CN1248263A - 甲酰氨基－4－氮杂甾族化合物的制备方法 - Google Patents
甲酰氨基－4－氮杂甾族化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1248263A CN1248263A CN98802795A CN98802795A CN1248263A CN 1248263 A CN1248263 A CN 1248263A CN 98802795 A CN98802795 A CN 98802795A CN 98802795 A CN98802795 A CN 98802795A CN 1248263 A CN1248263 A CN 1248263A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- azepine
- oxygen
- formula
- methane amide
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
式(Ⅰ)化合物的制备方法,式中虚线——独立地代表单键或双键,而R、R1、R2和R3各自为氢或有机基团,该方法包含用无水酸在胺的存在下处理相应的17β－羰基咪唑中间体,并可选地,将所得化合物氢化。
Description
本发明涉及甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物的制备方法，更具体地说，涉及从相应的17β-羰基咪唑衍生物开始制备17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物的方法。
甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物，诸如象17β-甲酰氨基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，以及相关的不饱和雄烯酮或雄二烯酮衍生物，是本领域中熟知的具有药理学活性的化合物，即，具有睾酮5α-还原酶抑制活性，因此可用于治疗雄激素过多的疾病。
所述化合物的药理学活性的一般参考资料参见，例如，EP-A-0271220，WO94/03475和现代药物设计1996，2，59-84。在这些文献中公开了数种制备甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物的方法。
例如，在国际专利申请WO94/03475中，申请人报道：利用适当活化的17β-羧基-4-氮杂甾族化合物与合适的胺反应来制备17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物。
形成酰胺键的适当活化的羧基包括，例如，酰氯、硫代酸酯、羟基苯并三唑酯、混合酐和酰基咪唑衍生物。
尽管适合形成酰胺键，但这些活化基中多数不能用于制备甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物，因为它们会与氮杂甾族部分的N原子反应，或者，如果存在的话，会与雄-5-烯或雄-1，5-二烯部分的5，6位上的双键反应，或者换句话说，是因为它们不与所选用的胺反应。
因此，我们致力于寻找一种合成途径，通过胺与活化17β-羧基-4-氮杂甾族化合物缩合来制备17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物，其中所述活化基不与该分子中存在的其他官能基反应，我们注意到，酰基咪唑(imidazolide)衍生物可以成功地用于该反应。
但是，位阻或低亲核性以及因此导致的几乎没有活性的胺根本不与17β-羰基咪唑-4-氮杂甾族化合物反应，或者换句话说，能制得的预期酰胺的产率甚至低于20％。
例如，A.Bhattacharya等在合成通讯30(17)，2683-2690(1990)中报道，3-氧-4-氮杂-雄-1-烯-17β-酰基咪唑与叔丁胺直接缩合，即使在极端的反应条件下，也不能成功地得到相应的酰胺。
同样，为了制备氟化酰胺，让3-氧-4-氮杂-雄-5-烯-17β-羰基咪唑与氟化胺进行缩合，即使是在激烈的条件下操作，即在高压釜中加压的条件下，也不能使我们得到相应的酰胺。
Merck有限公司的第EP-A-0367502号专利申请中，公开了制备3-氧-4-氮杂甾族化合物的方法，其中包括17β-甲酰氨基衍生物，是通过相应的17β-羰基咪唑中间体与合适的胺在格利雅试剂的存在下进行反应。
然而，对本领域技术人员来说众所周知的是，当使用格利雅试剂时，特别是在工业规模上，需要格外警惕，以避免发生危险的反应。
因此，尽管上述方法能获得高产率的预期酰胺，但其工业应用可能存在某些显著的缺点。
另外，该方法也不能获得可接受的产率和纯度的氟化17β-甲酰胺。
在这方面，我们已令人惊奇地发现，所述酰基咪唑衍生物在温和的条件下，在酸的存在下，可出乎意料地转化为预期的酰胺。
因此，本发明的目的就是制备式(I)化合物的方法其中：
虚线---是彼此独立的，代表单键或双键；
R和R1是相同或不同的，代表氢原子或直链或分支的C1-C6烷基，苯烷基，烷基苯基或烷基苯基烷基，所述烷基被一个或多个氟原子取代；
R2是氢原子或可选地被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；
R3，无论何时存在，为氢原子；
条件是R和R1中至少有一个含有一个或多个氟原子，并且当5，6位的虚线代表双键时，R3不存在；
该方法包含：式(II)的酰基咪唑衍生物与无水酸，在式(III)的胺的存在下进行反应其中虚线、R2和R3具有上述含义；
HN(R)R1(III)其中R和R1具有上述含义；并且，如果需要的话，将所得其中两条虚线中有一个代表双键的式(I)化合物氢化。
本发明的方法允许在温和的条件下制备式(I)化合物，更重要的是，它能用几乎没有活性的胺如低亲核性和/或空间位阻胺，例如氟化胺和甚至是大体积的氟化胺制得式(I)化合物。
在本说明书中，除非另有指示，否则术语“直链或分支的C1-C4或C1-C6烷基”，意思是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
术语“直链或分支的C1-C6苯烷基、烷基苯基或烷基苯基烷基”，意思是指与上述直链或分支的C1-C6烷基部分键合的苯基。
术语“无水酸”，照惯例是指水的含量非常低的酸，所述酸是无机酸、强有机酸或路易斯酸。
无机酸或强有机酸的实例是氯化氢、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸、樟脑磺酸，或类似物质。
路易斯酸的实例是，例如，氯化锌、溴化锌、氯化铝、溴化铝、氯化铁、溴化铁或类似物质。
所述酸、特别是路易斯酸的一般参考资料参见，例如，J.March，高级有机化学，第四版，1992年，John Wiley & Sons公司出版，第8章，248至272页。
在上述式(I-II)中，5位上的虚线
表示α构型的取代基，即在环平面的下方，10、13和17位的楔形线
表示β构型的取代基，即在环平面的上方。
按照本发明方法制备的优选的化合物是式(I)化合物，其中R和R1之一是氢原子，而另一个是直链或分支的C1-C4烷基、苯基烷基或烷基苯基烷基，其中烷基部分被至少一个氟原子取代。
在这组化合物中，更优选的是式(I)化合物，其中所述烷基是C1-C3全氟烷基，诸如象三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1，2，2-五氟乙基或1，1，1，3，3，3-六氟丙基。
优选用按照本发明的方法制备以下17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物：
1)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
2)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
3)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
4)N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
5)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
6)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
7)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
8)N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
9)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
10)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
11)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
12)N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
13)N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
14)N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
15)N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
16)N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺。
按照本发明的方法是通过式(II)的17β-羰基咪唑衍生物与无水酸，在惰性气氛下，在式(III)的胺的存在下进行反应而实现的。
如上所述，酸的实例是，例如，气态氯化氢或溴化氢以及硫酸、甲磺酸、三氟甲基磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸，或路易斯酸如氯化锌、溴化锌、氯化铝、溴化铝、氯化铁和溴化铁。
优选的是，所述酸为气态无机酸或强有机酸。
更优选的酸是甲磺酸或氯化氢。
所述酸至少以化学计量的量，或者，优选以酰基咪唑衍生物：酸为1∶2的摩尔比使用。
大大过量的酸产生的效果相同，因而没什么价值。
该反应是这样进行的：式(II)的酰基咪唑衍生物和式(III)的胺在合适的溶剂中形成溶液，将选定的酸加入该溶液中，在从室温到该反应混合物的回流温度的温度范围内，反应进行1小时到12小时。
优选反应温度在40℃到70℃之间。
合适的溶剂是氯化C1-C3烃，诸如象二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷，以及乙腈、四氢呋喃或可选取代的芳香烃，如甲苯、氟代苯或α，α，α-三氟甲苯等等。
优选的是，本发明的方法是从含有在甾族部分的5，6位上的单一双键的、式(II)的酰基咪唑衍生物开始进行的。
其中1，2位的虚线代表单键、而5，6位的虚线代表双键的上述式(II)的酰基咪唑衍生物是新的，并代表了本发明的另一个目的。
在该方法的另一个变体中，溶于前述溶剂的式(II)的酰基咪唑衍生物首先与所述无水酸反应。然后式(II)的酰基咪唑衍生物的假定的加成盐就地、并因此不需要分离和进一步纯化、而与合适的式(III)的胺反应，由此得到预期的式(I)的17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物。
该反应是通过将盐与合适的胺在相同的反应系统中、在从室温到反应混合物的回流温度的温度范围内、直接混合1小时到12小时而完成的。
反应温度优选在40℃到70℃之间。
由此可以得到产率良好的式(I)化合物，并可按照常规方法容易地回收和纯化。
式(II)的起始物可以按照常规方法制备：相应的羧酸，可选地以活化形式，与咪唑衍生物如羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反应。
有关式(II)化合物的制备的一般参考资料参见，例如，前述WO94/03475和EP-A-0367502。
式(II)的4-氮杂雄-5-烯-17β-羰基咪唑衍生物是新的，是按照文献中的报道，如上所示，通过式(IV)的3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羧酸
其中：R2代表氢原子或可选地被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；与羰基-二咪唑、磺酰-二咪唑或草酰-二咪唑反应而制备的(参见，例如，应用化学1962，74，407)。
有关式(IV)的羧酸衍生物的制备的参考资料参见，例如，Upjohn公司的WO90/15045号专利中公开的方法。
式(III)的胺也是已知的，或可按照例如前述WO94/03475中报道的已知方法容易地制得。
从在甾族部分具有一个、两个或没有双键的、合适的式(II)衍生物开始，可得到相应的式(I)的甲酰氨基-4-氮杂甾族化合物。
在这种程度上，对本领域技术人员来说很清楚的是，通过将按照本发明的具有一个或两个双键的式(I)化合物氢化，可得到相应的饱和式(I)化合物，其中两个虚线都代表单键。
所述氢化步骤按照常规技术进行。
例如，氢化可以在合适的溶剂如甲醇、乙醇或乙酸中，在约10％到30％常用氢化催化剂如基于钯-、铂-或铑的催化剂的存在下，在约3到7个大气压的氢气压下，在从室温到50℃的温度下，进行半小时到18小时。
在本发明的优选的实施方案中，用作治疗剂的式(I)化合物，例如N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺，是通过式(IV)的3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羧酸衍生物，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，与合适量的1，1’-羰基-二咪唑反应而制备的。
该反应混合物在60℃的温度下搅拌4小时。
由此制得的式(II)的3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羰基咪唑，与合适量的式(III)的1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基-胺混合，然后在氮气氛下，在60℃和良好搅拌的条件下，用合适量的无水强酸如无水甲磺酸进行缓慢处理。该反应混合物在60℃在搅拌条件下维持6小时。
由此得到的式(I)的N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺，按照常规技术进行分离和纯化，然后进行催化氢化，例如，加入到帕尔氏装置或高压釜中，在催化量的5％披钯炭的存在下，氢化得到式(I)的N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺。
本发明的方法提供了一种非常有利的、制备17β-甲酰氨基-4-氮杂甾族衍生物的合成途径，能获得良好的产率，并且是在温和的条件下操作，是从已知或容易制备的化合物开始的，甚至不需要分离反应中间体。
另外，它允许从空间位阻和/或低亲核性、并因此几乎没有活性的胺来制备酰胺。
为了更好地说明本发明，现在给出以下非限制性的实施例。实施例13-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑的制备
将1，1-羰基二咪唑(70.5g；0.435mol)加入用力搅拌的、3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羧酸(115g；0.362mol)的N，N-二甲基甲酰胺悬液(1.44升)中。将该混合物加热到60℃4小时，形成沉淀。
将该反应混合物真空浓缩并用乙酸乙酯稀释；将沉淀过滤，用乙酸乙酯洗涤并在40℃真空干燥，得到3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑(116.7g)，为浅黄色固体。
用相同方法重复处理母液，得到第2批化合物(7.23g)。总产率为93.07％(m.p.284-8℃，分解；HPLC分析，纯度＞98％)。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.18(s，1H，H(2′))，8.10(bs，1H，NH(4))，7.60(s，1H，H(5′))，7.10(s，1H，H(4′))，4.81(m，1H，H(6))，1.11(s，3H，Me(19))，0.78(s，3H，Me(18)).实施例2N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺的制备
在氮气氛下，在室温下，将3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-羰基-1-咪唑(29.05g；79.05mmol)溶于氯仿(174ml)。
一次性向其中加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基胺(38.45g；158.11mol)。
使该反应混合物的温度升至60℃，在用力搅拌条件下，滴加甲磺酸(0.26ml；58.11mmol)。该混合物在氮气氛下，在60℃搅拌6小时，然后冷却至室温，用0.5N NaOH(300ml+250m)、盐水充分洗涤，并用无水硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂后，得到淡黄色固体(51.56g)。
将该粗产物如下纯化，用乙酸乙酯回流处理，浓缩并通过加入叔丁基甲基醚使之沉淀，经过吸滤并在40℃真空干燥后，得到N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺(20.38g；m.p.251-3℃，分解；用HPLC分析，纯度为99.11％)。
利用类似的处理，从母液获得第2批化合物(9.20g；用HPLC分析，纯度：98％)，使总产率提高到69％。NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.60-7.37(m，6H，Ph+NH(4))，5.83(s，1H，NH(21))，4.81(m，1H，H(6))，1，11(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).实施例3N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺的制备
在7巴氢气压力和50℃的条件下，N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺(23.04g；42.46mmol)的冰醋酸溶液(460ml)在高压釜中，在5％披钯炭(23.0g)的存在下进行氢化。
将该混合物冷却至室温，滤除催化剂，滤液倒入水(3升)中。用15％NaOH中和后，通过吸滤收集固体，用水充分洗涤并在50℃真空干燥。
由此得到N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺(21.36g；产率：91.95％)，为白色固体(m.p.254-8℃，分解)。NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.42(bs，1H，NH(4))，3.08(dd，1H，H(5a))，2.42(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).实施例43-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羰基-1-咪唑的制备
在氩气下，将1，1’-羰基二咪唑(2.00g；12.36mmol)和3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羧酸(3.14g；9.89mmol)悬浮于N，N’-二甲基甲酰胺(37mL)中。该混合物加热到65℃4小时。起先溶解的固体形成新的沉淀。冷却后，真空蒸除溶剂，所得浓厚悬液用甲基·叔丁基醚稀释。在+4℃下存放48小时后，固体通过吸滤过滤，用甲基·叔丁基醚洗涤并在50℃真空干燥。得到2.97g(81.8％)浅棕色固体。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.43(s，1H，H(2′))，7.71(s，1H，H(5′))，7.40(bs，1H，NH(4))，7.05(s，1H，H(4′))，6.77(d，1H，H(1))，5.57(dd，1H，H(2))，3.42(t，1H，H(17))，3.17(dd，1H，H(5α))，0.82(s，3H，Me(19))，0.63(s，3H，Me(18)).实施例5N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺的制备
在氩气下，向3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-羰基-1-咪唑(2.97g；8.08mmol)的氯仿悬液(17.8mL)中加入1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基胺(六氟枯基胺)(3.93g；16.16mmol)。使温度升至50℃，并滴加甲磺酸(1.05mL；16.16mmol)；然后该微棕色混合物在60℃下搅拌7.5小时。冷却至室温后，该悬液用古氏漏斗过滤，嵌板用二氯甲烷(10mL)洗涤；将澄清的滤液真空蒸发至干，溶于四氢呋喃(16mL)并在良好搅拌条件下用2M NaOH处理1小时。然后，该混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。收集成的有机萃取液用0.5M NaOH(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空蒸除溶剂，得到5.63g粗产物。
该粗产物通过从乙酸乙酯和甲基·叔丁基醚中结晶而纯化，在烘箱中在50℃干燥数小时，得到2.69g(61.4％)纯的白色固体化合物(m.p.218-222℃)。NMR(CDCl3)δ(ppm)：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.79(d，1H，H(1))，5.89(s，1H，NH(21))，5.82(dd，2H，H(2))，5.39(s，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).MS(FAB-)(m/z)：541[M-H]-，471[M-CHF3]-.
Claims (9)
1、式(I)化合物的制备方法
其中：
虚线---是彼此独立的，代表单键或双键；
R和R1是相同或不同的，代表氢原子或直链或分支的C1-C6烷基，苯烷基，烷基苯基或烷基苯基烷基，所述烷基被一个或多个氟原子取代；
R2是氢原子或可选地被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；
R3，无论何时存在，为氢原子；
条件是R和R1中至少有一个含有一个或多个氟原子，并且当5，6位的虚线代表双键时，R3不存在；
该方法包含：式(II)的酰基咪唑衍生物与无水酸，在式(III)的胺的存在下进行反应
其中虚线、R2和R3如上所定义；
HN(R)R1(III)其中R和R1如上所定义；并且，如果需要的话，将所得其中有一条虚线或两条虚线都代表双键的式(I)化合物氢化。
2、按照权利要求1的方法，其中无水酸选自无机酸、强有机酸和路易斯酸。
3、按照权利要求1或2的方法，其中无水酸是甲磺酸或氯化氢。
4、按照权利要求1的方法，其中在式(I)中，R和R1之一是氢，而另一个是直链或分支的C1-C4烷基、苯烷基或烷基苯基烷基，烷基部分被至少一个氟原子取代。
5、按照权利要求1的方法，其中在式(II)中，1，2位的虚线代表单键，而5，6位的虚线代表双键。
6、按照权利要求1的方法，其中式(I)化合物选自：
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1，3，3，3-六氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；
N-(1，1，1-三氟-2-苯丙-2-基)-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂-5α-雄烷-17β-甲酰胺；
N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-1，5-二烯-17β-甲酰胺；和
N-[1，1，1-三氟-2-(对甲基苯基)丙-2-基]-3-氧-4-氮杂雄-5-烯-17β-甲酰胺。
7、式(II)化合物：其中R2是氢或可选地被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基。
8、如权利要求7中定义的化合物的制备方法，该方法包含式(IV)化合物
其中R2如权利要求7中所定义，与羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反应。
9、式(I)化合物的制备方法：
其中R和R1之一代表氢，而另一个是被一个或多个氟原子取代的C1-C4苯烷基；和R2是氢或可选地被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；该方法包含：(i)式(IV)化合物：其中R2如上定义，与羰基-二咪唑、草酰-二咪唑或磺酰-二咪唑反应，得到式(II)的酰基咪唑衍生物：
其中R2如上定义；(ii)所述式(II)化合物与无水甲磺酸或氯化氢在式(III)的胺的存在下反应
HN(R)R1(III)其中R和R1之一代表氢原子，而另一个是被一个或多个氟原子取代的C1-C4苯烷基；和(iii)将所得式(I)化合物氢化：其中R、R1和R2如上定义。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9727522.6 | 1997-12-31 | ||
| GBGB9727522.6A GB9727522D0 (en) | 1997-12-31 | 1997-12-31 | Process for preparing carboxamido-4-azasteroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1248263A true CN1248263A (zh) | 2000-03-22 |
Family
ID=10824341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98802795A Pending CN1248263A (zh) | 1997-12-31 | 1998-12-17 | 甲酰氨基－4－氮杂甾族化合物的制备方法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6121449A (zh) |
| EP (1) | EP0970105B1 (zh) |
| JP (1) | JP2001515518A (zh) |
| KR (1) | KR20000075845A (zh) |
| CN (1) | CN1248263A (zh) |
| AT (1) | ATE213741T1 (zh) |
| AU (1) | AU753602B2 (zh) |
| CA (1) | CA2278487A1 (zh) |
| DE (1) | DE69803979T2 (zh) |
| DK (1) | DK0970105T3 (zh) |
| ES (1) | ES2173675T3 (zh) |
| GB (1) | GB9727522D0 (zh) |
| HU (1) | HUP0001444A3 (zh) |
| NO (1) | NO312195B1 (zh) |
| PT (1) | PT970105E (zh) |
| RU (1) | RU2198176C2 (zh) |
| TW (1) | TW442491B (zh) |
| WO (1) | WO1999035161A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA9811950B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001844A (en) | 1995-09-15 | 1999-12-14 | Merck & Co., Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| CN1816370A (zh) * | 2003-06-30 | 2006-08-09 | 麦克公司 | 用作雄激素受体调节剂的17－乙酰氨基－4－氮杂甾族化合物衍生物 |
| AU2004259664B2 (en) * | 2003-06-30 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| JP2007521297A (ja) * | 2003-06-30 | 2007-08-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体モジュレータとしての１７−アセトアミド−４−アザステロイド誘導体 |
| CA2530182A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| CN1849126A (zh) * | 2003-09-10 | 2006-10-18 | 默克公司 | 作为雄激素受体调节剂的17－杂环－4－氮杂甾族衍生物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5237061A (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Methods of synthesizing benign prostatic hypertropic agents and their intermediates |
| GB9002922D0 (en) * | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| GB9115676D0 (en) * | 1991-07-19 | 1991-09-04 | Erba Carlo Spa | Process for the preparation of 17 beta substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
| GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
| GB9415178D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 4-azasteroids with side-chain fluoroketones |
-
1997
- 1997-12-31 GB GBGB9727522.6A patent/GB9727522D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-17 KR KR1019997007922A patent/KR20000075845A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 DK DK98966861T patent/DK0970105T3/da active
- 1998-12-17 CA CA002278487A patent/CA2278487A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-17 JP JP53564099A patent/JP2001515518A/ja active Pending
- 1998-12-17 AU AU25146/99A patent/AU753602B2/en not_active Ceased
- 1998-12-17 AT AT98966861T patent/ATE213741T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-17 PT PT98966861T patent/PT970105E/pt unknown
- 1998-12-17 DE DE69803979T patent/DE69803979T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 EP EP98966861A patent/EP0970105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 CN CN98802795A patent/CN1248263A/zh active Pending
- 1998-12-17 US US09/367,847 patent/US6121449A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-17 WO PCT/EP1998/008527 patent/WO1999035161A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-17 HU HU0001444A patent/HUP0001444A3/hu unknown
- 1998-12-17 ES ES98966861T patent/ES2173675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-17 RU RU99120995/04A patent/RU2198176C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 TW TW087121875A patent/TW442491B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-30 ZA ZA9811950A patent/ZA9811950B/xx unknown
-
1999
- 1999-08-30 NO NO19994199A patent/NO312195B1/no unknown
-
2000
- 2000-06-06 US US09/588,339 patent/US6284887B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT970105E (pt) | 2002-07-31 |
| AU2514699A (en) | 1999-07-26 |
| ES2173675T3 (es) | 2002-10-16 |
| DE69803979D1 (de) | 2002-04-04 |
| DE69803979T2 (de) | 2003-02-06 |
| JP2001515518A (ja) | 2001-09-18 |
| US6121449A (en) | 2000-09-19 |
| DK0970105T3 (da) | 2002-05-27 |
| EP0970105B1 (en) | 2002-02-27 |
| NO312195B1 (no) | 2002-04-08 |
| TW442491B (en) | 2001-06-23 |
| AU753602B2 (en) | 2002-10-24 |
| HUP0001444A3 (en) | 2001-03-28 |
| HUP0001444A2 (hu) | 2000-11-28 |
| US6284887B1 (en) | 2001-09-04 |
| KR20000075845A (ko) | 2000-12-26 |
| EP0970105A1 (en) | 2000-01-12 |
| ATE213741T1 (de) | 2002-03-15 |
| CA2278487A1 (en) | 1999-07-15 |
| WO1999035161A1 (en) | 1999-07-15 |
| NO994199L (no) | 1999-10-29 |
| RU2198176C2 (ru) | 2003-02-10 |
| GB9727522D0 (en) | 1998-02-25 |
| NO994199D0 (no) | 1999-08-30 |
| ZA9811950B (en) | 1999-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN114524856B (zh) | 一种高纯度植物源胆固醇的合成方法 | |
| WO2023142890A1 (zh) | 一种高纯度胆固醇的合成方法 | |
| CN114874277B (zh) | 一种胆固醇的合成方法 | |
| TWI728042B (zh) | 一種高純度環己烯酮長鏈醇的製備方法 | |
| CN1248263A (zh) | 甲酰氨基－4－氮杂甾族化合物的制备方法 | |
| CN108148070A (zh) | 一种呋喃酮并异喹啉酮类化合物的合成方法 | |
| CN1039423A (zh) | 2，2-脱水-1-(β-D-阿糖呋喃基)胸腺嘧啶的制备方法 | |
| CN114702425A (zh) | （s）-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
| JPS6148830B2 (zh) | ||
| JPH04288096A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| CN1134393C (zh) | 3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮的制备方法 | |
| CN1077200A (zh) | 制备苯并酯和苯并酸的改进方法 | |
| CN111100042A (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| EP0534582B1 (de) | Methylierungs- bzw. Ethylierungsmittel und Verfahren zur 1,4-Addition einer Methyl- bzw. Ethylgruppe an eine Alpha, Beta-ungesättigte Keto-Verbindung | |
| CN110655548B (zh) | 一种6β-甲基甾体化合物的制备方法 | |
| CN1036580C (zh) | 生产n-烷基乙酰胺类化合物的方法 | |
| KR970001485B1 (ko) | 2-t-부틸이미노-3-이소프로필-5-페닐-테트라하이드로-1,3,5-티아디아진-4-온의 고순도 정제방법 | |
| US4229375A (en) | 1-Aminomethyltricyclo[4.3.1.12,5 ]undecane and acid-addition salts thereof | |
| CN1161972A (zh) | 一种-4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成方法 | |
| KR910009236B1 (ko) | N-2'-카르복실페닐-4-클로로안트라닐산의 신규 제조방법 | |
| JP3015200B2 (ja) | プロペン誘導体の製造方法 | |
| JP4374088B2 (ja) | 新規な４，４−ジフルオロベンゾアゼピンケタール誘導体、およびそれを経由する４，４−ジフルオロベンゾアゼピン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| CN117946199A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| KR101014890B1 (ko) | 신규 고리화합물과 이의 제조방법 | |
| KR100208427B1 (ko) | 디엘-3-메칠-시클로펜타데칸-1-온의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |