JP2004523479A - 多糖の肺送達に関する方法および産物 - Google Patents
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Abstract
Description
(本発明の分野)
本発明は、多糖の肺送達に関連する方法および産物に関連する。特に、未処方および処方多糖の両方を送達する方法および産物を記載する。
【0002】
(本発明の背景)
医学における最近の進歩は、薬剤送達のいくつかの代替方法を産生した。以前には注射可能な形態でのみ利用可能であった薬剤が、現在は経口錠剤またはカプセル、徐放性デバイス、および経皮パッチのようなより侵襲的でない形態で利用可能である。しかし、これらの進歩の多くは、タンパク質に基づく、または小分子薬剤で起こった。治療または予防目的の多糖類の送達は、依然としていくつかの問題と関連する。
【0003】
多くの場合、薬剤の経口送達が好ましい。しかし、胃腸管における多糖の迅速な代謝が、その経口投与を妨げてきた。薬剤の肺送達も、肺胞における大きな血管表面領域のために、好ましい薬剤投与経路であると提案された。豊富な毛細血管床と空気との間の薄い障壁は、非常に高い血流速度とあわせて、肺の肺胞を最も望ましい薬剤送達部位の1つにする。タンパク質に基づく薬剤の肺送達は非常に成功した。しかし、研究者は30年以上、ヘパリンのような多糖を肺送達によって投与しようと試みてきたが、あまり成功しなかった。例えば、従来の液体エアロゾルスプレーまたは滴下によるヘパリンの送達は、その肺深部への低い浸透およびその結果の低い薬物動態学的能力のために、限られた成功しか収めなかった。液体ヘパリンとして吸入した場合、意味のある薬理学的効果を産生するために、非常に高い投与量のヘパリンが必要である。
【0004】
ヘパリンのような天然多糖は、異なる分子量(MW)を有する多くの鎖を含む、多分散性混合物であり、そしてそうであるので、これら化合物の薬物動態は複雑である。例えば、ヘパリンの抗凝固反応は、投与量の増加に伴って、強度および期間が不釣合いに増加する。結果として、ヘパリンの最も一般的なそして主要な副作用である、潜在的に危険な出血の発生を最低限にするために、多くの場合ヘパリンの抗凝固反応を密接にモニターしなければならない。ヘパリンは単一の化学的存在ではなく、そしてその性質は多くの病態生理学的因子によって決定されるので、その薬物動態学的パラメーターは、異なる個人の間でかなり変動し、そして従って各特定の個人に関して投与量の調整が必要である。副作用の頻度は、投与経路に関係する。リスクは、皮下経路(4.1%)よりも間欠性(14.2%)注入および持続性(6.8%)注入でより高い。
【0005】
(本発明の概要)
本発明は、多糖類を予防および治療目的で送達する改善した方法および産物に関連する。本発明は、いくつかの局面において、乾燥エアロゾル形態、処方または未処方形態における多糖の肺投与は、局所または全身性の多糖の非常に迅速および効率的な送達を引き起こすという驚くべき発見に基づく。過去にヘパリンのような多糖を吸入によって送達する多くの試みがなされてきた。一般的に、これらの試みは失敗であった。ヘパリンが液体エアロゾルで送達された場合、血液に吸収されるヘパリンの量は非常に低いということが証明されている。多糖をすぐれた結果(迅速な吸収および高い生物学的利用能を含む)を有する乾燥エアロゾルで肺送達によって投与して、有意な治療的有用性を生じることができるということが、本発明によって発見された。
【0006】
従って、いくつかの局面において、本発明は、未処方乾燥粉末で患者に多糖類を送達する方法である。例えば、患者の肺組織に未処方乾燥多糖粒子を、治療的効果を産生するのに有効な量で投与することによって、治療的効果を産生する方法が提供される。ここで未処方乾燥多糖粒子は、1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有する。
【0007】
他の局面において、本発明は、患者の肺組織に未処方乾燥多糖粒子を投与することによって、少なくとも5%、そして好ましくは少なくとも10%の多糖を気道下部へ送達する方法である。ここで、未処方乾燥多糖類粒子は1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有し、そして投与された多糖類の少なくとも5%、または10%は気道下部へ送達される。
【0008】
さらに別の局面において、本発明は、患者の肺組織に未処方乾燥多糖粒子を投与することによって、患者に全身的に多糖を送達する方法である。ここで、未処方乾燥多糖粒子は1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有する。
【0009】
その方法で有用な多糖は、予防的または治療的有用性を有する、あらゆる型の多糖である。1つの実施態様において、多糖は、例えばヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾ヘパリン、ヘパリン模倣物(例えばAT−III結合のような、少なくとも1つのヘパリン様機能を有する単糖、オリゴ糖、または多糖)、または未分画ヘパリン調製物のような、グリコサミノグリカンである。
【0010】
一般的に、未処方乾燥多糖粒子は、1−500ミクロン、またはその間のあらゆる整数の範囲の平均幾何学的直径を有する。いくつかの実施態様において、未処方乾燥多糖粒子は、1−50、1−200、53−106、1−5、1−20、20−53、53−75、または75−106ミクロンの平均幾何学的直径を有する。他の実施態様において、未処方乾燥多糖粒子は、1−5、5−35、1−35、35−70、35−75、または1−50ミクロンの平均空力的直径を有する。さらに他の実施態様において、未処方乾燥多糖は、0.01−0.4g/cm3または0.4g/cm3より大きなタップ密度を有する。
【0011】
送達される多糖の予防的または治療的有用性は、多糖の型および治療される患者によって変化する。例えば、いくつかの多糖は、ワクチン抗原として有用である。これらは一般的に予防目的で使用されるが、いくつかの場合には治療的にも使用され得る。グリコサミノグリカン、そして特にヘパリン様グリコサミノグリカンのような他の多糖は非常に多様な有用性を有する。グリコサミノグリカンは、凝固障害、血栓障害、心血管疾患、血管の病気、アテローム性動脈硬化症、呼吸器疾患、癌、および血管形成障害の治療および予防に有用であることが証明された。
【0012】
従って、いくつかの実施態様において、患者は凝固障害を有する、またはその危険性があり、そしてグリコサミノグリカンの治療的効果は、抗凝固または抗血栓である。他の実施態様において、グリコサミノグリカンは、例えば急性心筋梗塞、不安定狭心症、虚血性発作、および心房細動のような心血管疾患、および例えば深部静脈血栓症、卒中、および肺塞栓症のような血管の病気の治療に有用である。他の実施態様において、患者は外科的処置を受ける準備をしているか、受けているか、またはそれから回復しているか、あるいは患者は組織移植または臓器移植を受けている。外科的処置は、心肺バイパス手術、冠血管再生手術、整形外科手術、およびプロテーゼ交換手術を含むがこれに限らない。
【0013】
他の実施態様において、患者は、アテローム性動脈硬化症、呼吸器障害、癌または転移、炎症性障害、アレルギー、および/または血管形成障害を有する、またはそのリスクがある。呼吸器疾患は、喘息、気腫、成人呼吸促進症候群(ARDS)、および肺、腎臓、心臓、腸、脳、骨格筋虚血−再灌流障害を含むがこれに限らない。血管形成障害は、目の新生血管形成障害、骨粗鬆症、乾癬および関節炎を含むがこれに限らない。
【0014】
他の実施態様において、多糖はコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ペクチンまたはペクチン誘導体、AT−IIIに結合するオリゴ糖または五糖、ラミナリン、PI−88、硫酸化キチン、または他の動物由来の多糖、植物由来の多糖、微生物由来の多糖、天然多糖、合成多糖、または修飾多糖である。ペクチンおよびペクチン誘導体は、抗腫瘍適用のために有用である。
【0015】
いくつかの実施態様において、多糖が抗凝固目的で投与されるグリコサミノグリカンである場合、それは、約0.35IU/mlの抗因子Xa活性の最低治療レベルを産生するのに有効な量で投与される。
【0016】
未処方乾燥多糖は、患者によって自己投与し得る、またはヘルスケアの専門家のような他の人によって投与され得る。例えば、未処方乾燥多糖を、気管チューブによって投与し得る。
【0017】
他の局面において、本発明は、1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有する未処方乾燥グリコサミノグリカンからなる組成物である。いくつかの実施態様において、未処方乾燥多糖粒子は、1−50、1−200、53−106、1−5、1−20、20−53、53−75、または75−106ミクロンの平均幾何学的直径を有する。他の実施態様において、未処方乾燥多糖粒子は、1−5、5−35、1−35、35−70、35−75、または1−50ミクロンの平均空力的直径を有する。
【0018】
いくつかの実施態様において、グリコサミノグリカンは、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾または合成ヘパリン、ヘパリン模倣物および未分画ヘパリン調製物であり得る。
【0019】
必要に応じて、組成物は、処方乾燥グリコサミノグリカン調製物をさらに含み得る。処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンもまた、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾ヘパリン、ヘパリン模倣物、および未分画ヘパリン調製物であり得る。
【0020】
いくつかの実施態様において、処方乾燥調製物のグリコサミノグリカンは、未処方乾燥調製物のグリコサミノグリカンと同じであり、そして他の実施態様において、処方乾燥調製物のグリコサミノグリカンは、未処方乾燥調製物のグリコサミノグリカンと異なる。
【0021】
必要に応じて、処方乾燥グリコサミノグリカン調製物は、グリコサミノグリカンを徐々に放出させるポリマーを含む。従って、未処方調製物のグリコサミノグリカンは迅速に放出され、そして処方調製物のグリコサミノグリカンは時間をかけてゆっくり放出される。いくつかの実施態様において、ポリマーは、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、ポリ(D,L,−乳酸−co−グリコール酸)(PLGA)、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ(エチレンオキシド)、ポリビニル化合物、ポリビニルエーテル、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロース、および他の多糖からなるグループから選択される。他の実施態様において、処方乾燥グリコサミノグリカン調製物は、DPPC、ポリオキシエチレン−9;aurylエーテル;パルミチン酸;オレイン酸;ソルビタントリオレイン酸(Sapn85);グリコール酸塩;surfactin;poloxomer;脂肪酸ソルビタン;トリオレイン酸ソルビタン;チロキサポール;およびリン脂質のような界面活性剤を含む。
【0022】
患者の肺組織に上記で記載した組成物を投与することによって、患者にグリコサミノグリカンを送達する方法もまた、本発明によって開示される。
【0023】
他の局面において、本発明は、肺投与によって処方および未処方多糖のいずれかまたは両方を送達する方法に関連する。従って、1つの局面において本発明は、多糖を含む乾燥エアロゾルを患者の肺組織に、3および好ましくは2時間以内に多糖の最高血漿濃度を産生するのに有効な量で投与することによって、患者に多糖を迅速に送達する方法である。
【0024】
他の局面において、本発明は、多糖を含む乾燥エアロゾルを患者の肺組織に、3または好ましくは2時間以内に多糖の最高治療活性を産生するのに有効な量で投与することによって、患者に多糖を迅速に送達する方法である。いくつかの実施態様において、多糖を含む乾燥エアロゾルを、1時間半以内に多糖の最高濃度または活性を産生するのに有効な量で投与する。他の実施態様において、多糖を含む乾燥エアロゾルを、1時間または好ましくは半時間以内に多糖の最高濃度または活性を産生するのに有効な量で投与する。
【0025】
いくつかの実施態様において、多糖はグリコサミノグリカンである。グリコサミノグリカンは、低分子量ヘパリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾ヘパリン、ヘパリン模倣物、および未分画ヘパリン調製物を含むがこれに限らない。
【0026】
いくつかの実施態様において、乾燥エアロゾルは未処方乾燥多糖を含み、そして他の実施態様において、それは処方乾燥多糖調製物またはそのいくつかの組み合わせを含む。必要に応じて、乾燥エアロゾルは、DPPCのような界面活性剤に処方された乾燥多糖を含む。界面活性剤は、必要に応じて粒子表面にコートし得る、または処方中に混合し得る。
【0027】
他の実施態様において、さらなる分子を必要に応じて投与し得る。これらは、例えばタンパク質、ペプチド、核酸(例えばRNA、DNA、PNA、それらの複数鎖(multiplexes)(例えば3本鎖))、および小有機分子を含む。
【0028】
別の局面において、本発明は、多糖を含む乾燥エアロゾルを患者の肺組織に、1時間以内に多糖の少なくとも5%を血液に送達するのに有効な量で投与することによって、患者に多糖を迅速に送達する方法に関連する。いくつかの実施態様において、少なくとも5%の多糖が、1時間以内に血液中で検出可能である。他の実施態様において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%の多糖が、1時間以内に血液中に送達されるか、または検出可能である。
【0029】
他の局面において、本発明は、多糖を含む乾燥エアロゾルを患者の肺組織に、投与から1時間以内に治療的効果を産生するのに有効な量で投与することによって、迅速な治療的効果を産生する方法である。いくつかの実施態様において、乾燥エアロゾルは、投与から15分以内に治療的効果を産生するのに有効な量で投与される。さらに他の実施態様において、乾燥エアロゾルは、投与から10分以内に治療的効果を産生するのに有効な量で投与される。
【0030】
別の局面において、本発明は、ヘパリン様グリコサミノグリカンを含む粒子の乾燥エアロゾル処方を含む組成物である。ここで粒子は30ミクロンより大きな平均幾何学的直径を有する。いくつかの実施態様において、粒子は球形であり、そして他の実施態様において、粒子は非球形である。さらに他の実施態様において、粒子は多孔性であり、そして他の実施態様において、粒子は無孔性である。
【0031】
ヘパリン様グリコサミノグリカンを含む粒子の乾燥エアロゾル処方の組成物が、本発明の別の局面によって提供される。ここで粒子は5ミクロンより大きい平均空力的直径を有する。
【0032】
別の局面において、本発明は、ヘパリン様グリコサミノグリカンを含む粒子の乾燥エアロゾル処方の組成物に関連する。ここで粒子は0.4g/cm3より大きなタップ密度を有する。
【0033】
本発明のさらに他の局面によって、キットが提供される。そのキットは、多糖を含む乾燥エアロゾルを患者の気道に投与するキットであり、そして吸入装置、多糖乾燥エアロゾル粒子調製物、および検出システムを備える。多糖乾燥エアロゾル粒子は、3または好ましくは2時間以内に少なくとも5%の多糖を放出するように処方される。
【0034】
キットの1つの実施態様において、多糖は、低分子量ヘパリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾ヘパリン、ヘパリン模倣物、および未分画ヘパリン調製物のようなグリコサミノグリカンである。
【0035】
乾燥エアロゾル多糖は、処方または未処方多糖粒子調製物であり得る。乾燥多糖粒子は、1−500ミクロン、またはその間のあらゆる整数の範囲の平均幾何学的直径を有し得る。いくつかの実施態様において、粒子は1−50、1−200、53−106、1−5、1−20、20−53、53−75、または75−106ミクロンの平均幾何学的直径を有する。他の実施態様において、未処方乾燥多糖粒子は、1−5、5−35、1−35、35−70、35−75、または1−50ミクロンの平均空力的直径を有する。
【0036】
本発明の他の局面によって、処方乾燥多糖調製物および未処方乾燥多糖調製物を両方含む組成物が提供される。多糖は、必要に応じてグリコサミノグリカンであり得る。グリコサミノグリカンは、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、生体工学的に得たヘパリン、化学的修飾ヘパリン、ヘパリン模倣物、および未分画ヘパリン調製物を含むがこれに限らない。
【0037】
いくつかの実施態様において、処方乾燥調製物の多糖は、未処方乾燥調製物の多糖と同じであり、そして他の実施態様において、処方乾燥調製物の多糖は未処方乾燥調製物の多糖と異なる。
【0038】
必要に応じて、処方乾燥多糖調製物は、多糖を徐々に放出させるポリマーを含む。従って、未処方調製物の多糖は迅速に放出され、そして処方調製物の多糖は時間をかけてゆっくりと放出される。いくつかの実施態様において、ポリマーはPLA、PGA、またはPLGAであり得る。他の実施態様において、処方乾燥多糖調製物は、DPPCのような界面活性剤を含む。
【0039】
いくつかの実施態様において、処方調製物に対する未処方調製物の比は、90:10、70:30、50:50、30:70、または10:90である。
【0040】
他の局面において、本発明は、患者の肺組織に上記で記載した組成物、例えば多糖を患者に送達するための、未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物および処方乾燥グリコサミノグリカン調製物を含む乾燥エアロゾル処方を投与することによって、患者に多糖を送達する方法である。
【0041】
本発明の各制限は、本発明の様々な実施態様を含み得る。従って、あらゆる1つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の各制限は、本発明の各局面に含まれ得ることが予期される。
【0042】
(詳細な説明)
一般的に、多糖の肺内送達は、ほとんど成功しなかった。肺内送達の先行技術は、液体エアロゾル形態での投与または気管内液体滴下を含んでいた。液体エアロゾルまたは気管内液体滴下のいずれで与えても、肺内経路で送達されたヘパリンまたはLMWHのような多糖の生物学的利用能は、常にs.c.(皮下)またはi.v.(静脈内)投与によって達成されるものの10%未満である。液体ヘパリンエアロゾルとして送達された場合、ヘパリンの大部分は気道上部でさえぎられ、そして送達された投与量の10%未満のみが肺深部に到達する。従って、治療的結果を達成するためには、非常に高い投与量を投与しなければならない。もしヘパリンを通常s.c.またはi.v.投与で使用されるのと同じ投与量で投与したなら、肺送達の後、循環血中に検出可能なヘパリンは見られない。s.c.投与で達成されるのと同様の循環血中ヘパリン濃度を提供するためには、8−10倍高い投与量のヘパリンが、肺内ヘパリンのために必要である。さらに、液体ヘパリンの肺内送達後の、肺からのヘパリンの吸収速度は、s.c.投与のものより非常に遅い。tmax(最高活性に達する時間)は典型的には、肺内送達から5時間後に観察される。かなりの量のヘパリンが、吸入の何時間も後に肺に残存していることが観察された。さらに、ヘパリンの肺内送達後に密接な投与量−反応関係は観察されなかった。肺内ヘパリンの薬物動態においてかなりの変動が報告され、ヘパリンに関連する副作用のリスクのために、この送達経路は危険であり得ることを示唆した。
【0043】
多糖の肺送達に関連するいくつかの問題が存在する。まず、気道上部を毛細血管循環と隔てる複数の膜構造の存在が、低い吸収を引き起こし得る。これらの脂質膜構造は、高度に陰性荷電したポリマーであるヘパリンや低分子量ヘパリンのような親水性高分子に対して不浸透性である。s.c.投与のような送達経路は、多糖が毛細血管に直接接触することを可能にし、そして従ってすぐに吸収される。肺送達方法はまた、薬剤の大部分が気管または上部気道でさえぎられる結果になる。
【0044】
乾燥エアロゾル粒子調製物を用いた多糖の肺内投与は、すぐれた吸収および生物学的利用能を引き起こし、インビボにおいて有意な治療的結果を産生することが、本発明によって予期せず発見された。さらに驚くべきことに、乾燥エアロゾル粒子は、これらの結果を産生するために処方する必要さえないことが発見された。先行技術において、タンパク質が乾燥粉末として投与される場合、粒子は2つの異なる運命をたどることがよく文献に記載されている。粒子は、上部気道でさえぎられるか、または下部気道またはある場合には肺深部に送達される。上部気道において、繊毛上皮が、粒子が気道から口へと運ばれる「粘膜繊毛エスカレーター」と呼ばれる過程に寄与する。肺深部において、肺胞マクロファージが、その沈着のすぐ後に粒子を食菌する。小さい粒子(直径<5μm)は、大きい粒子よりも高い程度で食菌される。ヒト肺は、数分から数時間の範囲で、沈着エアロゾルを除去または迅速に分解し得る。粒子の直径が増すにつれて、マクロファージによる食作用は徐々に少なくなる。しかし、粒子サイズの増加はまた、口腔咽頭または鼻部(気道上部)における過剰な沈着のために、粒子(標準質量密度を有する)が気道および細葉に入る可能性を少なくする。従って、大きな粒子(直径>5μM)は、上部気道に過剰に沈着することが知られている。
【0045】
これらの教示の結果として、一般的に当該分野において、タンパク質を肺送達によって乾燥粉末として送達しなければならない場合、最大限の治療的有用性を達成するために、タンパク質をある方法で処方しなければならないと考えられる。例えば、もしタンパク質を空力的に軽く作成した乾燥粒子に処方すると、それを界面活性剤と処方して肺送達によって送達し得る(米国特許第5,855,913号)。驚くべきことに、多糖の送達は、これらの教示に固執することなく達成し得ることが、本発明によって発見された。多糖は、未処方タンパク質または他の高分子に関して予測されるものと全く異なる方法で振舞う。実施例で記載するデータは、多糖を肺吸入によって送達し得ること、そしてこの過程は粒子のサイズ(広い範囲で)、構造、有孔性、密度、形、および添加物の存在または非存在と独立していることを示す。
【0046】
多糖は、賦形剤ありまたはなしで、規定されたサイズの乾燥エアロゾル粒子として、有意に吸収され得る。従って、「多糖を含む乾燥エアロゾル」は、未処方乾燥エアロゾル多糖粒子または調製物、および処方乾燥エアロゾル多糖粒子または調製物を両方含む。本明細書中で使用される「未処方乾燥エアロゾル多糖粒子または調製物」は、1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有する乾燥粒子の形態の多糖からなり、そして担体または送達を増強する、または遅い放出を引き起こす他の賦形剤を含まない組成物をさす。未処方乾燥エアロゾル多糖粒子は、多糖の送達または吸収に影響しないことが予期される、本質的でない薬剤を含み得る。多糖の放出または吸収に影響することが知られている材料は、ポリマー材料および界面活性剤である。従って、これらの材料は両方、処方粒子において見出され得るが、未処方粒子では見出されない。しかし、未処方粒子は、粒子が少なくとも1つの治療的に活性な多糖を含む限り、ポリマー(多糖を除いて)および界面活性剤以外の化合物を含み得る。これらは、例えばタンパク質、核酸、小有機または無機分子、徐放性質を有さない担体、保存剤等を含むがこれに限らない。
【0047】
未処方(および処方)多糖粒子は、単一の多糖または複数の多糖を含み得る。従って、粒子はただ1つの多糖、ただ1つの多糖のみが治療的活性を有する1つ以上の多糖、または治療的活性を有する1つ以上の多糖を含み得る。
【0048】
「1−500ミクロンの平均幾何学的直径」を有する粒子のセットは、少なくとも50%の粒子が1−500ミクロンのサイズ範囲または1−500ミクロンに含まれる整数のあらゆる範囲に含まれる粒子のセットである。平均幾何学的直径を、日常的な方法を用いて当業者によって決定し得る。例えば、平均幾何学的直径は、それを使用して粒子サイズ、有孔性および表面構造を決定し得る、走査型電子顕微鏡(SEM)または原子間力顕微鏡(AFM)、およびcoulter multisizer II(Coulter Electronics、Luton、Beds、England)によって確立し得る。いくつかの実施態様において、粒子は、1−250、1−100、1−50、5−200、10−500、10−250、10−100、100−200、100−150、53−106、1−5、1−20、20−53、53−75、または75−106ミクロンの幾何学的サイズ分布を有する。
【0049】
未処方乾燥エアロゾル粒子を、粒子を産生するために当該分野で公知のあらゆる手段によって調製し得る。粒子を調製する1つの方法は、多糖の乾燥純粋調製物を得て、そしてそれを粉砕して粒子を産生することを含み、必要に応じて特定のサイズ範囲の粒子を選択する工程と組み合わせる。この型の方法の例を、下記の実施例で提供する。例えば、多糖を、コーヒー挽き器を用いて粒子に粉砕し、そして次いで異なるメッシュサイズのふるいを用いてサイズによって分離し得る。他の方法は、シングルまたはダブルエマルション溶媒−蒸発手順および噴霧乾燥を含む。特定のサイズの粒子を、低温粉砕(cryogrinding)によって産生し得る。これは、粒子を、例えば液体窒素を用いて−190℃のような非常な低温に冷却し、そして次いで粒子を粉砕することによって達成される。さらに、多糖を適当な溶媒(例えば水および塩化メチレンのような揮発性有機溶媒)に溶解し、そして次いで噴霧し得る(すなわち、それを高圧で小さい開口部を通す)。次いで溶媒を高温で迅速に除去し、そして粒子を回収する。この目的のために、エレクトロスプレー噴射器を使用し得る。
【0050】
平均幾何学的直径に加えて、粒子は特定の範囲の空力的直径を有し得る。1つの実施態様において、粒子は1−50ミクロンの平均空力的直径を有する。「平均空力的直径」は、粒子がその飛行中のスピードを基礎として有しているようである直径をさす。ここでそれは球状であり、そして1g/cm3の質量密度を有すると仮定される。単位質量密度(1g/cm3)を有する球状粒子の幾何学的直径は、その空力的直径と同じである。空力的直径(daer)は、粒子の幾何学的直径(d)および質量密度(ρ)と、関数:daer=dρ1/2で関連する。いくつかの実施態様において、粒子は1−5、1−35、1−75、35−75、または5−35ミクロンの平均空力的直径を有する。
【0051】
1−500μmの範囲のサイズ、多孔性または無孔性、球状または非球状、軽いまたは重い多糖粒子は、有意な吸収プロファイルと関係していた。先行技術は、これらの特徴は粒子の肺深部への送達を促進するのに決定的であると述べたが、本発明のデータは、これらの性質は肺深部への送達に決定的ではないことを示す。従って、乾燥未処方粒子は、有孔性または形のようなあらゆる物理的性質を有し得る。粒子の有孔性および形は、粒子の空力的性質に影響する。いくつかの実施態様において、粒子は空力的に軽くあり得るが、他の実施態様において、それらは重くあり得る。粒子の空力的重量は、タップ密度によって測定し得る。空力的に軽い粒子は、0.4g/cm3より少ないタップ密度を有し、そして好ましくは0.01g/cm3−0.4g/cm3の範囲のタップ密度を有する。空力的に重い粒子は、0.4g/cm3より多いタップ密度を有する。タップ密度は、粒子の質量密度をさし、それはそれが含まれ得る最小球体積でわった粒子の質量として計算される。タップ密度の測定値は、GeoPycTM(Micrometrics Instrument Corp.、Georgia)のような装置を用いて得ることができる。
【0052】
未処方多糖粒子は、非常に迅速な吸収速度およびs.c.投与のものに匹敵する排泄速度を特徴とする、独特の薬物動態を示した。粒子に対するDPPCのような賦形剤の添加は、薬物動態プロファイルを有意に変化させないようであった。従って、本発明はまた、処方乾燥エアロゾル多糖粒子の使用を含む。本明細書中で使用される「処方乾燥エアロゾル多糖粒子または調製物」は、1−500ミクロンの平均幾何学的直径を有する乾燥粒子の形態の多糖からなり、そしてさらに担体または多糖の送達を増強するまたは遅い放出を達成する他の賦形剤を含む組成物をさす。未処方多糖粒子と同様に、有孔性および形は決定的ではなかった。有孔性または無孔性、球状または非球状、軽いまたは重い粒子が、有意な吸収プロファイルと関連していた。1つの実施態様において、処方粒子は、米国特許第5,855,913号および5,985,309号において記載された性質を有するものである。これらの処方乾燥粒子は、空力学的に軽く、そして5−30ミクロンの平均幾何学的直径、0.4g/cm3より少ないタップ密度、および1−5ミクロンの空力的直径を有する。他の実施態様において、処方乾燥粒子は、米国特許第5,855,913号および5,985,309号で記載されたものと異なる性質を有するものである。例えば、本発明の処方粒子が1−5または30−500ミクロンの平均幾何学的直径、0.4g/cm3より大きなタップ密度、および/または5−75ミクロンの空力的直径を有することが可能である。
【0053】
処方粒子は、少なくとも1つの担体または賦形剤を含む。1つの実施態様において、賦形剤は界面活性剤である。本明細書中で使用される「界面活性剤」は、親水性および脂肪親和性部分を有する化合物をさし、それは2つの混合しない相間の界面と相互作用することによって、薬剤の吸収を促進する。界面活性剤は、いくつかの理由、例えば粒子の凝集の抑制、マクロファージの食作用の抑制等のために、乾燥粒子において有用である。肺サーファクタントと組み合わせた場合、DPPCのようなサーファクタントは、ヘパリンポリマーの親水性、荷電した基を隠蔽することによって、ヘパリンのような多糖の肺胞膜表面を横切る拡散を非常に促進するので、より効率的な多糖の吸収を達成し得る。界面活性剤は、当該分野で周知であり、そしてホスホグリセリド、例えばホスファチジルコリン、L−アルファ−ホスファチジルコリンジパルミトイル(DPPC)およびジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサデカノール;脂肪酸;ポリエチレングリコール(PEG);ポリオキシエチレン−9;aurylエーテル;パルミチン酸;オレイン酸;ソルビタントリオレイン酸(Span85);グリコール酸;surfactin;poloxomer;ソルビタン脂肪酸エステル;チロキサポール;リン脂質を含むがこれに限らない。界面活性剤は、粒子の中に含み得る、またはそれは粒子の表面にコートし得る。
【0054】
多糖の制御された放出も、生体適合性および生体分解性の適当な賦形剤材料で達成し得る。多糖の遅い放出を引き起こすこれらのポリマー材料は、粒子を産生するのに適当なあらゆるポリマー材料であり得、非生体腐食性(nonbioerodable)/非生体分解性および生体腐食性(bioerodable)/生体分解性ポリマーを含むがこれに限らない。そのようなポリマーは、先行技術において非常に詳しく記載された。それらは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレン酸化物、ポリアルキレンテレフタル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルピロリドン、ポリグリコライド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシエチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩、ポリ(メチルメタクリル酸)、ポリ(エチルメタクリル酸)、ポリ(ブチルメタクリル酸)、ポリ(イソブチルメタクリル酸)、ポリ(ヘキシルメタクリル酸)、ポリ(イソデシルメタクリル酸)、ポリ(ラウリルメタクリル酸)、ポリ(フェニルメタクリル酸)、ポリ(メチルアクリル酸)、ポリ(イソプロピルアクリル酸)、ポリ(イソブチルアクリル酸)、ポリ(オクタデシルアクリル酸)、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、およびコンドロイチン硫酸を含むがこれに限らない。
【0055】
好ましい非生体分解性ポリマーの例は、エチレン酢酸ビニル、ポリ(メト)アクリル酸、ポリアミド、そのコポリマーおよび混合物を含む。
【0056】
好ましい生体分解性ポリマーの例は、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリウレタン、ポリ(butic acid)、ポリ(吉草酸)、ポリ(カプロラクトン(caprolactone))、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ラクチド−co−グリコライド)およびポリ(ラクチド−co−カプロラクトン(caprolactone))のような合成ポリマー、およびアルギン酸塩およびデキストランおよびセルロースを含む他の多糖、コラーゲン、その化学的誘導体(化学基、例えばアルキル、アルキレンの置換、付加、水酸化、酸化、および当業者によって日常的に行なわれる他の修飾)、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンおよび疎水性タンパク質、そのコポリマーおよび混合物のような天然ポリマーを含む。一般的に、これらの材料は、表面または塊の侵食によって、インビボで酵素的加水分解または水への曝露のいずれかによって分解する。前述の材料を、単独で、物理的混合物(混合物)として、またはコポリマーとして使用し得る。最も好ましいポリマーはポリエステル、ポリ無水物、ポリスチレンおよびその混合物である。
【0057】
いくつかの場合には、本発明は処方および未処方多糖の組み合せを含む。その組み合せは、処方:未処方調製物のあらゆる比または割合を含み得る。例えば、組み合せは10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、または90:10の比を含み得る。比が50:50である場合、処方物は処方粒子の質量のいくらかを占める賦形剤を含むので、組み合せの処方部分における多糖の実際量は、未処方部分における多糖の実際量より少なくあり得る。相対的量も、処方:未処方粒子の相対比として計算し得る。処方:未処方粒子の相対比は、10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20、および90:10を含むがこれに限らない。組み合せ調製物の相対比が50:50である場合、調製物は、調製物中に同じ多糖の実際量を含む。
【0058】
組み合せ調製物の2つの構成成分における多糖の型は、同じまたは異なり得る。従って、処方調製物中の多糖は、未処方調製物中の多糖と同じ型であり得る、すなわち両方ともLMWHを含み得る。あるいは、多糖の型は異なり得る。例えば、未処方多糖調製物はLMWHであり得、そして処方多糖調製物はUFHであり得る。
【0059】
本発明の乾燥エアロゾル粒子を、肺組織への吸入によって投与する。本明細書中で使用される「肺組織」という用語は、気道のあらゆる組織をさし、そして他に示すところ以外は、上部および下部気道を両方含む。粒子は、加圧したパックまたは噴霧器から、適当な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いて、エアロゾルスプレー体裁の形態で簡便に送達し得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位を、測定した量を送達するバルブを提供することによって決定し得る。吸入器(inhaler)または吸入器(insufflator)で使用するためのカプセルおよびカートリッジを、粒子が処方粒子ならば、多糖およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末混合物を含むように処方し得る。投与される処方または未処方粒子に加えて、100%DPPCまたは他の界面活性剤粒子のような他の材料を、乾燥エアロゾル粒子に混合して、乾燥処方または未処方粒子の送達および分散を促進し得る。これらは処方または未処方粒子とは分離してそして区別できるが、必要に応じて送達過程のある局面を増強するために含まれる。
【0060】
乾燥エアロゾル粒子は、投与された場合、迅速に吸収されてそして迅速な局所または全身性治療的結果を産生し得る。局所治療的効果は、肺組織で起こる生物学的効果をさす。例えば、多糖がヘパリンである場合、呼吸器疾患の治療のために局所効果を産生することが望ましくあり得る。全身性効果は、肺組織の外、例えば血液中で起こる生物学的効果をさす。送達された多糖の最高活性は、3時間以内および好ましくは2時間以内に達成し得ることが発見された。いくつかの実施態様において、最高活性は、より速く、例えば半時間または10分以内に達成され得る。特に乾燥エアロゾル粒子として吸入後の、ヘパリンの驚くべき速い吸収は、迅速で簡便な非侵襲的投与が望ましい臨床状態の管理において非常に貴重であると考えられる。ヘパリン粒子、特に100%ヘパリン(UFHおよびLMWH)粒子を、不安定狭心症のような急性冠動脈症候群で、MIまたは死への発展を防ぐために使用し得る。現在、急性冠動脈症候群は、i.v.UFHまたはs.c.投与されたLMWHのいずれかによって治療される。吸入ヘパリン粒子は、LMWHのs.c.投与では達成できない、血液中の迅速な抗凝固/抗血栓状態を可能にする。i.v.UFHおよびs.c.LMWHの両方がこの目的のために使用される。吸入後のヘパリンの迅速な吸収を、続くLMWHのs.c.投与と組み合せて、抗血栓/抗凝固治療の有効性を改善し得る。あるいは、より長い生物学的半減期のために処方されたヘパリン粒子を、LMWHのs.c.投与の代わりとして使用し得る。同様なレジメを、即座の初期介入が必要である、卒中のような脳血管疾患におけるヘパリンの使用にも適応し得る。これらおよび他の治療的使用を、上記でより詳しく記載する。
【0061】
1つの実施態様において、5%の多糖が下部気道または肺深部に送達されるような量で多糖が送達される。メカニズムに拘束されないが、多糖の肺送達方法は、その方法が下部気道または肺深部肺胞表面への効率的および迅速な送達を引き起こすので、成功であったと考えられる。肺深部は、ヒトの体の臓器において見出される最も豊富な毛細血管網を有し、そして毛細血管の管腔を肺胞の空気空間から隔てている呼吸器膜は非常に薄く(≦6μm)かつ非常に透過性である。それに加えて、肺胞表面を裏打ちする液体層は、肺サーファクタントが豊富である。他の実施態様において、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、または60%が、下部気道または肺深部へ送達される。これら組織のいずれかまたは両方への送達は、多糖の効率的な吸収および高い生物学的利用能を引き起こす。
【0062】
下部気道または肺深部へ送達された多糖の量を、日常的な方法を用いて決定し得る。例えば、試験システムにおいて、吸入後示した時間間隔での動物肺洗浄を、下部気道へ送達されたヘパリンの量を決定するために使用し得る。このデータを、治療されるヒトまたは動物で起こる量と関連させ得る。あるいは、放射活性または蛍光標識のような標識を多糖に結合させ、そして吸入多糖の分布を決定するために使用し得る。下部気道または肺深部へ送達された多糖の量はまた、下部気道または肺深部または生物学的活性が起こる領域、例えば血液における多糖の存在によって起こる治療的効果の量として、または多糖の血漿中濃度として決定し得る。送達の有効性を評価するために使用するパラメーターの型は、患者の型、利用可能な装置の型、および治療または予防される疾患を含む様々な因子によって変化する。多糖の最高血漿中濃度を、経時的に血液中に存在する多糖のレベルを測定すること、そしていつ最高レベルの濃度に達するかを決定することによって決定し得る。治療的効果の量または最高血漿中活性を、日常的なアッセイを用いて同定し得る。これらの効果の型は、評価される治療的パラメーターに依存する。例えば、多糖が凝固を予防するために投与されるなら、因子Xa活性の阻害量を評価し得る。治療的抗凝固効果を産生するヘパリン様グリコサミノグリカンの最低治療的レベルは、約0.35IU/mlの抗因子Xa活性であることが知られている。HLGAGもまた、ヒト白血球エラスターゼのような酵素活性を阻害するのに有用である。一般的に、ヒト白血球エラスターゼに対するHLGAGのIC50は、1ng/mlから50μg/mlの範囲である。あるいは、HLGAGのAi値は10nMから10μMの範囲である。他の場合には、多糖がphellinus linteusから単離された多糖である場合、評価し得る生物学的活性は、細胞に媒介される免疫および体液性免疫の両方を含む。従って、これら化合物の最高生物学的活性の治療的効果を特徴付けるために、細胞に媒介される免疫または抗体産生のレベルを測定し得る。異なる多糖それぞれに関して、他のアッセイが当業者に周知である。
【0063】
従って、本発明は、多糖の肺内投与に関連する。「多糖」は、互いに連結した単糖からなるポリマーである。多くの多糖において、多糖の基本的な基礎単位は、実際二糖単位であり、それは反復または非反復であり得る。従って、多糖に関して使用される場合、単位は多糖の基本的な基礎単位をさし、そしてモノマーの基礎単位(単糖)またはダイマーの基礎単位(二糖)を含み得る。多糖は、ヘパリン様グリコサミノグリカン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、およびその誘導体またはアナログ、キチンおよびその誘導体およびアナログ、例えば6−o−硫酸化カルボキシメチルキチン、phellinus linteusから単離された免疫原性多糖、PI−88(酵母pichia holstiiの発酵によって産生された高分子量コアから精製されたphosphomannumの硫酸化から得られた、高度に硫酸化されたオリゴ糖の混合物)およびその誘導体およびアナログ、ワクチンの多糖抗原、およびカルシウムspirulan(Ca−SP、藍藻、spirulina platensisから単離された)およびその誘導体およびアナログを含むがこれに限らない。
【0064】
本明細書中で述べる方法は、ヘパリン様グリコサミノグリカン(HLGAG)に関して記載されることがあるが、本明細書中で述べる性質は、他の多糖に拡大することができ、そして請求が他に明記しなければ、その請求は治療的有用性を有するあらゆる多糖を含む。本明細書中で使用される「HLGAG」および「グリコサミノグリカン」という用語は、ヘパリン様の構造および性質を有する分子のファミリーをさして交換可能に使用される。これらの分子は、低分子量ヘパリン(LMWH)、ヘパリン、生体工学的に調製したヘパリン、化学的修飾ヘパリン、合成ヘパリン、ヘパリン模倣物、およびヘパリン硫酸を含むがこれに限らない。「生体工学的ヘパリン」という用語は、化学的に修飾された多糖の天然供給源から調製されたヘパリンを含み、そしてRaziら、Bioche.J.1995 Jul 15;309(Pt2):465−72に記載されている。化学的修飾ヘパリンは、Yatesら、Carbohydrate Res(1996)Nov 20;294:15−27に記載されており、そして当業者に公知である。合成ヘパリンは当業者に周知であり、そしてPetitou,M.ら、Bioorg Med Chem Lett.(1999)Apr 19;9(8):1161−6およびVlodavskyら、Int.J.Cancer.1999、83:424−431に記載されている。ヘパラン硫酸は、ヘパリンと同様の二糖反復を含むグリコサミノグリカンをさすが、それはより多いN−アセチル基およびより少ないN−およびO−硫酸基を含む。ヘパリン模倣物は、少なくとも1つのヘパリンの生物学的活性(すなわち、抗凝固、癌の阻害、肺障害の治療等)を有する単糖(例えばスクラルファート)、オリゴ糖、または多糖である。好ましくは、これらの分子は高度に硫酸化されている。ヘパリン模倣物は天然に存在し得るか、合成であり得るかまたは化学的に修飾され得る(Barchi,J.J.、Curr.Pharm.Des.、2000、Mar、6(4):485−501)。
【0065】
本明細書中で使用されるLMWHは、約3,000ダルトンから約8,000ダルトンの分子量を有するヘパリン調製物をさす。
【0066】
いくつかのLMWH調製物が市販されているが、LMWHはまた、例えばHLGAG分解酵素を用いてヘパリンから調製し得る。HLGAG分解酵素は、ヘパリナーゼ−I、ヘパリナーゼ−II、ヘパリナーゼ−III、D−グルクロニダーゼ、およびL−イズロニダーゼを含むがこれに限らない。Flavobacterium heparinum由来の3つのヘパリナーゼは、LMWH(5,000−8,000Da)および超低分子量ヘパリン(約3,000Da)の産生に使用されてきた酵素的ツールである。ヘパリナーゼIは、HLGAGの高度に硫酸化された領域を2−O−硫酸化ウロン酸で切断し、一方ヘパリナーゼIIは、より広い基質特異性を有し、そして2−O−硫酸化および非硫酸化ウロン酸を両方含むグリコシド結合を切断する(Ernst,S.、Langer,R.、Cooney,C.L.およびSasisekharan,R.(1995)Crit Rev Biochem Mol Biol 30、387−444)。ヘパリナーゼIIIは、ヘパリナーゼIとは反対に、HLGAGの低硫酸化領域、すなわち非硫酸化ウロン酸を含むグリコシド結合を主に切断する(Ernst,S.、Langer,R.、Cooney,C.L.およびSasisekharan,R.(1995)Crit Rev Biochem Mol Biol 30、387−444)。市販のLMWHは、enoxaparin(商標名Lovenox;Rhone−Poulenc Rorerによるclexane)、dalteparin(Fragmin、Pharmacia and Upjohn)、certoparin(Sandobarin、Novartis)、ardeparin(Normiflo、Wyeth Lederle)、nadroparin(Fraxiparine、Sanofi−Winthrop)、pharnaparin(Fluxum、Wassermann)、reviparin(Clivarin、Knoll AG)、およびtinzaparin(Innohep、Leo Laboratories、Logiparin、Novo Nordisk)を含むがこれに限らない。
【0067】
組成物を、患者に治療的に投与し得る。本明細書中で使用される場合、患者はヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、またはげっ歯類のような脊椎動物である。
【0068】
HLGAGは多くの治療的有用性を有する。本発明のHLGAG組成物を、HLGAG治療が有用な治療であると同定されたあらゆる型の状況の治療に使用し得る。従って、本発明は、HLGAG治療が有用である様々なインビトロ、インビボ、およびエキソビボ方法で有用である。例えば、HLGAG組成物は、凝固、血管形成、血栓障害、心血管疾患、血管の病気、アテローム性動脈硬化症、呼吸器障害、循環ショック、および関連する障害、アルツハイマー病の予防および治療、ならびに癌細胞の増殖および転移の阻害に有用であることが知られている。これら障害のそれぞれは、当該分野で周知であり、そして例えばHarrison’s Principles of Internal Medicine(McGraw Hill,Inc.、New York)に記載されており、それは参考文献に組み込まれる。様々な治療的方法におけるHLGAG組成物の使用は、Huang,J.およびShimamura,A.、Coagulation Disorders、12、1251−1281(1998)に記載および要約されている。
【0069】
従って、HLGAG調製物は、凝固に関連する障害の治療または予防に有用である。本明細書中で使用される「凝固に関連する障害」は、心筋または脳梗塞で見られるような、血液の組織への供給を担う血管の遮断による、組織への血液供給の中断によって起こる局所的炎症によって特徴付けられる状況をさす。凝固障害は、心血管疾患および脳虚血のような血管の病気を含むがこれに限らない。
【0070】
本発明の方法は、心血管疾患を治療するのに有用である。心血管疾患は、急性心筋梗塞、不安定狭心症、および心房細動を含むがこれに限らない。心筋梗塞は、アテローム性動脈硬化症によって前から狭窄していた冠動脈の血栓性閉塞に続く、冠血流の突然の減少と共に起こる疾患状態である。そのような損傷は、喫煙、高血圧、および脂質の蓄積のような因子によって産生または促進され得る。急性狭心症は、一過性の心筋虚血のためである。この疾患は、通常胸骨の下の重さ、圧、締め付ける、息苦しい、または窒息する感覚と関連する。症状の発現は、通常、力の行使、または感情によって起こるが、安静時に起こり得る。
【0071】
心房細動は、一般的に感情的ストレスの結果として、または手術、運動、または急性アルコール中毒の後に起こる不整脈のよくある形態である。心房細動の持続性形態は、通常心血管疾患を有する患者で起こる。心房細動は、表面ECGにおける分離したP波無しの無秩序な心房活性によって特徴付けられる。
【0072】
本発明の化合物を、心血管障害の治療に単独で、または他の治療的薬剤と組み合せて、心血管疾患のリスクを減少させるために、または心血管疾患を治療するために使用し得る。他の治療的薬剤は、抗炎症性薬剤、抗血栓薬剤、抗血小板薬剤、フィブリン溶解薬剤、脂質低下薬剤、直接トロンビン阻害剤、および糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤を含むがこれに限らない。
【0073】
抗炎症性薬剤は、アルクロフェナック、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンAcetonide;アルファアミラーゼ;Amcinafal;Amcinafide;アンフェナクナトリウム;塩酸Amiprilose;Anakinra;Anirolac;Anitrazafen;アパゾン;バルサラジドジナトリウム;ベンダザック;ベノキサプロフェン;塩酸ベンジダミン;ブロメライン;Broperamole;ブデソニド;Carprofen;Cicloprofen;Cintazone;Cliprofen;プロピオン酸クロベタゾール;酪酸クロベタゾン;Clopirac;プロピオン酸Cloticasone;酢酸Cormethasone;Cortodoxone;Deflazacort;Desonide;Desoximetasone;ジプロピオン酸デキサメタゾン;ジクロフェナクカリウム;ジクロフェナクナトリウム;二酢酸ジフロラゾン;Diflumidoneナトリウム;ジフニサル;ジフルプレドナート;Diftalone;ジメチルスルホキシド;Drocinonide;Endrysone;Enlimomab;Enolicamナトリウム;Epirizole;エトドラク;Etofenamate;フェルビナク;Fenamole;フェンブフェン;Fenclofenac;Fenclorac;Fendosal;Fenpipalone;フェンチアザク;Flazalone;Fluazacort;フルフェナム酸;Flumizole;酢酸フルニソリド;Flunixin;Flunixin Meglumine;ブチルFluocortin;酢酸フルオロメトロン;Fluquazone;フルルビプロフェン;Fluretofen;プロピオン酸フルチカゾン;Furaprofen;Furobufen;Halcinonide;プロピオン酸Halobetasol;酢酸ハロプレドン;Ibufenac;イブプロフェン;イブプロフェンアルミニウム;イブプロフェンピコノール;Ilonidap;インドメタシン;インドメタシンナトリウム;Indoprofen;Indoxole;Intrazole;酢酸Isoflupredone;Isoxepac;Isoxicam;ケトプロフェン;塩酸Lofemizole;ロルノキシカム;Loteprednol Etabonate;Meclofenamateナトリウム;Meclofenamic Acid;Meclorisone Dibutyrate;メフェナム酸;メサラミン;Meseclazone;メチルプレドニゾロンSuleptanate;Morniflumate;ナブメトン;ナプロキセン;ナプロキセンナトリウム;Naproxol;Nimazone;Olsalazineナトリウム;Orgotein;Orpanoxin;オキサプロジン;Oxyphenbutazone;塩酸Paranyline;Pentosan;ポリスルフィドナトリウム;Phenbutazoneナトリウムグリセリン酸;Pirfenidone;ピロキシカム;桂皮酸ピロキシカム;ピロキシカムOlamine;Pirprofen;Prednazate;Prifelone;Prodolic Acid;Proquazone;Proxazole;クエン酸Proxazole;Rimexolone;Romazarit;Salcolex;Salnacedin;Salsalate;サリチル酸;塩化Sanguinarium;Seclazone;Sermetacin;Sudoxicam;スリンダク;スプロフェン;Talmetacin;Talniflumate;Talosalate;Tebufelone;テニダップ;テニダップナトリウム;テノキシカム;Tesicam;Tesimide;Tetrydamine;Tiopinac;Tixocortol Pivalate;トルメチン;トルメチンナトリウム;Triclonide;Triflumidate;Zidometacin;グルココルチコイド;Zomepiracナトリウムを含む。
【0074】
脂質還元薬剤は、ゲムフィブロジル、コレスチラミン、コレスチポール、ニコチン酸、プロブコール、ロバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、シリバスタチン(cirivastatin)を含む。
【0075】
糖タンパク質IIb/IIIa受容体阻害剤は、抗体および非抗体の両方であり、そしてレオプロ(アブシキシマブ)、ラミフィバン(lamifiban)、チロフィバン(tirofiban)を含むがこれに限らない。
【0076】
抗血栓薬剤および抗血小板薬剤は、以下でより詳しく記載する。
【0077】
HLGAG調製物はまた、血管の病気を治療するのに有用である。血管の病気は、深部静脈血栓症、卒中を含む脳虚血、および肺塞栓のような疾患を含むがこれに限らない。脳虚血発作または脳虚血は、脳への血液供給が阻害された虚血状態の形態である。この脳への血液供給の中断は、血管自体の内因性遮断または閉塞、離れたところ由来の閉塞原、不適当な脳血流を引き起こす減少した灌流圧または増加した血液粘性、またはクモ膜下腔または脳内組織の破裂した血管を含む、様々な原因によって起こり得る。
【0078】
本発明の方法は、脳虚血を治療するのに有用である。脳虚血は、一過性のまたは永続的な障害を引き起こし得、そして脳虚血を経験した患者での神経学的損傷の重症度は、虚血発生の強度および期間に依存する。一過性虚血発作は、脳への血流が短い間だけ中断し、そして一時的な神経学的障害を引き起こすものであり、それは多くの場合24時間以内になくなる。TIAの症状は、顔または手足の麻痺または虚弱、明確に話すおよび/または他者の話を理解する能力の喪失、視力の喪失または不明瞭な視野、およびめまいの感覚を含む。卒中とも呼ばれる永続的な脳虚血発作は、血栓塞栓症による脳への血流のより長い中断によって起こる。卒中は、ニューロンの喪失を引き起こし、典型的には、改善し得るが完全に消散しない神経学的障害を引き起こす。血栓塞栓症発作は、血栓または塞栓による、頭蓋外または頭蓋内血管の閉塞のためである。多くの場合、卒中が血栓または塞栓によって引き起こされたか識別するのは困難であるので、「血栓塞栓症」という用語が、これらメカニズムのいずれかによって引き起こされた卒中を含んで使用される。
【0079】
乾燥粒子として吸入後の、UFHまたはLMWHのようなHLGAGの迅速な吸収は、静脈血栓塞栓症の治療において非常に貴重であり得る。UFHの静脈内投与が、経口ワルファリンと組み合せて、静脈血栓塞栓症の治療に広く使用されてきた。しかし、改善した有効性および減少したリスクのために、静脈血栓塞栓症の治療において静脈内UFHの代わりとしてLMWHがだんだん使用されるようになってきた。ヘパリン治療の有効性は、治療の最初の24時間以内に、決定的な治療レベル(0.35−0.7U/mlの抗因子Xa活性)を達成することに依存することが確認された。血栓塞栓症の初期段階で、ヘパリンの迅速な治療レベルを達成するための、ヘパリン粒子の肺内送達をまた、延長した抗血栓/抗凝固効果のためにLMWHのs.c.投与または処方ヘパリン粒子のいずれかと組み合せ得る。
【0080】
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、HLGAGを用いた急性血栓塞栓症卒中の治療に向けられる。急性卒中は、脳への血液供給の中断である虚血発生によって起こる神経学的損傷を含む医学的症候群である。
【0081】
HLGAG調製物単独、または卒中の治療のための別の治療薬と組み合せた有効な量は、卒中によって起こるインビボでの脳損傷を減少するのに十分な量である。脳損傷の減少は、本発明の治療なしに血栓塞栓卒中を経験した患者で、そうでなければ起こった脳に対する損傷のあらゆる予防である。例えば、治療前の患者のパラメーター、未治療卒中患者または血栓溶解剤単独で治療された卒中患者と比較して、より小さい梗塞サイズ、改善した領域脳血流、および減少した頭蓋内圧を含む、いくつかの生理学的パラメーターを使用して、脳損傷の減少を評価し得る。
【0082】
医薬品HLGAG調製物を、単独でまたは凝固に関連する疾患を治療する治療薬と組み合せて使用し得る。凝固に関連する疾患の治療に有用な治療薬の例は、抗凝固剤、抗血小板剤、および血栓溶解剤を含む。
【0083】
抗凝固剤は、血液成分の凝固を防止し、そして従って血餅の形成を阻害する。抗凝固剤は、ワルファリン、コウマジン(coumadin)、ジクマロール、フェンプロクーモン、アセノクマロール、エチルビスクマル酢酸(biscoumacetate)、およびインダネジオン誘導体を含むがこれに限らない。
【0084】
抗血小板薬剤は、血小板の凝集を阻害し、そして多くの場合一過性虚血発作または卒中を経験した患者で血栓塞栓発作を予防するために使用される。抗血小板薬剤は、アスピリン、チクロピジンおよびクロピドグレルのようなチエノピリジン誘導体、ジピリダモールおよびスルフィンピラゾン、およびRGD模倣物および、ヒルジンのような、しかしそれに限らない抗トロンビン薬剤も含むがこれに限らない。
【0085】
血栓溶解薬剤は、血栓塞栓発作を引き起こす血餅を溶解する。血栓溶解薬剤は、急性静脈血栓塞栓症および肺塞栓の治療に使用されており、そして当該分野で周知である(例えばHennekensら、J Am Coll Cardiol;v.25(7supp)、p.18S−22S(1995);Holmesら、J Am Coll Cardiol;v.25(7suppl)、p.10S−17S(1995)を参照のこと)。血栓溶解剤は、プラスミノーゲン、a2−抗プラスミン、ストレプトキナーゼ、antistreplase、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、およびウロキナーゼを含むがこれに限らない。本明細書中で使用される「tPA」は、天然tPAおよび組換えtPA、および天然tPAの酵素的またはフィブリン溶解活性を保持するtPAの修飾形態を含むがこれに限らない。tPAの酵素的活性は、プラスミノーゲンからプラスミンへ変換する分子の能力を評価することによって測定し得る。tPAのフィブリン溶解活性は、Carlsonら、Anal.Biochem.168、428−435(1988)によって記載された精製血餅溶解アッセイ、およびBennett.W.F.ら、1991、前出によって記載されたその修飾形態のような、当該分野で公知のあらゆるインビトロ血餅溶解活性によって決定し得る。それらの全内容はこれによって参考文献に組み込まれる。
【0086】
本明細書中で使用される肺塞栓は、肺動脈の管腔に血餅が閉じ込められ、重篤な呼吸不全を引き起こすことに関連する障害をさす。肺塞栓は、多くの場合下肢の静脈から起こる。そこで血餅が深部足静脈で形成し、そして次いで静脈循環によって肺へ運ばれる。従って、肺塞栓は多くの場合、下肢静脈の深部静脈血栓症の合併症として起こる。肺塞栓の症状は、息切れの急性発生、胸痛(呼吸によって悪化)、および速い心拍および呼吸数を含む。幾人かの個体は喀血を経験し得る。
【0087】
本発明の産物および方法はまた、アテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。ヘパリンは、様々な実験モデルにおいて、アテローム性動脈硬化症の予防に有用であることが示された。血管系の内皮への、迅速なそしてより直接的な接近のために、吸入ヘパリンはアテローム性動脈硬化症の予防に有用である。アテローム性動脈硬化症は、ほとんどの冠動脈疾患、大動脈瘤、および下肢の心房性疾患を引き起こす、および脳血管疾患に寄与すると考えられている、動脈硬化症の1つの形態である。
【0088】
迅速な吸収および変動する排泄速度のために、HLGAG粒子を、賦形剤と共にまたは無しで、外科的および透析処置のために静脈内ヘパリンの代替として使用し得る。例えば、HLGAG粒子を、手術の前に自発的吸入によって吸入し得るか、または手術前または手術中の麻酔中に、気管チューブを通して受動的に吸入し得る。外科患者、特に40才以上の患者は、深部静脈血栓症を起こす増加したリスクを有する。従って、外科的処置に関連する血栓症の発生を予防するための、HLGAG粒子の使用が企図される。心肺バイパス手術、冠血管再生手術、整形外科手術、プロテーゼ交換手術、および腹部手術のような一般的な外科的処置に加えて、本方法はまた組織または臓器移植処置を受ける患者において有用である。
【0089】
それに加えて、ヘパリンは抗炎症性および抗アレルギー性質を有することが知られているので、乾燥エアロゾルヘパリンの肺吸入は、喘息、アレルギー、気腫、成人呼吸促進症候群(ARDS)、肺再灌流障害、肺、腎臓、心臓および消化管の虚血−再灌流障害、肺腫瘍増殖および転移のような呼吸器疾患の治療において有用である。ヘパリンはまた、エラスターゼおよび腫瘍増殖および転移の阻害剤としてよく確立されている。我々は、乾燥エアロゾルヘパリン粒子は、急性肺気腫モデルにおいて、エラスターゼ誘発肺障害を阻害し得ることを示した。喘息は、炎症、気道の狭窄、および吸入物質に対する気道の増加した反応性を特徴とする、呼吸器系の障害である。喘息は多くの場合、それだけではないが、アトピーまたはアレルギー症状と関連する。喘息はまた、運動誘導喘息、気管支刺激物質(bronchostimulants)に対する気管支収縮反応、遅延型過敏症、自己免疫脳脊髄炎、および関連する疾患を含み得る。アレルギーは、一般的にアレルゲンに対して産生されたIgE抗体によって起こる。気腫は、肺胞中隔の破壊を伴う末端細気管支遠位の空間の膨張である。気腫は、エラスターゼ誘発肺損傷によって発生する。ヘパリンは、このエラスターゼ誘発損傷を阻害し得る。成人呼吸促進症候群は、重篤な心房性低酸素血症を伴う、多様な観念の多くの急性緩和(defuse)浸透性肺障害を含む用語である。ARDSの最もよくある原因の1つは、敗血症である。HLGAGによって治療可能な他の型の炎症性疾患は、難治性潰瘍性大腸炎、非特異的潰瘍性大腸炎、および間質性膀胱炎である。
【0090】
1つの実施態様において、HLGAG調製物を、血管形成を阻害するために使用する。血管形成を阻害するのに有効な量のHLGAG調製物を、その治療が必要な患者に投与する。本明細書中で使用される血管形成は、新規血管の不適当な形成である。「血管形成」は多くの場合、内皮細胞が内皮に対して分裂促進性の増殖因子のグループを分泌する場合に腫瘍で起こり、内皮細胞の伸長および増殖を引き起こし、それが新規血管の産生を引き起こす。血管形成分裂促進物質のいくつかは、内皮細胞増殖因子に関連するヘパリン結合ペプチドである。血管形成の阻害は、動物モデルにおいて腫瘍の退縮を引き起こし得、治療的抗癌剤としての使用を示唆する。血管形成を阻害するのに有効な量は、腫瘍内に成長する血管の数を減少させるのに十分な、HLGAG調製物の量である。この量を、腫瘍および血管形成の動物モデルにおいて評価し得、それらの多くは当該分野で公知である。血管形成障害は、眼の新生血管形成障害、骨粗鬆症、乾癬、および関節炎を含むがこれに限らない。
【0091】
HLGAG調製物はまた、眼疾患に関連する新血管新生を阻害するのに有用である。別の実施態様において、HLGAG調製物を、乾癬を治療するために投与する。乾癬は、慢性炎症によって起こるよくある皮膚疾患である。
【0092】
HLGAGを含む組成物はまた、癌細胞増殖および転移を阻害し得る。従って、本発明の方法は、患者において腫瘍細胞の増殖または転移を治療および/または予防するのに有用である。本明細書中で使用される「予防する」および「予防」という用語は、生物学的効果、例えば血管形成または癌または腫瘍細胞の増殖または転移を完全にまたは部分的に阻害すること、および生物学的効果、例えば血管形成または癌または腫瘍細胞の増殖または転移の増加を阻害することをさす。
【0093】
癌は、悪性または非悪性癌であり得る。癌または腫瘍は、胆管癌;脳の癌;乳癌;子宮頸癌;絨毛癌;結腸癌;子宮内膜癌;食道癌;胃癌;上皮内新生物;リンパ腫;肝臓癌;肺癌(例えば小細胞および非小細胞);黒色腫;神経芽腫;口腔癌;卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;直腸癌;肉腫;皮膚癌;精巣癌;甲状腺癌;および腎臓癌;ならびに他の癌腫および肉腫を含むがこれに限らない。
【0094】
治療の必要がある患者は、癌を発現する高い可能性を有する患者であり得る。これらの患者は、例えばその存在が癌を発現するより高い可能性と相関関係を有することが示された遺伝的異常を有する患者、およびタバコ、アスベスト、または他の化学的毒物のような癌を引き起こす薬剤に曝露された患者、または以前に癌の治療を受けてそして見かけの緩解にある患者を含む。
【0095】
多糖の有効な量を、そのような治療が必要な患者に投与する。有効な量は、望ましい生物学的効果を引き起こす量である。望ましい生物学的効果は、投与される多糖の型および予防または治療される疾患の型のような因子に依存する。例えば、多糖がHLGAGである場合、生物学的効果は、他の医学的に許容できない副作用を引き起こすことなく、細胞増殖または転移の減少、炎症の減少、エラスターゼの阻害、呼吸器疾患の予防、凝固の予防であり得る。そのような量を、日常的な実験のみで決定し得る。投与様式に依存して、1ナノグラム/キログラムから100ミリグラム/キログラムの範囲の投与量が、有効であると考えられる。インタクトなHLGAGの有効な割合を、日常的な実験のみによって決定し得る。絶対量は、様々な因子(投与を他の治療方法と組み合せるかどうか、投与の数、および年齢、身体的状態、大きさおよび体重を含む個々の患者のパラメーターを含む)に依存し、そして日常的な実験によって決定し得る。一般的に最大投与量、すなわち信頼できる医学的判断による最も高い安全投与量を使用することが好ましい。投与様式は、吸入、経口、皮下、静脈内等を含む、あらゆる医学的に許容可能な方法であり得る。
【0096】
本発明のいくつかの局面において、HLGAGを含む組成物の有効な量は、バリアを超えた腫瘍細胞の侵入を予防するのに有効な量である。癌の侵入および転移は、細胞接着性質の変化を含む複雑な過程であり、それは形質転換細胞が細胞外マトリックス(ECM)を通って侵入および移動し、そして足場独立性増殖性質を獲得することを可能にする。Liotta,L.A.ら、Cell 64:327−336(1991)。これらの変化のいくつかは、膜結合、細胞骨格、および細胞内シグナル伝達分子を含む細胞/ECM接触点である、病巣接着(focal adhesions)で起こる。腫瘍細胞の播種性病巣が、その成長および増殖を支持する組織に播種した場合、転移性疾患が起こり、そしてこの腫瘍細胞の2次的展開が、大部分の癌に関連する罹患率および死亡率の原因である。従って、本明細書中で使用される「転移」という用語は、原発腫瘍部位から離れた腫瘍細胞の侵入および移動をさす。
【0097】
腫瘍細胞のバリアは、インビトロにおける人工的バリア、またはインビボにおける天然バリアであり得る。インビトロバリアは、Matrigelのような細胞外マトリックスでコートした膜を含むがこれに限らない。従って、HLGAG組成物を、Parish,C.R.ら、「腫瘍細胞の転移可能性と相関する基底膜透過性アッセイ」Int.J.Cancer(1992)52:378−383によって詳しく記載されたように、Matrigel侵入アッセイシステムにおいて、腫瘍細胞の侵入を阻害するその能力に関して試験し得る。Matrigelは、IV型コラーゲン、ラミニン、ヘパリン硫酸、bFGFに結合および局在化するperlecanのようなプロテオグリカン、ビトロネクチン、およびトランスフォーミング増殖因子(TGF)、ウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター(uPA)、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、およびプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1型(PAI−1)として知られるセルピンを含む、再構築基底膜である。転移の他のインビトロおよびインビボアッセイは、先行技術で記載された。例えば1999年8月10日に発行された米国特許第5,935,850号を参照のこと。これは参考として援用される。インビボバリアは、患者の体内に存在する細胞バリアをさす。
【0098】
吸入ヘパリンの1つの利点は、外来ベースでの自己投与を可能にする、投与の簡便さである。これは、ヘパリンによる治療のより迅速な開始を可能にする。従って、被験体は、必要な場合に多糖を自己投与するために、吸入器のような装置を持ち得る。これは特に、ある場合には迅速な投与を必要とするHLGAGに関して有用である。多糖はまた、ヘルスケア専門家によって、例えば気管チューブを使用して、投与し得る。そのような方法は当該分野で周知である。
【0099】
HLGAGに加えて、他の多糖が多様なアレイの治療的有用性を有する。コンドロイチン硫酸は、シスプラチンとの複合体で、化学療法中のシスプラチンの腎毒性を軽減するために使用されてきた(Zhang JS、Imai T、Otagiri M、シスプラチンの腎毒性軽減におけるシスプラチン−コンドロイチン硫酸A複合体の効果、Arch Toxicol 2000 Aug;74(6):300−7)。ヒアルロン酸およびその誘導体は、変形性関節症の治療の、緩効性薬物の薬理学的クラスであることが示された(Watterson JR、Esdaile JM、Viscosupplementation:膝の変形性関節症における治療メカニズムおよび臨床的可能性、J Am Acad Orthop Surg 2000 Oct;8(5)277−284)。非硫酸化多糖であるキチンを化学的に硫酸化して、修飾多糖、例えば黒色腫の肺転移を阻害し得る6−O硫酸化カルボキシメチルキチンを産生し得る。Murata J、Saiki I、Makabe T、Tsuta Y、Tokura S、Azuma I、硫酸化キチン誘導体による腫瘍誘発血管形成の阻害、Cancer Res 1991 Jan 1;51(1)22−6、Nishiyama Y、Yoshikawa T、Kurita K、Hojo K、Kamada H、Tsutsumi Y、Mayumi T、Kawasaki K、ラミニン関連ペプチド、Tyr−Ile−Gly−Ser−Argとキトサンの位置選択的な結合および実験的癌転移に対するその阻害効果の評価、Chem Pharm Bull(Tokyo)1999 Mar;47(3):451−3。phellinus linteusから単離された多糖も、特にアドリアマイシンと組み合せて投与した場合、黒色腫を処置および予防するのに有用である(Han SB、Lee CW、Jeon YJ、Hong ND、Yoo ID、Yang KH、Kim HM、腫瘍増殖および転移に対するPhellinus linteusから単離された多糖の阻害効果、Immunopharmacology、1999 Feb;41(2):157−64)。藍藻、spirulina platensisから単離されたカルシウムspirulanは、主にラムノースから構成される硫酸化多糖であり、そして腫瘍の侵入および転移を阻害することが示された(Hayakawa Y、Hayashi T、Lee JB、Ozawa T、Sakuragawa N、カルシウムspirulanによるヘパリン補因子IIの活性化、J Biol Chem 2000 Apr 14;275(15):11379−82)。オリゴ糖および五糖のようなヘパリン模倣物は、凝固および血栓を予防するのに有用である。他の糖模倣物(glycomimetics)が、凝固の予防、ならびに炎症、癌および他の免疫学的障害の処置に使用されてきた(Barchi,J.J.、Curr.Pharm.Des.、2000、6(4):485−501)。ラミナリンのような合成的に得られた硫酸化多糖は、ヘパリナーゼを阻害するのに有用であり、そして従って炎症、腫瘍の進行等を阻害するのに有用である(Marchetti,D.ら、Cancer Res.2000、60:4767−70)。PI−88は、酵母Pichia holstiiの発酵によって産生された高分子量コアから精製された、ホスホマンナン(phosphomannum)の硫酸化から得られた高度に硫酸化されたオリゴ糖の混合物である。主な構成成分はペンタマンノースであるが、少量の四糖、および少量の六糖も存在する。PI−88は、現在その抗凝固/抗血栓性質に関して臨床試験が行なわれている。PI−88はまた、ヘパラン硫酸結合の強力なインヒビターであり、そしてヘパリナーゼ酵素活性を阻害する(Parish,C.R.ら、Cancer Res.,1999、59:3433−41)。
【0100】
本発明によって有用な他の多糖は、多糖ワクチン抗原である。これらの抗原を、単独でまたは免疫反応を刺激する目的で標準的なワクチンアジュバントと組み合せて送達し得る。多糖抗原は、宿主中で微生物に対する免疫反応を誘発し得る多糖である。これらは、被膜多糖、リポ多糖、および他の被膜下(表面)多糖を含むがこれに限らない。被膜多糖の例は、Haemophilus influenzae、Neisseria meningitidis、Streptococcus pneumoniae、Streptococcus agalactiae、Salmonella typhi、Escherichia coli、およびStaphylococcus aureusから単離されたものを含む。リポ多糖の例は、Neisseria meningitidis、Escherichia coli、Salmonella typhiおよびPseudomonas aeruginosaから単離されたものである。他の被膜下多糖の例は、グループA、B、およびC Streptococciの共通多糖抗原(c−物質)、ならびにStreptococcus pneumoniaeの共通多糖抗原(c−物質)である。多糖ワクチンの免疫学は、Jenningsら、「The Polysaccharides」(編者:G.O.Aspinall)、第1巻、291−329(1982)によって概説されている。「Carbohydrate Chemistry」、John F.Kennedy編、Clarendon Press、Oxford、1988;「The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry」W.PigmanおよびD.Horton編、Academic Press,Inc.、1970;および「Chitin, Chitosan and Related Enzymes」John P.Zikakis編、Academic Press,Inc.、1984も参照のこと。
【0101】
本発明のいくつかの局面において、キットも含まれる。本発明のキットは、吸入装置、多糖乾燥エアロゾル粒子処方物および検出システムを含む。本明細書中で使用される吸入装置は、乾燥エアロゾルを投与するあらゆるデバイスである。この型の装置は当該分野において周知であり、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995、Mac Publishing Company、Easton、Pennsylvania、1676−1692頁に見出される記載のように、詳しく記載されている。米国特許第6,116,237号のような、多くの米国特許も吸入デバイスを記載している。
【0102】
検出システムは、血液中の治療的レベルに依存する多糖の投与に関して特に有用である。検出システムは、侵襲性または非侵襲性であり得る。侵襲性検出システムの例は、血液試料の採取を含むものであり、そしてさらに血液中の多糖のレベルを検出するために、酵素的アッセイまたは結合アッセイのようなアッセイを含み得る。非侵襲性型の検出システムは、皮膚バリアを破ることなく血液中の多糖レベルを検出し得るものである。この型の非侵襲性システムは、例えば、例えばリングまたはパッチの形式で皮膚の表面に置き得る、そして循環多糖のレベルを検出し得るモニターを含む。検出の1つの方法は、投与された多糖における蛍光の存在に基づき得る。従って、蛍光標識ヘパリンが投与され、そして検出システムが非侵襲性であるなら、それは蛍光を検出するシステムであり得る。これは、患者がヘパリンを自己投与し、そして副作用を避けるために、または別の投与がいつ必要か決定するために血中濃度またはその推定値を知る必要がある状況において特に有用である。
【0103】
多糖は、単独でまたは従来の治療手段で送達される他の多糖または他の治療剤と組み合せて投与され得る。一般的に、治療目的で投与された場合、他の治療剤は薬学的に受容可能な溶液中で適用し得る。そのような調製物は、慣用的に薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝化剤、保存剤、適合性の担体、アジュバント、および任意で他の治療的成分を含み得る。
【0104】
治療剤を、そのままで(未希釈)、または薬学的に受容可能な塩の形式で、または薬学的に受容可能な担体中で投与され得る。医薬品で使用される場合、塩は薬学的に受容可能でなければならないが、薬学的に受容可能でない塩をその薬学的に受容可能な塩を調製するために簡便に使用し得、そして本発明の範囲から除外されない。そのような薬理学的および薬学的に受容可能な塩は、以下の酸から調製されるものを含むがこれに限らない:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩のような、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製し得る。
【0105】
適当な緩衝化剤は、酢酸および塩(1−2%W/V);クエン酸および塩(1−3%W/V);ホウ酸および塩(0.5−2.5%W/V);およびリン酸および塩(0.8−2%W/V)を含む。適当な保存剤は、塩化ベンザルコニウム(0.003−0.03%W/V);クロロブタノール(0.3−0.9%W/V);パラベン(0.01−0.25%W/V)およびチメロサール(0.004−0.02%W/V)を含む。
【0106】
本明細書中で使用され、そして下記でより完全に記載される「薬学的に受容可能な担体」という用語は、ヒトまたは他の動物に投与するのに適当な、1以上の適合性の固体または液体充填剤、希釈剤、またはカプセル化物質を意味する。「担体」という用語は、活性成分と組み合せて適用を促進する、有機または無機成分、天然または合成物質を意味する。薬学的組成物の構成成分はまた、治療剤と、および互いに、望ましい薬学的有効性を実質上損なう相互作用がないような方式で、混合し得る。
【0107】
非経口投与に適当な組成物は、治療薬剤の滅菌水性調製物を簡便に含み、それはレシピエントの血液と等張であり得る。採用し得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液を含む。それに加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来のように採用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの固定油を採用し得る。それに加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能物質の調製に使用される。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内等の投与に適当な担体処方は、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Comapany、Easton、PAに見出され得る。
【0108】
様々な投与経路が、他の治療薬剤に関して利用可能である。好ましい投与経路は、経口、非経口、筋肉内、鼻腔内、気管内、吸入、眼、膣および直腸内を含むが、これらに限定されない。
【0109】
経口投与のために、治療薬を、活性化合物を当該分野で周知の薬剤学的に受容可能なキャリアと混合することによって、容易に処方し得る。そのような担体は、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することを可能にする。経口使用のための薬剤学的調製物を、固体賦形剤として得ることができ、必要に応じて生じた混合物を粉砕して、所望の場合、適切な補助剤を加えた後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖剤のコアを得る。適切な賦形剤としては、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖のような充填剤;例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース調製物が挙げられる。所望ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような、崩壊剤を加え得る。必要に応じて、経口処方をまた、生理食塩水または内部の酸性状況を中和するための緩衝液中で処方し得るか、またはいかなる担体も無しで投与し得る。バッカル投与のために、組成物は、従来の方法で処方された錠剤またはロゼンジの形式をとり得る。
【0110】
それを全身的に送達することが望ましい場合、治療薬剤は、注射(例えばボーラス注射)または持続注入による非経口投与のために処方し得る。注射のための処方を、保存剤を加えた単位投与量形式(例えばアンプル)または複数回投与容器で提示し得る。組成物は、懸濁液、溶液あるいは油性または水性ビヒクル中のエマルジョンの形式をとり得、そして懸濁剤、安定剤および/または分散剤のような処方薬剤を含み得る。
【0111】
治療薬剤はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような、直腸内または膣内組成物に処方し得る。
【0112】
以前に記載した処方に加えて、治療薬剤はまた、デポ調製物として処方し得る。そのような長時間作用処方を、適当なポリマーまたは疎水性材料(例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共に、あるいはゆっくり溶解する誘導体(例えばゆっくり溶解する塩)として処方し得る。
【0113】
治療薬剤はまた、適当な固体またはゲル相キャリアまたは賦形剤を含み得る。そのようなキャリアまたは賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるが、これらに制限されない。
【0114】
適当な液体または固体薬剤学的調製物形式は、例えば、吸入のための水性または生理食塩水溶液形式、マイクロカプセル封入形式、エンコクリエート(encochleat)形式、微細な金粒子にコートされる形式、リポソームに含まれる形式、噴霧形式、エアロゾル形式、皮膚移植用ペレット形式、または皮膚へひっかくための鋭い物体へ乾燥させる形式である。薬学的組成物はまた、顆粒、粉末、錠剤、コートした錠剤、(マイクロ)カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、滴剤、または活性化合物が長時間放出される調製物を含み、その調製物は、賦形剤および添加剤ならびに/または補助剤(例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、香料、甘味料、または可溶化剤)が、上記で記載したように習慣的に使用される。治療薬剤は、様々な薬物送達システムでの使用に適切である。薬物送達方法の簡単な概説については、Langer、Science 249:1527−1533(1990)を参照のこと。これは本明細書中に参考として援用される。
【0115】
他の送達システムは、徐放性(time−release)、遅延放出、または徐放性(sustained release)送達システムを含み得る。多くの型の放出送達システムが利用可能であり、そして当業者に公知である。それらは、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトン(polycaprolactone)のようなポリマーに基づくシステム;コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸のようなステロール、またはモノ、ジ、およびトリグリセリドのような中性脂肪を含む脂質である非ポリマーシステム;ヒドロゲル放出システム;シラスティックシステム;ペプチドに基づくシステム;ワックスコーティング、従来の結合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤、部分的に融合したインプラント等を含む。特定の例としては、(a)米国特許第4,452,775号(Kent);第4,667,014号(Nestorら);および第4,748,034号および第5,239,660号(Leonard)で見出される、多糖がマトリックス中の形式に含まれる侵食システム、および(b)米国特許第3,832,253号(Higuchiら)および第3,854,480号(Zaffaroni)で見出される、活性成分がポリマーを通して制御された速度で透過する拡散システムが挙げられるが、これに制限されない。それに加えて、ポンプに基づく機器送達システムを使用し得、それらのいくつかは移植のために適合する。
【0116】
癌治療を受けている患者に投与する場合、多糖を、他の抗癌剤を含むカクテル中で投与し得る。多糖組成物をまた、制吐剤、放射線保護剤等のような、放射線治療の副作用を治療する薬剤を含むカクテル中で投与し得る。
【0117】
本発明の化合物と同時投与し得る抗癌剤としては、以下が挙げられるが、これらに制限されない:Acivicin;Aclarubicin;Acodazole Hydrochloride;Acronine;Adriamycin;Adozelesin;Aldesleukin;Altretamine;Ambomycin;Ametantrone Acetate;Aminoglutethimide;Amsacrine;Anastrozole;Anthramycin;Asparaginase;Asperlin;Azacitidine;Azetepa;Azotomycin;Batimastat;Benzodepa;Bicalutamide;Bisantrene Hydrochloride;Bisnafide Dimesylate;Bizelesin;Bleomycin Sulfate;Brequinar Sodium;Bropirimine;Busulfan;Cactinomycin;Calusterone;Caracemide;Carbetimer;Carboplatin;Carmustine;Carubicin Hydrochloride;Carzelesin;Cedefingol;Chlorambucil;Cirolemycin;Cisplatin;Cladribine;Crisnatol Mesylate;Cyclophosphamide;Cytarabine;Dacarbazine;Dactinomycin;Daunorubicin Hydrochloride;Decitabine;Dexormaplatin;Dezaguanine;Dezaguanine Mesylate;Diaziquone;Docetaxel;Doxorubicin;Doxorubicin Hydrochloride;Droloxifene;Droloxifene Citrate;Dromostanolone Propionate;Duazomycin;Edatrexate;Eflornithine Hydrochloride;Elsamitrucin;Enloplatin;Enpromate;Epipropidine;Epirubicin Hydrochloride;Erbulozole;Esorubicin Hydrochloride;Estramustine;Estramustine Phosphate Sodium;Etanidazole;Etoposide;Etoposide Phosphate;Etoprine;Fadrozole Hydrochloride;Fazarabine;Fenretinide;Floxuridine;Fludarabine Phosphate;Fluorouracil;Fluorocitabine;Fosquidone:Fostriecin Sodium;Gemcitabine;Gemcitabine Hydrochloride;Hydroxyurea;Idarubicin Hydrochloride;Ifosfamide;Ilmofosine;Interferon Alfa−2a:Interferon Alfa−2b;Interferon Alfa−n1;Interferon Alfa−n3;Interferon Beta−Ia;Interferon Gamma−Ib:Iproplatin;Irinotecan Hydrochloride;Lanreotide Acetate;Letrozole;Leuprolide Acetate;Liarozole Hydrochloride;Lometrexol Sodium;Lomustine;Losoxantrone Hydrochloride;Masoprocol;Maytansine;Mechlorethamine Hydrochloride;Megestrol Acetate;Melengestrol Acetate;Melphalan;Menogaril;Mercaptopurine;Methotrexate;Methotrexate Sodium;Metoprine;Meturedepa;Mitindomide;Mitocarcin;Mitocoromin;Mitogillin;Mitomalcin;Mitomycin;Mitosper;Mitotane;Mitoxantrone Hydrochloride;Mycophenolic Acid;Nocodazole;Nogalamycin;Ormaplatin;Oxisuran;Pacliataxel;Pegaspargase;Peliomycin;Pentamustine;Peploymcin Surfate;Perfosfamide;Pipobroman;Piposulfan;Piroxantrone Hydrochloride;Plicamycin;Plomestane;Profimer Sodium;Porfiromycin;Prednimustine;Procarbazine Hydrochloride;Puromycin;Puromycin Hydrochloride;Pyrazofurin;Riboprine;Rogletimide;Safingol;Safingol Hydrochloride;Semustine;Simtrazene;Sparfosate Sodium;Sparsomycin;Spirogermanium Hydrochloride;Spiromustine;Spiroplatin;Streptonigrin;Streptozocin;Sulofenur;Talisomycin;Tecogalan Sodium;Tegafur;Teloxantrone Hydrochloride;Temoporfin;Teniposide;Teroxirone;Testolactone;Thiamiprine;Thioguanine;Thiotepa;Tiazofurin;Tirapazamine;Topotecan Hydrochloride;Toremifene Citrate;Trestolone Acetate;Triciribine Phosphate;Trimetrexate;Trimetrexate Gtucuronate;Triptorelin;Tubulozole Hydrochloride;Uracil Mustard;Uredepa;Vapreotide;Verteporfin;Vinblastine Sulfate;Vincristine Sulfate;Vindesine;Vindesine Sulfate;Vinepidine Sulfate;Vinglycinate Sulfate;Vinleurosine Sulfate;Vinorelbine Tartrate;Vinrosidine Sulfate;Vinzolidine Sulfate;Vorozole;Zeniplatin;Zinostatin;Zorubicin Hydrochloride。
【0118】
実施した実験の以下の記載は、例示であり、そして請求される発明の範囲を制限しない。
【0119】
(実施例)
(実施例1:未処方多糖粒子の調製および肺送達)
(序文)
UFHおよびLMWH両方の肺送達によって産生された薬物動態学的パラメーターが、ラットおよびウサギに関して皮下注射のものと同様であるかどうかを決定するために、いくつかのパラメーターを調査した。循環の血液学に対する複数の血液採取および肺吸入の効果を調べるために、血液試料を、実験の最初および最後に採取した。肺組織学に対する吸入粉末の潜在的な病理学的効果を調べるために、ラットおよびウサギの肺を、実験の最後に採取した。調査した他のパラメーターは、全血カルシウム再沈着時間(WBRT)であり、それを使用して血液中に存在する未分画ヘパリンの量を間接的に決定した。
【0120】
(材料および方法)
ヘパリンの処方:100%ヘパリン(UFHおよびアルデパリン(ardeparin)粒子を、コーヒー粉砕器を用いて1−500μmのサイズに調製した。次いでこの粉末を、20、53、75、および106μmのメッシュサイズのふるいを通してふるいにかけることによって、サイズ分離を行なった。結果として、1−500、1−20、20−53、53−75、75−106および1−53μmの範囲のサイズを有する粉末を得た。DPPCを混合した乾燥粉末を、標準的な単一工程スプレー乾燥処理を用いて、アルデパリン(93IU/mg、抗Xa)(Celcus、OH)をDPPC(Sigma Chemical Co.、MO)と混合することによって調製し、そして粒子を記載したように分析した(Ben−Jebriaら、Pharmaceutical Research、16:555−561、1999;Wangら、Journal of aerosol medicine、12:27−36、1999)。インビトロおよびインビボ活性アッセイは、処方過程によるアルデパリン活性の損失を示さなかった。
【0121】
(動物モデル)
ラット:ラットモデルに関して、体重350−450gの雄ラット(Charles River Laboratories、Wilmington、MA)を、実験の前に5−7日間収容した。ラットにラット食および水道水を自由に与えた。ケタミン(80mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)で麻酔した後、右頸動脈を単離し、そしてテフロン(登録商標)カテーテルを挿入した。血液試料採取のために、3方向栓をカテーテルに連結した。血液採取は、BjornssonおよびLevy(Journal of pharmacology and experimental therapeutics、210:237−242、1979)によって記載された手順に従った。小動物における粉末吸入のために特別に設計された吸入器(Delong Distributors、NJ)を用いて、肺吸入を行なった。吸入の前と後に装置の重さを計って、吸入された粉末の量を決定した。1.5mlの空気を含むシリンジのplungeを、2から3回押すことによって、吸入を達成した。0.2mlの血液を、処置の0、15、30分、1、2、3、4、6、8、10、12、16、20時間後に採取した。血液試料を、クエン酸ナトリウムの水性溶液(3.8%;1/9、v/v)に採取し、2000×gで20分間遠心分離し、できた血漿をショック凍結(shock frozen)し、そして次いでアッセイまで−80℃の冷凍庫で保存した。UFH処置ラットの全血試料を、下記で記載するように、全血カルシウム再沈着時間に関して試験した。
【0122】
ウサギ:ウサギモデルに関して、2.5−3kgのNew Zealand雄ウサギを、グループあたり4−5匹用いた。ウサギを7日間適応させて、そして水および食物を自由に摂らせた。ケタミン(40mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)を用いてウサギを麻酔した。24ゲージのテフロン(登録商標)カテーテルを、中央耳介動脈に挿入した。カテーテルを、0.9%生理食塩水溶液を満たしたヘパリンキャップに連結した。次いで15cmの気管チューブを、口から麻酔ウサギの気管へ挿入した。続いて、気管チューブと同じ長さのまっすぐな送達チューブに結合した吸入器を、気管チューブを通して挿入した。貫通長さを、分岐点の上約1または4cmに調節した。LMWHを、300および600IU/kgの投与量で送達した。粉末の量は、送達前および後の吸入器の重さを引くことによって得た。10mlのシリンジ中6−7mlの空気を、各ひとふきで押した。0.2mlの血液を、吸入の0、5、10、30分、1、2、3、4、6、8、10、12、14、18、24時間後に採取した。各採取の採取した最初の0.2mlの血液を廃棄した。血液試料を、クエン酸ナトリウムの水性溶液(3.8%;1/9、v/v)に採取し、2000×gで20分間遠心分離し、できた血漿をショック凍結し、そしてアッセイまで−80℃の冷凍庫で保存した。
【0123】
ヘパリンの皮下投与および滴下:300および600IU/kgの投与量のArdeparinを、皮下注射によって、および対側性耳縁静脈へのi.v.ボーラス注射によっても与えた。血液試料を、i.v.注射の0、3、5、10、15、30分、1、2、3、4、6、8、12時間後に採取し、そして上記で記載したように処理した。Ardeparinをまた、挿管した気管チューブを通して、生理食塩水中300および600IU/kgで(1ml/kg)ウサギ(n=3)の気管へ滴下した。血漿を、示した時間で採取し、そして記載したように抗Xaアッセイで分析した。
【0124】
肺洗浄研究:吸入後のウサギ肺からのヘパリン消失速度を決定するために、各時点で2匹のウサギを用いて、アルデパリンの吸入または滴下いずれかの0、5、30分、1、2、4、6、8時間後に、肺をひとまとめに採取した。気管に18G動物給餌針を挿入し、そして6mlの正常生理食塩水の5連続アリコートで洗浄した。洗浄液を2000×gで10分間遠心分離した。上清をすぐにショック凍結し、そしてアッセイまで−80℃へ移動した。できた細胞ペレットを生理食塩水に再懸濁し、ホモジナイズして、そして遠心分離した。上清を、抗Xa活性に関して試験した。洗浄肺を、ポリトロン装置を用いて、生理食塩水中でホモジナイズした(5mlの生理食塩水中1g)。ホモジネートを12,000×gで10分間遠心分離し、そして上清を下記で記載するように抗Xa活性に関して試験した。
【0125】
活性アッセイ:抗Xaアッセイを用いて、血漿LMWHレベルをモニターした。抗Xaアッセイを、TeienおよびLie(Thrombosis res.10:399−410、1977)のアミドライティック(amidolytic)方法の修飾によって、Coatestヘパリンテストキットで、S−2222(Diapharma Group,Inc.、OH)を色素産生基質として用いて行なった。詳細な手順を他(Liuら、PNAS、94:1739−1744、1997)に記載した。未知の試料中のアルデパリン濃度を、0.1−0.7IU/mlの範囲で直線状である検定曲線と比較することによって計算した。選択されたグループにおいて、抗IIa活性も、製造会社の指示によって、S−2238(Diapharma Group,Inc.、OH)を基質として用いてアッセイした。結果を抗XaIUで、そして次いでμg/mlで表した。
【0126】
薬物動態パラメーターの計算:拡張最小2乗法を用いたSigmaPlotプログラムを用いることによって、1コンパートメントモデルに基づく非線形回帰曲線のために、μg/mlで表された実験データを利用した(CornelliおよびFareed、Semin thromb Hemost、25:57−61、1999)。動態曲線から、以下のパラメーターを計算した:曲線下面積(AUC、μg.h.ml−1で表される)、最高濃度のピークに対応する時間(tmax、hで表される);最高濃度(Cmax、μg/mlで表される);吸収速度定数(Ka、h−1で表される);吸収半減期(t1/2、hで表される);排泄速度定数(Ke、h−1で表される);みかけの排泄半減期(t1/2e、hで表される)。AUC(0−t)を、台形ルール(trapezoidal rule)(RowlandおよびTozer、Clinical Pharmacokinetics、Concepts and Applications、459−461、LeaおよびFebiger、1989)を用いて計算し、そして最後に測定した濃度の値を排泄速度定数で割ることによって無限推定した(AUC)。
(結果)
1.ヘパリン粒子の物理的性質
【0127】
【表2】
2.100%のUFHからなるヘパリン粒子を、粉砕によって1−500μmの幾何学的平均直径で産生した。この粉末を次いで、気管に直接挿入したチューブを通してラットの肺に吸入した。異なる時間間隔で、ヘパリンレベルを分析するために、血液を採取するか、または肺を洗浄した。一旦肺に吸入されると、ヘパリンは血液循環中に迅速に現れ、血液の低凝固性を引き起こした(図1aおよびb)。その間に、洗浄液において明らかになるように、ヘパリンは肺から迅速に消失した(図1b)。70%以上のUFHが、1時間以内に洗浄液から除去された。乾燥ヘパリン粒子の吸収プロファイルは、ラット肺への液体ヘパリンの気管内滴下のものとは異なっていた。ヘパリン粒子吸入のものと比較して(tmax<1時間、全血凝固時間の100−200%の増加)、液体ヘパリンの滴下後の、血液中へのヘパリンの出現は、非常に遅く(tmax>3時間)、そして中程度であった(10倍高用量で全血凝固時間の30−50%の増加)。
【0128】
3.LMWHが同様に送達され得るかどうかを研究するために、本発明者らは100%アルデパリンを粉砕器で粉砕し、そして異なるメッシュサイズ(20、53、75、および106μmのカットオフ)のふるいで、産生した粒子(1−500μm)をふるいにかけた。1−500、1−20、20−53、53−75、75−106、および1−53μmの範囲のアルデパリン粒子を得た。これらの粒子を、挿管した気管チューブによって、300および600IU/kgで吸入器を用いて、ウサギに吸入によって投与した。同じ投与量をまた、参考のために皮下および静脈内注射した。驚いたことに、試験した全てのサイズの粒子が、血漿試料の抗Xa活性アッセイによって示されるように、有意な、迅速な吸収を示した(図2a−fおよび表1)。これらの粒子に共通する特徴は、1)皮下投与後の1−2時間と比較して、非常に短い吸収半減期(1−10分)(tmaxは吸入の約30分後に達した);2)皮下投与に匹敵する排泄速度(試験した粒子の排泄半減期は、約2−3時間の範囲であり、それは皮下投与のものと同様である);3)有意なバイオアベイラビリティー(皮下投与に対する相対的バイオアベイラビリティーに依存して約15−50%の範囲);および4)密接な投与量−反応関係(より高い投与量はより高い最高濃度(Cmax)と関連する)(皮下投与で得られるCmaxの30−60%)を有していた。乾燥エアロゾルヘパリン粒子のこれらの特徴は、液体ヘパリンの肺送達とは違うことに注目することが重要である(図2g)。最後に、100%ヘパリン粒子の平均滞留時間(MRT)値は、皮下投与のものの約半分であった(表1)。図2c、d、eおよび表1で示すように、100%アルデパリン粒子に関しても密接な投与量−反応関係が観察された。
【0129】
(表1)
アルデパリンの皮下投与と比較した、異なるサイズ分布および組成物の乾燥エアロゾル粒子として吸入後の、アルデパリンの薬物動態学的パラメーター
【0130】
【表1】
4.乾燥ヘパリンエアロゾルの潜在的な吸収メカニズムを調査するために、本発明者らは1−53μmのアルデパリン粒子吸入後に、示した時間間隔においてウサギの肺を洗浄し、そして洗浄液中のヘパリンレベルを決定した。液体ヘパリンの肺送達とは対照的に、洗浄液中のヘパリン(アルデパリン)レベルは、乾燥アルデパリン粒子の吸入後急激に減少した(図2f)。90%以上のアルデパリンが約1時間以内に洗浄液から消失し、そして約2時間以内に基底線レベルに達した。血液循環中におけるアルデパリンの迅速な出現とあわせて、吸入乾燥未処方ヘパリンは、肺から迅速に吸収されたことが明らかである。
【0131】
小粒子:本発明者らは100%ヘパリン粒子としてのヘパリンの有意な吸収を観察したので、ヘパリンを賦形剤と組み合せることによって修飾された薬物動態を達成し得るかどうか調査した。天然に存在する肺サーファクタントDPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)を、処方過程で賦形剤として使用した。異なる割合でDPPCを含む乾燥アルデパリンおよびUFH粒子を、スプレー乾燥処理によって産生した。簡単には、水中に溶解したヘパリンを、Buchi 190スプレードライヤーでスプレー乾燥する前に、エタノール中のDPPCと混合した。入口の温度を約110−120℃になるように調節し、そして出口の温度を約40−50℃になるように調節した。この処理は、UFHに関して1−3μm、そしてアルデパリンに関しては3−7μmの粒子サイズを産生した。この粒子を次いで、ウサギにおいて前に示した投与量で試験した。賦形剤としてDPPCを含むこれらの低ヘパリン粒子(UFHに関しては1−3μm、およびアルデパリンに関しては3−7μm)で産生された薬物動態学的パラメーターは、100%UFHおよびアルデパリン粒子のものと匹敵する薬物動態を示し、わずかに増加した吸収および排泄半減期を有していた(図1aおよび3a;表1)。しかし、処方アルデパリンに関して、延長した生物学的半減期、MRT、およびバイオアベイラビリティーも注目された(図3a、表1)。
【0132】
(考察)
1〜5μmの幾何学的直径または空力的直径が、乾燥エアロゾル粒子の肺深部沈着に必要であることが、一般的に受け入れられている。8〜10μmの空力的直径を有する粒子は、より気管気管支領域に沈着する。より大きな吸収表面および粘膜毛様体クリアランスの欠如が肺深部において見出されるので、気道に投与された化合物の主な吸収部位は、しばしば、肺胞であることも推測される。乾燥エアロゾル粒子は、種々のタンパク質、ペプチドおよびいくつかの小分子を送達するために使用されてきた。バイオアベイラビリティーは、粒子の性質、送達方法、および実験プロトコールに依存してかなり変動する。気管チューブによって肺システムに直接送達された場合、いくつかの小分子は80%より高いバイオアベイラビリティーを示し、そして迅速な吸収もまた観察された。しかし、現在まで、本発明者らの知る限り、ヘパリン(UFHまたLMWH)のような多糖を乾燥エアロゾル粒子として効率的に送達し得ることを示した研究は存在しなかった。液体エアロゾルとしてのヘパリンの肺送達または気管内滴下は、有効な吸収を生じることができず、そして薬物動態は予測不可能であった。
【0133】
本研究において、本発明者らは、賦形剤を含むかまたは含まない、乾燥エアロゾル粒子としてのヘパリンの効率的な吸収を示した。ヘパリン分子は高度に陰性荷電した高分子であり、これは陰性荷電した/コートされた肺胞の空気−血液障壁を通して拡散することは予期されないので、吸入ヘパリン粒子の吸収速度は、驚くほど速い。一旦吸収されると、ヘパリンは、ヘパリンのs.c.投与の方式と類似した方式で体内から排泄される。未処方ヘパリン粒子に関して良好なバイオアベイラビリティーが観察され、これは、賦形剤としてDPPCを取り込むことによってさらに改善された。粒子へのDPPCの取り込みはまた、延長した吸収半減期、MRT、および遅延したtmaxで反映されるように、吸収および排泄過程を遅くした(表1)。
【0134】
未処方ヘパリン粒子薬物動態について驚くべきことは、1〜5μmより大きな空力的または幾何学的直径および試験したあらゆる質量密度を有する粒子に関して、有意な吸収が観察されることである。試験した粒子の質量密度は、0.15〜0.47g/cm3の範囲であった。異なる形状の粒子が、良好な吸収を示した(図7;表1)。幾何学的直径1〜500μmの、広い範囲の粒子サイズで有意な吸収が観察された。例えば、20〜53μmの幾何学的直径(空力的直径13〜35μm)のアルデパリン(ardeparin)粒子は、3〜7μmの幾何学的直径(1.2〜2.7μmの空力的直径)を有する小粒子の吸収と匹敵する吸収を示した。ヘパリン粒子のこの特徴は、独特であり、そして予想外である。大きなヘパリン粒子の有意な吸収は、吸入後のヘパリンの吸収が、気道の複数のレベルで起こっているようであること、そして肺深部がヘパリンの吸収を部分的に担うようであることを示唆する。この考えは、ヘパリン粒子の吸入後の、吸入ヘパリンの迅速な消失を示した洗浄研究からの結果によってさらに支持される。
【0135】
この研究から導かれる別の重要な結論は、特定の臨床的適用の必要性を満たすために、ヘパリンの薬物動態学的プロファイルを、DPPCのような賦形剤材料を取り込むことによって調節し得ることである。例えば、DPPCは本明細書中で、吸入ヘパリン粒子の生物学的半減期を延長することが示され、s.c.投与の薬物動態学的プロファイルにより匹敵する薬物動態学的プロファイルを生じた(図3a;表1)。これは、診療所で血栓塞栓疾患の予防および治療において広く使用されている、LMWHのs.c.投与の将来有望な代替として、ヘパリン粒子の吸入を可能にする。
【0136】
(実施例2:乾燥エアロゾル処方された多糖の肺吸入は、s.c.注射の吸収およびバイオアベイラビリティーとよく似た吸入多糖の効率的な吸収およびバイオアベイラビリティーを引き起こした。)
(方法)
ヘパリン処方:前もって計ったUFH(178USP/mg)またはLMWH(93IU/mg、抗Xa)(Celous、OH)を、水中に溶解し、そしてDPPCをエタノール中に溶解した。次いで、2つの溶液を、スプレー乾燥する前に様々な比で混合した。インビトロおよびインビボ活性アッセイは、処方過程に起因する、UFHまたはLMWHのいずれの活性の損失も示さなかった。
【0137】
(薬物動態学的パラメーター:)
血液学:血液試料を、実験の始めと終わりに採取し、そして分析に供した。測定した血液の特徴は、白血球、赤血球、および血小板数、ヘマトクリット、およびヘモグロビンを含み、そして全て標準的な手順を用いて測定した。
【0138】
組織学:ラットおよびウサギの肺を、実験の終わりに採取した。肺をホルマリンで固定し、パラフィン包埋し、薄片に切って、そして標準的な手順を用いてヘマトキシリンおよびエオシン染色で染色した。染色切片を、光学顕微鏡で病理学的変化に関して調べた。
【0139】
活性アッセイ:全血カルシウム再沈着時間(WBRT)を使用して、記載されたように血液中に存在する未分画ヘパリンの量を間接的に決定した(Amearら(1999)Biotechnol Bioeng 63:618−24)。0.2mlの血液試料を、3.8%のクエン酸ナトリウム(1/9、v/v)を含むチューブ中へ採取した。最初に、0.2mlのクエン酸化血液を、ガラス粒子を含むHemochron ACT試験チューブ(CardioMedical Products、Rockaway、NJ)へ加えた。次に、0.2mlの0.025M CaCl2を試験チューブに加えて、そしてHemochron−801 clot−timer machine(CardioMedical products、Rockaway、NJ)をすぐにスタートさせた。試験チューブを穏やかに10秒間混合し、そしてHemochron801の試験ウェルに挿入した。血餅を形成するのに必要な時間を記録した。未知の試料を、0〜4USPユニットのヘパリン/ml血液の範囲で直線状である標準曲線と比較した。
【0140】
薬物動態学的パラメーターの計算:これを上記で記載したように行なった。
【0141】
(結果)
ラットおよびウサギにおける乾燥エアロゾルヘパリンの肺吸入は、上記で記載したように、s.c.注射の吸収およびバイオアベイラビリティーとよく似た吸入ヘパリンの効率的な吸収およびバイオアベイラビリティーを引き起こした。s.c.注射と肺吸入との間には、薬物動態に顕著な違いが存在する。投与された投与量と独立に、吸入ヘパリンは一般的に、より速い吸収を引き起こした(図2;表1)。ウサギにおける吸入について、LMWHの吸収半減期は、s.c.注射の1時間より長くと比較して、30分未満であった(表1)。結果として、ウサギおよびラットのデータは、非常に短い吸収相とそれに続く指数関数的な排泄相を特徴とする、i.v.注射とs.c.注射との間のいずれかの薬物動態学的特徴を生じた。
【0142】
(実施例3:ヘパリンの乾燥エアロゾル吸入は、ヘパリンの液体エアロゾルまたは滴下より優れている。)
液体ヘパリンの肺吸入と比較するために、液体ヘパリンをウサギに滴下した。吸入後のラットおよびウサギ肺からのヘパリン消失速度を決定するために、血漿を採取し、そして血漿試料の抗Xaアッセイを行なった。それに加えて、ラットの肺も採取し、洗浄して、そして下記で記載するように抗Xa活性に関して試験した。
【0143】
(方法)
ラットにおけるLMWHの滴下:LMWHを、ラットおよびウサギの気管を通して、0.3ml(ラット)または1ml(ウサギ)の生理食塩水中600IU/kgで滴下した。グループあたり4匹のラットまたは2匹のウサギを使用した。血漿を示した時間で採取し、そして下記で記載するように抗Xaアッセイで分析した。
【0144】
肺洗浄:吸入後のラットおよびウサギ肺からのヘパリン消失速度を決定するために、各時点で1匹のウサギを用いて、吸入の0、5、30分、1、2、4、6、8時間後に、肺をひとまとめに採取し、そして上記で記載したように洗浄を行なった。気管に18G動物給餌針をカニューレ挿入し、そして3ml(ラット)、6ml(ウサギ)の正常生理食塩水の5連続アリコートで洗浄した。洗浄液を2000×gで10分間遠心分離した。上清をすぐにショック凍結(shock frozen)し、そしてアッセイまで−80℃に移動した。
【0145】
抗Xaアッセイ:抗Xaアッセイを、上記で記載したように、TeienおよびLieのアミドリティック(amidolytic)方法の改変によって行なった。
【0146】
(結果)
滴下ヘパリンは、血漿抗Xa活性の緩やかな増加を生じたのみであった(図2g)。600IU/kgで、吸収は比較的遅く、そしてs.c.または乾燥エアロゾル吸入と比較して非常に長く続いた。300IU/kgで、血漿中の抗Xa活性の出現は最低限であり、そして非常に短い。液体ヘパリンとして滴下または吸入する場合、血液の中程度の抗凝固状態を生じるためには、8〜10倍高い用量のヘパリンが必要であることが、文献に十分記載されている。従って、乾燥エアロゾルヘパリン吸入は、吸入ヘパリンの吸収を劇的に改善した。
【0147】
(実施例4:吸入乾燥エアロゾルヘパリンは、血液循環に迅速に吸収される。)
乾燥エアロゾルヘパリンの吸収メカニズムを調査するために、ウサギ肺の洗浄液からのLMWHの消失を調べた。
【0148】
(結果)
600IU/kgで、洗浄液中に見出されるヘパリンの量は、最初の1時間で急激に減少し、排泄半減期は約6分であった(図2f)。吸入ヘパリンの90%より多くが、吸入の1時間後に洗浄液から消失し、一方調べた肺組織および肺胞マクロファージは常に非常に低いレベルのヘパリンを示した。血漿中のLMWHの迅速な出現(図2f)および吸入ヘパリンの高いバイオアベイラビリティー(約20〜60%)とあわせて、肺胞表面に沈着したヘパリン粒子は即座に溶解し、ヘパリン内容物の放出および血液循環中への迅速な吸収を引き起こし得る。これは、ヘパリンの親水性性質および呼吸器膜の高い透過性と一致する。吸入ヘパリンの大部分が血液中に出現するので、肺胞マクロファージによる食作用はわずかであり得る。これは再び、有意な量のヘパリンが食作用および隔離された滴下ヘパリンの運命とは、はっきり対照的である。滴下ヘパリンの50%より多くが、滴下の11/2時間後に洗浄液に残存しており、これはまた、ラット滴下モデルにおいても観察される。ウサギにおける吸入と同じ用量の滴下8時間後にも、有意な量のヘパリンが洗浄液に残存していた(図2g)。対照的に、ウサギおよびラット研究のどちらにおいても、ヘパリンレベルは急激に減少した(図1bおよび2f)。これらの結果は、吸入乾燥エアロゾルヘパリンの吸収メカニズムおよび沈着プロファイルが、吸入液体ヘパリンのものと異なることを示唆する。
【0149】
(実施例5:吸入ヘパリン粒子は、ヒト白血球エラスターゼ誘導性肺損傷の予防に有効である。)
ヘパリン(UFHおよびLMWHの両方)は、ヒト白血球エラスターゼを阻害し、そしてそれによってエラスターゼ誘導性気腫において治療的であることが知られている。乾燥エアロゾルヘパリン粒子は、ヘパリンを肺深部のエラスターゼ誘導性損傷部位へ直接送達する利点を有するので、吸入乾燥ヘパリンの効果を、急性気腫モデルにおいて試験した。
【0150】
(方法)
600IU/kgの未処方アルデパリン粒子または12mg/kgの処方UFHを、気管を通して250μgのヒト痰白血球エラスターゼを滴下する1時間前に、ラットに吸入によって投与した。ラットを、30度の傾きで頭を上げて30分間保った。切開を縫合し、そしてラットを回復させた。24時間後、ラットを安楽死させ、肺をひとまとめに採取し、そして洗浄した。洗浄液中のヘモグロビンレベルを、Sigmaの比色定量アッセイキットによって決定した。
【0151】
(結果) いずれのヘパリン粒子の吸入も、洗浄液中のヘモグロビンレベルによって反映されるように、エラスターゼ誘導性急性障害に対して有意な保護を提供した(図6)。アルデパリン粒子がより有効であるようであるが、UFHとの直接比較は、用量の違いに起因して、適当でない。採取した肺の全体の試験はまた、ヘパリン処置グループにおいて見出される肺表面の出血が少ないということと一致する結果を示した。さらに、出血の分布が、ヘパリン処置ラットにおいて上部肺により限定されている傾向があり、ヘパリン粒子が、障害部位(下部気道および肺深部)への直接沈着によって保護効果を発揮していることをさらに示唆した。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、吸入後のUFH粒子の薬物動態を示すグラフのセットである:a)ラットにおけるUFHの、未処方乾燥粉末(1−500μm)(12mg/kg)または賦形剤としてDPPCを含む(60%UFH 40%DPPC)処方無孔性小粒子(1−3μm)(10mg/kg)としての薬物動態。b)ラットにおける12mg/kgでの未処方UFHの洗浄研究。洗浄液および血漿中のUFHの量を、全血凝固アッセイ方法によって決定した。示した時点において洗浄液中に見出されるUFHの全量を、対応する時点におけるラット循環中のardeparinの全量と比較した。15mlの血漿容量を、濃度を循環中のUFHの全量に変換するために使用した。
【図2】
図2は、ウサギにおける100%未処方ardeparin粒子の薬物動態を示すグラフのセットである:a)ウサギにおける600IU/kgでの、異なる粒子サイズ範囲の未処方ardeparinの抗Xa活性の薬物動態。b)未処方ardeparinの薬物動態を、600IU/kgでのs.c.投与と比較する。c)ウサギにおける1−20μmサイズの未処方ardeparin粒子の600および300IU/kg投与量間の薬物動態の比較。d)1−53μmサイズの未処方ardeparin粒子の600および300IU/kg投与量間の薬物動態の比較。e)300IU/kgでの、s.c.投与したardeparinおよび異なるサイズ範囲の乾燥未処方ardeparin間の薬物動態の比較。f)1−53μmサイズの乾燥未処方ardeparin吸入後の、洗浄研究の結果。洗浄液および血漿中のardeparinの全量を、抗Xaアッセイによって決定した。g)1−53μmサイズの乾燥未処方ardeparinの洗浄研究の結果。洗浄液および血漿中のardeparinの全量を、抗Xaアッセイによって決定した。
【図3】
図3は、a)600IU/kgにおける、処方ardeparin(40%ardeparin 60%DPPC、3−7μmの幾何学的直径)および未処方ardeparin(100%ardeparin、1−20μmの幾何学的直径)の薬物動態の比較、b)300および600IU/kgにおける、ウサギでの滴下後のardeparinの薬物動態を示すグラフのセットである。
【図4】
図4は、処方ardeparin粒子(3−7μm、40%ardeparin 60%DPPC)の薬物動態に対する、送達部位の深度の効果を示すグラフである。送達チューブを分岐点の上1−2cmまたは4−5cmのいずれかに置いた。6mlの空気を用いて、下のチューブ位置のために粉末をエアロゾル化し、そして上の位置のためには3mlの空気を用いた。
【図5】
図5は、300および600IU/kg投与量におけるi.v.ボーラス注射後の、ardeparinの薬物動態を示すグラフである。
【図6】
図6は、ヘパリン粒子の肺吸入による、肺組織においてヒト痰白血球エラスターゼ(HSLE)によって誘発される急性障害の保護を示すグラフである。12mg/kgの処方UFH(60%UFH 40%DPPC、1−3μm)または600IU/kgの未処方ardeparin粒子(1−20μm)を、0.25mlのHSLE(250μg)の滴下の1時間前に、ラットに吸入によって投与した。ラットを24時間後に屠殺し、肺を採取および洗浄した。洗浄液中のヘモグロビンレベルをアッセイした。ヘパリンを投与しないコントロールグループを比較のために含めた。
【図7】
図7は、ヘパリン粒子の走査型電子顕微鏡(SEM)画像を示す写真である。処方および未処方ヘパリン粒子両方のヘパリンのサイズ、有孔性、および構造を比較した。画像をJEOL JSM−6320 FV 走査型電子顕微鏡を用いて1KVで撮った。a)単一の粒子を示す、未処方UFH粒子のSEM。b)複数の粒子を示す、未処方UFHのSEM。c)処方UFH粒子(60%UFH 40%DPPC)のSEM。
Claims (112)
- 治療効果を生じる方法であって、該方法が:
未処方乾燥多糖粒子を、治療効果を生じるための有効量で被験体の肺組織に投与する工程、
を包含し、ここで、該未処方乾燥多糖粒子が、1〜500ミクロンの平均幾何学的直径を有する、方法。 - 前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項1に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリンである、請求項2に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリン硫酸である、請求項2に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンが低分子量ヘパリンである、請求項2に記載の方法。
- 前記ヘパリンがバイオテクノロジーで誘導されたヘパリンである、請求項3に記載の方法。
- 前記ヘパリンが化学的に修飾されたヘパリンである、請求項3に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヘパリンアナログである、請求項2に記載の方法。
- 前記ヘパリンアナログがオリゴ糖およびAT−III結合五糖からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンが未分画ヘパリン調製物である、請求項2に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、1〜200ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、1〜53ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、53〜106ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、1〜5ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、1〜5ミクロンの平均空気力学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖粒子が、5〜35および35〜75ミクロンからなる群より選択される平均空気力学的直径を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が凝固障害を有するか、または凝固障害の危険性を有し、かつ前記グリコサミノグリカンの治療効果が抗凝固または抗血栓症である、請求項2に記載の方法。
- 前記凝固障害が、心臓血管疾患および血管状態に関連する血栓症からなる群より選択される、請求項17に記載の方法。
- 前記心臓血管疾患が、急性心筋梗塞、不安定狭心症および心房性細動からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記血管状態が、深部静脈血栓症、発作および肺塞栓症からなる群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンが、約0.2IU/mlの抗因子Xa活性の最少治療レベルを生じるための有効量で投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記被験体が、外科的処置を実施するために準備し、外科的処置を実施し、そして外科的手段から回復する、請求項2に記載の方法。
- 前記外科的処置が心臓−肺バイパス外科手術、冠動脈再血管新生手術、整形外科手術および人工器官置換手術からなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記被験体がアテローム性動脈硬化を有するか、またはアテローム性動脈硬化の危険性がある、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が呼吸性障害を有するか、または呼吸性障害の危険性がある、請求項2に記載の方法。
- 前記呼吸性障害が、喘息、気腫、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および肺再灌流傷害からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記被験体が癌の発生もしくは転移を有するか、または癌の発生もしくは転移の危険性がある、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が炎症性障害の発生を有するか、または炎症性障害の発生の危険性がある、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体がアレルギーの発生を有するか、またはアレルギーの発生の危険性がある、請求項2に記載の方法。
- 前記被験体が血管由来性障害の発達を有するか、または危険性があり、かつ前記グリコサミノグリカンが新脈管形成を防止するのに有効な量で投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記血管由来性障害が、目の新血管新生障害、骨粗鬆症、乾癬および関節炎からなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記多糖が、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、ペクチン、ペクチン誘導体、オリゴ糖およびAT−IIIに結合した五糖からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖が前記被験体によって自己投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖が気管チューブを通して投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記被験体が組織移植または器官移植を実施される、請求項2に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖が、0.01g/cm3〜0.4g/cm3タップ密度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記未処方乾燥多糖が、0.4g/cm3より高いタップ密度を有する、請求項1に記載の方法。
- 多糖の少なくとも5%を下気道に送達する方法であって、該方法が:
未処方乾燥多糖粒子を被験体の肺組織に投与する工程、
を包含し、ここで、該未処方乾燥多糖粒子が、1〜500ミクロンの平均幾何学的直径を有し、かつ投与された該多糖の少なくとも5%が下気道に送達される、方法。 - 投与された前記多糖の少なくとも10%が下気道に送達される、請求項38に記載の方法。
- 投与された前記多糖の少なくとも30%が下気道に送達される、請求項38に記載の方法。
- 投与された前記多糖の少なくとも50%が下気道に送達される、請求項38に記載の方法。
- 多糖を被験体に全身送達する方法であって、該方法が:
未処方乾燥多糖粒子を被験体の肺組織に投与する工程、
を包含し、ここで、該未処方乾燥多糖粒子が、1〜500ミクロンの平均幾何学的直径を有する、方法。 - 1〜500ミクロンの平均幾何学的直径を有する未処方乾燥グリコサミノグリカンからなる、組成物。
- 前記未処方乾燥グリコサミノグリカンが、1〜200ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項43に記載の組成物。
- 前記未処方乾燥グリコサミノグリカンが、1〜53ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項43に記載の組成物。
- 前記未処方乾燥グリコサミノグリカンが、1〜5ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項43に記載の組成物。
- 前記未処方乾燥グリコサミノグリカンが、5〜53ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項43に記載の組成物。
- 前記未処方乾燥グリコサミノグリカンが、53〜106ミクロンの平均幾何学的直径を有する、請求項43に記載の組成物。
- 請求項43に記載の組成物であって、前記グリコサミノグリカンが、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、バイオテクノロジーで誘導されたヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、ヘパリンアナログ、および未分画ヘパリン調製物からなる群より選択される、組成物。
- 処方乾燥グリコサミノグリカン調製物をさらに含有する、請求項43に記載の組成物。
- 請求項50に記載の組成物であって、前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンが、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、バイオテクノロジーで誘導されたヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、ヘパリンアナログ、および未分画ヘパリン調製物からなる群より選択される、組成物。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンが、前記未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンと同様である、請求項50に記載の組成物。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンが、前記未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンと異なる、請求項50に記載の組成物。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物が、グリコサミノグリカンの徐放をもたらすためのポリマーを含有する、請求項50に記載の組成物。
- 前記ポリマーが、PLA、PGAおよびPLGAからなる群より選択される、請求項54に記載の組成物。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物が、界面活性剤を含有する、請求項50に記載の組成物。
- 前記界面活性剤がDPPCである、請求項56に記載の組成物。
- グリコサミノグリカンを被験体に送達する方法であって、該方法が、請求項43〜57のいずれか1項に記載の前記組成物を、被験体の肺組織に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体に多糖を迅速に送達する方法であって、該方法が:
2時間以内に多糖の最高血漿濃度を生じるための有効量で、多糖を含有する乾燥エアロゾルを被験体の肺組織に投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記多糖を含有する乾燥エアロゾルが、1.5時間以内で多糖の最高濃度または活性を生じるための有効量で投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記多糖を含有する乾燥エアロゾルが、1時間以内で多糖の最高濃度または活性を生じるための有効量で投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記多糖を含有する乾燥エアロゾルが、0.5時間以内で多糖の最高濃度または活性を生じるのに有効な量で投与される、請求項59に記載の方法。
- 前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項59に記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンが、低分子量ヘパリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、バイオテクノロジーで誘導されたヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、ヘパリンアナログ、および未分画ヘパリン調製物からなる群から選択される、請求項63に記載の方法。
- 前記乾燥エアロゾルが未処方乾燥多糖を含有する、請求項59に記載の方法。
- 前記乾燥エアロゾルが界面活性剤中に処方された乾燥多糖を含有する、請求項59に記載の方法。
- 前記界面活性剤がDPPCである、請求項66に記載の方法。
- 前記界面活性剤が粒子表面を覆っている、請求項66に記載の方法。
- 前記界面活性剤が処方物中に組み込まれている、請求項66に記載の方法。
- さらなる治療薬剤を投与する工程をさらに包含する、請求項59に記載の方法。
- 前記さらなる治療薬剤が、タンパク質、ペプチド、核酸および低有機分子からなる群より選択される、請求項70に記載の方法。
- 多糖を含有する前記乾燥エアロゾルが、処方乾燥多糖および未処方乾燥多糖の両方を含有する、請求項59に記載の方法。
- 被験体に多糖を迅速に送達する方法であって、該方法が:
1時間以内に多糖の少なくとも5%を血液中に送達するための有効量で、多糖を含有する乾燥エアロゾルを被験体の肺組織に投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記多糖の少なくとも10%が、1時間以内に血液中に送達される、請求項73に記載の方法。
- 前記多糖の少なくとも20%が、1時間以内に血液中に送達される、請求項73に記載の方法。
- 前記多糖の少なくとも40%が、1時間以内に血液中に送達される、請求項73に記載の方法。
- 前記多糖の少なくとも50%が、1時間以内に血液中に送達される、請求項73に記載の方法。
- 前記多糖の少なくとも10%が、1時間以内に血液中で検出可能である、請求項73に記載の方法。
- 迅速な治療効果を生じる方法であって、該方法が:
投与の1時間以内に治療効果を生じるための有効量で、多糖を含有する乾燥エアロゾルを被験体の肺組織に投与する工程、
を包含する、方法。 - 前記乾燥エアロゾルが、投与の15分以内に治療効果を生じるための有効量で投与される、請求項79に記載の方法。
- 前記乾燥エアロゾルが、投与の10分以内に治療効果を生じるための有効量で投与される、請求項79に記載の方法。
- ヘパリン様グリコサミノグリカンを含有する粒子の乾燥エアロゾル処方物を含有する組成物であって、該粒子が30ミクロンよりも大きな平均幾何学的直径を有する、組成物。
- 前記粒子が球状である、請求項82に記載の組成物。
- 前記粒子が非球状である、請求項82に記載の組成物。
- 前記粒子が多孔性である、請求項82に記載の組成物。
- 前記粒子が無孔性である、請求項82に記載の組成物。
- 界面活性剤をさらに含有する、請求項82に記載の組成物。
- 前記粒子がヘパリン様グリコサミノグリカンの徐放をもたらすためのポリマーをさらに含有する、請求項82に記載の組成物。
- ヘパリン様グリコサミノグリカンを含有する粒子の乾燥エアロゾル処方物を含有する組成物であって、該粒子が5ミクロンよりも大きな平均空気力学的直径を有する、組成物。
- ヘパリン様グリコサミノグリカンを含有する粒子の乾燥エアロゾル処方物を含有する組成物であって、該粒子が0.4g/cm3より高いタップ密度を有する、組成物。
- 被験体の気道に多糖を含有する乾燥エアロゾルを投与するためのキットであって、該キットが以下:
吸入装置、
多糖乾燥エアロゾル粒子処方物であって、ここで、該多糖乾燥エアロゾル粒子が、2時間以内に該多糖の少なくとも5%を放出するように処方される、処方物、および
検出システム、
を包含する、キット。 - 前記多糖がグリコサミノグリカンである、請求項91に記載のキット。
- 前記グリコサミノグリカンが、低分子量ヘパリン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、バイオテクノロジーで誘導されたヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、ヘパリンアナログ、および未分画ヘパリン調製物からなる群から選択される、請求項92に記載のキット。
- 前記粒子の平均幾何学的直径が1μmと500μmの間である、請求項91に記載のキット。
- 前記粒子の平均幾何学的直径が1μmと106μmの間である、請求項91に記載のキット。
- 前記粒子の平均幾何学的直径が5μmと53μmの間である、請求項91に記載のキット。
- 前記粒子の空力学的直径が1μmと5μmの間である、請求項91に記載のキット。
- 前記粒子の空力学的直径が、5〜35ミクロンおよび35〜75ミクロンからなる群より選択される、請求項91に記載のキット。
- 被験体に多糖を送達させる方法であって、該方法が:
被験体の肺組織に乾燥エアロゾル処方物を投与する工程、
を包含し、ここで、該処方物が、被験体に多糖を送達するための未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物および処方乾燥グリコサミノグリカン調製物を含有する、方法。 - 未処方調製物 対 処方調製物の比が、90:10である、請求項99に記載の方法。
- 未処方調製物 対 処方調製物の比が、70:30である、請求項99に記載の方法。
- 未処方調製物 対 処方調製物の比が、50:50である、請求項99に記載の方法。
- 未処方調製物 対 処方調製物の比が、30:70である、請求項99に記載の方法。
- 未処方調製物 対 処方調製物の比が、10:90である、請求項99に記載の方法。
- 請求項99に記載の方法であって、前記多糖がグリコサミノグリカンであり、かつ該グリコサミノグリカンが、ヘパリン、ヘパリン硫酸、低分子量ヘパリン、バイオテクノロジーで誘導されたヘパリン、化学的に修飾されたヘパリン、ヘパリンアナログ、および未分画ヘパリン調製物からなる群より選択される、方法。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンが、前記未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンと同様である、請求項105に記載の方法。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンが、前記未処方乾燥グリコサミノグリカン調製物のグリコサミノグリカンと異なる、請求項105に記載の方法。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物が、グリコサミノグリカンの徐放をもたらすためのポリマーを含有する、請求項99に記載の方法。
- 前記ポリマーが、PLA、PGAおよびPLGAからなる群より選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記処方乾燥グリコサミノグリカン調製物が、界面活性剤を含有する、請求項99に記載の方法。
- 前記界面活性剤がDPPCである、請求項110に記載の方法。
- 処方調製物 対 未処方調製物の相対比が、10:90、20:80、30:70、40:60、50:50、60:40、70:30、80:20および90:10からなる群より選択される、請求項99に記載の方法。
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