JPH06298783A - 新規なグリコシドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 必要なグリコシドを簡便に高い収率で製造す
るグリコシル化法の提供。 【構成】 糖供与体として１−グリコシル亜リン酸エス
テルを用いるグリコシル化法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は各種の生理活性あるいは
界面活性を有することで有用な新規な糖誘導体、または
それらの中間体を製造するにあたって、１−グリコシル
亜リン酸エステルを糖供与体として用いる新規なグリコ
シル化法に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然に広く存在するオリゴ糖、多糖など
の糖類、下等動物から高等動物の細胞表層に存在する糖
タンパク質や糖脂質などの複合多糖あるいは天然由来の
心臓薬、肝臓薬、抗潰瘍剤、抗癌剤、様々な生理活性を
持つ糖質を含む配糖体医薬など、糖類含有物質（グリコ
シド）は数限りない。これら糖類を純化学合成的に製造
することは至難のわざではあるが、天然の糖類やそのア
ナローグ、あるいは糖類と非糖類との結合したモデル化
合物が、糖質合成の研究者によって多面的に検討されて
きた。官能基を含む側鎖により修飾された糖類（修飾部
分をアグリコン基などという）、糖類を含む有機化合
物、複数の糖質の連結した糖鎖化合物などを合成する際
のグリコシル化反応（グリコシル化法）（glycosylatio
n ）は大きな課題である。

【０００３】グリコシル化反応の成否は、糖類の種類に
大きく左右される上に、糖供与体の保護基および脱離
基、そしてその位置選択性、また受容体水酸基を有する
アルコール類のその水酸基の求核性、さらに反応活性化
剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件、要素が複合的
に絡むといわれ、一筋縄ではいかない。これら反応要素
のうち、糖供与体としてこれまで、フッ化グリコシル、
糖のトリクロロアセトイミダート、チオグリコシドなど
が用いられてきた。

【０００４】最近では、グリコシル化法の成否は、脱離
基の選択によるものとの考え方が出てきており、リン原
子を含む官能基を糖類に導入することが行われている。
たとえば５価のリン酸エステル化合物を用いたS.Hashim
oto et al.の報告（Tetrahedron Lett.,33,3523(1992)
）などがある。これら報告にはジフェニルホスファー
ト、ジフェニルホスフィンイミダート、あるいはホスホ
ロジアミドイミドチオアートを脱離基として含む糖供与
体をベースにしたグリコシル化法が開示されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このグリコシル化法
は、以前のグリコシル化法をかなり改善した方法として
優れたものであるが、更に優れたグリコシル化法の開発
が待たれている。本発明は、各種の生理活性あるいは界
面活性を有することで有用な新規な糖誘導体、またはそ
れらの中間体さらにそれらのモデル化合物を製造するに
あたって、新たな糖供与体を用いる新規なグリコシル化
法を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先に亜リ
ン酸エステル（ホスファイト）の１Ｈ−テトラゾール触
媒下のトランスエステル化反応を行った際、ホスホニウ
ム塩とさらにそれから生成するホスホランが活性中間体
として形成されることを見出した（Y.Watanabe, S.Maeh
ara and S.Ozaki. J. chem. Soc., Perkin Trans.,1,18
79(1992) ）、そしてこの種の触媒作用がグリコシル化
法の糖供与基の活性化に用いうると想到した。即ち糖の
ホスホニウム塩を中間体として形成させ、５価のリン酸
エステルへの変換を反応の推進力にすれば強力な糖供与
体となりうるので、優れた脱離基を有する１のような活
性中間体であるホスホニオオキシ体が環内酸素原子の助
けにより、

【０００７】

【化１】 アルブゾフ（Arbuzov ）型分解（Fragmentation ）を惹
起し、アルコール類と糖供与体とによりグリコシドを形
成することが予測された。

【０００８】本発明者はこのような知見と考察とから、
鋭意研究を進め、１−グリコシル−亜リン酸エステル
（ホスファイト）を糖供与体として用いる新規なグリコ
シル化法が優れたグリコシル化法であることを実証し、
本発明を完成させるに至った。

【０００９】即ち本発明における糖供与体として、１−
ヒドロキシ−テトラ−Ｏ−ベンジルグリコース２にテト
ラゾール存在下、ジメチルホスホロアミダイトをジクロ
ロメタン溶媒中に作用させ、定量的に合成したグルコー
スのジメチルホスファイト誘導体３などを用いることが
できる。同様に、同じ反応によってマンノースのジメチ
ルホスファイト、ガラクトースのジメチルホスファイ
ト、ラクトースのジメチルホスファイト、アロースのジ
メチルホスファイト、フルクトースのジメチルホスファ
イト、マンニトールのジメチルホスファイト、フコース
のジメチルホスファイト、キシロースのジメチルホスフ
ァイト、リボースのジメチルホスファイト、アラビノー
スのジメチルホスファイト、またこれら糖類のアンヒド
ロ型糖のジメチルホスファイト、さらにシアル酸のジメ
チルホスファイトなどを用いることができる。またリン
酸エステルのメチル基をエチル基、ベンジル基などにか
えた化合物を用いることができる。

【００１０】ついでこれら糖供与体を受容体水酸基を有
する、アグリコン基である水酸化化合物、第２の糖類な
どを含むアルコール類と反応させ、グリコシル化反応を
行う際に、ヨウ素（Ｉ₂ ）、トリメチルシリルトリフラ
ート（Me₃SiOSO₂CF₃、Me₃SiOTf、TMSOTf）、CH₃OSO₂CF₃
(MEOTf) 、NIS ：TfOH、ZnCl₂ 、ZnCl₂ ／AgClO₄、ZnBr
₂ 、Znl₂、BiCl₃ 、BiCl₃ ／AgClO₄、BiBr₃ 、CuCl₂ 、
Cu(OTf)₂、SbCl₃ 、TeCl₄ などを反応活性化剤として用
いる。

【００１１】一方、アルコール類、アグリコン基、糖類
としては、各種の１級、２級（シクロヘキサノール、コ
レスタノールなども含まれる）、３級アルコール類、フ
ェノール性アルコール、二炭糖、三炭糖、、四炭糖、五
炭糖、六炭糖、七炭糖、オリゴ糖、多糖、イノシトール
誘導体、アミノ糖、硫酸糖、各種の抗生物質のアグリコ
ン部分などを使用することができる。溶媒はジクロロメ
タンの他に、エチルエーテル、トルエン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反
応温度は−７０℃付近から０℃以下また０℃から４０℃
位までが採用されて良いが、好ましくは常温で反応を行
うのがよい。反応時間は数分から５時間位までで、特に
反応２０〜３０分でも、１００％の収率が得られること
もあり、２０〜３０分でほぼ反応は達成される。ただ
し、糖の種類によっては、２〜３日反応を続けた方がよ
い場合もある。

【００１２】このような各反応試剤、反応要素の組み合
わせで、本発明は実施され、所望のグリコシドを簡便
に、高収率で製造することができる。また反応条件によ
り、各反応産物グリコシド中のα体とβ体の比は変動し
うる。

【００１３】

【実施例】以下に参考例、実施例をもって本発明を更に
詳細に説明するが、これらは一態様にすぎず、本発明は
これら実施例のみによって限定されるものではない。 （参考例１） １．グルコース １−亜リン酸エステルの合成

【００１４】

【化２】 化合物２（３１．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に窒素
雰囲気下、無水ジクロロメタン１ｍｌを加えさらに、テ
トラゾール（６．１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）とジメ
チルホスホロアミダイト（１２．４μｌ，０．０７５ｍ
ｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌する。反応系に水
を入れ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮
することにより化合物３を定量的に得た。３ Ｒｆ値０．５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ 270MHz）δ＝3.50(3H,d,Jp-OCH₃
＝6.7Hz,α-OCH₃) 、3.54(3H,d,Jp-OCH₃ ＝6.7Hz,α-OC
H₃)、3.55(3H,d,Jp-OCH₃ ＝2.8Hz,β-OCH₃)、3.58(3H,
d,Jp-OCH₃ ＝2.8Hz,β-OCH₃)、3.47-3.78(5H,complex,
α／β−H₂,H₄,H₅,H_6a,H_6b）、3.99(1H,t,J_3-2＝J_3-4＝
9.5Hz,α−H₃）、4.70(2H,s,d-PhCH₂-）、4.46,4.60(2
H,ABq,J＝12.0Hz, d-PhCH₂-）、4.48,4.96(2H,ABq,J＝1
1.0Hz, d-PhCH₂-）、4.81,4.84(2H,ABq,J＝10.7Hz, d-P
hCH₂-）、5.54(1H,dd,J_1-2＝3.4Hz,J_{1 -P}＝8.2Hz,d-H₁)
、7.10-7.46(20H,complex, Aromatic)³¹ P-NMR(CDCl₃,109MHz) δ＝141.13（α−体），142.18（β−体） α：β＝83：17 ２．グリコシル化の実施例

【００１５】

【化３】 実施例１

【００１６】

【化４】 化合物３（３６．６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）に窒素
雰囲気下、無水ジクロロメタン１ｍｌ、粉細したモレキ
ュラーシーブ４Ａ、３−フェニルプロパノール（７．８
μｌ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、さらに三塩化ビス
マス（１８．３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えて、
室温で２０分間攪拌する。反応系に水を入れ、セライト
濾過し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。濃縮して得られる油状物を薄層クロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精
製することにより化合物５を得た。

【００１７】

【化５】 ５（８４％） α：β＝２０：８０（HPLC) ，Ｒｆ値０．５５（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃ 270MHz）δ＝1.98(2H,m,H_2',J
_2'-1'＝J_2'-3'＝8.2Hz)、2.71(2H,m,H_1',J_1'-2'＝8.2H
z)、3.46(2H,m,H_3',J_2'-3'＝8.2Hz)、3.56(1H,dd, J
_6a-6b＝9.8Hz，J_6a-5＝6.4Hz,β-H_6a）、3.59(1H,t,J
_3-2・J_3-4・9.8Hz,β-H₃)、3.61(1H,dd,J_2-1 ＝7.6Hz,J
_2-3＝9.8Hz,β−H₂) 、3.67(1H,t,J_4-3＝J_4-5＝9.8Hz,
β−H₂) 、3.67(1H,t,J_4-3＝J_4-5＝9.8Hz,β−H₄) 、3.
68(1H,dd,J_6b-a＝9.8Hz,_J6b-5 ＝3.4Hz,β−H_6b)、4.39
(1H,d,J_1-2＝7.6Hz,β−H₁) 、4.60,4.53(2H,ABq,J＝1
2.2Hz, PhCH₂-）、4.78,4.52(2H,ABq,J＝10.7Hz, PhCH₂
-）、4.92,4.74(2H,ABq,J＝11.0Hz, PhCH₂-）、4.98,4.
81(2H,ABq,J＝11.0Hz, PhCH₂-）、7.10-7.26(20H,compl
ex, Aromatic) ［α］²⁸ _D ＋１１．５°（Ｃ＝1.18 CHCl₃) Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₄₃Ｈ₄₆Ｏ₆ ，Ｃ 78.39 ，Ｈ
7.04 Ｆｏｕｎｄ Ｃ 78.68 ，Ｈ 7.03 実施例２

【００１８】

【化６】 実験操作は実施例１に準ずる。

【００１９】試薬使用量 ３−フェニルプロパノール
（43.9μl,0.3251mmol） 化合物３ （93.5mg 0.1478mmol） Ｉ₂ （82.5mg 0.3251mmol） エチルジイソプロピルアミン（61.8μl,0.3547mmol） 収率 ９１％（Activator Ｉ₂ ） Ｒｆ値 ０．５２（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５） α：β＝８１：１９（HPLC）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ＝1.15-2.10

【００２０】

【化７】 3.60(1H,dd,J_1-2＝4.0Hz,J_2-3＝9.5Hz,α−H₂）、

【００２１】

【化８】 3.68(1H,t,J_4-3＝J_4-5＝9.5Hz,α−H₄）、3.66(1H,m,α
−H_6a ）、3.78(1H,dd,J _6b-a＝10.4Hz,J_6b-5＝3.7Hz,α
−H_6b ）、3.93(1H,m,α−H_6b ）、4.05(1H,t,J_{3 -4}＝J
_3-2＝9.5Hz,α−H₅）、4.50,4.66(2H,ABq,J＝12.0Hz,Ph
CH₂-)、4.52,4.87(2H,ABq,J＝10.7Hz,PhCH₂-)、4.69,4.
79(2H,ABq,J＝12.0Hz,PhCH₂-)、4.85,5.04(2H,ABq,J＝1
0.7Hz,PhCH₂-)、5.00(1H,d,J_1-2＝4.0Hz,α−H₁）、7.1
3-7.44(20H,complex, Aromatic) Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₄₀Ｈ₄₆Ｏ₆ ，Ｃ 77.14 ，Ｈ
7.44 Ｆｏｕｎｄ Ｃ 76.89 ，Ｈ 7.52

【００２２】

【化９】 実施例３（ＲＯＨ＝３β−コレスタノール） 実験操作は実施例１に準ずる。

【００２３】 試薬使用量 化合物３ （44.7mg 0.07066mmol ） ３β−コレスタノール（27.5mg,0.07066mmol) ＢｉＣｌ₃ （22.3mg,0.07066mmol)４ａ 収率 ７９％ Ｒｆ値 ０．７３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） α：β＝１７：８３（HPLC） ［α］²⁶ _D ＋２６．９°（Ｃ＝1.57 CHCl₃)¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ＝0.56-2.05(46H,Compl
ex,Cholestarol 骨格）、3.46(1H,t,J_3-2＝J_3-4＝8.9H
z,β−H₃）、3.46(1H,m,β−H₅）、3.56(1H,t,J_4-3＝J
_4-5＝8.9Hz,β−H₄）、3.46(1H,dd,J_2-1 ＝5.2Hz,H_2-3
＝8.9Hz,β−H₂）、3.66(1H,dd,J_6a-b＝10.7Hz,J_6a-5＝
6.4Hz,β−H_6a ）、3.65(1H,m,H₁' ）、3.77(1H,m,J
_6b-a ＝10.7Hz, β−H_6b ）、4.60(1H,d,J_1-2＝5.2Hz,
β−H₁）、4.52-5.01(8H,ABq,J＝11.0Hz,PhCH₂- ）、7.
11-7.40(20H,complex, Aromatic)

【００２４】

【化１０】 実施例４（ＲＯＨ＝コルステロール） 実験操作は実施例１に準ずる。

【００２５】 試薬使用量 化合物３ （35.6mg 0.05623mmol
） コルステロール（21.7mg,0.05623mmmol) ＢｉＣｌ₃ （17.7mg,0.05623mmol)４ｂ 収率 ７２％ Ｒｆ値 ０．７１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２） α：β＝２１：７９（HPLC）（270MHz NMR) ［α］²⁷ _D ＋１２．４°（Ｃ＝1.29,CHCl₃)¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ＝0.65-2.50(42H,Compl
ex,Cholestarol 骨格）、3.45(1H,t,J_3-4＝J_3-2＝8.2H
z,β−H₃）、3.56(1H,t,J_4-3＝J_4-5＝8.2Hz,β−H₄）、
3.45(1H,m,β−H₅）、3.61(1H,m,β−H₂' ）、3.65(1H,
dd,J_6a-b＝4.9Hz,J_6a-5 ＝8.9Hz,β−H_6a ）、3.64(1H,
dd,J_2-1 ＝6.7Hz,J_2-3＝8.2Hz,β−H₂)、3.74(1H,m,J
_6a-b ＝8.9Hz,β−H_6b ）、4.59(1H,d,J_1-2＝6.7Hz,β
−H₁）、4.49-5.01(8H,ABq,J＝11.0Hz,PhCH₂- ）、5.29
(1H,m,α−H₁' ）、5.36(1H,m,β−H₁' ）、7.12-7.40
(1H,complex, Aromatic)

【００２６】

【化１１】 実施例５

【００２７】

【化１２】 方法ａ）試薬使用量 Ｉ₂ （17.0mg，0.06680mmol ） ＩＮＳＢｚ₄ （33.2mg，0.05567mmol ） 化合物３ （35.2mg，0.05567mmol ） 方法ｂ）試薬使用量 ＣＨ₃ ＳＯ₂ＣＦ₃ （12.6μｌ，
0.1113mmol） ＩＮＳＢｚ₄ （66.4mg，0.1113mmol） 化合物３ （64.0mg，0.1012mmol） 方法ｃ）試薬使用量 ＮＩＳ（14.5mg，0.06455mmol) ＴｆＯＨ（0.57ml, 0.006455mmol) ＩＮＳＢｚ₄(19.3mg,0.03228mmol) 化合物３ （40.8mg,0.06455mmol) 実施例５ 実験操作は実施例１に準ずる。

【００２８】 α体 Ｒｆ値０．２９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：
５）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ 3.12(1H,m,H_6a)、3.2
5(1H,dd,J_1'-2' ＝3.4Hz,J_2'-3'＝9.8Hz,H_2' ）、3.47
(1H,m,H_5')、3.49(1H,t,J_4'-5'＝J_4'-5'＝9.8Hz,H
_4' ）、3.78(1H,m,H_6b)、3.86(1H,t,J_3'-2'＝J_3'-4'＝
9.8Hz,H_3' ）、3.88-4.78(8H,complex, PhCH₂-) 、4.63
(1H,t,J_2-1＝J_2-3＝3.1Hz,H₂）、4.68(1H,t,J_{6 -1}＝J_6-5
＝9.5Hz,H₂）、4.88(1H,d,J_1'-2'＝3.4Hz,H_1' ）、5.53
(1H,dd,J_6-1 ＝9.5Hz,J_1-2＝3.1Hz,H₁) 、5.54(1H,dd,J
_3-4 ＝9.5Hz,J_3-2＝3.1Hz,H₃) 、5.92(1H,t,J_5-4＝J_5-6
＝9.5Hz,H₅) 、6.36(1H,t,J_4-5＝J_4-3＝9.5Hz,H₄）、6.
97-7.56(32H,m,Aromatic),7.83-8.08(8H,m,Aromatic) ＩＲ（CHCl₃)３６５０，１７３０，１２７０，１２２
０，１１００，１０４０， Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ₆₈Ｈ₆₂Ｏ₁₅ Ｃ 72.97 ，Ｈ 5.68 Ｆｏｕｎｄ Ｃ 72.59 ，Ｈ 5.58 ＩＮＳＢｚ₄ （Ｌ／Ｄ，87／13）の光学活性体より誘導
した場合： ｍ．ｐ．１６３〜１６９．５℃（MeOH／ヘキサン） ［α］²¹ _D ＝＋８．４°（Ｃ＝1.4 ，CHCl₃ ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（CDCl₃, 68MHz）

【００２９】

【化１３】 ６７．７１（Ｃ−６’） ６９．００（Ｃ−４’） ６９．８７（Ｃ−３） ７１．４７（Ｃ−１） ７１．９９（Ｃ−２’） ７２．１６（Ｃ−５’） ７２．４７（Ｃ−６） ７２．９４（Ｃ−２） ７３．２１（Ｃ−３’） ７４．５７，７５．３８，７７．２１，７７．５７（−
CH₂Ph ×４） ７９．３５（Ｃ−５） ８１．３４（Ｃ−４） ９９．８７（Ｃ−１’） １２７．２５，１２７．３６，１２７．４５，１２７．
４９，１２７．７７，１２７．９２，１２８．００，１
２８．０９，１２８．１６，１２８．２１，１２８．２
４，１２８．３２，１２８．４３，１２８．９９，１２
８．９１，１２９．６３，１２９．７７，１２９．８
０，１２９．９３

【００３０】

【化１４】 １３２．８１，１３３．０６，１３３．２４，１３３．
４１

【００３１】

【化１５】 １３７．９３，１３８，４４，１３８．５５，１３８．
８１

【００３２】

【化１６】 １６５．３０，１６５．４０，１６５．８２

【００３３】

【化１７】 実施例６（ＲｏＨ＝(CH₃)₃COH ） 実験操作は実施例１に準ずる。

【００３４】 試薬使用量 ｔ−ブタノール（6.7μl, 0.07148mmol) 化合物３ （60.3mg, 0.09531mmol) 酸化亜鉛（14.3mg, 0.1048mmol) 収率 ９９％ Ｒｆ値 ０．６５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３） α：β＝３１：６９（HPLC）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ 1.26(9H,s,α−t-B
u、，1.32(9H,s,β−t-Bu) 、3.41(1H,dd,J_2-1 ＝7.9H
z,J_2-1＝9.5Hz,β−H₂）、3.43(1H,m,β−H₅）、3.51(1
H,dd,J_2-1 ＝3.7Mz,J_2-3＝9.5Hz,α−H₂）、3.52(1H,t,
J_3-4＝J_3-2＝9.5Hz,β−H₃) 、3.58-3.68(4H,complex,d
-H₄,H_6a,H_6b ）、3.69(1H,dd,J_6a-5＝2.4Hz,J_6a-b ＝1
0.4Hz, α−H_6a ）、3.74(1H,dd,J_6a-5＝4.3Hz,J_6a-b
＝10.4Hz, α−H_ba)、3.96(1H,dd,dd,J_5-4＝9.5Hz,J
_5-6a ＝2.4Hz,J_5-6b ＝4.3Hz,α−H₅）、3.99(1H,t,J
_3-4＝J_3-2＝9.5Hz,α−H₃）、4.56(1H,d,J_1-2＝7.9Hz,
β−H₁）、5.12(1H,d,J_1-2＝3.7Hz,α−H₁）、4.40-4.4
8(8H,complex,PhCH₂- ）、7.18-7.35(20H,complex, Aro
matic) 実施例７（ＲｏＨ＝Methyl 2,3,6-tri-O-benzyl-d-D-gl
ucopyronoside) 実験操作は実施例１に準ずる。

【００３５】 試薬使用量 化合物３ （44.5mg, 0.07033mmol) ＲｏＨ（16.3mg, 0.03517mmol) 塩化亜鉛（10.5mg, 0.07736mmol) 過塩素酸銀（32.1mg, 0.1547mmol)

【００３６】

【化１８】 収率 定量的 １００％ Ｒｆ値 ０．３５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ 3.36(3H,s,β−OCH₃)
、3.37(3H,s,α−OCH₃) 、5.67(1H,d,J_1-2＝3.7Hz,α
−H₁) 、7.07-7.42(35H,complex, Aromatic) 実施例８

【００３７】

【化１９】 実験操作は実施例１に準ずる。

【００３８】 試薬使用量 化合物３ （48.0mg, 0.07587mmol) ＲｏＨ（16.3mg, 0.03793mmol) 塩化亜鉛（11.4mg, 0.08346mmol) 収率 ８９％ Ｒｆ値 ０．７０（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz）δ 1.23-1.76(20H,compl
ex,

【００３９】

【化２０】 5.59(1H,d,J_1-2＝3.7Hz,α−H₁) 、7.01-7.38(25H,comp
lex, Aromatic) （参考例２） １．マンノース １−亜リン酸エステルの合成

【００４０】

【化２１】 操作法 化合物７ （2,3,4,6-テトラ−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−マンノース）（50μg,92.5μmol）に窒素雰囲気下
に、無水ジクロロメタン１．５ｍｌを加え、攪拌させな
がらテトラゾール（9.7mg,138.7mmol）、ジメチルホス
ホロアミダイト（19.2μl,120.2μmol）の順に加え、室
温で１時間攪拌させる。その後ジエチルエーテルと水で
分液し、有機層を無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥させ、ろ過し、
濃縮することにより、油状物質８を定量的に得る。分離
する場合は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル
(2.5g)、溶離溶媒−酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，ト
リエチルアミン５％）で精製する。

【００４１】８ Ｒｆ値 ０．７５（酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,270MHz） 3.4(3H,d,J_P-OCH3＝10.
1Hz, α−OCH₃）、3.44(3H,d,J_P-OCH3 ＝11Hz, α−OCH
₃）、3.5-4.1(6H+12H,complex, β−OCH₃，αβ−H₂,
H₃,H₄,H₅,H₆）、4.48-5.0(16H+1H,complex, ph-CH₃-,
β−H₁）、5.53(1H,dd,J_1-2 ＝1.83Hz,J_1-p ＝7.93Hz,
α−H₁）、7.3(40H,m, Aromatic)³¹ Ｐ−ＮＭＲ（CDCl₃) １４１．２（β−体） １４０．９８（α−体） α：β＝８６：１４ ２．グリコシル化の実施例

【００４２】

【化２２】 実施例９

【００４３】

【化２３】 化合物８（96mg, 151.8mmol)に窒素雰囲気下、無水ジク
ロロメタン１．５ｍｌを加える。次に粉細したモレキュ
ラーシーブ４Ａをスパチュラ１杯（約100mg)を入れる。
攪拌させながら３−フェニルプロパノール（41μｌ，30
3.6 μmol ）を加え、さらに４塩化テルル（81.8mg,30
3.6μmol ）を加え、室温で３０分間攪拌する。反応終
了後、反応系に水を入れ、セライトろ過し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、濃縮す
る。得られた油状物質を薄層クロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２）で精製することにより化合
物３を（81.8mg) 得た。

【００４４】

【化２４】 ９ ８１．８ｍｇ（82％） ←２を基準（カラム通さ
ず） α：β＝９７：３（HPLC） ［α］²⁴ _D ＋１７．４°（Ｃ＝0.92，CHCl₃ ） Ｒｆ値 ０．８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, 270MHz） 1.8(2H,m,H₂') 、2.6
(2H,m,H₃') 、3.35(1H,m,H₅) 、3.7(5H,complex,H₂,H₄,
H₆,H₁' ）、3.9(1H,dd,J_6'-6 ＝2.9Mz,J_6'-5＝9.3Mz,
H₆')、3.95(1H,t,J_3,4＝9.3Hz,H₃) 、4.58,4,87(2H,AB
q,J＝10.75Hz,α−phCH₂-）、4.53,4.63(2H,ABq,J＝12.
21Hz,α−phCH₂-）、4.64(2H,s,α−phCH ₂-）、4.7,4.7
5(2H,ABq,J ＝11.4Hz, α−phCH₂-）、4.83(1H,d,J_1-2
＝1.83Hz,H ₁) 実施例１０

【００４５】

【化２５】 実験操作は実施例９に準ずる。

【００４６】 試薬使用量 化合物８ （89.8mg,142μmol ）

【００４７】

【化２６】 ＴｅＣｌ₄ （76.5mg,284μmol ） 化合物９ 収量 ６８．４ｍｇ（75％） ←２を基準
（カラム通した） Ｒｆ値 ０．８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１） ［α］²⁵ _D ＋２３．４°（Ｃ＝0.97，CHCl₃ ） α：β＝約９０：１０（¹³Ｃ−ＮＭＲより）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, 270MHz） 1.1-1.9(10H,complex,

【００４８】

【化２７】 3.5-4.05(7H,complex,H₂,H₃,H₄,H₅,H₆）、4.52,4.9(2H,
ABq,J ＝10.68Hz,α−phCH₂-）、4.55,4.68(2H, ABq,J
＝12.21Hz,α−phCH₂-）、4.65(2H,s,α−phCH₂-）、4.
71,4.8(2H,ABq,J ＝12.5Hz, α−phCH₂-）、5.0(1H,d,J
_1-2 ＝1.84Hz, α−H₁）、7.3(20H,m, Aromatic)¹³ Ｃ−ＮＭＲ ９５．５４（α−Ｃ₁ ） 実施例１１（ＲｏＨ＝β−cholestanol ） 実験操作は実施例９に準ずる。

【００４９】 試薬使用量 化合物８ （51mg,80.6 μmol ） β−cholestanol （37.6mg,97 μmol ） ＴｅＣｌ₄ （43.4mg,161.2μmol ） 化合物９ 収量 ５３ｍｇ（71％） ←２を基準（カラ
ム通した） Ｒｆ値 ０．６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３） α：β＝９０：１０（HPLC）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, 270MHz） 0.5-2.0(46H,complex,
cholestonol 骨格）、3.45-4.0(7H,complex,H₂,H₃,H₄,H
₅,H₆,H₁'）、4.49,4.86(2H, ABq,J ＝10.68Hz,α−phCH
₂-）、4.52,4.65(2H, ABq,J ＝11.9Hz, α−phCH₂-）、
4.62(2H,s,α−phCH₂-）、4.69,4,87(2H, ABq,J ＝12.5
1Hz,α−phCH₂-）、5.0(1H,d,J_1-2 ＝1.53Hz, α−
H₁）、7.3(20H,m, Aromatic)¹³ Ｃ−ＮＭＲ ９５．７８（α−Ｃ₁ ）

【００５０】

【化２８】 実施例１２

【００５１】

【化２９】 実験操作は実施例９に準ずる。

【００５２】 試薬使用量 化合物８ （46mg,73 μmol ）

【００５３】

【化３０】 ＴｅＣｌ₄ （19.7mg,73 μmol ） 化合物９ 収量 ３０ｍｇ（67％） ←２を基準（カラ
ム通した） Ｒｆ値 ０．５５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３） α：β＝７５：２５（ ¹Ｈ−ＮＭＲ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, 270MHz） 1.15(9H,s,α−

【００５４】

【化３１】 1.3(9H,s, β−

【００５５】

【化３２】 3.4-4.1(12H,complex,α＆β−H₂,H₃,H₄,H₅,H₆）、4.4-
5.06(16H＋1H, complex,ph-CH₃-,β−H₁）、5.13(1H,d,
J_1-2＝1.83, α−H₁）、7.3(40H,m,Aromatic) （参考例３） １．ガラクトース １−亜リン酸エステルの合成

【００５６】

【化３３】 実験操作はマンノースの場合と同じ 使用試薬 化合物１２ （40mg，74μmol ） (CH₃O)₂PNEt₂（17.7μｌ， 111μmol ） テトラゾール（7.8mg, 111μmol ） 化合物１３ Ｒｆ値 ０．７５（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１） ２．グリコシル化の実施例

【００５７】

【化３４】 実施例１３ 実験操作はマンノースの場合と同じ 使用試薬 化合物１３ （43.9mg，69μmol ）

【００５８】

【化３５】 ＴｅＣｌ₄ （18.6μｌ，69μmol ） 化合物１４ ３７．４ｍｇ（82％） ←ホスファイト基
準（精製したもの） α：β＝１９：８１（HPLC） Ｒｆ値 ０．８（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃, 270MHz ） 1.95(2H,m,H₂')、2.7
5(2H,m,H₃')、3.5-3.65(5H,m)、3.85-4.05(3H,m) 、4.3
8(1H,d,J_1-2＝7.93Hz, β−H₁）、4.44-5.0(9H,m,ph-CH
₂- ）、73.(25H,m,Aromatic）、 上記の実施例および他の実施例の結果をまとめて、糖の
種類別に表１，２，３に示す。

【００５９】

【表１】

【００６０】

【表２】

【００６１】

【表３】

【００６２】

【表４】

【００６３】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｊ 9/00 9051−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １−グリコシル亜リン酸エステルを糖供
   与体として用いることを特徴とする新規なグリコシル化
   法。