JP7396418B2 - イノシトール誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本願は、2017年9月4日に、日本に出願された特願2017-169774号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
たとえば、特許文献1に記載されたイノシトール誘導体を含有する皮膚外用剤は、皮膚に滑らかさを伴って十分な潤い感を与え、皮膚を健やかに保つ効果があることが示されている。特許文献2に記載されたイノシトール誘導体を含有する皮膚外用剤は、皮膚の水分保持機能を向上させ、皮膚バリア機能を高めることが示されている。特許文献3に記載されたイノシトール誘導体を含有する皮膚外用剤は、角層の物理的なバリアの向上、表皮の生理的な保湿機能の向上、皮膚の水分保持機能の向上などの効果を有することが示されている。特許文献4に記載されたイノシトール誘導体を含有する皮膚外用剤は、細胞賦活作用、及び紫外線暴露による細胞傷害の緩和作用を有することが記載されている。
この反応では、イノシトールに結合する糖の単糖単位数が異なるイノシトール誘導体の混合物が得られる。たとえば特許文献5の実施例では、1分子のイノシトールに結合した糖の単糖単位数が1~6のイノシトール誘導体の混合物が得られることが記載されている。
(1)イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体の混合物であって、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10以上であるイノシトール誘導体(A10)を含有する、イノシトール誘導体の混合物。
(2)前記イノシトール誘導体(A10)を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、1質量%以上含有する、(1)に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(3)前記イノシトール誘導体(A10)を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有する、(2)に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(4)イノシトール1分子に結合した前記糖の合計が単糖単位換算で11以上であるイノシトール誘導体を含有する、(1)~(3)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(5)イノシトール1分子に結合した前記糖の合計が単糖単位換算で12以上であるイノシトール誘導体を含有する、(4)に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(6)前記イノシトール誘導体(A10)が、下記(a)及び(b)からなる群より選択される少なくとも1種のイノシトール誘導体である、(1)~(5)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物:
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体;及び
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
(7)前記イノシトール誘導体の混合物が、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10未満であるイノシトール誘導体(B10)をさらに含有し、前記イノシトール誘導体(B10)が、下記(a)~(c)からなる群より選択される少なくとも1種のイノシトール誘導体である、(1)~(6)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物:
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体;
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体;及び
(c)イノシトールにグルコースが1以上結合したイノシトール誘導体。
(8)イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体の混合物であって、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で7以上であるイノシトール誘導体(A7)を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有する、イノシトール誘導体の混合物。
(9)前記イノシトール誘導体(A7)が、下記(a)及び(b)からなる群より選択される少なくとも1種のイノシトール誘導体である、(8)に記載のイノシトール誘導体の混合物:
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体;及び
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
(10)前記イノシトール誘導体の混合物が、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で7未満であるイノシトール誘導体(B7)をさらに含有し、前記イノシトール誘導体(B7)が、下記(a)~(c)からなる群より選択される少なくとも1種のイノシトール誘導体である、(8)又は(9)に記載のイノシトール誘導体の混合物:
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体;
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体;及び
(c)イノシトールにグルコースが1以上結合したイノシトール誘導体。
(11)前記イノシトールがmyo-イノシトールである、(1)~(10)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(12)細胞賦活を促進する、(1)~(11)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物。
(13)(1)~(12)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物を含有する、細胞賦活剤。
(14)(1)~(12)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物を含有する、細胞賦活用組成物。
(15)(1)~(12)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物を含有する、皮膚外用剤。
(16)(1)~(12)のいずれか一項に記載のイノシトール誘導体の混合物を含有する、化粧料。
一実施形態において、本発明は、イノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体の混合物を提供する。本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、後述する第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物である。
イノシトールとは、C6H6(OH)6で表される環状六価アルコールである。イノシトールには、cis-イノシトール、epi-イノシトール、allo-イノシトール、myo-イノシトール、muco-イノシトール、neo-イノシトール、chiro-イノシトール(D体及びL体が存在する。)、scyllo-イノシトールの、9つの立体異性体が存在する。
また、マルチトール、ショ糖、乳糖、マルトース、トレハロース等を単糖単位に換算すると2である。また、例えば、α-シクロデキストリンを単糖単位に換算すると6であり、β-シクロデキストリンを単糖単位に換算すると7であり、γ-シクロデキストリンを単糖単位に換算すると8である。
イノシトール誘導体の混合物は、2種類以上のイノシトール誘導体を含む。当該2種類以上のイノシトール誘導体は、イノシトール1分子に結合する糖の組成が互いに異なっている。例えば、イノシトール1分子に結合する糖の合計が単糖単位換算で互いに異なっていてもよく、イノシトール1分子に結合する糖の種類が互いに異なっていてもよい。イノシトール誘導体の混合物が含むイノシトール誘導体の種類数は、特に限定されず、2~100種類程度であり得る。例えば、イノシトール誘導体の混合物としては、イノシトール1分子に結合する糖の単糖単位数について2~30種類程度であるイノシトール誘導体の混合物を挙げることができる。イノシトール誘導体の混合物は、イノシトール1分子に結合する糖の単糖単位数について5種類以上であることが好ましく、10種類以上であることがより好ましく、11種類以上であることがさらに好ましく、12種類以上であることが特に好ましい。
本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10以上であるイノシトール誘導体(A10)を含有することを特徴とする。
なお、本明細書においては、「イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10以上であるイノシトール誘導体」を、「単糖単位10以上のイノシトール誘導体」と表記することがある。他のイノシトール誘導体についても同様に表記することがある。あるいは、「イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10以上であるイノシトール誘導体」を、「イノシトール誘導体(A10)」と表記することがある。他のイノシトール誘導体についても同様に表記することがある。例えば、「イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で7以上であるイノシトール誘導体」を、「イノシトール誘導体(A7)」と表記することがある。一方、「イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10未満であるイノシトール誘導体」を、「イノシトール誘導体(B10)」と表記することがある。他のイノシトール誘導体についても同様に、例えば、「イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で7未満であるイノシトール誘導体」を、「イノシトール誘導体(B7)」と表記することがある。
実施例において後述するように、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位10以上のイノシトール誘導体を含有することにより、細胞賦活効果が向上する。なお、本明細書において、「細胞賦活」とは、細胞の増殖活性が向上することを意味する。すなわち、「細胞賦活効果」とは、細胞の増殖活性を向上させる作用を意味する。
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体。
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
上記(a)及び(b)において、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含むオリゴ糖であることが好ましい。
本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位10以上のイノシトール誘導体に加えて、単糖単位10未満のイノシトール誘導体を含有してもよい。本実施形態のイノシトール誘導体の混合物が単糖単位10以上のイノシトール誘導体を1種しか含有しない場合には、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位10未満のイノシトール誘導体を少なくとも1種含有する。
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体。
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
(c)イノシトールにグルコースが1以上結合したイノシトール誘導体。
上記(a)及び(b)において、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含むオリゴ糖であることが好ましい。
本実施形態のイノシトール誘導体の混合物の具体例としては、例えば表1の組成を有するものが挙げられる。表1中、「質量%」は、イノシトール誘導体の混合物に含まれるイノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対するものである。
本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で7以上であるイノシトール誘導体(A7)を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有することを特徴とする。
実施例において後述するように、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位7以上のイノシトール誘導体を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有することにより、細胞賦活効果が向上する。
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体。
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
上記(a)及び(b)において、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含むオリゴ糖であることが好ましい。
また、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位7以上のイノシトール誘導体を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有し、かつ単糖単位11以上のイノシトール誘導体を含有するものであってもよい。本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位7以上のイノシトール誘導体を、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、5質量%以上含有し、かつ単糖単位12以上のイノシトール誘導体を含有するものであってもよい。
単糖単位7以上のイノシトール誘導体の割合は、イノシトール誘導体の合計量(100質量%)に対して、10~80質量%が好ましく、15~60質量%がより好ましく、20~50質量%がさらに好ましく、25~45質量%がさらに好ましく、30~40質量%が特に好ましい。単糖単位7以上のイノシトール誘導体の割合が前記範囲内であると、より高い細胞賦活効果を得ることができる。イノシトール誘導体の混合物が、単糖単位7以上のイノシトール誘導体を2種以上含有する場合は、それらの合計の割合が前記範囲内であることが好ましい。単糖単位7以上のイノシトール誘導体の合計の割合は、100質量%となってもよい。
本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位7以上のイノシトール誘導体に加えて、単糖単位7未満のイノシトール誘導体を含有してもよい。なお、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物が単糖単位7以上のイノシトール誘導体を1種しか含有しない場合には、本実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、単糖単位7未満のイノシトール誘導体を少なくとも1種含有する。
(a)イノシトールにグルコース及びグルコースを構成単位として含むオリゴ糖がそれぞれ1以上結合したイノシトール誘導体。
(b)イノシトールにグルコースを構成単位として含むオリゴ糖が1以上結合したイノシトール誘導体。
(c)イノシトールにグルコースが1以上結合したイノシトール誘導体。
上記(a)及び(b)において、グルコースを構成単位として含むオリゴ糖は、グルコースのみを構成単位として含むオリゴ糖であることが好ましい。
上記第1実施形態及び第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、優れた細胞賦活効果を有するため、後述する細胞賦活剤、細胞賦活用組成物、皮膚外用剤、化粧料等に用いることができる。
なお、本明細書においては、上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物を、「本イノシトール誘導体混合物」と表記する場合がある。
一実施形態において、本発明は、細胞賦活剤を提供する。本実施形態の細胞賦活剤は、上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物を含有することを特徴とする。
一実施形態において、本発明は、細胞賦活用組成物を提供する。本実施形態の細胞賦活用組成物は、上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物を含有することを特徴とする。
一実施形態において、本発明は、医薬組成物を提供する。本実施形態の医薬組成物は、上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物を含有することを特徴とする。
薬学的に許容される担体は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
一実施形態において、本発明は、化粧料を提供する。本実施形態の化粧料は、上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物を含有することを特徴とする。
Handbook 2002 Ninth Edition Vol.1~4,by CTFA等に記載されている一般的な原料を使用することができる。他の成分は、1種を単独で用いてもよく、2種以上を併用してもよい。
上記第1実施形態又は第2実施形態のイノシトール誘導体の混合物は、以下のように製造することができる(以下、「本製造方法」という。)。本製造方法は、イノシトールとオリゴ糖とを糖転移酵素の存在下で反応させる工程(以下、「反応工程」という。)を含む。前記反応工程においては、前記イノシトールと前記オリゴ糖とを、質量比1:2~1:6で反応させることが好ましい。
(イノシトール)
反応工程において用いるイノシトールは、上記「[イノシトール誘導体の混合物]」において挙げた異性体のいずれであってもよいが、生理活性を有するmyo-イノシトールであることが好ましい。イノシトールは、米糠から抽出する方法、化学合成法、及び発酵法等により合成することができる。また、市販のものを用いてもよい。
反応工程において用いるオリゴ糖は、特に限定されないが、例えば、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グルコース、果糖、キシロース等を構成単位として含むオリゴ糖を挙げることができる。オリゴ糖としては、分子量500~3000程度のものを挙げることができる。オリゴ糖の重合度は、特に限定されないが、イノシトール誘導体の生成効率の観点から、例えば、重合度7以上のオリゴ糖の含有率が85質量%以上、好ましくは90質量%以上、より好ましくは98質量%以上であるものを挙げることができる。
反応工程において用いる糖転移酵素は、特に限定されず、オリゴ糖の種類に応じて適宜選択すればよい。例えば、オリゴ糖としてデキストリンを用いる場合には、糖転移酵素としてシクロデキストリングルカノトランスフェラーゼ(以下、「CGTase」という。)を用いることができる。
反応工程においては、糖転移酵素の存在下で、イノシトールとオリゴ糖とを、質量比1:2~1:6で反応させる。イノシトールとオリゴ糖との質量比は、1:3~1:5であることが好ましく、1:3.5~1:4.5であることがより好ましい。前記のような質量比でイノシトールとオリゴ糖とを反応させることにより、本イノシトール誘導体混合物を得ることができる。
オリゴ糖の反応溶液中での濃度は、イノシトールの反応溶液中での濃度に応じて、イノシトールの濃度(w/v)の2~6倍、好ましくは3~5倍となるような濃度(w/v)とすればよい。
オリゴ糖の投入方法は、一括投入でもよく、初発投入後に追添してもよい。オリゴ糖を追添する場合、初発投入及び追添のオリゴ糖の合計投入質量が、イノシトールの投入質量の2~6倍、好ましくは3~5倍であればよい。オリゴ糖を追添する場合、追添のタイミングは、特に限定されないが、例えば反応開始から4時間後、8時間後、11時間後等を例示できる。好ましくは、オリゴ糖を一括投入するのがよい。
本製造方法は、上記反応工程に加えて、他の工程を含んでいてもよい。他の工程としては、例えば、糖転移酵素を除去する工程(糖転移酵素除去工程)、化学物質の精製手段として一般的に用いられる各種工程(精製工程)等が挙げられる。
本製造方法は、上記反応工程の後に、糖転移酵素除去工程を行うことが好ましい。糖転移酵素を除去する工程を行うことにより、イノシトール誘導体を変質させることなく、糖転移酵素及びそれに由来する不純物を含まない、精製度の高い本イノシトール誘導体混合物を得ることができる。
イノシトール含量の測定には、例えば、高速液体クロマトグラフィーを用いることができる。前記反応の前後で、イノシトール含量に実質的な差がない場合には、糖転移酵素活性が検出されない、と判定することができる。なお、「実質的な差がない」とは、例えば、前記反応前後に検出されたイノシトール含量の差が、前記反応前に検出されたイノシトール含量(100%)に対して5%以下程度であることを意味する。好ましくは3%以下であり、より好ましくは2%以下であり、さらに好ましくは1%以下である。
本製造方法は、上記反応工程の後に、精製工程を行ってもよい。上記糖転移酵素除去工程を行う場合、精製工程は、糖転移酵素除去工程の後に行うことが好ましい。精製工程においては、化学物質の精製手段として一般的に用いられる方法を特に制限なく用いることができる。精製手段としては、例えば、イオン交換樹脂や活性炭による処理、凍結乾燥、噴霧乾燥等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、上記反応工程により得られた反応液、又は上記糖転移酵素除去工程により得られたろ液を、凍結乾燥又は噴霧乾燥することにより、本イノシトール誘導体混合物の白色粉末を得ることができる。
本製造方法が含み得る他の工程としては、上記の他に、糖転移酵素を失活させる工程、イノシトール誘導体の種類を分析する工程、特定の単糖単位数のイノシトール誘導体を分離する工程等が挙げられる。これらの工程は、公知の方法を用いて行うことができる。
一実施形態において、本発明は、イノシトール1分子に結合した糖の合計が単糖単位換算で10以上であるイノシトール誘導体(A10)を含有するイノシトール誘導体の混合物を、哺乳動物に投与する工程を含む、細胞賦活を促進する方法を提供する。
(実施例1)
表3に示す条件で、5L培養槽(型番MD-300、株式会社丸菱バイオエンジ製)を用い、myo-イノシトール(築野ライスファインケミカルズ社製)とβ-シクロデキストリン(塩水港精糖社製)とをCGTase(ノボザイム社製)の存在下で反応させ、イノシトール誘導体を生成させた。表3中の「反応液組成」は、終濃度を示す。
<分析条件>
カラム:Shodex HILICPak VN-50 4D ×1
溶離液:CH3CN:水=60:40(V:V)
流速:0.3mL/分
オーブン温度:40℃
検出:RI(示差屈折率)
表5に示す条件で、myo-イノシトールと、β-シクロデキストリンとをCGTaseの存在下で反応させ、イノシトール誘導体を生成させた。表5中の「反応液組成」は、終濃度を示す。
得られたイノシトール誘導体を実施例1と同様にHPLC分析し、イノシトール誘導体の混合物の組成を調べた。その結果を表8に示す。
表6に示す条件で、myo-イノシトールと、β-シクロデキストリンとをCGTaseの存在下で反応させ、イノシトール誘導体を生成させた。表6中の「反応液組成」は、終濃度を示す。
得られたイノシトール誘導体を実施例1と同様にHPLC分析し、イノシトール誘導体の混合物の組成を調べた。その結果を表8に示す。
実施例3と同様に、表6に示す条件で、myo-イノシトールと、β-シクロデキストリンとをCGTaseの存在下で反応させ、イノシトール誘導体を生成させた。
反応後の反応液を、クロスフロー型限外ろ過膜(SIP-0013、旭化成)を用いて限外ろ過し、ろ液を回収した。前記回収ろ液からイノシトール誘導体を精製し、さらに、活性炭を用いて分画を行った。ろ液1460mLを活性炭カラム(40mm径×1000mmガラス製クロマトグラフ管に活性炭(ナカライテスク製、カラムクロマト用)を充填したもの)に通液し、その後イオン交換水2070mLを通液し、溶出された画分を回収し、イノシトール誘導体の混合物を得た。
得られたイノシトール誘導体を実施例1と同様にHPLC分析し、イノシトール誘導体の混合物の組成を調べた。その結果を表8に示す。
表7に示す条件で、myo-イノシトールと、β-シクロデキストリンとをCGTaseの存在下で反応させ、イノシトール誘導体を生成させた。表7中の「反応液組成」は、終濃度を示す。
得られたイノシトール誘導体を実施例1と同様にHPLC分析し、イノシトール誘導体の混合物の組成を調べた。その結果を表8に示す。
細胞としては、正常ヒト線維芽細胞(理化学研究所バイオリソースセンター)を過酸化水素で処理したものを使用した。また、培地には、10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル(DMEM)培地を用いた。
実施例1~4又は比較例1のイノシトール誘導体混合物を精製水に溶解し、終濃度10mg/Lとなるように培地に添加して、培地を調製した(実施例1~4、比較例1)。また、コントロールとして、イノシトール誘導体に替えて、精製水を添加した培地を調製した(コントロール)。これらの培地で、細胞を37℃、5%CO2雰囲気下で24時間培養した。
細胞としては、正常ヒト表皮角化細胞(NHEK細胞、クラボウ)を紫外線照射処理したものを使用した。紫外線照射処理は、培地で培養した細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、リン酸緩衝生理食塩水存在下で、紫外線B波60mJ/cm2を照射することにより行った。培地には、10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル(DMEM)培地を用いた。
実施例1~4又は比較例1のイノシトール誘導体混合物を精製水に溶解し、終濃度10mg/Lとなるように培地に添加して、培地を調製した(実施例1~4、比較例1)。また、コントロールとして、イノシトール誘導体に替えて、精製水を添加した培地を調製した(コントロール)。これらの培地で、細胞を37℃、5%CO2雰囲気下で24時間培養した。
培養開始から24時間後、実験例2と同様に細胞増殖活性を測定し、細胞賦活活性を算出した。
Claims (4)
- 糖転移酵素の存在下で、イノシトールとオリゴ糖とを、質量比1:3.5~1:4.5で反応させることを含み、
前記イノシトールが、myo-イノシトールであり、
前記オリゴ糖がβ-シクロデキストリンであり、
前記糖転移酵素が、シクロデキストリングルカノトランスフェラーゼである、
イノシトール誘導体の製造方法。 - 前記イノシトールとオリゴ糖との反応を、30~70時間行う、請求項1に記載のイノシトール誘導体の製造方法。
- 前記イノシトールとオリゴ糖との反応を、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス塩酸緩衝液、及びHEPES緩衝液からなる群より選択される緩衝液中で行う、請求項2に記載のイノシトール誘導体の製造方法。
- 前記緩衝液が、クエン酸緩衝液である、請求項3に記載のイノシトール誘導体の製造方法。
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