 | |||||||
C.601 | C.601 | |||||||
C.602 | ||||||||
C.605 | C.605 | |||||||
C.613 | C.613 | |||||||
C.615 | C.615 | |||||||
C.616 | C.616 | |||||||
C.620 | C.620 | |||||||
C.607 | C.607 | |||||||
C.668 | C.668 | |||||||
C.687 | C.687 | |||||||
C.689 | C.689 | |||||||
C.695 | C.695 |
Пример 8
Противоинфекционная эффективность подкожного лечения от Mannheimia haemolytica в модели инфекции легкого крупного рогатого скота
Материалы и методики
15 Черно-пестрых бычков крупного рогатого скота Holstein в возрасте примерно 4 месяцев случайным образом распределяют в исследуемые группы с одинаковым распределением масс тела. Масса животного равна примерно 98-133,5 кг в D-1.
Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 3×109 КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.
Штамм | Номер документа | Серотип | Идентифицирующий код | Происхождение/описание |
M. haemolytica | M7/2 | A:1 | 6357 | Изолят крупного рогатого скота, Великобритания |
Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем подкожного (SC) введения соединения 329 в 30% (мас./об.) водном растворе Captisol® для инъекции в дозе, равной 10 мг/кг BW (масса тела).
Дозу соответствующего объема вводят путем инъекции сбоку в разные стороны грудной стенки. Вводимые путем инъекции объемы, превышающие 10 мл, разделяют на порцию в 10 мл, вводимую с левой стороны, и остаток вводят в разные участки с другой стороны. Животных одной контрольной группы лечат имеющимся в продаже раствором энрофлоксацина (Baytril ® 10%, Bayer Animal Health) при рекомендованной дозе, равной 10 мг/кг BW. Животных второй контрольной группы лечат галеновым разбавителем (30% (мас./об.) Captisol®, растворенного в воде) в качестве плацебо.
У животных в течение 2 дней определяют клинические параметры. Определяют потребление корма. У 12 животных берут индивидуальные пробы крови в следующие моменты времени: D-1 (день -1, до введения), через 30 мин, 2, 4, 6, 24 ч и в D2 (примерно 45 ч) после введения. После взятия пробы в день 2 инфицированных особей крупного рогатого скота забивают. Взвешивают легкие. Морфологически исследуют состояния легких и легочные показатели.
После вскрытия у животных, которых лечили исследуемыми соединениями, или животных положительной контрольной группы отбирают образцы жидкости эпителиальной выстилки (ELF), ткани легких и дополнительно ткани печени и ткани почек. Из каждого легкого берут 2 бактериологических мазка из левого и правого бронха.
Жидкость эпителиальной выстилки собирают путем введения стерильных полосок бумаги в расположенную ближе к хвосту бифуркацию трахеи непосредственно в мембрану бронхиальной слизистой оболочки в левый и правый бронхи и дают ей увлажняться бронхиальной жидкостью. Полоску бумаги оставляют на месте (в бронхиальной слизистой оболочке) примерно на 1 мин и затем возвращают в пластмассовый контейнер.
Отбирают 2 образца каждого легкого путем клипирования по меньшей мере в двух положениях, одном из морфологически неизмененной ткани, одном с края патоморфологически измененных участков.
В образцах плазмы, ELF, ткани легкого и дополнительных образцах ткани по методике HPLC-MS/MS определяют концентрации соединения 329 и энрофлоксацина/ципрофлоксацина соответственно.
Результаты
До инфицирования ни у одного теленка не обнаруживались клинические симптомы какого-либо инфекционного заболевания. После инфицирования и введения исследуемых соединений 3 животных отрицательной контрольной группе погибли до окончания запланированного срока наблюдения. У всех телят, участвующих в эксперименте, проявлялась инфекция легких Mannheimia.
Получены следующие результаты клинических наблюдений:
При рассмотрении клинических параметров "общее поведение" и "потребление корма" обнаружено, что группы животных, которых лечили соединением 329, характеризуются поведением, сравнимым с поведением животных положительной контрольной группы, которых лечили энрофлоксацином.
Таблица 6-1: Общее поведение до и после инфицирования посредством M. haemolytica | ||||||
Средство лечения | Группа животных | Общее поведение, показатель* | ||||
D 0 до полудня | D 0 после полудня | D 1 до полудня | D 1 после полудня | D 2 до полудня | ||
C.329 | C 7 | 0 | 2 | 1 | 1 | 0 |
SC 10 мг/кг | C 8 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
C 9 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
среднее значение | 0,0 | 1,3 | 0,3 | 0,7 | 0,0 | |
Энрофлоксацин | D 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
SC 10 мг/кг | D 11 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
D 12 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
среднее значение | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | |
Плацебо | E 13 | 0 | 2 | 3 | 3 | n.a. |
E 14 | 0 | 1 | 2 | 2 | n.a. | |
E 15 | 0 | 2 | 3 | 3 | n.a. | |
среднее значение | 0,0 | 1,7 | 2,7 | 2,7 | n.a. | |
*: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение. n.a.=данных нет |
Таблица 6-2: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группе | |||||
Средство лечения | Потребление корма/г | ||||
D -1 | D 0 до полудня * | D 0 после полудня | D +1 до полудня | D +1 после полудня | |
C.329 | 4800 | 470 | 1800** | 4800 | 4800 |
Энрофлоксацин | 4800 | 660 | 4800 | 4800 | 4800 |
Физиологический раствор | 4800 | 524 | 0 | 0 | 0 |
*: после инфицирования и лечения. **: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г. |
Получены следующие результаты патоморфологических исследований:
По данным вскрытия отношение масса легких/масса тела и количества повторно выделенных бактерий подтвердили начальные клинические данные. Среднее значение отношений, равное почти 1,3% для легких групп животных, которых лечили с помощью C.329, и групп животных, которых лечили энрофлоксацином, было явно больше приведенного выше равного 2,5% значения для групп животных, которых лечили с помощью плацебо.
Таблица 6-3: Масса легких и отношения масса легких/масса тела | ||||
Средство лечения | Группа животных | Масса тела [кг] | Масса легких [г] | Отношение масса легких/масса тела [%] |
C.329 | C 7 | 132,0 | 1717 | 1,30 |
SC 10 мг/кг | C 8 | 114,0 | 1549 | 1,36 |
C 9 | 112,0 | 1583 | 1,41 | |
среднее значение | 119,3 | 1616 | 1,36 | |
Энрофлоксацин | D 10 | 102,0 | 1334 | 1,31 |
SC 10 мг/кг | D 11 | 131,5 | 1765 | 1,34 |
D 12 | 118,5 | 1429 | 1,21 | |
среднее значение | 117,3 | 1509 | 1,29 | |
Плацебо | E 13 | 119,0 | 2836 | 2,38 |
E 14 | 132,5 | 3141 | 2,37 | |
E 15 | 108,0 | 2992 | 2,77 | |
среднее значение | 119,8 | 2990 | 2,51 |
Таблица 6-4: Консолидация легочной ткани и легочный показатель | |||
Средство лечения | Группа животных | Консолидация легочной ткани [%] | Легочный показатель (включая оценку в баллах* и консолидацию легочной ткани в процентах) |
C.329 | C 7 | 14,8 | 29,5 |
SC 10 мг/кг | C 8 | 21,6 | 37,7 |
C 9 | 20,9 | 32,4 | |
среднее значение | 19,1 | 33,2 | |
Энрофлоксацин | D 10 | 13,0 | 21,2 |
SC 10 мг/кг | D 11 | 10,8 | 16,9 |
D 12 | 15,3 | 20,4 | |
среднее значение | 13,0 | 19,5 | |
Плацебо | E 13 | 54,1 | 108,2 |
E 14 | 43,8 | 87,0 | |
E 15 | 59,6 | 119,1 | |
среднее значение | 52,5 | 104,8 | |
*: Показатель консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3: 0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз. |
Данные по повторному выделению бактерий приведены в таблице 6-5:
Очень незначительное среднее количество повторно выделенных бактерий для группы животных, которых лечили с помощью C.329, и группы животных, которых лечили энрофлоксацином, подтвердили сравнимую противоинфекционную эффективность этих двух соединений в модели in vivo Mannheimia для телят.
Таблица 6-5: Повторное выделение бактерий для отдельных животных | |||
Средство лечения | Группа животных | Левый бронхиальный мазок * | Правый бронхиальный мазок |
C.329 | C 7 | - | - |
SC, однократно | C 8 | - | - |
10 мг/кг | C 9 | - | - |
Энрофлоксацин | D 10 | - | - |
SC, однократно | D 11 | - | - |
10 мг/кг | D 12 | - | - |
Плацебо | E 13 | ++ | ++ |
SC | E 14 | +++ | +++ |
E 15 | +++ | +++ | |
* - отсутствие роста бактерий,+низкий, ++ умеренный, +++ сильный рост бактерий. ** Содержание M. haemolytica в этих образцах было ниже предела количественного определения. |
Аналитическое определение содержания исследуемого соединения
В собранных образцах сыворотки и ткани определяли содержание of C.329. Обнаружено, что в образцах ткани концентрации соединения были выше, чем концентрации в плазме. Установленные содержания приведены в таблице 6-6.
Таблица 6-6: Измеренные концентрации исследуемых соединений | ||||||||
Средство лечения | Группа животных | Концентрация (нг/мл) | ||||||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C.329, | C 7 | 0 | 2340 | 1930 | 1200 | 692 | 146 | 60,5 |
SC, однократно | C 8 | 0 | 1520 | 1410 | 856 | 928 | 187 | 57,4 |
10 мг/кг | C 9 | 0 | 1280 | 2330 | 1310 | 718 | 176 | 85,2 |
среднее значение | 0 | 1713 | 1890 | 1122 | 779 | 170 | 67,7 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | ||||
C 7 | 320 | 8290 | 7760 | 22800 | ||||
C 8 | 356 | 9410 | 7850 | 25500 | ||||
C 9 | 1370 | 7570 | 5130 | 17100 | ||||
среднее значение | 682 | 8423 | 6913 | 21800 |
BLQ=ниже предела количественного определения
Анализ измеренных концентраций C.329 в плазме с помощью программного обеспечения Phoenix WinNonlin Ver 6.3 привел к параметрам, приведенным в таблице 6-7.
Таблица 6-7: Фармакокинетические параметры по данным концентраций в плазме | |||||||
Средство лечения | AUClast (ч×нг/мл) | Cmax (нг/мл) | Tmax (ч) | MRTlast ** (ч) | HL_Lambda_z * (ч) | Vz_F_obs л/кг | |
C.329, SC | Среднее значение | 19434 | 2063 | 1,0 | 9,7 | 11,1 | 7,8 |
10 мг/кг | Стандартное отклонение | 542 | 471 | 0,87 | 0,65 | 0,65 | 0,21 |
* Период полувыведения, ** Среднее время удерживания до последнего измеренного значения. |
Выводы
Для однократного SC лечения с помощью 10 мг/кг BW соединения 329 в модели инфекции легких посредством M. haemolytica у телят обнаружена хорошая эффективность.
Введенное соединение 329 обнаружено в больших концентрациях в образцах плазмы и срезов ткани.
Пример 9
Противоинфекционная эффективность подкожного лечения от Mannheimia haemolytica в модели инфекции легкого крупного рогатого скота
Если не указано иное исследование проводят, как описано в примере 8.
Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 4×109 КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.
Трех животных лечат через 1 ч после инфицирования путем одной подкожной инъекции с помощью 10 мг/кг соединения 105 (обозначаемого, как C.105), F40 (80 мг/мл в 10% полоксамере 188), соединения 189 (обозначаемого, как C.189) F40 (80 мг/мл в 10% полоксамере 188) или соединения 326 (обозначаемого, как C.326) F25 (80 мг/мл в 30% Captisol).
Результаты
Получены следующие результаты клинических наблюдений: Показатели общего поведения животных до (D0 до полудня) и после инфицирования посредством M. haemolytica для разных групп животных, которых лечили, и животных контрольных групп представлены на фиг. 1: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение. Потребление корма приведено в таблице 7-1.
После вскрытия в день 2 получены следующие результаты патоморфологических исследований: После определения массы тела и массы легких рассчитывали отношение масса легких/масса тела, которые представлены на фиг. 2. Здоровое животное обладало отношением масса легких/масса тела, равным примерно 1,7 или менее. Площадь консолидированных тканей легких сопоставляли с полной площадью тканей легких и определенным легочным показателем, т. е. объединенным показателем такой доли консолидированных тканей легких и степени консолидации. Показатель степени консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3 для каждой из 8 долей легкого: 0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз. Рассчитанные степени консолидации легких и легочные показатели представлены на фиг. 3.
Средние геометрические значения (CFU/г ткани) количества повторно выделенных из ткани легких бактерий Mannheimia haemolytica представлены на фиг. 4.
Таблица 7-1: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группе | ||||||
Группа | Средство лечения | Потребление корма/г | ||||
D -1 | D 0 до полудня * | D 0 после полудня | D +1 до полудня | D +1 после полудня | ||
A | C.105 SC 10 мг/кг BW |
4800 | 4800 | 4800 | 4800 | 4800 |
B | C.189 SC 10 мг/кг BW |
4800 | 4800 | 4800 | 4800 | 4800 |
C | C.326 SC 10 мг/кг BW |
4800 | 3911 | 4800 | 4800 | 4800 |
D | Энрофлоксацин SC 10 мг/кг BW | 4800 | 4027 | 4800 | 4737 | 4800 |
E | Плацебо SC. 10 мл | 4800 | 3060 | 24 | 5 | 0 |
*: после инфицирования и лечения. **: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г. |
Аналитическое определение содержания исследуемых соединений
Таблица 7-2: Измеренные концентрации исследуемых соединений | ||||||||
Средство лечения | Группа животных | Концентрация (нг/мл) | ||||||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C.105 | A 1 | BLQ | 564 | 333 | 179 | 82,5 | 11,7 | 6,82 |
SC, однократно | A 2 | BLQ | 540 | 346 | 178 | 176 | 14,8 | 8,7 |
10 мг/кг | A 3 | BLQ | 555 | 391 | 202 | 141 | 11,9 | 6,08 |
среднее значение | / | 553 | 357 | 186 | 133 | 12,8 | 7,2 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
A 1 | BLQ | BLQ | 41,7 | 56,8 | 20,7 | |||
A 2 | BLQ | BLQ | 38,1 | 39,4 | BLQ | |||
A 3 | BLQ | BLQ | 40,4 | 42,9 | BLQ | |||
среднее значение | / | / | 40,1 | 46,4 | / | |||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C.189 | B 4 | BLQ | 916 | 465 | 433 | 339 | 31,3 | BLQ |
SC, однократно | B 5 | BLQ | 892 | 663 | 300 | 293 | 20,3 | BLQ |
10 мг/кг | B 6 | BLQ | 1350 | 788 | 430 | 289 | 21,8 | BLQ |
среднее значение | / | 1050 | 639 | 388 | 307 | 24,5 | / | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
B 4 | BLQ | BLQ | BLQ | BLQ | BLQ | |||
B 5 | BLQ | BLQ | 22,5 | BLQ | BLQ | |||
B 6 | BLQ | BLQ | BLQ | 25,1 | BLQ | |||
среднее значение | / | / | / | / | / | |||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C.326 | C 7 | BLQ | 1470 | 754 | 434 | 535 | 103 | 39,5 |
SC, однократно | C 8 | BLQ | 968 | 866 | 560 | 381 | 98,1 | BLQ |
10 мг/кг | C 9 | BLQ | 3070 | 1450 | 636 | 323 | 52,6 | 33,4 |
среднее значение | / | 1840 | 1020 | 543 | 413 | 84,6 | 24,3 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
C 7 | 426 | 3300 | 3760 | 4990 | 217 | |||
C 8 | 152 | 979 | 4310 | 3520 | 251 | |||
C 9 | 233 | 1280 | 2870 | 5720 | 169 | |||
среднее значение | 270 | 1850 | 3650 | 4740 | 212 |
Анализ измеренных концентраций в плазме с помощью программного обеспечения Phoenix WinNonlin Ver 6.3 привел к параметрам, приведенным в таблице 7-3.
Таблица 7-3: Фармакокинетические параметры по данным концентраций в плазме | ||||||||
Средство лечения | AUClast ч×нг/мл | Cmax нг/мл | Tmax ч | MRTlast ** ч | HL_Lambda_z * (ч) | Vz_F_obs Л/кг | Cl_F_obs мл/ч/кг | |
C.105, SC | Среднее значение | 3207 | 553 | 0,5 | 6,34 | 7,77 | 34,8 | 3098 |
10 мг/кг | SD | 520,8 | 12,1 | 0 | 0,36 | 0,46 | 6,85 | 530,5 |
C.189 SC | Среднее значение | 6236 | 1053 | 0,5 | 4,75 | 4,98 | 11,2 | 1565 |
10 мг/кг | SD | 455,9 | 258 | 0 | 0,44 | 0,27 | 1,12 | 115,8 |
C.326 SC | Среднее значение | 10404 | 1836 | 0,5 | 7,25 | 9,58 | 6,21 | 453,6 |
10 мг/кг | SD | 1826 | 1098 | 0 | 1,74 | 1,03 | 0,18 | 63,63 |
* Период полувыведения, SD=Стандартное отклонение, ** Среднее время удерживания до последнего измеренного значения. |
Таблица 7-4: Сводка числовых результатов | ||||
Соединение № | Путь введения | Назначенная доза (мг/кг BW) | Выживаемость (x из n)* | Бактериологическое излечивание (x из n) |
C.105 | SC, однократно | 10 | 3/3 | 0/3 |
C.189 | SC, однократно | 10 | 3/3 | 1/3 |
C.326 | SC, однократно | 10 | 3/3 | 3/3 |
* x=количество животных, n=полное количество животных в группе |
Выводы
Все 3 исследованные соединения, соединение 105, соединение 189 и соединение 326, найдены эффективными при искусственной инфекции легких у телят посредством M. haemolytica M7/2 при исследуемой дозе, равной 10 мг/кг.
Исследуемые соединения обнаружены в образцах плазмы и срезов ткани в высоких концентрациях.
Пример 10
Противоинфекционная эффективность подкожного лечения от Mannheimia haemolytica в модели инфекции легкого крупного рогатого скота
Материалы и методики
Если не указано иное, исследование проводят, как описано в клиническом примере 8.
Телят инфицируют в день 0 путем интратрахеального вливания примерно 300 мл суспензии M. haemolytica в PBS, содержащей примерно 4×109 КОЕ M. haemolytica, находящихся в поздней логарифмической фазе роста.
Через 1 ч трех животных лечат с помощью 10 мг/кг соединения 231(обозначаемого, как C.231) (80 мг/мл в 10% полоксамере 188) или 10 мг/кг или 5 мг/кг соединения 329 (обозначаемого, как C.329) (150 мг/мл в 35% Cavitron).
Результаты
Получены следующие результаты клинических наблюдений: Показатели общего поведения животных до (D0 до полудня) и после инфицирования посредством M. haemolytica для подвергающихся лечению животных разных групп и животных контрольных групп представлены на фиг. 5: 0=нормальное; 1=немного депрессивное, 2=умеренно депрессивное, 3=сильно депрессивное, 4=переход в лежачее положение. Потребление корма приведено в таблице 8-1.
После вскрытия в день 2 получены следующие результаты патоморфологических исследований: После определения массы тела и массы легких рассчитывали отношение масса легких/масса тела, которые представлены на фиг. 6. Здоровое животное обладало отношением масса легких/масса тела, равным примерно 1,7 или менее. Площадь консолидированных тканей легких сопоставляли с полной площадью тканей легких и определенным легочным показателем, т. е. объединенным показателем такой доли консолидированных тканей легких и степени консолидации. Показатель степени консолидации легких выражали в баллах от 0 до 3 для каждой из 8 долей легкого: 0 нет видимых изменений, 1 незначительные изменения цвета или уплотнение, 2 умеренное уплотнение, 3 значительное уплотнение, гепатизация, некроз. Рассчитанные степени консолидации легких и легочные показатели представлены на фиг. 7.
Средние геометрические значения (CFU/г ткани) количества повторно выделенных из ткани легких бактерий Mannheimia haemolytica представлены на фиг. 8.
Таблица 8-1: Потребление корма [г], суммарное для всех животных в группе
Группа | Средство лечения | Потребление корма/г | ||||
D -1 | D 0 до полудня * | D 0 после полудня | D +1 до полудня | D +1 после полудня | ||
A | C. 231, 10 мг/кг | 4800 | 1800** | 4800 | 4800 | 4800 |
B | C. 329, 10 мг/кг | 4800 | 1800** | 4800 | 4800 | 4800 |
C | C. 329, 5 мг/кг | 4800 | 1213 | 4800 | 4800 | 4800 |
D | Энрофлоксацин 10 мг/кг | 4800 | 1667 | 4800 | 4800 | 4800 |
E | Плацебо | 4800 | 659 | 114 | 0 | / |
*: после инфицирования и лечения. **: в этот момент времени вследствие сниженного аппетита предоставлено уменьшенное количество корма, равное 1800 г. |
Аналитическое определение содержания исследуемых соединений
Таблица 8-2: Измеренные концентрации исследуемых соединений | ||||||||
Средство лечения | Группа животных | Концентрация (нг/мл) | ||||||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C 231, | A 1 | BLQ | 1150 | 448 | 179 | 83,9 | 6,21 | BLQ |
SC, однократно | A 2 | BLQ | 1320 | 468 | 171 | 82,8 | 10,8 | 7,16 |
10 мг/кг | A 3 | BLQ | 1150 | 447 | 180 | 102 | 7,47 | 5,74 |
среднее значение | / | 1210 | 454 | 177 | 89,6 | 8,16 | 4,3 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
A 1 | BLQ | 26,6 | 48,7 | 56 | BLQ | |||
A 2 | BLQ | BLQ | 41,2 | 53,8 | 27 | |||
A 3 | BLQ | 22,4 | 66,9 | 79,3 | BLQ | |||
среднее значение | / | 16,3 | 52,3 | 63 | / | |||
Плазма | 0 ч | 0,5 ч | 2 ч | 4 ч | 6 ч | 24 ч | 48 ч | |
C 329 | B 4 | BLQ | 1160 | 476 | 310 | 210 | 69,1 | 49,3 |
SC, однократно | B 5 | BLQ | 1610 | 439 | 267 | 172 | 42,9 | 38,5 |
10 мг/кг | B 6 | BLQ | 1400 | 550 | 282 | 174 | 57,5 | 32,4 |
среднее значение | / | 1390 | 488 | 286 | 185 | 56,5 | 40,1 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
B 4 | 1090 | 2780 | 3930 | 6570 | 75,3 | |||
B 5 | 372 | 3370 | 3650 | 20800 | 68,5 | |||
B 6 | 250 | 2790 | 2730 | 4620 | 85,9 | |||
среднее значение | 571 | 2980 | 3440 | 10700 | 76,6 | |||
C.239 | C 7 | BLQ | 1140 | 327 | 146 | 110 | 32,2 | 16,1 |
SC, однократно | C 8 | BLQ | 830 | 326 | 210 | 156 | 35,1 | 18,2 |
5 мг/кг | C 9 | BLQ | 945 | 221 | 130 | 78,7 | 22,8 | 12,8 |
среднее значение | / | 972 | 291 | 162 | 115 | 30 | 15,7 | |
Ткань (48 ч) | ELF | Легкие | Печень | Почки | Мышцы | |||
C 7 | 91,8 | 1560 | 2060 | 8890 | 53,3 | |||
C 8 | 214 | 1320 | 1550 | 3990 | 45,7 | |||
C 9 | 324 | 1360 | 1740 | 4940 | 54,4 | |||
среднее значение | 210 | 1410 | 1780 | 5940 | 51,1 |
Таблица 8-3: Сводка числовых результатов | ||||
Соединение № | Путь введения | Назначенная доза (мг/кг BW) | Выживаемость (x из n)* | Бактериологическое излечивание (x из n) |
C.231 | SC, однократно | 10 | 3/3 | 2/3 |
C. 329 | SC, однократно | 10 | 3/3 | 3/3 |
C.329 | SC, однократно | 5 | 3/3 | 1/3 |
* x=количество животных, n=полное количество животных в группе |
Выводы
Соединения найдены эффективными при искусственной инфекции легких у телят посредством M. haemolytica при исследуемых дозах, равных 10 мг/кг для соединения C.231 и 10 мг/кг и 5 мг/кг для соединения C.329. Исследуемые соединения обнаружены в образцах плазмы и срезов ткани в высоких концентрациях.
Пример 11
Эффективность типичного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при стрессе в условиях, аналогичных полевым, типичных для коммерческих откормочных площадок в США
Материалы и методики
Исследовали эффективность и безопасность соединения 329 для лечения естественно возникающего респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD) в типичных для США условиях откорма при подкожном введении. Терапевтическая эффективность этих двух антибактериальных соединений сопоставлена для отрицательной контрольной группы (стерильный физиологический раствор) и положительной контрольной группы (раствор для инъекции Nuflor®).
Отлученных от матери телят крупного рогатого скота (кроссбред Angus, Charolais и Limousin) включали в исследование и разделяли на группы по 20 животных в группе для исследования. В исследование включали телят с массами тела в диапазоне от 123 до 262 кг.
Респираторное заболевание крупного рогатого скота, наблюдающееся в этом 10-дневном исследовании с естественным инфицированием, в группах для исследования находилось в диапазоне от умеренного до тяжелого и являлось типичным для коммерческих откормочных площадок в США.
Животным в день включения (день 0) один раз в день подкожно вводили соединение 329 или стерильный физиологический раствор вводили животным контрольных групп. Соединение 329 вводили по 10 мг/кг массы тела. Nuflor® вводили по 40 мг/кг массы тела. Стерильный физиологический раствор вводили по 2 мл/15 кг массы тела.
Результаты
В исследовании смертность составляла 25% для отрицательной контрольной (физиологический раствор) группы и 5% для группы животных, получавших соединение 329. В положительной контрольной группе животных, получавших Nuflor®, животные не погибали. В таблице 9-1 приведены данные по исключению животных из исследования.
Таблица 9-1: Исключение из исследования | ||||||||||||||
Группа животных, которых лечили следующим средством (a) | День исследования: | D 0 | D 1 | D 2 | D 3 | D 4 | D 5 | D 6 | D 7 | D 8 | D 9 | D 10 | Всего | Доля в % |
Физиологический раствор | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 1 | 5 | 25% | |
Nuflor® | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0% | |
C.329 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 5% |
В каждую группу включали по 20 телят.
Во всех группах средние массы тела в конце исследования были больше, чем в при включении. Средний суточный прирост массы тела, рассчитанный для каждого животного по отдельности, приводил к заключению о в среднем негативных результатах для животных отрицательной контрольной группы, которых лечили физиологическим раствором. Как показано в таблице 9-2, животные положительной контрольной группы, которых лечили с помощью Nuflor® или соединения 329, за период исследования обладали положительными средними суточными приростами массы тела.
Таблица 9-2: Средние массы тела | |||
Массы в фунтах | |||
Физиологический раствор | Nuflor® | C.329 | |
Средняя масса тела в D 0 | 406,7 | 408,7 | 401,2 |
Средняя масса тела в последний день исследования* | 411,3 | 431,7 | 406,3 |
Средний суточный прирост массы тела* | -0,6 | 2,3 | 0,5 |
*Включены массы тела и суточные приросты массы тела телят, которых исключали из исследования до D 10.
Бактериологические исследования показали опасность заражения преимущественно посредством Mannheimia haemolytica, затем Pasteurella multocida и иногда Histophilus somnus и Mycoplasma bovis при включении в день 0. Опасность заражения грамотрицательными бактериями уменьшалась при лечении во всех группах с выделением оставшихся Mycoplasma bovis.
Выводы
Эффективность соединения 329 продемонстрирована при стрессе в условиях, аналогичных полевым, типичных для коммерческих откормочных площадок в США, с индуцированием естественно возникающего респираторного заболевания домашних свиней при сопоставлении с отрицательными и положительными контрольными группами, в которых животных лечили физиологическим раствором и с помощью Nuflor® соответственно.
Claims (66)
1. Применение соединения формулы (I)
или его стереоизомера,
где A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2,
где RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный С6-арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома являются дополнительными гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов С и 1 гетероатома, выбранного из кислорода; или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, C1-6-алкилоксигруппу, -NRA3RA4-, -C(=O)-ORA5-, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, C6-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5-, -SO2RA5-, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
L отсутствует или представляет собой C1-6-алкил;
M выбран из группы, включающей С6-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C2-4-алкенил;
G выбран из группы, включающей -C≡C- и -C≡C-C≡C-;
Y представляет собой С6-арил;
X представляет собой -C(=O)-;
R1 выбран из группы, включающей H, C1-6-алкил, C(=O)R9, C(=N-OR8)R8;
где каждый алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей NR6R7, нитрогруппу, гидроксигруппу, -SR8, -SO2R8;
где R6, R7, R8 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил;
где R9 представляет собой C1-6-алкил;
R2, R3 представляют собой H;
q равно 0;
R4 представляет собой -OR8;
R5 представляет собой H,
для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis.
2. Применение по п. 1, где A выбран из группы, включающей NRA1RA2 и NO2;
где RA1, RA2 независимо выбраны из группы, включающей H, C1-6-алкил, C2-6-алкенил, C2-6-алкинил, C3-10-циклоалкил, C1-6-алкилокси-C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный С6-арилом, C1-C6-алкил, замещенный гетероарилом, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома дополнительно выбраны из группы, состоящей из S, O и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С, C1-C6-алкил, замещенный гетероциклилом, где гетероциклил представляет собой 5-6-членную моноциклическую неароматическую кольцевую систему, состоящую из 4-5 атомов углерода и 1 гетероатома, выбранного из кислорода, или
RA1, RA2 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовать насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 3 до 12 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом представляет собой N и где 0, 1 или 2 дополнительных кольцевых атома выбраны из группы, включающей N, S и O;
где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил или гетероциклическое кольцо, образованное с помощью RA1, RA2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, включающей C1-6-алкил, C3-8-циклоалкил, -NRA3RA4, атом галогена, C1-6-алкил, замещенный галогеном, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из N и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; C1-C6-алкил, замещенный С6-арилом, цианогруппу, гидроксигруппу, -SRA5, -SO2RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-алкил, замещенный гидроксигруппой;
где RA3, RA4, RA5 независимо выбраны из группы, включающей H или C1-6-алкил.
3. Применение по любому из пп. 1, 2, где A означает NRA1RA2.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где L представляет собой C1-6-алкил.
5. Применение по любому из пп. 1-4, где L выбран из группы, включающей -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2-.
6. Применение по любому из пп. 1-5, где M выбран из группы, включающей С6-арил, гетероарил, где гетероарил представляет собой циклический ароматический радикал, включающий 5-6 кольцевых атомов, где 1 кольцевой атом выбран из группы, состоящей из S, O и N; 0, 1 или 2 кольцевых атома представляют собой дополнительные гетероатомы, независимо выбранные из группы, состоящей из S и N, и остальные кольцевые атомы представляют собой атомы С; и C2-4-алкенил.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где соединением является соединение формулы (IX)
или его стереоизомер, где A, L, M, Y, X, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из пп. 1-6.
8. Применение по любому из пп. 1-7, где соединением является соединение формулы (XI)
или его стереоизомер, где A, L, M, X, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из пп. 1-7.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где соединением является соединение формулы (XVI)
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y, q, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как в любом из пп. 1-8.
10. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.
11. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.
12. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.
13. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.
14. Применение по любому из пп. 1-9, где соединением является соединение формулы
или его стереоизомер, где A, L, M, G, Y и X определены, как в любом из пп. 1-9.
15. Применение по любому из пп. 1-14, где лечением является предупреждение респираторного заболевания крупного рогатого скота.
16. Применение по любому из пп. 1-14 для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.
17. Применение по любому из пп. 1-16, где эффективная доза равна от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела животного.
18. Применение по любому из пп. 1-17, где животному вводят одну или две дозы соединения в фармацевтически приемлемом носителе.
19. Применение по любому из пп. 1-18, где композицию, содержащую соединение по пп. 1-14 и ветеринарно приемлемый носитель, вводят подкожно.
20. Применение по любому из пп. 1-14 для приготовления препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота.
21. Применение соединения по любому из пп. 1-14 для получения препарата для лечения или предупреждения респираторного заболевания домашних свиней.
22. Способ лечения или предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота или респираторного заболевания домашних свиней, связанного с бактериальными возбудителями Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni или Mycoplasma bovis, включающий введение животному соединения по любому из пп. 1-14.
23. Способ лечения или предупреждения по п. 22, где эффективная доза равна от примерно 0,01 до примерно 50 мг/кг массы тела животного.
24. Способ лечения или предупреждения по п. 22 или 23, где животному вводят одну или две дозы соединения в фармацевтически приемлемом носителе.
25. Способ лечения или предупреждения по любому из пп. 22-24, где композицию, содержащую соединение по пп. 1-14 и ветеринарно приемлемый носитель, вводят подкожно.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16206843.1 | 2016-12-23 | ||
EP16206843 | 2016-12-23 | ||
PCT/EP2017/084364 WO2018115432A2 (en) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Compounds for the treatment of bovine or swine respiratory disease |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2022116472A Division RU2022116472A (ru) | 2016-12-23 | 2017-12-22 | Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019122995A RU2019122995A (ru) | 2021-01-25 |
RU2019122995A3 RU2019122995A3 (ru) | 2021-03-31 |
RU2775529C2 true RU2775529C2 (ru) | 2022-07-04 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013170030A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
RU2012149216A (ru) * | 2010-04-20 | 2014-05-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое производное гидроксамовой кислоты |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2012149216A (ru) * | 2010-04-20 | 2014-05-27 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новое производное гидроксамовой кислоты |
WO2013170030A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
C.-J. LEE ET AL. Structural Basis of the Promiscuous Inhibitor Susceptibility of Escherichia coli LpxC, ACS CHEMICAL BIOLOGY, 2014, vol. 9, no. 1, pp. 237-246. A. W. BARB ET AL. Inhibition of lipid A biosynthesis as the primary mechanism of CHIR-090 antibiotic activity in Escherichia coli, BIOCHEMISTRY, 2007, vol. 46, no. 12, pp. 3793-3802. M. TITECAT ET AL. High susceptibility of MDR and XDR Gram-negative pahtogens to biphenyl-diacetylene-based difluoromethyl-allo-threony-hydroxamate LpxC inhibitors, JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, 2016, vol. 71, pp. 2874-2882. H. KURASAKI ET AL. LpxC Inhibitors: Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Oxazolidinones as Gram-negative Antibacterial Agents, ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2016, vol. 7, no. 6, pp. 623-628. X. LIANG ET AL. Synthesis, Structure, and Antibiotic Activity of Aryl-Substituted LpxC Inhibitors, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 2013, vol. 56, no. 17, pp. 6954-6966. * |
N. GAO ET AL. Overexpression of Pseudomonas aeruginosa LpxC with its inhibitors in an acrB-deficient Escherichia coli strain, PROTEIN EXPRESSION AND PURIFICATION, 2014, vol. 104, pp. 57-64. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230000813A1 (en) | Compound for the treatment of bovine or swine respiratory disease | |
AU2022201042B2 (en) | Compounds useful for treating a Mannheimia haemolytica or Histophilus somni infection | |
CA1273579A (en) | Bactericidal formulations for use in the area of veterinary medicine | |
RU2775529C2 (ru) | Соединения, применимые для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота или свиней | |
AU2019296380B2 (en) | Compounds for the treatment of bovine or swine respiratory disease | |
RU2781450C2 (ru) | Соединения, применимые для лечения инфекции pasteurella multocida или mannheimia haemolytica | |
AU2019296376B2 (en) | Compounds useful for the treatment of infection with mannheimia haemolytica or histophilus somni | |
BR122024005157A2 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
CN103998419A (zh) | 新型苯丙醇抗菌药 | |
JP2019502727A (ja) | Pa−ilおよび/またはpa−iilレクチンの糖模倣体阻害剤 |