DE69401008T2

DE69401008T2 - Verfahren zur Herstellung von 5-Aminolävulinsäure

Info

Publication number: DE69401008T2
Application number: DE69401008T
Authority: DE
Inventors: Toshio Shimizu; Haruhiko Takeya; Hiroyuki Ueki
Original assignee: COSMO SOGO KENKYUSHO KK; Cosmo Oil Co Ltd
Current assignee: COSMO SOGO KENKYUSHO KK; Cosmo Oil Co Ltd
Priority date: 1993-01-20
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1997-04-03
Anticipated expiration: 2014-01-20
Also published as: JP2997979B2; JPH06271519A; DE69401008D1; EP0607952B1; EP0607952A1; US5380935A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen von 5-Aminolävulinsäure oder eines Salzes davon, das brauchbar ist als ein Ausgangsmaterial für verschiedene Chemikalien und als eine landwirtschaftliche Chemikaije. Das Verfahren kann vorteilhaft auf die industrielle Herstellung von 5-Aminolävulinsäure angewendet werden.

Beschreibung des Standes der Technik

5-Aminolävulinsäure ist ein Zwischenprodukt für die Biosynthese von Hämoglobin, Vitamin B&sub1;&sub2; und Cytochrom. Es ist bekannt als eine brauchbare Verbindung als ein Ausgangsmaterial für verschiedene Chemikalien und auch als eine landwirtschaftliche Chemikalie. Von Revitz et al., Illinois University, wurde berichtet, daß diese Verbindung eine selektive, herbizide Wirkung hat.
Die 5-Aminolävulinsäure kann entweder unter Einsatz von photosynthetischen Mikroorganismen oder durch chemische Syntheseverfahren hergestellt werden. Zu den typischen bekannten Verfahren der chemischen Synthese von 5-Aminolävulinsäure gehören (1) ein Verfahren zum Umwandeln von Bemsteinsäure in einen Monoester und Einführen einer Kohlenstoff- Stickstoff-Einheit in den Monoester, gefolgt von einer Reduktion; (2) ein Verfahren des Oxidierens von Lävulinsäure zum Schützen der 2- und 3-Positionen als eine Doppelbindung, Aminieren des Kohlenstoffatoms der geschützten Verbindung in Position 5 und Reduzieren der Aminoverbindung und (3) ein Verfahren zum Oxidieren von 2-Hydroxypyridin zu 2,5-Dihydroxypyndin, Reduzieren des 2,5-Dihydroxypyridins zu 2,5-Pipendindion und Hydrolysieren des 2,5-Piperidindions.
Probleme bei dem oben erwähnten Verfahren (1) sind die Notwendigkeit des Schützens einer Carboxylgruppe von Bemsteinsäure, das Erfordernis, eine tödlich toxische Cyanverbindung zu benutzen, wie Silbercyanid oder Kupfercyanid, um die Kohlenstoff-Stickstoff-Einheit einzuführen, und auch die Notwendigkeit der Handhabung toxischer Verbindungen, wie Zink und ähnlichen, während der Reduktion. Bei Abwesenheit eines Verfahrens zum selektiven Einführen einer Aminogruppe in eine erwünschte Position, erfordert das Verfahren (2) die komplizierte Prozedur des Schützens und Entfernens der Schutzgruppen von den Positionen, die ansonsten nicht modifiziert werden müssen. Ungeachtet der relativ kurzen Verfahrensstufen hat das Verfahren (3) Nachteile in den hohen Kosten des Ausgangsmaterials 2-Hydroxypyridin, wobei die Schwierigkeit in der Erhaltlichkeit dieses Ausgangsmaterials liegt, sowie die geringe Gesamtausbeute von nur etwa 8-10%.
Kürzlich wurden vergleichsweise vernünftige Verfahren zum Synthetisieren von 5-Aminolävulinsäure offenbart. Eines umfaßt die Schaffung von N-geschütztem Furfurylamin (Furfurylamin, bei dem die Aminogruppe geschützt wurde), Oxidieren dieser Verbindung mittels Elektrode oder Brom in Gegenwart von Methanol und Reduzieren der oxidierten Verbindung, gefolgt von einer weiteren Oxidation mit KMnO&sub4; (JP-A-2076841). Bei einem anderen Verfahren wird Tetrahydrofurfurylamin, das durch Reduktion von Furfurylamin erhalten ist, als ein Ausgangsmaterial für die Oxidation mit Rutheniumoxid eingesetzt.
Ein Problem bei diesen Verfahren ist der Einsatz einer großen Menge teurer, chemischer Oxidationsmittel, die Anlaß zu hohen Produktionskosten geben. Im besonderen kann KMNO&sub4;, das im ersteren Verfahren eingesetzt wird, nicht in der Form zurückgewonnen werden, die als ein Oxidationsmittel brauchbar ist, und muß daher verworfen werden. Es gibt Schwierigkeiten bei der Behandlung der Abfalfflüssigkeit. Weil bei der ersten Oxidationsstufe nur ein ungenügendes Ausmaß der Oxidation erzielt wird, muß die Oxidation in zwei Stufen ausgeführt werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In Anbetracht dieser Situation haben die vorliegenden Erfinder ausgedehnte Untersuchungen ausgeführt und festgetellt, daß 5-Aminolävulinsäure vorteilhaft industriell hergestellt werden kann unter Einsatz von N-geschütztem Furfurylamin, als einem Ausgangsmaterial, Umsetzen dieser Verbindung mit Sauerstoff (O&sub2;) unter Bestrahlen mit Licht und Hydrieren der resultierenden Verbindung, gefolgt von einer Hydrolyse. Diese Feststellung hat zu der vorliegenden Erfindung geführt.
Es ist demgemäß eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zum Herstellen von 5-Aminolävulinsäure oder eines Salzes davon in einer hohen Ausbeute durch ein einfaches Verfahren aus einem Ausgangsmaterial zu schaffen, das billig und leicht erhältlich ist.
Diese Aufgabe der vorliegenden Erfindung kann durch ciii Verfahren gelöst werden, umfassend
Umsetzen von Furfurylamin, dessen Aminogruppe geschützt worden ist, mit Sauerstoff
(O&sub2;) unter Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Sensibilisators,
Hydrieren der resultierenden Verbindung in Gegenwart eines Metall-Katalysators und
Hydrolysieren der hydrierten Verbindung.
Andere und weitere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der folgenden Erfindung ergeben sich deutlicher aus der folgenden Beschreibung.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt die folgenden drei Stufen: (1) eine Stufe des Umsetzens von Furfurylamin, dessen Aminogruppe geschützt worden ist, mit Sauerstoff unter Bestrahlen mit Licht in Gegenwart eines Sensibilisators (Oxidationsstufe), (2) eine Stufe des Hydrierens der oxidierten Verbindung in Gegenwart eines Metall-Katalysators (Reduktionsstufe) und (3) eine Stufe des Ilydrolysierens der hydrierten Verbindung (Hydrolysestufe). Es wird davon ausgegangen, daß diese Stufen gemäß den folgenden chemischen Reaktionsgleichungen ablaufen: Oxidationsstuffe Reduktionsstufeworin R¹ und R² Schutzgruppen für die Aminogruppe repräsentieren und R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist.
Im folgenden wird jede Stufe des Verfahrens detailliert erläutert.

(1) Oxidationsstufe

Die Stufe (1) ist eine Stufe des Oxidierens von N-geschütztem Furfurylamin (A). Das N- geschützte Furfurylamin (A), das als ein Ausgangsmaterial benutzt wird, kann leicht aus Furfurylamin nach einem üblichen Verfahren synthetisiert werden (Lecture of New Experimental Chemistry, herausgegeben von The Chemical Society of Japan, Band 14, Synthesis and Reaction oforganic Gompounds V, Maruzen Publishing Co. (1978), Seiüe 2558; Organic Synthesis, Band 5, John Wiley & Sons (1978), Seite 944). Die Schutzgruppe kann entweder eine cyclische Gruppe, wie Phthalimid, oder eine lineare Gruppe sein, wobei eine besonders bevorzugte Gruppe die Acylgruppe ist.
Die Oxidationsstufe kann ausgeführt werden durch Auflösen des Ausgangsmaterials in einem Lösungsmittel, Hinzugeben eines Sensibilisators zu der Lösung und Einleiten von Sauerstoffgas unter Bestrahlung mit Licht.
Pyridin ist hier ein bevorzugtes Lösungsmittel. Eine Mischung von Pyridin (mehr als 25 Vol.-%) und eines oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie Aceton, Methylethylketon, Toluol, Xylol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Methylacetat, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol, kann ebenfalls benutzt werden. Die eingesetzte Lösungsmittelmenge beträgt vorzugsweise 3 bis 30 ml pro 1 mmol des N-geschützten Furfurylamins.
Üblicherweise eingesetzte, organische Färbemittel, wie Bengalrosa, Erythrosin, Methylenblau, Chlorophyll und Hämatoporphyrin, sowie polycyclische, aromatische Verbindungen, wie Coronen und Furalen, können als Sensibilisator benutzt werdeii. Per Sensibilisator kann in einer Konzentration von 10&supmin;² bis 10&supmin;&sup5; mol/l im Lösungsmittel eingesetzt werden, wobei die Konzentration von 10&supmin;³ bis 10&supmin;&sup4; mol/l in Anbetracht der Reaktionswirksamkeit und der Wirtschaftlichkeit und zur Verhinderung des Einmischens des Sensibilisators in die nachfolgenden Stufen bevorzugt ist.
Sauerstoff, der als Oxidationsmittel benutzt wird, kann Sauerstoff in der Luft oder kommerziell erhältliches Sauerstoffgas sein. Sauerstoffatom oder Ozon ist ausgeschlossen. Sauerstoff kann mit einem Inertgas, wie Stickstoff, verdünnt sein. Die Menge des zugeführten Sauerstoffgases kann geeigneterweise bestimmt werden in Abhängigkeit von der Konzentration des Sauerstoffes im Gas, der Menge des Lösungsmittels, der Konzentration des Ausgangsmaterials und der Reaktionstemperatur. Wird das Sauerstoffgas, z.B., unter den Bedingungen einer Konzentration des Ausgangsmaterials von 100 mmol/l, einer Bengalrosa-Konzentration von 10&supmin;&sup4; mol/l und bei 0ºC zugeführt, dann beträgt eine bevorzugte Zufuhrrate für das Sauerstoffgas 5 bis 50 milmin für 100 ml der Reaktionsmischung. Weil die Umsetzung durch den gelösten Sauerstoff bewirkt wird, ist eine zu große Sauerstoffmenge unnötig, doch verursacht eine zu geringe Menge keinen Reaktionsfortschritt.
Es gibt keine spezifischen Beschränkungen hinsichlich der für die Bestrahlung benutzten Lichtquelle. Irgendwelche wahlweisen Quellen, wie Sonnenlicht, Fluoreszenzlampe, Wolfram-Halogen-Lampe und Hochdruck-Quecksilberlampe, können benutzt werden. Von diesen sind Fluoreszenzlampe, Wolfram-Halogen-Lampe und Hochdruck-Quecksilberlampe wegen der hohen Energiewirksamkeit des sichtbaren Lichtes besonders bevorzugt.
Obwohl eine Temperatur oberhalb -80ºC für die Umsetzung benutzt werden kann, ist ein Bereich von 0-25ºC in Anbetracht der Wirksamkeit der Umsetzung und der Sicherheit bevorzugt. Die Umsetzung ist normalerweise innerhalb von 3-15 Stunden bei einer Temperatur in diesem Bereich abgeschlossen.
Nach Abschluß der Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft, um N-geschütztes 5-Aminomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on oder sein ringgeöffnetes Isomer, 4-Oxo-5- phthalimidopentansäure zu erhalten, wie durch die obige Formel (B) veranschaulicht. Diese sind Tautomere, die die Eigenschaften im Reaktionssystem oder in Abhängigkeit von den äußeren Bedingungen, wie den analytischen Bedingungen, ändern. Obwohl das Oxidationsprodukt nach einem konventionellen Verfahren, wie Umkristallisieren, gereuligt wid isoliert werden kann, kann es nach der Entfärbung unter Einsatz von Aktivkohle ohne Reinigung bei der nächsten Stufe eingesetzt werden.

(2) Reduktionsstufe (Hydrierung)

Diese Stufe ist eine Stufe des Reduzierens des in der vorhergehenden Oxidationsstufe erhaltenen Oxidationsproduktes.
Obwohl bei dieser Stufe irgendein konventionell bekanntes Verfahren benutzt werden kann, ist, in Anbetracht der Wirtschaftlichkeit, die Hydrierung unter Einsatz eines Metall-Katalysators bevorzugt. Der Einsatz eines Metalles der Gruppe VIII als Katalysator ist bevorzugt. Typische Katalysatoren sind Palladium, Nickel und Raney-Nickel auf einem Träger.
Spezifisch kann diese Stufe, z.B., in Methanol in einer Menge vom 5- bis 20-fachen des Ausgangsmaterials, unter Einsatz von 5% Palladium auf Kohle als dem Katalysator, unter einer Wasserstoff-Atmosphäre von 1-3 bar (Atmosphären) und bei 0-50ºC ausgeführt werden. Ein niederer Alkohol, wie Ethanol oder Propanol, oder eine aliphatische Fettsäure, wie Essigsäure, kann als ein Lösungsmittel benutzt werden. Obwohl die Alkylierwig von R³ bei der Umsetzung unter Einsatz eines niederen Alkohols als ein Lösungsmittel stattfinden kann, kann das alkylierte Produkt ohne weiteres bei der Herstellung von 5-Aminolävulinsällre weiter verarbeitet werden.
Nach der Umsetzung wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft, um ein festes Produkt zu erhalten, das, wie es ist, bei der nächsten Stufe eingesetzt werden kann.

(3) Hydrolyse-Stufe

Diese Stufe ist eine Stufe zum Herstellen von 5-Aminolävulinsäure durch Hydrolyse.
Der Einsatz einer Säure ist zur Ausführung der Hydrolyse bevorzugt. Da die Säure ein Bestandteil eines Salzes von 5-Aminolävulinsäure nach der Hydrolyse wird, kann irgendeine wahlweise Säure, wie Essigsäure, Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, in Abhängigkeit von den Zwecken ausgewählt werden, für die das Produkt vorgesehen ist.
Als ein Lösungsmittel können Wasser oder eine Mischung von Wasser und eines wasserlöslichen, organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Methanol, benutzt werden.
Nach der Umsetzung wird das Lösungsmittel verdampft, um das Salz der 5-Aminolävulinsäure zu erhalten. Dieses Salz kann mittels konventionell bel(aflnter Verfahren, wie Umkristallisieren unter Einsatz einer Wasser-Ethanol-Mischung oder einer Ethylacetat-Ethanol- Mischung, gereinigt werden.
Das Salz der 5-Aminolävulinsäure kann durch Neutralisieren mit einer äquivalenten Alkalimenge in freie 5-Aminolävulinsäure umgewandelt werden.
Die so hergestellte 5-Aminolävulinsäure kann als ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Hämoglobin, Vitamin B&sub1;&sub2;, Cyctochrom und ähnliche, als eine landwirtschaftliche Chemikahe oder als ein Ausgangsmaterial für die Herstellung verschiedener Chemikalien eingesetzt werden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann 5-Aminolävulinsäure in einer hohen Ausbeute durch ein einfaches Verfahren aus einem Ausgangsmaterial hergestellt werden, das billig und leicht erhältlich ist. Das Verfahren hat somit einen hohen, industriellen Wert.
Andere Merkmale der Erfindung werden deutlich aus der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen, die zur Veranschaulichung der Erfindung angegeben werden und diese nicht beschränken sollen.

BEISPIELE

Beispiel 1

(1) Oxidationsstufe

2,27 g (10,0 mmol) von N-Furfurylphthalimid wurde in einen Dreihais-Glaskolben gefüllt, der mit einem Rohr zur Zufuhr von Sauerstoff, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgerüstet war, und in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Nach der Zugabe von 7,0 mg Bengalrosa wurde Sauerstoffgas mit einer Rate von 20 milmin bei 10-20ºC unter Bestrahlen mit Licht zugeführt. Es wurde eine weiße 27W-Fluoreszenzlampe als eine Lichtquelle benutzt, und die Bestrahlung erfolgte von der Außenseite des Kolbens. Nach 7 Stunden wurde die Bestrahlung beendet und das Pyridin unter verringertem Druck verdampft, um 2,47 g eines hellbraunen, halbkristallinen Produktes zu erhalten.

(2) Reduktions-Stufe (Hydrierung)

2,00 g des in (1) erhaltenen, halbkristallinen Feststoffes wurden in 40 ml Methanol gelöst und in einer Wasserstoff-Atmosphäre unter atmosphärischem Druck, in Gegenart von 200 mg von 5% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator, gerährt.
Nach 5 Stunden war die Umsetzung beendet und man ließ sich die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und Methanol wurde verdampft, und es wurden 2,11 g weiße Kristalle erhalten.

(3) Hydrolyse-Stufe

100 ml von 6N Chlorwasserstoffsäure wurde zu 2,11 g der in (2) erhaltenen, weißen Kristalle hinzugegeben und die Mischung am Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt.
Nach Verdampfen der Chlorwasserstoffsäure unter verringertem Druck wurde ein braunes, festes Produkt erhalten und in Ethanol gelöst. Aceton wurde zu der Lösung hinzugegeben und die erzeugten Kristalle wurden durch Futration gesammelt, wobei 0,689 g von 5-Aminolävulinsäure-hydrochlond erhalten wurden. Auf der Grundlage von N-Furfurylphthalimid betrug die Ausbeute 51%.
Die Spektraldaten des 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorids waren folgende:
¹H-NMR (δ ppm in D&sub2;O, 400 MHz): 2,72 (2H, t, J=6,5Hz), 2,91 (2H, t, J=6,5Hz), 4,16 (2H, s)
IR cm&supmin;¹ (Nujor-Verfahren): 3150, 3100, 3000, 1725, 1495, 1430, 1405, 1395, 1390, 1215, 1195, 1145, 1100, 1080, 1000, 975, 955, 865, 840, 620

Beispiel 2

2,27 g (10,0 mmol) von N-Furfurylphthalimid wurde in einen Dreihals-Glaskolben gefüllt, der mit einem Rohr zur Zufuhr von Sauerstoff, einem Thermometer und einem mit einem Wassermantel ausgerüsteten Rohr zum Schutz der Lampe ausgerüstet war, und in 100 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Nach der Zugabe von 7,0 mg Bengalrosa wltrde Sauerstoffgas mit einer Rate von 20 milmin bei 10-15ºC unter Bestrahlen mit Licht zugeführt. Es wurde eine weiße 100W-Wolfram-Halogen-Lampe als eine Lichtquelle benutzt, und die Bestrahlung erfolgte von der Innenseite des Kolbens.
Nach 3 Stunden wurde die Bestrahlung beendet und das Pyridin unter verringertem Druck verdampft, um ein rotes, teerartiges Produkt zu erhalten. Dieses teerartige Produkt wurde in 100 ml Wasser gelöst, unlösliche Komponenten wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert und getrocknet, um 2,57 g des Oxidationsproduktes in Form hellbrauner Kristalle zu erhalten. Die HPLC-Analyse der Kristalle bestatigte die Anwesenheit von Pyridin. Die Reinheit dieses Produktes, ausgenommen Pyridin, betrug 85%. Die NMR-Analyse bestätigte die Anwesenheit von Pyridin und von 4-Oxo-5-phthalimidopentansäure. Der Gehalt an Pyridin wurde zu 23%, äquivalent den Molen des Oxidationsproduktes, festgestellt. Die Ausbeute an Oxidationsprodukt betrug 76%.
Die Spektraldaten des so erhaltenen Oxidationsproduktes waren folgende:
¹H-NMR (δ ppm in D&sub2;O, 400 MHz): 4,80 (2H, s), 6,84 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,30-8,20 (Ar 7H, m), 8,53-861 (Ar 2H, m)
IR cm&supmin;¹ (Nujor-Verfahren): 1770, 1710, 1630, 1480, 1470, 1420, 1380, 1310, 1195, 1010, 1090, 980, 950, 720, 690, 610,

(2) Reduktions-Stufe (Hydrierung)

2,50 g der in (1) erhaltenen, hellbraunen Kristalle wurden in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 reduziert und dabei 1,88 g blaßgelber Kristalle erhalten. Die Kristalle wurden durch NMR-Analyse als 5-Phthalimidolävulinsäure identiflzieft. Die Ausbeute betrug 97%.
Die Spektraldaten der so erhaltenen 5-Phthalimidolävulinsäure waren folgende: ¹H-NMR (δ ppm in CDCl&sub3;, 400 MHz): 2,61 (2H, t), 2,84 (2H, t), 4,57 (2H, s), 7,57-7,95 (Ar 4H, m)
IR cm&supmin;¹ (Nujor-Verfahren): 1770, 1720, 1710, 1690, 1610,1460, 1410, 1370, 1310, 1280 1250, 1230, 1190, 1100, 1080, 1040, 1010, 980, 960, 900, 750, 720, 710, 610, 530, 490, 470

(3) Hydrolyse-Stufe

Die Hydrolyse wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 unter Einsatz von 1,80 g der in (2) hergetellten 5-Phthalimidolävulinsäure ausgeführt, wobei 0,862 g des 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorids erhalten wurden. Auf der Grundlage von N-Furfurylphthalimid betrug die Ausbeute 75%.

Beispiel 3

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 ausgeffihrt, ausgenommen, daß anstelle der 100 ml Pyridin in Beispiel 2 eine Mischung von 60 ml Aceton und 40 ml Pyridin als das Lösungsmittel eingesetzt wurde, wobei 2,46 g lielibraune Kristalle als das Oxidationsprodukt erhalten wurden, das aus Pyridin, 5-Phthalimidomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on und 4-Oxo-5-phthalimidopentanse ure bestand. Die Reinheit nach dem Entfernen des Pyridins betrug 87% und die Ausbeute an Oxidationsprodukt war 73%.
Dieses Oxidationsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 reduziert und hydrolysiert, wobei 0,855 g blaßgelber Kristalle von 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 51%, bezogen auf N-Furfurylphthalimid, erhalten wurden.

Beispiel 4

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 ausgeführt, ausgenommen, daß anstelle von 100 ml Pyridin in Beispiel 2 eine Mischung von 50 ml Methanol und 50 ml Pyridin als das Lösungsmittel eingesetzt wurde, wobei 2,01 g (Ausbeute: 59%) blaßgelber Kristalle als das Oxidationsprodukt erhalten wurden, das aus Pyridin, 5-Phthalimidomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on und 4-Oxo-5-phthalimidopentansäure bestand.
Dieses Oxidationsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beisj)iel 1 reduziert und hydrolysiert, wobei 0,670 g blaßgelber Kristalle von 5-Aminolävul i nsäure-hydrochiorid in einer Ausbeute von 40%, bezogen auf N-Furfurylphthalimid, erhalten wurden.

Beispiel 5

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 ausgeführt, ausgenommen, daß anstelle der 100 ml Pyridin in Beispiel 2 eine Mischung von 50 ml Chloroform und 50 ml Pyridin als das Lösungsmittel eingesetzt wurde, wobei 2,21 g helibraune Kristalle als das Oxidationsprodukt erhalten wurden, das aus Pyridin, 5-Phthalimidomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on und 4-Oxo-5-phthalimidopentansäure bestand. Die Reinheit nach dem Entfernen des Pyridins betrug 86% und die Ausbeute an Oxidationsprodukt war 65%.
Dieses Oxidationsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 reduziert und hydrolysiert, wobei 0,788 g blaßgelber Kristalle von 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 47%, bezogen auf N-Furfurylphthalimid, erhalten wurden.

Beispiel 6

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie iii Beispiel 3 ausgeführt, ausgenommen, daß anstelle der 7,0 mg Bengalrosa 50 mg Coronen als Seflxil)ilisator eingesetzt wurden, wobei 2,26 g blaßgelber Kristalle als das Oxidationspro(1ukt erhalten wurden, das aus Pyridin, 5-Phthalimidomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on und 4-Oxo-5-phthalimidopentansäure bestand. Die Ausbeute des Oxidationsproduktes betrug 67%.
Dieses Oxidationsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 reduziert und hydrolysiert, wobei 0,771 g blaßgelber Kristalle von 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 46%, bezogen auf N-Furfurylphthalimid, erhalten wurden.

Beispiel 7

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 5 ausgeführt, ausgenommen, daß anstelle der 7,0 mg Bengalrosa 10 mg Furalen (C&sub6;&sub0;) als Sensibilisator eingesetzt wurden, wobei 2,54 g blaßgelber Kristalle als das Oxidationsprodukt erhalten wurden, das aus Pyndin, 5-Phthalimidomethyl-5-hydroxy-2,5-dihydrofuran-2-on und 4-Oxo-5-phthalimidopentansäure bestand. Die Ausbeute des Oxidationsproduktes betrug 75%.
Dieses Oxidationsprodukt wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 reduziert und hydrolysiert, wobei 0,838 g blaßgelber Kristalle von 5-Aminolävulinsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 50%, bezogen auf N-Furfurylphthalimid, erhalten wurden.

Vergleichsbeispiel 1

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 ausgeführt, außer, daß statt 100 ml Pyridin, wie in Beispiel 2, 100 ml Toluol als Lösungsmittel eingesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde nach 3 Stunden und nach 5 Stunden durch HPLC analysiert, wobei festgestellt wurde, daß keine Umsetzung stattfand.

Vergleichsbeispiel 2

Die Oxidationsstufe wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 ausgeführt, außer, daß statt 100 ml Pyridin, wie in Beispiel 2, eine Mischung von 50 ml Aceton und 50 ml Triethylamin als Lösungsmittel eingesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde nach 3 Stunden und nach 5 Stunden durch HPLC analysiert, wobei festgestellt wurde, daß keine Umsetzung stattfand.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von 5-Aminolävulinsäure oder eines Salzes davon, umfassend:

Umsetzen von Furfurylamin, dessen Aminogruppe geschützt worden ist, mit Sauerstoffmolekül unter Bestrahlung mit Licht in Gegenwart eines Sensibilisators,

Hydrieren der resultierenden Verbindung in Gegenwart eines Metall-Katalysators und

Hydrolysieren der hydrierten Verbindung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung von Furfurylamin mit Sauerstoffmolekül in Pyridin als einem Lösungsmittel ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung von Furfuryjamin mit Sauerstoffmolekül in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgeführt wird, das 25 Vol.-% oder mehr Pyridin enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das organische Lösungsmittel eine Mischung von Pyridin und einem oder mehreren Lösungsmitteln ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methylethylketon, Toluol, Xylol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Ethylacetat, Methylacetat, Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Sensibilisator eine oder mehrere Verbindungen sind, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Färbemitteln und polycyclischen, aromatischen Verbindungen.

6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die organischen Färbemittel Bengalrosa, Erythrosin, Methylenblau, Chlorophyll und Hämatoporphyrin sind.

7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die polycyclischen, aromatischen Verbindungen Coronen und Furalen sind.