CN87103413A - 唾液糖神经酰胺及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用下述结构式(1)表示的新的化合物及其制备方法。本发明新化合物用来做为具有不同的诱导能力的细胞的肿瘤标记，分子标记，或用来做为合成的中间体。
Description
本发明涉及新的唾液糖神经酰胺（Sialosyl ceramides）及其生产方法。
哺乳类动物细胞的糖脂含有用神经酰胺表示的脂类结构，其中脂肪酸由酰胺基接到长链氨基醇的神经鞘氨醇上，而糖类，如葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖，和唾液酸通过糖苷键以各种连接形式连接在神经鞘氨醇上，该糖脂属于所谓的神经鞘氨醇糖脂类。确切地说，具有唾液酸的糖脂称为神经节苷脂。
这些化合物的大多数通常位于细胞膜双分子层的外层，通过近来的研究认为，这些化合物在细胞的识别和提供信息的接受和应答受体、分化、增殖、恶变和行为功能方面起重要作用。
然而，人们不能充分地说明做为细胞膜的一种组分的基本成分为神经节苷脂的糖脂的功能，并且从有机体中分离和提纯神经节苷脂是困难的。
虽然，GM3（GM：单唾液糖神经节苷脂）和GM4的精细合成已经成功地进行，但与上述化合物结构相似的本发明的非天然化合物（GM5）的合成对于说明做为细胞膜一种组分的基本成分为神经节苷脂的糖脂的功能仍是必要的和不可缺少的。
本发明的目的是提供新的唾液糖神经酰胺及其生产方法。
本发明涉及由下述结构式（1）表示的化合物及其生产方法。
〔其中R1代表氢原子或CH3CO基，R2代表-COOR4（R4代表Na或甲基）或下式的基团：
（R5代表氢原子、-COC6H5或-Si（C6H5）2C（CH3）3），当R2是-COOR4时，R3代表下式的基团：
（R5代表氢原子、-COC6H5或-Si（C6H5）2C（CH3）3，或当R2是下式的基团时：
R3代表-COOR4（R4代表Na或甲基）〕
本发明结构式（1）表示的化合物的典型例子说明如下：
化合物（Ⅰ）：R1＝CH3CO、
化合物（Ⅱ）：R1＝CH3CO、R2＝-COOCH3、
化合物（Ⅲ）：R1＝H、
化合物（Ⅳ）：R1＝H、R2＝-COONa、
化合物（Ⅶ）：R1＝CH3CO，
R3＝-COOCH3，
化合物（Ⅷ）：R1＝CH3CO，
R2＝-COOCH3，
本发明的生产方法参考下面图解Ⅰ至Ⅲ，进行详细地描述。
化合组（Ⅴ）是从用库恩（Kuhn）和其他人（参考Chem.Ber.，99，611-617（1966）的方法制备的N-乙酰神经氨酸甲酯制备的。
化合物（Ⅵ）是神经酰胺部分，它是用在日本专利申请44913/1984（日本专利公开190745/1985）中公开的方法制备的。
化合物（Ⅸ）也是神经酰胺部分，它是用在日本专利公开190745/1985或日本专利申请248981/1986中公开的方法制备的（见图解Ⅲ）。
将化合物（Ⅵ）或（Ⅸ）、苷化催化剂、如三氟甲基磺酸银（Silver triflate）、溶剂（如二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的混合溶液、硝基甲烷、四氢呋喃和氯仿）加到4A或AW300分子筛中，该混合物在室温下搅拌约1-6小时。然后，在冷却下，如用冰-甲醇，将含有化合物（Ⅴ）和溶剂（如二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的混合溶液、硝基甲烷、四氢呋喃或氯仿）的溶液加入得到的混合物中，将其静置约0.5-2小时后，在室温下搅拌约10-20小时。过滤该反应溶液，并将氯仿加入滤液中，然后该滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行真空蒸馏。残留物用已知方法如硅胶柱提纯，得到化合物（Ⅰ）和（Ⅱ）或化合物（Ⅶ）和（Ⅷ）。
将化合物（Ⅰ）溶于甲醇中，并把甲醇钠加入甲醇溶液中，在室温下搅拌3-12小时。反应完以后，反应溶液进行真空蒸馏，并将甲醇、四氢呋喃和蒸馏水加到残留物中，在室温下搅拌约10-20小时。反应溶液用IRC-50中和，将其过滤，然后进行真空蒸馏。其残留物用已知方法如交联葡聚糖凝胶LH-20柱提纯，得到化合物（Ⅲ）。
用上述的相同方法，处理化合物（Ⅶ），可得到化合物（Ⅲ）
用上述的相同方法，处理化合物（Ⅱ）或（Ⅷ）可得到化合物（Ⅳ）。
用上述图解的反应步骤合成的所有化合物（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅶ）和（Ⅷ）都是新化合物。
上述的本发明新的化合物用来做为有不同诱导能力细胞的肿瘤标记、分子标记，或做为合成的中间体。
根据下面的实施例，详细地描述本发明。
实施例1
在氩气氛中将100mg（0.13mmol）化合物（Ⅵ）、400mg（1.5mmol）三氟甲基磺酸银和3ml二氯甲烷加到1g活化的4A分子筛中，并在室温下搅拌3小时。然后，在用冰-甲醇浴冷却下，将含有50mg（0.1mmol）化合物（Ⅴ）的1ml二氯乙烷溶液加入所得溶液中，将其静置1小时后，在室温下搅拌15小时。过滤得到的反应溶液，并将氯仿加入滤液中，然后，该滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。其残留物用硅胶柱（Wako硅胶C-300，25g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2，氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯，得到17mg（14%）化合物（Ⅰ）和7mg（6%）化合物（Ⅱ）。
化合物（Ⅰ）的物理性质
Rf＝0.30（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）
〔α〕20 D-1.33（C＝0.75，氯仿）
元素分析：
设算值：C，69.16，H，9.32，N，2.12（+C6H5CH3）
测定值：
C，68.69，H，9.73，N，2.251H-NMR（CDCl3）：
δH 3.772（S，3H，OMe），2.107，2.024，1.961，1.881，1.885（AC×5），0.879（t，6H，CH2CH3X2）
化合物（Ⅰ）的物理性质
Rf＝0.29（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2）
〔α〕20 D-2.40（C＝0.25，氯仿）
元素分析：
计算值：C，69.16，H，9.32，N，2.12（+C6H5CH3）
测定值：
C，69.22，H，9.87，N，2.18
1H-NMR（CDCl3）：
δH 3.559（S，3H，OMe），2.068，2.033，2.027，2.023，1.880（AC×5）0.879（t，6H，CH2CH3×2）
实施例2
在氩气氛中将100mg（0.13mmol）化合物（Ⅵ）、400mg（1.5mmol）三氟甲基磺酸银、3ml四氢呋喃和氯仿（1∶1）的混合溶液加到1g4A分子筛中，并在室温下搅拌3小时。然后，在用冰-甲醇浴冷却下，将含有100mg（0.2mmol）化合物（Ⅴ）的四氢呋喃和氯仿（1∶1）的1ml混合溶液加到得到的溶液中，将其静置1小时后，在室温下搅拌15小时。过滤得到的反应溶液，将氯仿加入滤液中，然后，该滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。其残留物用硅胶柱（WaKO硅胶C-300，25g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2，氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯，得到70mg（29%）化合物（Ⅰ）和10mg（42%）化合物（Ⅱ）。
化合物（Ⅰ）的物理性质
同实施例1。
化合物（Ⅱ）的物理性质
同实施例1。
实施例3
在氩气氛中，将100mg（0.13mmol）化合物（Ⅵ）、400mg（1.5mmol）三氟甲基磺酸银、3ml硝基甲烷加到1gAW300分子筛中，并在室温下搅拌3小时。然后，在用冰-甲醇浴冷却下，将含有100mg（0.2mmol）化合物（Ⅴ）的1ml硝基甲烷溶液加到所得溶液中，将其静置1小时后，在室温下搅拌15小时。过滤得到的反应溶液，其滤液用氯仿稀释，然后，用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。其残留物用硅胶柱（WaKo硅胶C-300，25g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2，氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯，得到55mg（23%）化合物（Ⅰ）和60mg（25%）化合物（Ⅱ）。
化合物（Ⅰ）的物理性质
同实施例1。
化合物（Ⅱ）的物理性质
同实施例1。
实施例4
在氩气氛中，将100mg（0.13mmol）化合物（Ⅵ）、400mg（1.5mmol）三氟甲基磺酸银、3ml四氢呋喃加到1gAW300分子筛中，并在室温下搅拌3小时。然后，在用冰-甲醇浴冷却下，将含有100mg（0.2mmol）化合物（Ⅴ）的1ml四氢呋喃溶液加到所得溶液中，将其放置1小时后，在室温下搅拌15小时。过滤得到的反应溶液，并将氯仿加到滤液中，该滤液用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行真空蒸馏。其残留物用硅胶柱（C-300，25g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2，氯仿∶甲醇＝10∶1）提纯，得到70mg（29%）化合物（Ⅰ）和72mg（30%）化合物（Ⅱ）。
化合物（Ⅰ）的物理性质
同实施例1。
化合物（Ⅱ）的物理性质
同实施例1。
实施例5
14mg（0.012mmol）化合物（Ⅰ）溶于8ml甲醇中，并将50μl甲醇钠加到得到的溶液中，在室温下搅拌6小时。反应溶液进行真空蒸馏，并将1ml甲醇、1ml四氢呋喃和0.5ml蒸馏水加到残留物中，在室温下搅拌15小时。用IRC-50中和该反应溶液，将其过滤，然后进行真空蒸馏。其残留物用交联葡聚糖凝胶LH-20柱（氯仿∶甲醇∶水＝60∶30∶4.6）提纯，得到4.7mg（43%）化合物（Ⅲ）。
化合物（Ⅲ）的物理性质
Rf＝0.63（丁醇∶乙醇∶水＝2∶1∶1）
1H-NMR δH（CdCDMSO：D2O＝49∶1，30°）
1.858（S，3H，NHCOCH3）
0.853（t，6H，-CH2CH3）
分解温度：217-222℃
实施例6
除了将30μl甲醇钠加到5mg（0.004mmol）化合物（Ⅱ）中之外，用与实施例5相似的方法，得2.0mg（50%）化合物（Ⅳ）。
化合物（Ⅳ）的物理性质
Rf＝0.63（丁醇∶乙醇∶水＝2∶1∶1）
1H-NMR δH（cd6DMSO∶D2O＝49∶1，30°）
1.884（S，3H，NHCOCH3）
0.855（t，6H，-CH2CH3）
分解温度：74-78℃
实施例7
按照日本专利申请248981/1986所述方法，由神经酰胺化合物（1a）制备化合物（Ⅸ）。
1.360g（2.09mmol）神经酰胺化合物（1a）溶于30ml吡啶中，将722.8mg（2.77mmol）Trcl加到该吡啶溶液中，接着在50℃下搅拌12小时。从反应混合物中除去吡啶，残留物溶于氯仿中。该氯仿溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行真空蒸馏。残留物用硅胶柱（WaKo硅胶，C-300，85g，甲苯∶乙酸乙酯＝5∶1，含有2%
Et3N）提纯，得到909mg（45%）化合物（1b）。
15ml二甲基甲酰胺，370mg（1.36mmol）ClSi（C6H5）2C（CH3）3和183mg（2.69mmol）咪唑加到800mg（0.90mmol）化合物（1b）中，接着在室温下搅拌12小时。将乙醚加到所得反应溶液中。所得乙醚溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，并进行真空浓缩。残留物用硅胶柱（WaKo）硅胶，C-300，80g，己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，含有2%Et3N）提纯，得1.006（99%）化合物（1c）。
将1.0g（0.88mmol）化合物（1c）溶于20ml二氯乙烷和1ml甲醇的混和溶液中，67mg（0.35mmol）TsOH（对甲苯磺酸-水合物）加到反应混合物中，接着在室温下搅拌1小时。把饱和的NaHCO3水溶液加到所得反应溶液中，以便将其中和。将氯仿加到该溶液后，所得氯仿溶液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行真空蒸馏。残留物用硅胶柱（WaKo硅胶，C-300，25g，己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）提纯，得到650mg（83%）化合物（Ⅸ）。
化合物（Ⅸ）的物理性质
Rf＝0.113（己烷∶乙酸乙酯＝5∶1）
〔α〕25 D13.79（C＝0.425，乙酸乙酯）
400MHz NMR CDCl3，TMS，ppm 0.879，6H，t，J＝6.5，-CH2CH3x 2，1.066，9H，s，t-butyl，1.252，62H，s，-CH2-，1.574，2H，m，H-3′，1.869，2H，m，H-6，1.962，2H，m，H-2′，3.621，1H，d，d，d，J＝2.9，7.2，11.0，H-1，3.831，1H，m，H-2，3.887，1H，d，d，d，J＝2.6，4.4，11.1，H-1，4.335，1H，t，J＝3.6，H-3，5.370，1H，dd，J＝15.2，5.5，H-4，5.406，1H，dt，J＝15.2，5.6，H-5，7.34～7.66，10H，m，芳族质子
实施例8
把溶于2ml四氢呋喃的100mg（0.113mmol）化合物（Ⅸ）和溶于1ml四氢呋喃的505mg（1.96mmol）AgOTf加到1g活化的4A分子筛中，接着搅拌10分钟。在-20℃下，将溶于1ml四氢呋喃中的202mg（0.34mmol）化合物（Ⅴ）慢慢加到所得反应混合物中，接着在室温下搅拌18小时。用硅藻土过滤该反应溶液，用乙酸乙酯稀释滤液，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，并进行真空蒸馏。残留物用硅胶柱（WaKo）硅胶，C-300，25g，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1）提纯，得到化合物（Ⅶ）（28.5mg，18.6%）和化合物（Ⅷ）（36.4mg，23.8%）。
化合物（Ⅶ）的物理性质
Rf＝0.46（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1）
元素分析
计算值：C68.79，H9.47，N2.06
测定值：C68.20，H9.34，N2.05
NMR 400MHz ppm CDCl3TMS，
0.879（6H，s，CH3x 2，J＝7.0），1.045（9H，s，t-Bu），1.919，2.003，2.031，2.094，2.138（s，Ac x 5），2.404（1H，3-Heq，dd，J＝12.70，7.82），3.75（3H，s，OCH3），5.05（m，1H，H-4），7.3～7.7（m，10H，Ph）
化合物（Ⅷ）的物理性质
Rf＝0.42（甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1）
元素分析
计算值：C67.01，H9.52，N2.00（+2H2O）
测定值：C66.95，H9.14，N2.18
NMR 400MHz ppm CDCl3TMS，
0.874（6H，t，CH3x 2，J＝7.0），1.031（9H，s，t-Bu），1.884，2.028，2.041，2.093，2.128（s，OAc x 5），2.532（1H，dd，J＝12.82，4.76，H-3eq），3.728（3H，s，OCH3）4.858（1H，m，H-4），7.3～7.7（10H，m，Ph）
Claims (14)
1、用下述结构式(1)表示的化合物：
其中R1代表氢原子或CH3CO-，R2代表-COOR4(R4代表Na或甲基)或下式的基团：
(R5代表氢原子、-COC6H5或-Si(C6H5)2C(CH3)3)，和当R2是-COOR4(R4代表Na或甲基)时，R3代表下式的基团：
(R5代表氢原子、-COC6H5或-Si(C6H5)2C(CH3)3
或者当R2是下式基团时：
R3代表-COOR4。
2、权利要求1的化合物，其中R1是CH3CO-，R2是下式的基团：
和R3是-COOCH。
3、权利要求1的化合物，其中R1是CH3，CO-，R2是-COOCH3和R3是下式的基团：
4、权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是下式的基团：
和R3是-COONa。
5、权利要求1的化合物，其中R1是氢原子，R2是-COONa和R3是下式的基团：
6、权利要求1的化合物，其中R1是CH3CO-，R2是下式的基团：
和R3是-COOCH3。
7、权利要求1的化合物，其中R1是CH3CO-，R2是-COOCH3和R3是下式的基团：
8、唾液糖神经酰胺的生产方法，该方法包括下述步骤：
（ⅰ）使下述结构式（1）表示的化合物（Ⅴ）：
（其中R1代表乙酰基，R2代表氯原子，和R3代表-CO2CH3）与下式的化合物反应：
（R3代表-COC6H5或-Si（C6H5）2C（CH3）3），生成用结构式（1）表示的化合物（Ⅰ）〔其中R1代表乙酰基，R2代表下式的基团：
（R5代表-COC6H5或-Si（C6H5）2C（CH3）3），和R3代表-CO2CH3〕和用结构式（1）表示的化合物（Ⅱ）
〔其中R1代表乙酰基，R2代表-CO2CH3，和R3代表下式的基团：
（R5代表-COC6H5或-Si（C6H5）2C（CH3）3）〕;
（ⅱ）使上述的化合物（Ⅰ）或（Ⅱ）脱乙酰和脱苯甲酰或脱甲硅基，生成用结构式（1）表示的化合物（Ⅲ）（其中R1代表氢原子，R2代表下式的基团：
和R3代表-CO2Na）或用结构式（1）表示的化合物（Ⅳ）（其中R1代表氢原子，R2代表-CO2Na，和R3代表下式的基团：
9、权利要求8的生产唾液糖神经酰胺的方法，其中化合物（Ⅴ）与下式化合物的反应在4A或AW300分子筛存在下进行。
10、权利要求8的生产唾液精神经酰胺的方法，其中化合物（Ⅴ）与下式化合物的反应在苷化催化剂的存在下进行。
11、权利要求10的生产唾液糖神经酰胺的方法，其中苷化催化剂是三氟甲基磺酸银。
12、权利要求8的生产唾液糖神经酰胺的方法，其中化合物（Ⅴ）与下式化合物的反应在溶剂存在下进行。
13、权利要求12的生产唾液糖神经酰胺的方法，其中溶剂是二氯乙烷、四氢呋喃、氯仿、硝基甲烷、四氢呋喃和氯仿的混合溶液。
14、权利要求8的生产唾液糖神经酰胺的方法，其中化合物（Ⅰ）或（Ⅱ）的脱乙酰和脱苯甲酰或脱甲硅基是通过甲醇钠与化合物（Ⅰ）或（Ⅱ）在甲醇中反应而进行的。
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