WO2017110248A1 - 皮膚の抗老化剤及び抗老化組成物 - Google Patents

皮膚の抗老化剤及び抗老化組成物 Download PDF

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monosaccharide
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夕子 中上
進二 山木
藤田　一郎
米田　正
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-aging agent and an anti-aging composition for skin.
  • This application claims priority on December 22, 2015 based on Japanese Patent Application No. 2015-250071 for which it applied to Japan, and uses the content here.
  • Wrinkles which are one of the skin aging phenomena, are mainly epidermal wrinkles caused by dryness and dermal wrinkles caused by prolonged exposure to ultraviolet rays.
  • Epidermal wrinkles are relatively shallow wrinkles that occur in the corners of the eyes and in the mouth, but it has been reported that the wrinkle area ratio shows a high value in people with a skin state with a small amount of moisture in the stratum corneum (for example, non-patent literature). 3), and fine wrinkles are known to deteriorate due to rough skin and dryness.
  • an object of the present invention is to provide an anti-aging agent for skin that is effective for both epidermal wrinkles and dermal wrinkles.
  • the present invention includes the following aspects.
  • An inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol, wherein the total of the monosaccharide or the oligosaccharide bound to one molecule of inositol is 2 or more in terms of a monosaccharide unit as an active ingredient Contains an anti-aging agent for skin.
  • the skin anti-aging agent according to (1) which is for promoting collagen production.
  • a skin anti-aging composition comprising the skin anti-aging agent according to any one of (1) to (6) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • an anti-aging agent for the skin which is effective for both epidermal wrinkles and dermal wrinkles.
  • the present invention is an inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol, and the total of the monosaccharide or the oligosaccharide bound to one molecule of inositol is 2 or more in terms of a monosaccharide unit.
  • a skin anti-aging agent comprising an inositol derivative as an active ingredient.
  • the anti-aging agent of the present embodiment can be effective for both epidermal wrinkles and dermal wrinkles.
  • the monosaccharide means a saccharide that is not hydrolyzed any more, and means a compound that is a constituent element when forming a polysaccharide.
  • a monosaccharide can also be said to be the smallest constituent unit of a saccharide.
  • the “monosaccharide unit” means a chemical structure corresponding to a monosaccharide.
  • a “monosaccharide unit” can also be said to be a chemical structure derived from a monosaccharide. For example, it is 2 when disaccharide is converted into a monosaccharide unit, and 3 when trisaccharide is converted into a monosaccharide unit.
  • mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, pentaerythritol, glucose, fructose, xylose and the like are 1 when converted to a monosaccharide unit. Moreover, it is 2 when converting maltitol, sucrose, lactose, maltose, trehalose and the like into monosaccharide units.
  • ⁇ -cyclodextrin when ⁇ -cyclodextrin is converted into a monosaccharide unit, it is 6; when ⁇ -cyclodextrin is converted into a monosaccharide unit, it is 7, and when ⁇ -cyclodextrin is converted into a monosaccharide unit, it is 8.
  • the anti-aging agent of the present embodiment promotes the expression of collagen genes and elastin genes in human fibroblasts. Therefore, it can also be said that the anti-aging agent of the present embodiment is for promoting the production of collagen. Alternatively, it can be said that the anti-aging agent of the present embodiment is a collagen production promoter or a collagen gene expression promoter. It can also be said that the anti-aging agent of the present embodiment is for promoting the production of elastin. Alternatively, it can be said that the anti-aging agent of the present embodiment is an elastin production promoter or an elastin gene expression promoter.
  • the anti-aging agent of this embodiment suppresses the decrease in collagen and elastin in the skin dermis due to aging that causes dermal wrinkles of the skin, and has the effect of enhancing the function of the skin dermis and keeping the skin healthy. Moreover, as will be described later in Examples, the anti-aging agent of the present embodiment also exhibits an effect of improving epidermal wrinkles caused by drying. Therefore, the anti-aging agent of this embodiment can also be called an anti-wrinkle agent, a wrinkle prevention or treatment agent, and the like.
  • the anti-inflammatory agent of this embodiment may be used for medical purposes, or may be used for non-medical purposes such as cosmetics.
  • the inositol derivative is a combination of inositol and sugar.
  • the sugar bonded to inositol may be a monosaccharide or an oligosaccharide.
  • one molecule of inositol may be bound to a plurality of monosaccharides, one molecule of inositol may be bound to one or more oligosaccharides, and one molecule of inositol may be linked to one or more monosaccharides and One or more oligosaccharides may be bound.
  • the total of monosaccharides or oligosaccharides bonded to one molecule of inositol is 2 or more in terms of a monosaccharide unit, for example, 3 or more, for example, 4 or more.
  • Inositol is a cyclic hexahydric alcohol represented by C 6 H 6 (OH) 6 .
  • Inositol has nine steric structures: cis-inositol, epi-inositol, allo-inositol, myo-inositol, muco-inositol, neo-inositol, chiro-inositol (D and L forms), and scyllo-inositol. Isomers exist.
  • inositol constituting the inositol derivative is preferably myo-inositol having the only physiological activity among the above isomers.
  • Inositol can be synthesized by extraction from rice bran, chemical synthesis, fermentation, or the like.
  • the inositol derivative is a compound in which a sugar is bonded to the hydroxyl group of inositol.
  • the sugar is bonded to any one or more of the six hydroxyl groups present in the inositol molecule.
  • the sugar constituting the inositol derivative is not particularly limited, and for example, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, erythritol, pentaerythritol, glucose, sucrose, fructose, lactose, maltose, xylose, trehalose, ⁇ -cyclodextrin, Examples include ⁇ -cyclodextrin and ⁇ -cyclodextrin.
  • the sugar constituting the inositol derivative may be glucose or an oligosaccharide containing glucose as a structural unit.
  • Said oligosaccharide may contain only glucose as a structural unit.
  • the oligosaccharide may contain at least one molecule of glucose and a sugar other than glucose as constituent units.
  • the molecular weight of the oligosaccharide may be, for example, about 300 to 3000. More specific oligosaccharides include disaccharides such as sucrose, lactose, maltose, trehalose and cellobiose, trisaccharides such as raffinose, melezitose and maltotriose, and tetrasaccharides such as stachyose.
  • ⁇ -cyclodextrin which is industrially inexpensive and can be stably supplied as a raw material for the inositol derivative.
  • the sugar constituting the inositol derivative contains glucose as a structural unit.
  • cheaper starch or the like is used as a raw material for the inositol derivative, various sugars are transferred to various places during the synthesis of the inositol derivative, and thus the purity of the obtained inositol derivative tends to be unstable.
  • an inositol derivative may be synthesized by reacting cyclodextrin, which is one of inositol and oligosaccharide, in the presence of cyclodextrin glucanotransferase (see, for example, JP-A-63-196596).
  • an inositol derivative may be synthesized by a method of obtaining a glucosyl derivative using glucosyl phosphite as a sugar donor (see, for example, JP-A-6-298783).
  • the present invention provides a skin anti-aging composition comprising the anti-aging agent described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the anti-aging composition of this embodiment may be a skin external preparation or a cosmetic.
  • the anti-aging composition should be formulated by mixing the anti-aging agent described above, a pharmaceutically acceptable carrier, and optionally other additives according to a conventional method (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Can be manufactured.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited, and examples thereof include excipients, binders, disintegrants, lubricants, emulsifiers, stabilizers, diluents, thickeners, wetting agents, pH adjusting agents, Oils, solvents for injections and the like can be used.
  • additives are not particularly limited, and for example, moisturizers, feel improvers, surfactants, polymer compounds, thickening / gelling agents, solvents, propellants, antioxidants, reducing agents, oxidizing agents.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carriers and other additives include, for example, the 16th revised Japanese Pharmacopoeia, commentary on cosmetic raw material standards, second edition (edited by the Japan Standards Association, Yakuji Nipposha, 1984), cosmetic raw material standards External ingredient standards (supervised by the Ministry of Health and Welfare Pharmacy Examination Division, Yakuji Nippo, 1993), cosmetic ingredient standard extra ingredient standards (supervised by the Ministry of Health and Welfare Pharmacy Examination Division, Pharmaceutical Affairs Daily, 1993), approval standards by cosmetic type (Ministry of Health and Welfare) Supervised by Pharmacy Examination Division, Yakuji Nippo, 1993), Cosmetic Raw Material Dictionary (Nikko Chemicals, 1991), International Cosmetic Inditionary and Handbook 2002 Ninth Edition Vol. 1 to 4, by General raw materials described in CTFA and the like can be used. More specifically, for example, the respective raw materials described in JP 2014-114289 A can be mentioned.
  • Examples of the dosage form of the anti-aging composition include tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions and the like, or injections, Examples include dosage forms for parenteral administration such as suppositories and external preparations for skin.
  • skin external preparations include creams, lotions, lotions, emulsions, foundations, packs, foams, skin cleansers, extracts, plasters, ointments, spirits, suspensions, tinctures.
  • dosage forms such as agents, poultices, liniments, and aerosols.
  • the anti-aging agent as the anti-aging agent, one of the above-described inositol derivatives or salts of inositol derivatives or solvates thereof may be used alone, or two or more of them may be used in combination. May be used.
  • the proportion of inositol derivatives to which two or more monosaccharide unit sugars are bound per molecule of inositol may be 20% by mass or more, and 30% by mass. % Or more, or 40 mass% or more.
  • the content of the anti-aging agent in the anti-aging composition may be, for example, 0.01 to 50% by mass, for example 0.01 to 30% by mass, for example 0.01 to 20% by mass.
  • it may be 0.1 to 10% by mass, for example 0.1 to 5% by mass, for example 0.1 to 3% by mass, for example 0
  • It may be 3 to 2% by mass, for example 0.6 to 1.5% by mass.
  • content of said anti-aging agent means content of the compound, when using one inositol derivative alone, When using inositol derivative in combination of 2 or more types, these compounds Means the total content of When the content of the anti-aging agent in the anti-aging composition is in the above range, a sufficient anti-aging effect (a preventive / improving effect on both epidermal wrinkles and dermal wrinkles) tends to be obtained.
  • the administration method of the anti-aging agent or anti-aging composition is not particularly limited, and may be appropriately determined according to the patient's symptoms, weight, age, sex, and the like.
  • tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions and the like are administered orally.
  • Injectables are administered alone or mixed with normal fluids such as glucose and amino acids, and administered intravenously, and further administered intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as necessary. Suppositories are administered rectally.
  • the external preparation for skin is applied, affixed or sprayed on the affected area.
  • the dose of the anti-aging agent or anti-aging composition varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but in the case of oral administration, for example, 0.01 to 500 mg of the active ingredient (inositol derivative) may be administered. In the case of injections, for example, 0.02 to 250 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form. In the case of suppositories, for example, 0.01 to 500 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form. In the case of an external preparation for skin, for example, 0.15 to 500 mg of active ingredient may be administered per dosage unit form.
  • the daily dose of the anti-aging agent or anti-aging composition varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. For example, 0.005-5000 mg per day for an adult
  • the active ingredient may be administered once a day or divided into 1 to 3 times a day.
  • the present invention is an inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol, and the total of the monosaccharide or the oligosaccharide bound to one molecule of inositol is 2 or more in terms of a monosaccharide unit.
  • a method for preventing or treating skin wrinkles comprising the step of administering an inositol derivative to a mammal.
  • the present invention is an inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol, and the total of the monosaccharide or the oligosaccharide bound to one molecule of inositol is 2 or more in terms of a monosaccharide unit.
  • a method for promoting the production of collagen or elastin comprising the step of administering an inositol derivative to a mammal.
  • the present invention provides an inositol derivative in which a monosaccharide or oligosaccharide is bound to inositol for the treatment of skin wrinkles, wherein the total of the monosaccharide or oligosaccharide bound to one molecule of inositol is An inositol derivative that is 2 or more in terms of a monosaccharide unit is provided.
  • the present invention provides an inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol for promoting the production of collagen or elastin, the monosaccharide or the oligosaccharide being bound to one inositol molecule.
  • An inositol derivative having a total of 2 or more in terms of monosaccharide units is provided.
  • the present invention provides an inositol derivative in which a monosaccharide or an oligosaccharide is bound to inositol for producing an anti-aging agent, and the total of the monosaccharide or the oligosaccharide bound to one molecule of inositol is Provided is the use of an inositol derivative that is 2 or more in terms of monosaccharide units.
  • the present invention provides an inositol derivative in which a monosaccharide or oligosaccharide is bound to inositol for producing a collagen production promoter or elastin production promoter, wherein the monosaccharide or the inositol derivative bound to one molecule of inositol
  • an inositol derivative in which the total of the oligosaccharides is 2 or more in terms of monosaccharide units.
  • Example 1 (Preparation of inositol derivatives) Inositol derivatives of Examples 1 to 6 and Comparative Example 1 were prepared by binding glucose or a sugar having glucose as a monosaccharide unit to myo-inositol. Each inositol derivative was analyzed by liquid chromatography mass spectrometry (LC-MS), and the ratio of molecules having 1, 2, 3, 4 or more glucose bound to myo-inositol in mass%. It is shown in Table 1. In the inositol derivative of Example 2, the proportion of molecules having one glucose in the glucose chain bound to myo-inositol is 12% by mass, and the proportion of molecules having two is 30% by mass, three. The proportion of the molecules was 9% by mass, the proportion of the four molecules was 12% by mass, and the proportion of the five molecules was 2% by mass.
  • LC-MS liquid chromatography mass spectrometry
  • NB1RGB cells purchased from RIKEN BioResource Center
  • normal human fibroblasts were seeded in a plastic petri dish at a seeding density of 10,000 cells / cm 2 , and Dulbecco's modified eagle (DMEM manufactured by Sigma) containing 10% fetal calf serum.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle
  • NB1RGB cells in which purified water was added to the same volume medium instead of 0.01 w / v% inositol derivative were cultured as described above.
  • NB1RGB cells in which 0.001 w / v% myo-inositol dissolved in purified water instead of the inositol derivative was added to the medium were cultured in the same manner as described above.
  • RNA was extracted from each group of cells, and cDNA was synthesized.
  • quantitative real-time PCR was performed using the above cDNA as a template, and the expression levels of collagen gene and elastin gene in NB1RGB cells of each group were quantified.
  • the expression level of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) was quantified, and based on the expression level of the GAPDH gene in NB1RGB cells of each group, The expression level of the elastin gene was standardized.
  • GPDH glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase
  • a primer GAPDH (ID: HA067812) manufactured by Takara Bio Inc. was used.
  • a collagen gene amplification primer primer COLA1 (ID: HA181838) manufactured by Takara Bio Inc. was used.
  • ELA ID: CH000581 of the same company was used as an elastin gene amplification primer.
  • Table 2 shows the standardized expression levels of collagen and elastin genes.
  • the inositol derivatives of Examples 1 to 6 showed a significant expression promoting effect on the collagen gene and the elastin gene as compared with the purified water of the control.
  • myo-inositol and the inositol derivative of Comparative Example 1 showed a decrease in the expression of the collagen gene as compared with the purified water for control.
  • the inositol derivatives of Examples 1 to 6 promoted collagen gene expression.
  • anti-aging compositions (lotions) of Examples 7 and 8 were prepared with the compositions shown in Table 3.
  • the inositol derivative the inositol derivative of Example 2 described above was used.
  • an anti-aging composition (gel cream) of Example 9 was produced with the composition shown in Table 4 based on a conventional method.
  • the inositol derivative the inositol derivative of Example 2 described above was used.
  • anti-aging compositions milky lotions of Example 10, Example 11, Comparative Example 2 and Comparative Example 3 were prepared based on the conventional method and the compositions shown in Table 5.
  • the inositol derivative the inositol derivative of Example 2 described above was used.
  • Example 4 Evaluation of anti-aging composition
  • An area of 1.5 cm ⁇ 1.5 cm was set on the arms of 32 volunteer subjects of healthy adult men and women for whom consent was obtained.
  • rice grain-sized anti-aging compositions of Examples 7 to 11, Comparative Example 2 and Comparative Example 3 were applied twice a day for 28 days.
  • test subject was divided into four groups of 8 people each, and the latex of Example 10, Example 11, Comparative Example 2 or Comparative Example 3 was applied to the face of each group twice a day for 28 days. .
  • Table 6 shows the TEWL measurement results.
  • the TEWL value in the application region of the anti-aging composition of Examples 7 to 11 was compared with the TEWL value in the application region of the anti-aging composition of Comparative Example 2 and Comparative Example 3 and the TEWL value in the non-application region. Remarkably low. From these results, it was revealed that the anti-aging compositions of Examples 7 to 11 improved the skin moisturizing ability.
  • Table 8 shows the results.
  • Table 8 shows the results.
  • an effect of improving wrinkles on the cheeks and the corners of the eyes was observed as compared with the group using the emulsions of Comparative Examples 2 and 3.
  • an anti-aging agent for the skin which is effective for both epidermal wrinkles and dermal wrinkles.

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Abstract

イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を有効成分として含有する、皮膚の抗老化剤。

Description

皮膚の抗老化剤及び抗老化組成物
　本発明は、皮膚の抗老化剤及び抗老化組成物に関する。本願は、２０１５年１２月２２日に、日本に出願された特願２０１５－２５００７１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　皮膚は、紫外線等のさまざまな外的刺激にさらされている。その結果、皮膚の機能低下が引き起こされ、さまざまな皮膚の老化現象が顕在化する。皮膚の老化現象の一つであるしわには、主に乾燥が原因となる表皮性のしわと、紫外線への長期間の暴露が原因となる真皮性のしわとがある。
　表皮性のしわは、目尻や口元に生じる比較的浅いしわであるが、しわ面積率が角層水分量の少ない肌状態の人で高い値を示すことが報告されており（例えば、非特許文献３を参照）、小じわが、肌荒れや乾燥によって悪化することが知られている。
　一方、真皮性のしわの形成メカニズムとしては、紫外線による真皮線維芽細胞におけるコラーゲン及びエラスチン合成能の低下、コラーゲン分解酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ及びエラスターゼの増加によるマトリックス成分の分解促進等が挙げられる（例えば、非特許文献１及び２を参照。）。
　従来、表皮性のしわを予防・改善する皮膚の抗老化剤として、種々の保湿剤や角層水分量の低下抑制剤が開発されてきた（例えば特許文献１を参照。）。また、真皮性のしわを予防・改善する皮膚の抗老化剤として、真皮マトリックス成分産生促進作用を有する、ビタミンＣ類、ビタミンＡ類、低分子コラーゲン、アミノ酸類、植物抽出物等が用いられてきた。
特許第５７２２０３０号公報
Rittie L. and Fisher G.J., UV-light-induced signal cascades and skin aging., Ageing Res. Rev., 1 (4), 705-720, 2002. Tsuji N., et al., The role of elastases secreted by fibroblasts in wrinkle formation: implication through selective inhibition of elastase activity., Photochem. Photobiol., 74 (2), 283-290, 2001. 芋川ら,「表皮、特に角質層が関与する小じわの発生要因とその予防」, Fragrance Journal, (11), 29-42, 1992.
　しかしながら、従来の皮膚の抗老化剤は、しわ予防・改善の効果が十分ではない場合があった。また、表皮性のしわと真皮性のしわを同時に予防・改善するには、表皮性のしわと真皮性のしわのそれぞれに効果を発揮する別々の薬剤を組み合わせて使用することが主流であり、表皮性のしわと真皮性のしわの双方に効果を示す薬剤は知られていなかった。そこで、本発明は、表皮性のしわと真皮性のしわの双方に効果を示す、皮膚の抗老化剤を提供することを目的とする。
　本発明は以下の態様を含む。
（１）イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を有効成分として含有する、皮膚の抗老化剤。
（２）コラーゲンの産生促進用である、（１）に記載の皮膚の抗老化剤。
（３）エラスチンの産生促進用である、（１）又は（２）に記載の皮膚の抗老化剤。
（４）前記単糖がグルコースである、（１）～（３）のいずれかに記載の皮膚の抗老化剤。
（５）前記オリゴ糖がグルコースを構成単位として含む、（１）～（４）のいずれかに記載の皮膚の抗老化剤。
（６）前記イノシトールがｍｙｏ－イノシトールである、（１）～（５）のいずれかに記載の皮膚の抗老化剤。
（７）（１）～（６）のいずれかに記載の皮膚の抗老化剤及び薬学的に許容される担体を含有する、皮膚の抗老化組成物。
（８）前記皮膚の抗老化剤の含有量が０．０１～５０質量％である、（７）に記載の皮膚の抗老化組成物。
（９）皮膚外用剤である、（７）又は（８）に記載の皮膚の抗老化組成物。
（１０）化粧料である、（７）～（９）のいずれかに記載の皮膚の抗老化組成物。
　本発明により、表皮性のしわと真皮性のしわの双方に効果を示す、皮膚の抗老化剤を提供することができる。
［抗老化剤］
　一実施形態において、本発明は、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を有効成分として含有する、皮膚の抗老化剤を提供する。実施例において後述するように、本実施形態の抗老化剤は、表皮性のしわと真皮性のしわの双方に効果を示すことができる。
　本明細書において、単糖とは、それ以上加水分解されない糖類を意味し、多糖を形成する際の構成要素となる化合物を意味する。単糖は、糖類の最小構成単位であるということもできる。また、本明細書において、「単糖単位」とは、単糖に相当する化学構造を意味する。「単糖単位」は、単糖に由来する化学構造であるということもできる。例えば二糖を単糖単位に換算すると２であり、三糖を単糖単位に換算すると３である。より具体的には、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グルコース、果糖、キシロース等を単糖単位に換算すると１である。また、マルチトール、ショ糖、乳糖、マルトース、トレハロース等を単糖単位に換算すると２である。また、例えば、α－シクロデキストリンを単糖単位に換算すると６であり、β－シクロデキストリンを単糖単位に換算すると７であり、γ－シクロデキストリンを単糖単位に換算すると８である。
　実施例において後述するように、本実施形態の抗老化剤は、ヒト線維芽細胞におけるコラーゲン遺伝子及びエラスチン遺伝子の発現を促進する。したがって、本実施形態の抗老化剤は、コラーゲンの産生促進用であるということもできる。あるいは、本実施形態の抗老化剤は、コラーゲンの産生促進剤又はコラーゲン遺伝子の発現促進剤であるということもできる。また、本実施形態の抗老化剤は、エラスチンの産生促進用であるということもできる。あるいは、本実施形態の抗老化剤は、エラスチンの産生促進剤又はエラスチン遺伝子の発現促進剤であるということもできる。
　本実施形態の抗老化剤は、皮膚の真皮性のしわの原因となる老化による皮膚真皮におけるコラーゲン及びエラスチンの減少を抑え、皮膚真皮の機能を高め、皮膚を健やかに保つ効果を奏する。また、実施例において後述するように、本実施形態の抗老化剤は、乾燥を原因とする表皮性のしわの改善効果も示す。したがって、本実施形態の抗老化剤は、抗しわ剤、しわの予防又は治療剤等ということもできる。
　本実施形態の抗炎症剤は、医療用途に用いるものであってもよく、化粧料等の非医療用途に用いるものであってもよい。
（イノシトール誘導体）
　本実施形態の抗老化剤において、イノシトール誘導体は、イノシトール及び糖が結合したものである。後述するように、イノシトールに結合する糖は、単糖であってもよく、オリゴ糖であってもよい。例えば、１分子のイノシトールに複数の単糖が結合していてもよく、１分子のイノシトールに１又は複数のオリゴ糖が結合していてもよく、１分子のイノシトールに１又は複数の単糖及び１又は複数のオリゴ糖が結合していてもよい。イノシトール誘導体において、１分子のイノシトールに結合した単糖又はオリゴ糖の合計は、単糖単位に換算して２以上であり、例えば３以上であってもよく、例えば４以上であってもよい。
　イノシトールとは、Ｃ６Ｈ６（ＯＨ）６で表される環状六価アルコールである。イノシトールには、ｃｉｓ－イノシトール、ｅｐｉ－イノシトール、ａｌｌｏ－イノシトール、ｍｙｏ－イノシトール、ｍｕｃｏ－イノシトール、ｎｅｏ－イノシトール、ｃｈｉｒｏ－イノシトール（Ｄ体及びＬ体が存在する）、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの、９つの立体異性体が存在する。
　本実施形態の抗老化剤において、イノシトール誘導体を構成するイノシトールは、上記の異性体のうち、唯一生理活性を有するｍｙｏ－イノシトールであることが好ましい。イノシトールは、米糠から抽出する方法、化学合成法、発酵法等により合成することができる。
　本実施形態の抗老化剤において、イノシトール誘導体は、イノシトールの水酸基に糖が結合した化合物である。糖は、イノシトール分子内に６つ存在する水酸基のいずれか１つ以上に結合している。
　イノシトール誘導体を構成する糖としては、特に制限されず、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、乳糖、マルトース、キシロース、トレハロース、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等が挙げられる。
　イノシトール誘導体を構成する糖は、グルコースであってもよく、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖であってもよい。上記のオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含んでいてもよい。あるいは、上記のオリゴ糖は、少なくとも１分子のグルコースと、グルコース以外の糖を構成単位として含んでいてもよい。上記のオリゴ糖の分子量は、例えば、３００～３０００程度であってもよい。より具体的なオリゴ糖としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオース等の二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース等の三糖類、スタキオース等の四糖類等が挙げられる。
　高い精製度のイノシトール誘導体を得やすくなる観点から、イノシトール誘導体の原料として、工業的に安価で安定供給可能なβ－シクロデキストリンを用いることが好ましい。この場合、イノシトール誘導体を構成する糖はグルコースを構成単位として含むことになる。一方、イノシトール誘導体の原料として、より安価なデンプン等を使うと、イノシトール誘導体の合成時に様々な糖が様々な場所に転移されるため、得られるイノシトール誘導体の精製度が安定しない傾向がある。
（イノシトール誘導体の合成方法）
　イノシトール誘導体の合成方法としては、特に制限はなく、従来知られている方法で適宜合成することができる。例えば、イノシトール及びオリゴ糖の１種であるシクロデキストリンを、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼの存在下で反応させて、イノシトール誘導体を合成してもよい（例えば、特開昭６３－１９６５９６号公報を参照。）あるいは、グルコシル亜リン酸エステルを糖供与体として用い、グルコシル体を得る方法により、イノシトール誘導体を合成してもよい（例えば、特開平６－２９８７８３号公報を参照）。
［抗老化組成物］
　一実施形態において、本発明は、上述した抗老化剤及び薬学的に許容される担体を含有する、皮膚の抗老化組成物を提供する。本実施形態の抗老化組成物は、皮膚外用剤であってもよく、化粧料であってもよい。
　抗老化組成物は、常法（例えば、日本薬局方記載の方法）にしたがって、上述した抗老化剤、薬学的に許容される担体、及び場合によりその他の添加剤を混合して製剤化することにより製造することができる。
　薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、希釈剤、増粘剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、油剤、注射剤用溶剤等を使用することができる。
　その他の添加剤としては、特に制限されず、例えば、保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、高分子化合物、増粘・ゲル化剤、溶剤、噴射剤、酸化防止剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体、消炎剤、抗炎症剤、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、水、金属含有化合物、不飽和単量体、多価アルコール、高分子添加剤、消炎鎮痛剤、抗真菌剤、抗ヒスタミン剤、催眠鎮静剤、精神安定剤、抗高血圧剤、降圧利尿剤、抗生物質、麻酔剤、抗菌性物質、抗てんかん剤、冠血管拡張剤、生薬、補助剤、湿潤剤、収れん剤、増粘剤、粘着付与物質、止痒剤、角質軟化剥離剤、紫外線遮断剤、防腐殺菌剤、金属セッケン等が挙げられる。
　薬学的に許容される担体及びその他の添加剤としては、例えば、第十六改正日本薬局方、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ社、平成３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ａｎｄ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　２００２　Ｎｉｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｖｏｌ．１～４，ｂｙ　ＣＴＦＡ等に記載されている一般的な原料を使用することができる。より具体的には、例えば、特開２０１４－１１４２８９号公報に記載された各原料等が挙げられる。
　抗老化組成物の剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口的に投与する剤型、あるいは、注射剤、坐剤、皮膚外用剤等の非経口的に投与する剤型等が挙げられる。
　皮膚外用剤としては、より具体的には、クリーム、ローション、化粧水、乳液、ファンデーション、パック剤、フォーム剤、皮膚洗浄剤、エキス剤、硬膏剤、軟膏剤、酒精剤、懸濁剤、チンキ剤、パップ剤、リニメント剤、エアゾール剤等の剤型が挙げられる。
　本実施形態の抗老化組成物において、抗老化剤としては、上述した、イノシトール誘導体若しくはイノシトール誘導体の塩又はそれらの溶媒和物のうちの１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本実施形態の抗老化組成物が含有する全イノシトール誘導体のうち、イノシトール１分子あたり２以上の単糖単位の糖が結合したイノシトール誘導体の割合は、２０質量％以上であってもよく、３０質量％以上であってもよく、４０質量％以上であってもよい。
　抗老化組成物中の抗老化剤の含有量は、例えば０．０１～５０質量％であってもよく、例えば０．０１～３０質量％であってもよく、例えば０．０１～２０質量％であってもよく、例えば０．１～１０質量％であってもよく、例えば０．１～５質量％であってもよく、例えば０．１～３質量％であってもよく、例えば０．３～２質量％であってもよく、例えば０．６～１．５質量％であってもよい。
　なお、上記の抗老化剤の含有量は、１種のイノシトール誘導体を単独で使用する場合にはその化合物の含有量を意味し、イノシトール誘導体を２種以上組み合わせて用いる場合には、これらの化合物の合計の含有量を意味する。抗老化組成物中の抗老化剤の含有量が上記の範囲であると、十分な抗老化効果（表皮性のしわと真皮性のしわの双方の予防・改善効果）が得られる傾向にある。
　抗老化剤又は抗老化組成物の投与方法は特に制限されず、患者の症状、体重、年齢、性別等に応じて適宜決定すればよい。例えば、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等は経口投与される。また、注射剤は、単独で、又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて、動脈内、筋肉内、皮内、皮下又は腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。皮膚外用剤は、患部に塗布、貼付又はスプレーされる。
　抗老化剤又は抗老化組成物の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり、一概には決定できないが、経口投与の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．０１～５００ｍｇの有効成分（イノシトール誘導体）を投与すればよい。また、注射剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．０２～２５０ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、坐剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．０１～５００ｍｇの有効成分を投与すればよい。また、皮膚外用剤の場合には、例えば、投与単位形態あたり０．１５～５００ｍｇの有効成分を投与すればよい。
　また、抗老化剤又は抗老化組成物の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、例えば、成人１日あたり０．００５～５０００ｍｇの有効成分を１日１回又は１～３回程度に分けて投与すればよい。
［その他の実施形態］
　一実施形態において、本発明は、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を備える、皮膚のしわの予防又は治療方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を哺乳動物に投与する工程を備える、コラーゲン又はエラスチンの産生促進方法を提供する。
　一実施形態において、本発明は、皮膚のしわの治療のための、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を提供する。
　一実施形態において、本発明は、コラーゲン又はエラスチンの産生を促進するための、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を提供する。
　一実施形態において、本発明は、抗老化剤を製造するための、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体の使用を提供する。
　一実施形態において、本発明は、コラーゲン産生促進剤又はエラスチン産生促進剤を製造するための、イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体の使用を提供する。
　次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実験例１］
（イノシトール誘導体の作製）
　ｍｙｏ－イノシトールに、グルコース又はグルコースを単糖単位とする糖を結合させ、実施例１～６及び比較例１のイノシトール誘導体を作製した。各イノシトール誘導体を液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）で分析し、ｍｙｏ－イノシトールに結合したグルコースの数が１個、２個、３個、４個以上である分子の割合を質量％で表１に示した。なお、実施例２のイノシトール誘導体において、ｍｙｏ－イノシトールに結合したグルコース鎖のグルコース数が１個である分子の割合は１２質量％、２個である分子の割合は３０質量％、３個である分子の割合は９質量％、４個である分子の割合は１２質量％、５個である分子の割合は２質量％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
［実験例２］
（繊維芽細胞におけるコラーゲン及びエラスチン発現促進効果の検討）
　正常ヒト線維芽細胞におけるコラーゲン及びエラスチンの遺伝子発現を検討した。なお、細胞の老化によりコラーゲン及びエラスチンの発現量が減少し、シワの原因となることが知られている。
　正常ヒト線維芽細胞であるＮＢ１ＲＧＢ細胞（理化学研究所バイオリソースセンターより購入）を、１００００個／ｃｍ２の播種密度でプラスチックシャーレに播種し、１０％ウシ胎児血清を含むＳｉｇｍａ社製ダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地中で２４時間培養した。その後、精製水に溶解した実施例１～６及び比較例１のイノシトール誘導体を、終濃度０．０１ｗ／ｖ％の濃度で培地に添加し、更に２４時間培養した。対照として、０．０１ｗ／ｖ％イノシトール誘導体の代わりに精製水を同容量培地に添加したＮＢ１ＲＧＢ細胞を、上記と同様にして培養した。また、比較のために、イノシトール誘導体の代わりに精製水に溶解した０．００１ｗ／ｖ％ｍｙｏ－イノシトールを培地に添加したＮＢ１ＲＧＢ細胞を、上記と同様にして培養した。
　続いて、各群の細胞から総ＲＮＡを抽出し、ｃＤＮＡを合成した。続いて、上記のｃＤＮＡを鋳型として、定量リアルタイムＰＣＲを行い、各群のＮＢ１ＲＧＢ細胞におけるコラーゲン遺伝子及びエラスチン遺伝子の発現量を定量した。また、内部標準遺伝子として、ハウスキーピング遺伝子である、グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の発現量を定量し、各群のＮＢ１ＲＧＢ細胞におけるＧＡＰＤＨ遺伝子の発現量に基づいて、コラーゲン遺伝子及びエラスチン遺伝子の発現量をそれぞれ標準化した。
　ＧＡＰＤＨ遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＧＡＰＤＨ（ＩＤ：ＨＡ０６７８１２）を使用した。また、コラーゲン遺伝子増幅用プライマーとしては、タカラバイオ社製のプライマーＣＯＬＡ１（ＩＤ：ＨＡ１８１８３８）を使用した。また、エラスチン遺伝子増幅用プライマーとしては、同社のＥＬＡ（ＩＤ：ＣＨ０００５８１）を使用した。
　表２に、標準化されたコラーゲン及びエラスチン遺伝子の発現量を示す。実施例１～６のイノシトール誘導体は、対照の精製水と比較して、コラーゲン遺伝子及びエラスチン遺伝子の顕著な発現促進効果を示した。また、ｍｙｏ－イノシトール及び比較例１のイノシトール誘導体は、対照の精製水と比較して、コラーゲン遺伝子の発現の低下を示した。これに対し、実施例１～６のイノシトール誘導体は、コラーゲン遺伝子の発現を促進した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
［実験例３］
（抗老化組成物の作製）
　常法に基づき、表３に示す組成で、実施例７及び実施例８の抗老化組成物（ローション）を作製した。イノシトール誘導体としては、上述した実施例２のイノシトール誘導体を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　続いて、常法に基づき、表４に示す組成で、実施例９の抗老化組成物（ゲルクリーム）を作製した。イノシトール誘導体としては、上述した実施例２のイノシトール誘導体を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　続いて、常法に基づき、表５に示す組成で、実施例１０、実施例１１、比較例２及び比較例３の抗老化組成物（乳液）を作製した。イノシトール誘導体としては、上述した実施例２のイノシトール誘導体を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実験例４］
（抗老化組成物の評価）
　同意が得られた健常な成人男女３２名のボランティア被験者の腕に、１．５ｃｍ×１．５ｃｍの領域を設定した。当該領域に、米粒大の、実施例７～１１、比較例２及び比較例３の抗老化組成物を、１日２回、２８日間塗布した。
　また、上記の被験者を各８名ずつ４つのグループに分け、各グループの顔面に、実施例１０、実施例１１、比較例２又は比較例３の乳液を、１日２回、２８日間塗布した。
（経表皮水分蒸散量の検討）
　実施例７～１１、比較例２及び比較例３の抗老化組成物の、被検者の腕への最終塗布後２日目の午前中に、水分蒸散量測定装置（型式「バポスキャンＡＳ－ＶＴ１００ＲＳ」、アサヒテクノラボ社製）を用いて、被検者の腕における、抗老化組成物の塗布領域と非塗布領域の経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）をそれぞれ測定した。
　表６にＴＥＷＬ値の測定結果を示す。その結果、実施例７～１１の抗老化組成物の塗布領域におけるＴＥＷＬ値は、比較例２及び比較例３の抗老化組成物の塗布領域におけるＴＥＷＬ値及び非塗布領域におけるＴＥＷＬ値と比較して顕著に低かった。この結果から、実施例７～１１の抗老化組成物が、皮膚の保湿能を向上させることが明らかとなった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（しわの改善効果の検討）
　実施例１０、実施例１１、比較例２及び比較例３の乳液の、被検者の顔面への最終塗布の後に、表７に示す評価基準に基づいて、しわの改善効果を評価した。頬部の表皮性の小じわと目尻の真皮性のしわのそれぞれについての評価を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　続いて実施例１０、実施例１１、比較例２及び比較例３の乳液による、頬部及び目尻のしわ改善効果を集計した。乳液の使用開始前と１ヶ月間塗布後の評価点との差が２点以上であった場合を「有効」、１点であった場合を「やや有効」、０点であった場合を「無効」とし、「有効」又は「やや有効」となった被験者の人数を「しわ改善効果有り」として集計した。
　表８に結果を示す。実施例１０及び１１の乳液を使用した群では、比較例２及び３の乳液を使用した群と比較して、頬部及び目尻のしわ改善効果が認められた。また、試験期間中、皮膚及び目のトラブルは１件も発生せず、実施例１０及び１１の乳液に安全性の問題がないことが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明により、表皮性のしわと真皮性のしわの双方に効果を示す、皮膚の抗老化剤を提供することができる。

Claims (10)

  1. 　イノシトールに単糖又はオリゴ糖が結合したイノシトール誘導体であって、イノシトール１分子に結合した前記単糖又は前記オリゴ糖の合計が単糖単位換算で２以上であるイノシトール誘導体を有効成分として含有する、皮膚の抗老化剤。
  2. 　コラーゲンの産生促進用である、請求項１に記載の皮膚の抗老化剤。
  3. 　エラスチンの産生促進用である、請求項１又は２に記載の皮膚の抗老化剤。
  4. 　前記単糖がグルコースである、請求項１～３のいずれか一項に記載の皮膚の抗老化剤。
  5. 　前記オリゴ糖がグルコースを構成単位として含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の皮膚の抗老化剤。
  6. 　前記イノシトールがｍｙｏ－イノシトールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の皮膚の抗老化剤。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項に記載の皮膚の抗老化剤及び薬学的に許容される担体を含有する、皮膚の抗老化組成物。
  8. 　前記皮膚の抗老化剤の含有量が０．０１～５０質量％である、請求項７に記載の皮膚の抗老化組成物。
  9. 　皮膚外用剤である、請求項７又は８に記載の皮膚の抗老化組成物。
  10. 　化粧料である、請求項７～９のいずれか一項に記載の皮膚の抗老化組成物。
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