JPH08301771A - 腎疾患の予防または治療用製剤 - Google Patents
腎疾患の予防または治療用製剤Info
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- JPH08301771A JPH08301771A JP7544896A JP7544896A JPH08301771A JP H08301771 A JPH08301771 A JP H08301771A JP 7544896 A JP7544896 A JP 7544896A JP 7544896 A JP7544896 A JP 7544896A JP H08301771 A JPH08301771 A JP H08301771A
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Abstract
患の予防および治療用製剤。
Description
に関し、より具体的には、硫酸化多糖類を有効成分とし
て含有する医薬製剤に関する。
して最終的に腎不全に至る疾患である。疾患の原因によ
つては、ステロイド剤や免疫抑制薬の使用により一定の
治療効果が認められているものの、ステロイド剤治療の
適応のないものは難治性で早晩腎不全へ移行するといわ
れている。ところで、腎疾患についてステロイド剤治療
の適応がある場合でも、その高い副作用のため適応例が
限定されてしまい、食事療法が主体となつているのが現
状である。
炎を炎症の観点から接着分子の作用に着目し、ICAM
−1に対する抗体による炎症抑制についての報告がある
(J.Immunol.150,1074〜1083,199
3)。
薬への使用を公表するものとしては、特公平2−757
7号公報がある。この公報には、硫酸化ヒアルロン酸を
始めとする各種糖類の硫酸化物が、ヒト免疫不全ウイル
ス性疾患の処置に使用できることが記載されている。し
かし、これらの多糖類が抗炎症剤として使用できること
は素より、腎疾患の処置剤として使用できることもまつ
たく記載も示唆をもしていない。
の予防または治療で安全に使用できる医薬は、いまだ実
質的に提供されていないといえる状態である。したがつ
て、本発明の目的は、腎疾患に対してより安定に使用で
き、しかも有意に優れた効能を有する医薬製剤を提供す
ることにある。
における炎症抑制について言及したが、近年、接着分子
研究の急な進展により、炎症反応における接着分子の重
要性が次第に明らかになつてきた。一般的に、炎症にお
ける接着分子、例えばL−セレクチン分子の役割につい
て概観してみると、L−セレクチンは、好中球、Tおよ
びBリンパ球、ならびに単球を包含する各種白血球で発
現され、血液中を急激な勢いで流れたこれらの単核球が
血管内皮細胞上を緩やかに転がる(rolling)ようにす
る役割を有することが知られている(von Andrian ら、
Proc. Natl. Acd. Sci. U.S.A.88,7538−75
42,1991)。次に単核球は内皮細胞へ強固に結合
し、内皮間隔を通り組織に浸潤するといわれている。
閉塞が単核球の組織浸潤機構を解析するためや特定の腎
疾患の主要モデルになりうることが報告されている[例
えばSchreiner, G. F. ら、Kidney Int. 34,487
−493,1988、およびHeptinstall R. H. in Pat
hology of the Kidney(Heptinstall 編),1489−
1562,1991]。
な役割を担うことを考慮すると、上記実験動物モデルに
おける単核球の組織浸潤を低減できる物質が腎疾患の治
療に有望な薬剤となる可能性が極めて高い。従つて、本
発明者らは、上記実験モデル系での有効な物質のスクリ
ーニングを行つたところ、硫酸化多糖類が単核球の腎組
織浸潤を有意に低減することを見い出した。
酸化多糖類を有効成分として含有する腎疾患の予防また
は治療用製剤の提供により解決できる。
発明の目的に沿う限り天然産のものでも半合成または合
成品のいずれも包含される。限定されるものでないが、
これらの多糖類の具体的なものとしては、硫酸化酸性ム
コ多糖類および硫酸化デキストランを挙げることができ
る。
(多くの場合N−アセチル化されたグルコサミンまたは
ガラクトサミン)とウロン酸(D−グルクロン酸または
L−イズロン酸)よりなる二糖の繰り返し単位をもつ長
鎖多糖類であつて、硫酸基を有するものを意味する。天
然由来の酸性ムコ多糖類には硫酸基をもつものもあるの
で、それら自体および、必要によりさらに化学的に硫酸
化したものも本発明にいう硫酸化酸性ムコ多糖類に包含
される。また、硫酸基をもたない酸性ムコ多糖類は、化
学的に硫酸基を導入することによつて本発明で使用可能
になる。
硫酸基をもつものとして、コンドロイチン4−硫酸およ
び6−硫酸、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン
硫酸、ならびにケラタン硫酸が挙げられ、硫酸基をもた
ないものとして、ヒアルロン酸ならびにコンドロイチン
が挙げられる。
は、ヘパリン様の抗血液凝固作用を有することが知られ
ていて、臨床的にも使用されている部分的硫酸エステル
も包含される。
ヒアルロン酸が、原料の入手容易性および効能の観点か
ら好ましい。かかる硫酸化ヒアルロン酸は、広範な天然
起源、例えば哺乳動物の結合組織、ニワトリのとさか、
カイコの胃腔膜、連鎖球菌の莢膜などに由来するヒアル
ロン酸(β−D−N−アセチルグルコサミンとβ−D−
グルクロン酸が交互に結合してできた直鎖状の高分子多
糖)を硫酸化することにより得られる化合物である。一
般に、ヒアルロン酸は起源の種類によつて分子量の分散
性が存在するものの構造上の不均一性は知られていない
ので、いずれの起源のものも使用できる。しかし、入手
の容易性を考慮すると、限定されるものでないが、連鎖
球菌に由来するものを都合よく使用することができる。
26692号公報に記載されるような方法に従つて調製
したヒアルロン酸が挙げられる。このものは、一般に、
分子量約2,000kDaをもつ。ヒアルロン酸は必要
によりそれ自体既知の部分加水分解法等により分子量を
調整することができる。最終製品の速効性を期待する場
合には、低分子のもの(以下、LMWHAと略記する)
を、持続性を期待する場合には高分子のもの(以下、H
MWHAと略記する)を使用して硫酸化処理して得た誘
導体を使用することが望ましいであろう。
方法で行うことができるが、硫酸化剤として硫酸・トリ
メチルアミン複合体を使用するものが好ましい。ヒアル
ロン酸と硫酸化剤の使用割合は、目的とする硫酸化ヒア
ルロン酸の硫酸化率(または硫黄含有率)および反応条
件に従つて任意に選ぶことができる。一般に、温度50
〜60℃で数10時間から数日間にわたつて反応させる
場合には、ヒアルロン酸重量の約2倍重量となるように
硫酸化剤の量を選ぶ。こうして達成される硫酸化率は、
ヒアルロン酸の総水酸基当り約50〜60%のものが一
般的である。
多糖類で常用されている精製操作によつて精製すること
ができる。具体的な精製操作には、反応混合物を減圧濃
縮後、蒸留水に対して透析して脱塩し、トリフルオロ酢
酸処理によりトリメチルアミンを除去し、次いで凍結乾
燥する工程が含まれる。
の硫酸化処理に準じて、対応する硫酸化酸性ムコ多糖類
へ転化できる。分子量および硫酸化率は、糖の種類によ
り最適値が変動するが、当業者であればこれらの最適値
は、後述の薬効試験等を通じて容易に選ぶことができる
であろう。
トランは、必要により、アルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩、またはアミン類などを用いる造塩反応にかけ
た生理学的に許容される塩形態として使用することもで
きる。
化デキストランまたはその生理学的に許容される塩は、
通常の医薬製剤の調製に使用される希釈剤または賦形剤
と混合し、液剤および懸濁剤、静脈内、動脈内または腹
腔内へ非経口的に投与できる。液剤で通常使用する希釈
剤または賦形剤としては、例えば、水、エチルアルコー
ルおよびプロピレングリコールなどが挙げられ、懸濁剤
用としては、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソ
ルビタンエステル類が挙げられる。
しくは硫酸化デキストランの混合割合は、剤型によつて
最適割合が変動するので限定されないが、硫酸化ヒアル
ロン酸を注射剤として調製する場合には、生理的食塩水
中硫酸化ヒアルロン酸0.01〜10(重量/容量)
%、好ましくは0.05〜1(重量/容量)%に調製す
るのが患者の処置上都合がよい。もちろん、濃厚製剤と
して使用直前に上記のような注射液に調製してもよい。
量は、患者の年齢、疾患の病態および程度、ならびに剤
型および投与様式により最適量は変動するが、静脈内注
射剤の場合には0.01〜1000mg/kg、好まし
くは0.1〜10mg/kgで投与できる。なお、硫酸
化ヒアルロン酸を始めその他の硫酸化酸性ムコ多糖類お
よび硫酸化デキストランは、2000mg/kg以上の
投与量においても急性毒性を示さないので、上記用量を
超えて使用してもよい。
管閉塞モデル動物における腎の間質に浸潤した単核球の
数を有意に低減する。また、左腎動脈を結紮したモデル
動物における腎組織への白血球の浸潤も抑制する。した
がって、腎疾患のうち、特に、逆流性腎性などの間質性
腎疾患や腎組織への白血球の浸潤に随伴する疾患に対し
て予防または治療効果を有する。また、単核球の組織浸
潤を防止することにより薬効を発揮するので、単核球の
組織浸潤を介在する接着因子の発現が認められている糸
球体腎疾患、ループス腎疾患など幅広い腎疾患にも有用
である。さらに、腎移植の拒絶反応にも単核球の組織浸
潤が重要な役割を担つていることにより、従来の免疫抑
制剤に代わつて、あるいは併用しても効能を示す。
説明するが、これらにより本発明が限定されるものでな
い。
Da)の200mgと硫酸・トリメチルアミン複合体
(Aldrich)400mgをジメチルホルムアミド6mL
に溶解し、油浴中50〜60℃にて1週間撹拌した。反
応液を真空ポンプにて減圧濃縮した後、残渣を水に溶解
し、脱イオン水に対して1夜透析し、次いで凍結乾燥し
た。得られた乾固物を水2mLに溶解し、トリフルオロ
酢酸をHMWHAの水酸基総数の1.5倍モル相当量加
え、室温にて1時間撹拌した。反応液を透析後、凍結乾
燥して硫酸化率約60%の硫酸化ヒアルロン酸を200
mg得た。
性ラツト(4週齢、一群5匹)を使用した。ジエチルエ
ーテルにて軽度のエーテル麻酔下、尿管を結紮して腎疾
患モデル[Schreiner, G. F. ら, Kindney Int. 34,
487−493(1955)参照]動物を作製する方法
に従つた。
群を対照群とし、生理食塩水0.5mlに上記製造例に
従つて製造した硫酸化ヒアルロン酸(本発明)および未
硫酸化ヒアルロン酸(比較例)を、それぞれ個別に2m
g溶解した溶液を試験試料とした。
し、絹糸で結紮した。手術直後に上記試料2mg/匹を
尾静脈から静注した。全ての動物を実験開始後24時間
に屠殺し、間質に浸潤した細胞数をミクロメーターによ
つて数えた。結果は、1mm2当たりの細胞数で表示し
た。なお、結果の統計学的な解析は Wilcoxon′s test
によつて行つた。
較)を示す。
ルの浸潤した細胞数を有意に低減することがわかる。
群5匹)を使用した。ラットを麻酔下に開腹し、左腎動
脈を結紮した。治療群(n=5)には硫酸化ヒアルロン
酸(2mg/body)を、対照群(n=5)にはヒアルロン
酸(2mg/body)を静脈内投与した。45分後に腎動脈
を解放して再灌流し、15分後に屠殺して腎組織を採取
して凍結切片を作成した。ラット白血球共通抗原(CD
45)に対するモノクローナル抗体(OX1)を用いた
酵素抗体法により、腎組織における浸潤白血球数を測定
した。
ロン酸投与群では、ヒアルロン酸投与群に比較して、腎
組織への白血球浸潤が有意に抑制された。
織への白血球浸潤を抑制することがわかる。
ウム5,000等、和光純薬工業)も使用できるが、次
のようにして所望の分子量、硫酸化率の硫酸化デキスト
ランを製造することが出来る。
2gをジメチルホルムアミド20mLに溶解後、デキス
トラン40,000(和光純薬工業)の1gを同溶液に
懸濁させ、ホットスターラー上、60℃、3日間反応さ
せた。硫酸化により凝塊となったデキストランを5mL
の1%酢酸ナトリウムに溶解させ、5倍量のアセトンを
加えることにより沈殿させ(アセトン沈殿法)、沈殿は
遠心操作により集めた。沈殿は真空乾燥後、5mLの蒸
留水に溶解し、3gのトリフルオロ酢酸を加え、室温に
て1時間攪拌させた。反応液は上述の沈殿法により精製
し、硫酸化デキストランの白色粉末約900mgを得
た。硫酸化率を硫酸基のアルカリ滴定により求めたとこ
ろ、約60%であった。
あるいは硫酸化剤の量を変化させることにより、各種分
子量、硫酸化率の硫酸化デキストランを得ることが出来
る。また、本法によりデキストランのみならず、コンド
ロイチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸等殆ど
の多糖類を硫酸化することが出来る。
陰イオンを有しないため、4級アンモニウム塩であるCe
tylpyridynium chloride(CPC)で沈殿しないが、硫酸化
デキストランは硫酸基の導入によりCPCと複合体を形成
し、CPCの添加により水溶液中で白色沈殿となる。
アルロン酸と同様に動物モデルの浸潤した細胞数を有意
に低減できるか、または浸潤を有意に抑制できる。
きる医薬製剤が提供される。
Claims (4)
- 【請求項1】 硫酸化多糖類を有効成分として含有する
腎疾患の予防または治療用製剤。 - 【請求項2】 腎疾患が単核球の腎組織の浸潤に随伴す
る疾患である請求項1記載の製剤。 - 【請求項3】 硫酸化多糖類が硫酸化酸性ムコ多糖類ま
たは硫酸化デキストランである請求項1または2記載の
製剤。 - 【請求項4】 硫酸化多糖類が硫酸化ヒアルロン酸であ
る請求項1〜3のいずれかに記載の製剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7544896A JPH08301771A (ja) | 1995-03-08 | 1996-03-06 | 腎疾患の予防または治療用製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP7-74712 | 1995-03-08 | ||
JP7471295 | 1995-03-08 | ||
JP7544896A JPH08301771A (ja) | 1995-03-08 | 1996-03-06 | 腎疾患の予防または治療用製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08301771A true JPH08301771A (ja) | 1996-11-19 |
Family
ID=26415897
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7544896A Pending JPH08301771A (ja) | 1995-03-08 | 1996-03-06 | 腎疾患の予防または治療用製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08301771A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999028351A1 (fr) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Shin Nippon Yakugyo Co., Ltd. | Sulfates de chondroitine persulfatee, procede de production de ces derniers et anticoagulants contenant ces derniers comme ingredient actif |
WO2009001551A1 (ja) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Pg Research Co., Ltd. | 骨形成タンパク質活性調節剤 |
JP2018501332A (ja) * | 2014-11-11 | 2018-01-18 | ティーエックス メディック エービー | 新規なデキストラン硫酸 |
-
1996
- 1996-03-06 JP JP7544896A patent/JPH08301771A/ja active Pending
Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
WO1999028351A1 (fr) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Shin Nippon Yakugyo Co., Ltd. | Sulfates de chondroitine persulfatee, procede de production de ces derniers et anticoagulants contenant ces derniers comme ingredient actif |
WO2009001551A1 (ja) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Pg Research Co., Ltd. | 骨形成タンパク質活性調節剤 |
JP2018501332A (ja) * | 2014-11-11 | 2018-01-18 | ティーエックス メディック エービー | 新規なデキストラン硫酸 |
US10407514B2 (en) | 2014-11-11 | 2019-09-10 | Tx Medic Ab | Dextran sulfate |
US10730960B2 (en) | 2014-11-11 | 2020-08-04 | Tx Medic Ab | Dextran sulfate |
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Legal Events
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