DE69803979T2

DE69803979T2 - Verfahren zur herstellung von carboxamido-4-azasteroiden

Info

Publication number: DE69803979T2
Application number: DE69803979T
Authority: DE
Inventors: Matteo D'anello; Antonio Longo; Marcella Nesi; Achille Panzeri
Original assignee: Pharmacia Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1998-12-17
Publication date: 2003-02-06
Anticipated expiration: 2018-12-18
Also published as: PT970105E; AU2514699A; ES2173675T3; DE69803979D1; CN1248263A; JP2001515518A; US6121449A; DK0970105T3; EP0970105B1; NO312195B1; TW442491B; AU753602B2; HUP0001444A3; HUP0001444A2; US6284887B1; KR20000075845A; EP0970105A1; ATE213741T1; CA2278487A1; WO1999035161A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Carboxamido-4-azasteroiden, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von 17β-Carboxamido-4-azasteroiden, ausgehend von den entsprechenden 17β-Carbonylimidazol-Derivaten.
Carboxamido-4-azasteroide, wie z. B. 17β-Carboxamido-4-aza-5α- adrostan-3-one und verwandte ungesättigte Androstenon- oder Androstadienon- Derivate, sind Verbindungen, die auf diesem Gebiet dafür bekannt sind, daß sie eine pharmakologische Aktivität besitzen, d. h. eine Testosteron-5α- Reduktase-hemmende Aktivität, und sind daher nützlich in der Therapie in der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen.
Für einen allgemeinen Verweis auf die pharmakologische Aktivität der Verbindungen siehe z. B. EP-A-0271220, WO 94/03475 und Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 59-84.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung von Carboxamido-4-azasteroiden sind in der Literatur bekannt.
Z. B. werden, wie in der internationalen Patentanmeldung WO 94/03475 im Namen der Anmelderin berichtet, 17β-Carboxamido-4-azasteroide hergestellt, indem ein entsprechend aktiviertes 17β-Carboxamido-4- azasteroid mit einem geeigneten Amin umgesetzt wird.
Geeignet aktivierte Carboxy-Gruppen, die Amid-Bindungen bilden, schließen z. B. Acylchloride, Thioester, Hydroxybenzotriazolester, gemischte Anhydride und Acylimidazol-Derivate ein.
Obwohl sie zur Bildung von Amid-Bindungen geeignet sind, können die meisten dieser aktivierenden Gruppen nicht verwendet werden, um Carboxamido-4-azasteroide herzustellen, weil sie mit dem N-Atom der Azasteroid-Einheit oder, falls vorhanden, mit der Doppelbindung in der Position 5,6 der Androst-5-en- oder Ansrosta-1,5-dien-Einheiten reagieren, oder weil sie alternativ gegenüber dem ausgewählten Amin unreaktiv sind.
Mit der Aufgabe, einen Syntheseansatz zu Herstellung von 17β- Carboxamido-4-azasteroiden durch Kondensieren eines Amins mit einem aktivierten 17β-Carboxy-4-azasteroid zu finden, wobei die aktivierte Gruppe unreaktiv gegenüber anderen funktionalen Gruppen ist, die im Molekül vorliegen, haben wir daher festgestellt, daß Imidazolid-Derivate erfolgreich verwendet werden konnten.
Jedoch reagierten sterisch gehinderte oder wenig nukleophile und daher kaum reaktive Amine überhaupt nicht mit 17β-Carbonylimidazol-4- azasteroiden oder ermöglichten alternativ die Herstellung der erwarteten Amide in Ausbeuten, die sogar geringer als 20% waren.
Wie berichtet von A. Bhattacharya et al., Synthetic Communications, 30(17), 2683-2690 (1990), war die direkte Kondensation von 3-Oxo-4-aza- androst-1-en-17β-acylimidazol mit tert-Butylamin, um so das entsprechende Amid zu erhalten, selbst unter extremen Reaktionsbedingungen nicht erfolgreich.
In ähnlicher Weise, mit der Aufgabe zur Herstellung fluorierter Amide, ermöglichte uns die Kondensation zwischen 3-Oxo-4-aza-androst-5-en- 17β-carbonylimidazol und dem fluorierten Amin und nicht, das entsprechende Amid zu erhalten, selbst wenn unter drastischen Bedingungen, d. h. unter Druck in einem Autoklaven, gearbeitet wurde.
EP-A-0367502 im Namen von Merck & Co. Inc. offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-4-azasteroiden, die 17β-Carboxamido-Derivate umfassen, durch Umsetzen der entsprechenden 17β-Carbonylimidazol-Zwischenstufe mit einem geeigneten Amin in Gegenwart eines Grignard-Reagens.
Es ist jedoch dem Fachmann wohlbekannt, daß bei Verwendung von Grignard-Reagenzien, insbesondere im industriellen Maßstab, schwerwiegende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden müssen, um das Risiko gefährlicher Reaktionen zu vermeiden.
Obwohl es das gewünschte Amid in hohen Ausbeuten lieferte, konnte die industrielle Anwendung des zuvor genannten Verfahrens daher einige deutliche Nachteile zeigen.
Zusätzlich versagte die gleiche Methodik darin, fluorierte 17β- Carboxamide in akzeptablen Ausbeuten und akzeptabler Reinheit zu erhalten.
In dieser Hinsicht haben wir überraschend gefunden, daß die Imidazolid-Derivate unerwartet unter milden Bedingungen in Gegenwart von Säuren zum gewünschten Amid konvertiert werden konnten.
Die Aufgabe der vorliegende Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
worin
die gestrichelten Linien --- unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen;
R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -Phenylalkyl-, -Alkylphenyl- oder -Alkylphenylalkyl-Gruppe darstellen, wobei die Alkyl-Gruppen mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind;
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, wenn es vorhanden ist;
mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus R und R&sub1; ein oder mehrere Fluoratome enthält, und daß R&sub3; fehlt, wenn die gestrichelte Linie in der Position 5, 6 eine Doppelbindung darstellt;
welches das Umsetzen eines Imidazolid-Derivats der Formel:
worin
die gestrichelten Linien, R&sub2; und R&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen haben;
mit einer wasserfreien Säure in Gegenwart eines Amins der Formel:
HN(R)R&sub1; (III)
worin R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben; und, falls gewünscht, Hydrieren der resultierenden Verbindung der Formel (I) umfaßt, worin eine oder beide der gestrichelten Linien eine Doppelbindung darstellen.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung erlaubt es, die Verbindungen der Formel (I) unter milden Bedingungen herzustellen, und noch wichtiger ermöglichst sie es, Verbindungen der Formel (I) aus kaum reaktiven Aminen zu erhalten, wie wenig nukleophilen und/oder sterisch gehinderten Aminen, z. B. fluorierten und sogar voluminösen fluorierten Aminen.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnen wir, wenn nicht anders angegeben, mit dem Begriff lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;- oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- Gruppe Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dgl.
Mit dem Begriff lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Phenylalkyl-, -Alkylphenyl- oder -Alkylphenylalkyl-Gruppe bezeichnen wir einen Phenyl-Gruppe, die an eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-Einheit wie oben angegeben gebunden ist.
Mit dem Begriff wasserfreie Säure bezeichnen wir herkömmlich einen sehr geringen Gehalt an Wasser, wobei die Säure eine Mineralsäure, eine starke organische Säure oder eine Lewis-Säure ist.
Beispiele für Mineralsäuren oder starke organische Säuren sind Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Kampfersulfonsäure oder dgl.
Beispiele für Lewis-Säuren sind z. B. Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-chlorid, Eisen(III)-bromid oder dgl.
Für einen allgemeinen Verweis auf die Säuren und insbesondere auf Lewis-Säuren siehe z. B. J. March, Advanced Organic Chemistry, IV. Auflage, 1992, John Wiley & Sons, Kapitel 8, Seiten 248-272.
In den obigen Formeln (I) und (II) gibt die gestrichelte Linie ( ) in Position 5 einen Substituenten in der α-Konfiguration an, d. h. unterhalb der Ringebene, und die keilförmigen Linien in Positionen 10, 13 und 17 ( ) geben einen Substituenten in der β-Konfiguration an, d. h. oberhalb der Ringebene.
Bevorzugte Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind die Verbindungen der Formel (I), worin ein Vertreter aus R und R&sub1; ein Wasserstoffatom ist und der andere eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, -Phenylalkyl- oder -Alkylphenylalkyl-Gruppe ist, substituiert mit wenigstens einem Fluoratom in der Alkyl-Einheit.
Noch mehr bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind die Verbindungen der Formel (I), worin die Alkyl-Gruppen C&sub1;&submin;&sub3;-Perfluoralkyl- Gruppen sind, wie z. B. Trifluormethyl-, 1,1,1-Trifluorethyl-, 1,1,1,2,2- Pentafluorethyl- oder 1,1,1,3,3,3-Hexafluorpropyl-Gruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt durchgeführt, um eine der folgenden 17β-Carboxamido-4-azasteroide herzustellen:
1) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
2) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
3) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost- 1,5-dien-17β-carboxamid;
4) N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost- 5-en-17β-carboxamid;
5) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid;
6) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- aza-5α-androstan-17β-carboxamid;
7) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-1,5-dien-17β-carboxamid;
8) N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid;
9) N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;
10) N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;
11) N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-1,5- dien-17β-carboxamid;
12) N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en- 17β-carboxamid;
13) N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;
14) N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;
15) N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-1,5-dien-17β-carboxamid;
16) N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durchgeführt, indem ein 17β-Carbonylimidazol-Derivat der Formel (II) mit einer wasserfreien Säure in Gegenwart eines Amins der Formel (III) unter einer inerten Atmosphäre umgesetzt wird.
Wie zuvor angegeben sind Beispiele für Säuren z. B. gasförmiger Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, sowie Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure oder Lewis-Säuren wie Zinkchlorid, Zinkbromid, Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisen(III)-chlorid und Eisen(III)-bromid.
Bevorzugt sind die Säuren gasförmige Mineral- oder starke organische Säuren.
Noch mehr bevorzugte Säuren sind Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoff.
Die Säuren werden in wenigstens stöchiometrischen Mengen oder bevorzugt in einem Molverhältnis Imidazolid-Derivat: Säure = 1 : 2 verwendet.
Größere Überschüsse der Säure sind gleichsam wirksam, aber nutzlos.
Die Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe der ausgewählten Säure zu einer Lösung aus dem Imidazolid-Derivat der Formel (II) und dem Amin der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur, die Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung umfaßt, für einen Zeitraum, der von 1 h bis 12 h variiert.
Eine Reaktionstemperatur zwischen 40 und 70ºC wird bevorzugt ausgewählt.
Geeignete Lösungsmittel sind chlorierte C&sub1;&submin;&sub3;-Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, sowie Acetonitril, Tetrahydrofuran oder gegebenenfalls substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, Fluorbenzol, α,α,α-Trifluortoluol oder dgl.
Bevorzugt wird das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchgeführt, indem von den Imidazolid-Derivaten der Formel (II) ausgegangen wird, die eine einzelne Doppelbindung in Position 5,6 der Steroid-Einheit enthalten.
Die obigen Imidazolid-Derivate der Formel (II), worin die gestrichelte Linie in Position 1,2 eine Einfachbindung darstellt und die gestrichelte Linie in Position 5,6 eine Doppelbindung darstellt, sind neu und stellen eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung dar.
In einer weiteren Variante des Verfahrens wird das in den zuvor genannten Lösungsmitteln gelöste Imidazolid-Derivat der Formel (II) zuerst mit der wasserfreien Säure umgesetzt.
Das vermutete Additionssalz des Imidazolid-Derivats der Formel (II) wird dann in situ und damit ohne Notwendigkeit der Isolierung und weiteren Reinigung mit einem geeigneten Amin der Formel (III) umgesetzt, um so das erwartete 17β-Carboxamido-4-azasteroid der Formel (I) zu erhalten.
Diese Reaktion wird durchgeführt, indem das Salz und das geeignete Amin im gleichen Reaktionssystem vermischt werden, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung für eine Zeit, die von 1 h bis 12 h variiert.
Eine Reaktionstemperatur zwischen 40 und 70ºC wird bevorzugt ausgewählt.
Die Verbindungen der Formel (I) werden so in guten Ausbeuten erhalten und werden leicht gemäß herkömmlichen Verfahren gewonnen und gereinigt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt, indem die entsprechende Carbonsäure, gegebenenfalls in aktivierter Form, mit einem Imidazol-Derivat, wie z. B. Carbonyldiimidazol, Oxalyldiimidazol oder Sulfonyldiimidazol, umgesetzt wird.
Für einen allgemeinen Verweis auf die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) siehe z. B. die zuvor genannten WO 94/03475 und EP-A- 0367502.
Die 4-Azaandrost-5-en-17β-carbonylimidazol-Derivate der Formel (II), die neu sind, werden wie oben angegeben hergestellt durch Umsetzen einer 3-Oxo-4-azaandrost-5-en-17β-carbonsäure der Formel:
worin
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;
mit Carbonyldiimidazol, Sulfonyldiimidazol oder Oxalyldiimidazol gemäß dem, was in der Literatur berichtet wird (siehe z. B. Angew. Chem. 1962, 74, 407).
Für einen Verweis auf die Herstellung der Carbonsäure-Derivate der Formel (IV) siehe z. B. das in WO 90/15045 im Namen von Upjohn & Co. offenbarte Verfahren.
Die Amine der Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder werden gemäß bekannten Verfahren einfach hergestellt, wie z. B. in der zuvor genannten WO 94/03475 berichtet.
Indem von dem geeigneten Derivat der Formel (II) mit einer, zwei oder keiner Doppelbindung in der Steroid-Einheit ausgegangen wird, werden die entsprechenden Carboxamido-4-azasteroide der Formel (I) somit erhalten.
In diesem Maße ist es für den Fachmann klar, daß durch Hydrierung einer Verbindung der Formel (I) mit einer oder zwei Doppelbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die entsprechenden gesättigten Verbindungen der Formel (I) erhalten werden, worin beide gestrichelten Linien eine Einfachbindung darstellen.
Der Hydrierungsschritt wird gemäß herkömmlichen Techniken durchgeführt.
Z. B. kann die Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Essigsäure in Gegenwart von ca. 10 bis 30% herkömmlicher Hydrierungskatalysatoren, wie z. B. Katalysatoren auf Palladium-, Platin- oder Rhodium-Basis, unter einem Wasserstoffdruck von ca. 3 bis 7 Atmosphären bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 50ºC für eine Dauer von einer halben Stunde bis zu 18 Stunden durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), wie z. B. N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2- phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid als nützliches Therapeutikum, hergestellt durch Umsetzen eines 3-Oxo-4-azaandrost-5-en- 17β-carbonsäure-Derivats der Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid mit einer geeigneten Menge von 1,1'-Carbonyldiimidazo.
Die Reaktionsmischung wird unter Rühren auf einer Temperatur von 60ºC für einen Zeitraum von 4 h gehalten.
Das so hergestellte 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β-carbonylimidazol der Formel (II), vermischt mit einer geeigneten Menge 1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2- phenylprop-2-yl-amin der Formel (III), wird dann langsam unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60ºC und unter gutem Rühren mit einer geeigneten Menge einer wasserfreien starken Säure wie wasserfreier Methansulfonsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wird für 6 h unter Rühren auf 60ºC gehalten.
Das so erhaltene N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid der Formel (I), isoliert und gereinigt gemäß herkömmlichen Techniken, wird dann katalytisch hydriert, z. B. in einem Parr-Apparat oder in einem Autoklaven in Gegenwart katalytischer Mengen von 5% Pt auf Aktivkohle, um N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3- oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid der Formel (I) zu erhalten.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung liefert einen sehr vorteilhaften Syntheseweg zur Herstellung von 17β-Carboxamido-4-azasteroid- Derivaten in guten Ausbeuten und unter milden Verarbeitungsbedingungen, indem von bekannten oder einfach hergestellten Verbindungen und selbst ohne das Erfordernis der Isolierung der Reaktionszwischenstufen ausgegangen wird.
Außerdem erlaubt es die Herstellung von Amiden aus sterisch gehinderten und/oder wenig nukleophilen und daher kaum reaktiven Aminen.
Mit dem Ziel der besseren Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne sie zu beschränken, werden nun die folgenden Beispiele angegeben.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Oxo-4-azaandrost-5-en-17β-carbonyl-1-imidazol

1,1-Carbonyldiimidazol (70,5 g; 0,435 mol) wurde zu einer kräftig gerührten Suspension aus 3-Oxo-4-azaandrost-5-en-17β-carbonsäure (115 g; 0,362 mol) in N,N-Dimethylformamid (1,44 l) gegeben. Die Mischung wurde für 4 h auf 60ºC erwärmt, und ein Niederschlag bildete sich.
Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Ethylacetat verdünnt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet, um 3-Oxo-4-azaandrost-5-en- 17β-carbonyl-1-imidazol (116,7 g) als hellgelben Feststoff zu liefern.
Durch Wiederholung der gleichen Behandlung für die Mutterlaugen wurde eine zweite Ausbeute der Verbindung (7,23 g) erhalten. Die Gesamtausbeute betrug 93,07% (Smp. 284-8ºC unter Zersetzung; Reinheit > 98% gemäß HPLC- Analyse).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,18 (s, 1H, H(2')), 8,10 (bs, 1H, NH(4)), 7,60 (s, 1H, H(5')), 7,10 (s, 1H, H(4')), 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19)), 0,78 (s, 3H, Me(18)).

Beispiel 2

Herstellung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid

3-Oxo-4-azaandrost-5-en-17β-carbonyl-1-imidazol (29,05 g; 79,05 mmol) wurde in Chloroform (174 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gelöst.
1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-ylamin (38,45 g; 158,11 mmol) wurde in einer Portion hinzugegeben.
Die Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf 60ºC erhöht, und unter kräftigem Rühren wurde Methansulfonsäure (0,26 ml; 58,11 mmol) hinzugetropft. Die Mischung wurde bei 60ºC für 6 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, sorgfältig mit 0,5 N NaOH (300 ml + 250 ml) und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde ein gelblicher Feststoff (51,56 g) erhalten.
Der Rohstoff wurde durch Behandlung mit Ethylacetat im Rückfluß, Aufkonzentrieren und Ausfällung durch Zugabe von tert-Butylmethylether gereinigt, um nach Abnutschen und Trocknen bei 40ºC unter Vakuum N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β- carboxamid zu ergeben (20,38 g; Smp. 251-3ºC unter Zersetzung; Reinheit: 99,11% gemäß HPLC-Analyse).
Aus den Mutterlaugen wurden mittels einer analogen Behandlung eine zweite Ausbeute der Verbindung erhalten (9,20 g; Reinheit: 98% gemäß HPLC- Analyse), was die Gesamtausbeute auf 69% erhöhte.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,60-7,37 (m, 6H, Ph + NH(4)), 5,83 (s, 1H, NH(21)), 4,81 (m, 1H, H(6)), 1,11 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).

Beispiel 3

Herstellung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4- aza-5α-androstan-17β-carboxamid

Eine Lösung aus N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid (23,04 g; 42,46 mmol) in Eisessig (460 ml) wurde in einem Autoklaven in Gegenwart von 5% Palladium auf Aktivkohle (23,0 g) unter einem Druck von 7 bar Wasserstoff bei 50ºC hydriert.
Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde in Wasser (3 l) gegossen. Nach Neutralisation mit 15%igem NaOH, wurde der Feststoff durch Abnutschen gesammelt, sorgfältig mit Wasser gewaschen und bei 50ºC im Vakuum getrocknet.
N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid (21,36 g; Ausbeute: 91,95%) wurde als weißer Feststoff erhalten (Smp. 254-8ºC unter Zersetzung).
NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,50-7,30 (m, 5H, Ph), 5,88 (bs, 1H, NH(21)), 5,42 (bs, 1H, NH(4)), 3,08 (dd, 1H, H(5a)), 2,42 (m, 2H, CH&sub2;(2)), 0,90 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).

Beispiel 4

Herstellung von 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonyl-1-imidazol

1,1'-Carbonyldiimidazol (2,00 g; 12,36 mmol) und 3-Oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carbonsäure (3,14 g; 9,89 mmol) wurden in N,N- Dimethylformamid (37 ml) unter Argon suspendiert. Die Mischung wurde für 4 h auf 65ºC erwärmt. Der Feststoff löste sich zunächst auf, dann wurde ein neuer Niederschlag gebildet. Nach Abkühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und die resultierende dicke Suspension wurde mit Methyl- tert-butylether verdünnt. Nach Lagerung bei +4ºC für 48 h wurde der Feststoff durch Abnutschen filtriert, mit Methyl-tert-butylether gewaschen und bei 50ºC im Vakuum getrocknet. Dadurch wurden 2,97 g (81,8%) eines hellbraunen Feststoffs erhalten.
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 8,43 (s, 1H, H(2')), 7,71 (s, 1H, H(5')), 7,40 (bs, 1H, NH(4)), 7,05 (s, 1H, H(4')), 6,77 (d, 1H, H(I)), 5,57 (dd, 1H, H(2)), 3,42 (t, 1H, H(17)), 3,17 (dd, 1H, H(5a)), 0,82 (s, 3H, Me(19)), 0,63 (s, 3H, Me(18)).

Beispiel 5

Herstellung von N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4- aza-5α-androst-1-en-17β-carboxamid

Zu einer Suspension aus 3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonyl-1- imidazol (2,97 g; 8,08 mmol) in Chloroform (17,8 ml) wurde 1,1,1,3,3,3- Hexafluor-2-phenylprop-2-ylamin (Hexafluorcumylamin) (3,93 g; 16,16 mmol) unter Argon hinzugegeben. Die Temperatur wurde auf 50ºC erhöht, und Methansulfonsäure (1,05 ml; 16,16 mmol) wurde hinzugetropft; dann wurde die schwachbraune Mischung für 7,5 h bei 60ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension mit einem Gooch-Tiegel filtriert, und der Kuchen wurde mit Methylenchlorid (10 ml) gewaschen. Das klare Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, in Tetrahydrofuran (16 ml) gelöst und mit 2 M NaOH unter gutem Rühren für 1 h behandelt. Die Mischung wurde dann mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 0,5 M NaOH (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, um 5,63 g Rohprodukt zu liefern.
Das Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat und Methyl-tert-butylether gereinigt und in einem Ofen bei 50ºC für mehrere Stunden getrocknet, um 2,69 g (61,4%) der reinen weißen festen Verbindung zu ergeben (Smp. 218-222ºC).
NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 7,38-7,54 (m, 5H, Ph), 6,79 (d, 1H, H(1)), 5,89 (s, 1H, NH(21)), 5,82 (dd, 2H, H(2)), 5,39 (s, 1H, NH(4)), 3,33 (dd, 1H, H(5a)), 0,98 (s, 3H, Me(19)), 0,76 (s, 3H, Me(18)).
MS (FAB&supmin;) (m/z): 541 [M - H]&supmin;, 471 [M - CHF&sub3;]&supmin;.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

worin

die gestrichelten Linien --- unabhängig voneinander eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen;

R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -Phenylalkyl-, -Alkylphenyl- oder -Alkylphenylalkyl-Gruppe darstellen, wobei die Alkyl-Gruppen unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert sind;

R&sub2; ein Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;

R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, wenn es vorhanden ist;

mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus R und R&sub1; ein oder mehrere Fluoratome enthält, und daß R&sub3; fehlt, wenn die gestrichelte Linie in der Position 5,6 eine Doppelbindung darstellt;

wobei das Verfahren das Umsetzen eines Imidazolid-Derivats der Formel:

worin

die gestrichelten Linien, R&sub2; und R&sub3; wie oben definiert sind, mit einer wasserfreien Säure in Gegenwart eines Amins der Formel:

HN(R)R&sub1; (III)

worin R und R&sub1; wie oben definiert sind; und, falls gewünscht, Hydrieren der resultierenden Verbindung der Formel (I) umfaßt, worin eine oder beide der gestrichelten Linien eine Doppelbindung darstellen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die wasserfreie Säure aus Mineralsäuren, starken organischen Säuren und Lewis-Säuren ausgewählt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die wasserfreie Säure Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoff ist.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin in Formel (I) ein Vertreter aus R und R&sub1; Wasserstoff ist und der andere eine lineare oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, -Phenylalkyl- oder -Alkylphenyl-Gruppe ist, substituiert mit wenigstens einem Fluoratom in der Alkyl-Einheit.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin in Formel (II) die gestrichelte Linie in Position 1,2 eine Einfachbindung darstellt und die gestrichelte Linie in Position in 5,6 eine Doppelbindung darstellt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus:

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en-17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-1,5- dien-17β-carboxamid;

N-(1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en- 17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-1,5-dien-17β-carboxamid;

N-[1,1,1,3,3,3-Hexafluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4- azaandrost-5-en-17β-carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-1,5-dien-17β- carboxamid;

N-(1,1,1-Trifluor-2-phenylprop-2-yl)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-17β- carboxamid;

N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid;

N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carboxamid;

N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-azaandrost- 1,5-dien-17β-carboxamid; und

N-[1,1,1-Trifluor-2-(p-methylphenyl)prop-2-yl]-3-oxo-4-azaandrost-5- en-17β-carboxamid.

7. Verbindung der Formel (IIa):

worin R&sub2; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 7 definiert, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel:

worin R&sub2; wie in Anspruch 7 definiert ist,

mit Carbonyldiimidazol, Oxalyldiimidazol oder Sulfonyldiimidazol umfaßt.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

worin

ein Vertreter aus R und R&sub1; Wasserstoff darstellt und der andere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Phenylalkyl-Gruppe ist, die mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und

R&sub2; Wasserstoff oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Gruppe ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist;

wobei das Verfahren umfaßt:

(i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):

worin R&sub2; wie oben definiert ist,

mit Carbonyldiimidazol, Oxalyldiimidazol oder Sulfonyldiimidazol, um so ein Imidazolid-Derivat der Formel (IIa) zu erhalten:

worin R&sub2; wie oben definiert ist;

(ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (IIa) mit wasserfreier Methansulfonsäure oder Chlorwasserstoff in Gegenwart eines Amins der Formel:

HN(R)R&sub1; (III)

worin ein Vertreter aus R und R&sub1; ein Wasserstoffatom darstellt und der andere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Phenylalkyl-Gruppe ist, die mit einem oder mehreren Fluoratomen substituiert ist; und

(iii) Hydrieren der resultierenden Verbindung der Formel (Ia):

worin R, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind.