DE69119961T2 - Verfahren zur Reduzierung von Carbonyl enthaltendem Akridin - Google Patents
Verfahren zur Reduzierung von Carbonyl enthaltendem AkridinInfo
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- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
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Description
- Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduzierung eines Carbonyl enthaltenden Akridinderivats der Formel (I)
- in welcher n für 1, 2 oder 3 steht; X Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder NR&sub3;R&sub4; darstellt, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind; R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Arylniederalkyl, Diarylniederalkyl, Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl, Arylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke, Diarylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke, Furylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke oder Thienylniederalkyl mit einer Sauerstofbrücke darstellt.
- Die Reduktion dieser Verbindungen ist wesentlich für die Herstellung von Verbindungen, deren Eignung zur Verbesserung der Gedächtnisleistung aufgezeigt wurde. Dazu gehören Verbindungen der Formel
- in welcher P für 0 oder 1 steht; m 1, 2 oder 3 bedeutet; X Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder NR&sub3;R&sub4; darstellt, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind; R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Arylniederalkyl, Diarylniederalkyl, Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl, Arylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke, Diarylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke, Furylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke oder Thienylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke darstellt; ihre optischen Antipoden oder ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
- Von besonderem Interesse ist die Reduktion einer Verbindung der Formel (Ia)
- zu (±)-9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol der Formel
- Die Carbonyl enthaltenden Akridine und die durch ihre Reduktion hergestellten Alkohole sind durch Offenlegung in den U.S. Patenten 4,631,286, 4,695,573, 4,754,050, 4,335,275 und 4,839,364 bekannt. Der Vorteil dieser Erfindung für die Herstellung der Akridinderivate liegt darin, daß sie kostengünstiger ist und hohe Ausbeuten hoher Reinheit ohne unerwünschte Nebenprodukte bietet. Demzufolge trägt diese Erfindung dazu bei, den Bedarf nach einem Verfahren zu erfüllen, das mit wirtschaftlicheren, umweltfreundlicheren Reagenzien arbeitet, die sich besser für die Produktion im großen Maßstab eignen.Man erhält die Ziel-Akridine in hoher Ausbeute und größerer Reinheit.
- Den Substituenten R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, X, m, n und p kommt die weiter oben angewiesene Bedeutung zu, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Die Verbindungen werden nach dem folgenden Reaktionsablauf hergestellt.
- Umsetzen einer Verbindung der Formel III
- mit Verbindung IV, einem cyclischen Keton der Formel
- in welcher p für 0 oder 1 steht, wobei sich die zweite Carbonylgruppe in der 2- oder 3-Stellung des Ringes befindet, wenn p für 1 steht, zur Bildung des bekannten Zwischenprodukts, Verbindung V der Formel
- Diese Reaktion erfolgt typischerweise in einem geeigneten Lösemittel unter Verwendung eines Katalysators bei einer Temperatur von 80-180ºC (oder bis zur Rückflußtemperatur) während 1 bis 24 Stunden. Ein bevorzugter Temperaturbereich ist 110-160ºC während 1 bis 6 Stunden.
- Der Katalysator wird typischerweise ausgewählt aus p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, Methansulfonsäure, Schwefelsäure etc; der bevorzugte Katalysator ist p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Die erforderliche Menge des Katalysators bewegt sich typischerweise im Bereich von 0,005 bis 0,05 Äquivalenten, wobei 0,008 bis 0,035 Äquivalente bevorzugt werden. Zu den für die Kondensation geeigneten Lösemitteln zählen Toluol, Xylol, Benzol oder halogenierte aromatische Lösemittel wie beispielsweise Chlorbenzol oder Dichlorbenzol. Das bevorzugte Lösemittel ist Toluol.
- Das Verhältnis Volumen:Gewicht (Vol./Gew.) von Lösemittel zu Nitril-Ausgangsmaterial bewegt sich typischerweise im Bereich von 1:3 bis 1:10, wobei ein Verhältnis von 1:4 bis 1:6 bevorzugt wird.
- Durch Umsetzen von Verbindung IV, in welcher n=2 und p=0, mit Verbindung III erhält man das Kondensationsprodukt (Va) der Formel
- das ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von Tacrin (9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakridinhydrochloridhydrat) ist.
- Das Zwischenprodukt (V), bei dem p für 1 steht, wird anschließend mit einem Katalysator in Gegenwart eines basischen anorganischen Salzes in einem Amid-Lösemittel umgesetzt, um Verbindung I zu erhalten.
- Diese Cyclisierungsreaktion erfolgt typischerweise unter Verwendung eines Katalysators wie etwa FeCl&sub2; 4H&sub2;O, FeCl&sub2;, FeCl&sub3; etc.; der bevorzugte Katalysator ist FeCl&sub2; 4H&sub2;O. Der Einsatz eines Eisenkatalysators anstelle der zuvor bekannten Kupfer- oder Zinkkatalysatoren bei diesem Cyclisierungsschritt bringt signifikante Vorteile. Schwermetalle wie Kupfer und Zink sind hochtoxisch und für mikrobielle Abwasserreinigungssysteme nicht geeignet. Die Freisetzung von Kupfer oder Zink kann ernste Umweltprobleme bewirken. Eisen hingegen ist im wesentlichen nicht toxisch und wird sogar in der Abwasserbehandlung eingesetzt. Die Menge des eingesetzten Katalysators beträgt 5,0 bis 13 mÄquiv..
- Zu den typischerweise eingesetzten basischen anorganischen Salzen zählen Kalium- und Natriumcarbonat sowie Kalium- und Natriumhydrogencarbonat. Die bevorzugten Salze sind Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Die Menge des eingesetzten Salzes liegt typischerweise im Bereich von 5,0 bis 30 mÄquiv..
- Die Lösemittel, die bei der Cyclisierung eingesetzt werden können, umfassen Amid-Lösemittel wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon; DMF wird bevorzugt. Das Vol./Gew. Verhältnis von Lösemittel zu Verbindung V liegt typischerweise im Bereich von 3:1 bis 5:1.
- Die Cyclisierung erfolgt typischerweise in einem Temperaturbereich von 130-180ºC während 1 bis 24 Stunden; bevorzugte Bedingungen umfassen einen Bereich von 140-160ºC während 1 bis 8 Stunden.
- Wenn Verbindung Va unter den vorstehend beschriebenen typischen Bedingungen eingesetzt wird, erhält man Verbindung IIb (Tacrin) der Formel
- Die Ziel-Akridine werden durch Reduktion von entweder der freien Base oder des Salzes von Verbindung Ia hergestellt. Es erwies sich, daß die katalytische Hydrierung der freien Base das praktischste Verfahren für die Produktion im großen Maßstab ist.
- Verbindung I in ihrer freien basischen Form
- wird reduziert in einem Hydriergefäß, das unter Wasserstoffdruck bei einer Temperatur von < 120ºC mit einem Katalysator, einer aus Lithiumhydroxid und dessen Hydraten, Natriumhydroxid und niederen Alkoxiden von Natrium oder Lithium ausgewählten Alkalimetallbase und einem Lösemittel beschickt wird, um Verbindung II zu erhalten.
- Typischerweise wird ein Edelmetallkatalysator wie Platin eingesetzt. Dabei kann es sich um Platin in Form des Metalls auf einem inerten Substrat, z.B. auf Kohlenstoff, oder in Form des Oxids oder Salzes handeln. Der Platinanteil des Katalysators variiert typischerweise von etwa 1 bis 10%, vorzugsweise im Bereich von 2 bis 5%. Das Gewichtsverhältnis des in dem Katalysator enthaltenen Edelmetalls zu dem Ausgangs-Keton beträgt im allgemeinen 0,05 bis 0,25%; das bevorzugte Gewichtsverhältnis ist 0,1 bis 0,15%.
- Die in der Reduktion bevorzugt eingesetzte Alkalimetallbase ist Lithiumhydroxid H&sub2;O in einem Molverhältnis von 0,1 bis 0,5 Äquiv., vorzugsweise 0,2 Äquiv., in bezug auf das Ausgangs- Keton.
- Typischerweise werden Niederalkanol-Lösemittel mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Bevorzugte Lösemittel sind Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol und 1-Butanol. Von diesen Lösemitteln wird 1-Butanol besonders bevorzugt. Wässrige Gemische von Alkanol-Lösemitteln können ebenfalls eingesetzt werden. So kann beispielsweise eine geringe Menge Wasser zu dem Lösemittel zugegeben werden, um die Löslichkeit der Alkalimetallbase zu steigern. Die Menge des zugegebenen Wassers bewegt sich im allgemeinen im Bereich von 2 bis 10%, vorzugsweise 5 bis 7 Gew.-%. Das typische Verhältnis Volumen/Gewicht von Lösemittel zu Keton liegt im Bereich von 3:1 bis 10:1, vorzugsweise 4:1 bis 8:1.
- Der eingesetzte Wasserstoffdruck liegt im Bereich von 50 bis 1000 psi, typischerweise 70 bis 225 psi.
- Die Reduktion wird typischerweise bei Betriebstemperaturen im Bereich von 40 bis 1 00ºC während 4 bis 24 Stunden durchgeführt, vorzugsweise im Bereich von 60 bis 80ºC während 6 bis 10 Stunden.
- Das Verhältnis von Katalysator zu Base ist typischerweise 1:0,5 bis 1:3, vorzugsweise 1:1 bis 1:2.
- Die Gegenwart der Alkalimetallbase ist für diesen Prozeß von kritischer Bedeutung. Wir haben gezeigt, daß der Grad der Reduktion ohne Einbeziehung der Base wesentlich geringer ist als bei Vorhandensein der Base. So wurde beispielsweise festgestellt, daß der Reduktionsgrad 9 mal höher sein kann, wenn Lithiumhydroxidmonohydrat als Base eingesetzt wird (siehe Beispiel 5).
- Verbindung I kann weiter zu ihrer gesättigten Form (Verbindung (VI) der Formel
- reduziert werden, indem die Temperatur während 1 bis 4 Stunden auf Temperaturen im Bereich von 120 bis 150ºC erhöht wird.
- Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen ausführlicher beschrieben, in denen alle Teile, Proportionen, Verhältnisse und Prozentsätze nach Gewicht zu verstehen sind, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Ein Gemisch von Aminobenzonitril (50,0 g), 1,3-Cyclohexandion (52,14 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,57 g) in Toluol (250 ml) wird mehrere Stunden lang unter Rückfluß gekocht, während gleichzeitig mittels azeotropischer Destillation Wasser entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, dann wird Wasser (100 ml) zugegeben. Nach 1- bis 2-stündigem Rühren wird das rohe Produkt filtriert und mit Toluol und Wasser gespült. Das rohe Produkt wird durch Aufschlämmen mit Wasser (350 ml) bei Raumtemperatur während 1 bis 2 Stunden gewaschen. Das gewaschene Produkt, N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2- aminobenzonitril wird nach Filtration, Spülen mit Wasser und Trocknung in hoher Ausbeute erhalten.
- Ein Gemisch von N-(3-Oxocyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitril (20 g), Kaliumhydrogencarbonat (0,122 g) und Eisenchloridtetrahydrat (0,121 g) in Dimethylformamid (DMF) (80 ml) wird 2-6 Stunden lang unter Rückfluß gerührt.
- Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 80-85ºC wird 30%ige wässrige Salzsäure (12,1 ml) zugegeben, um das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,2-2,4 sauer einzustellen, wobei die Temperatur auf 80-90ºC gehalten wird. Die rohe Produktsuspension wird gekühlt und 1-2 Stunden lang bei 0-5ºC gealtert. Das rohe Produkt wird filtriert, mit DMF (40 ml) gespült und unter Vakuum getrocknet; Ausbeute 22,7 g 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-akridinonhydrochlorid.
- Eine Lösung von 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-akridinonhydrochlorid ((24,8 g) in Wasser (175 ml) bei 70-80ºC wird mit Holzkohle (2-2,1 g) behandelt, 0,5 Stunden lang bei 90-100ºC gealtert, filtriert, und der Filterkuchen wird mit heißem Wasser (24,8 ml) gewaschen. Das vereinte Filtrat wird bei 85ºC wird mit 24%iger (Gew.-%) wässriger Kochsalzlösung (17 g) behandelt und bei 0-5ºC eine Stunde lang gealtert. Gereinigtes 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)- akridinonhydrochlorid (21,4 g) erhält man nach Futration, Waschen mit Wasser (24,8 ml) bei 0-5ºC und Trocknen unter Vakuum.
- Eine Lösung von 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-akridinonhydrochlorid (100 g) in Wasser (800 ml) bei 80-85ºC wird durch Zugabe von 50%iger Natriumhydroxidlösung (33,8 g) basisch eingestellt, bis der pH-Wert der Lösung über 11 liegt. Die resultierende Aufschlämmung der freien Base des Produkts wird 0,5 Stunden lang bei 60ºC gealtert, filtriert und unter Vakuum getrocknet; man erhält 85,4 g 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-akridinon.
- In einen 300 ml Autoklaven mit Stickstoff-Spülung werden 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)- akridinonhydrochlond (15,9 g), Lithiumhydroxidmonohydrat (0,63 g), 3% Pt/C (1,26 g mit 58% 20 Wasseranteil) und n-Butanol (111 ml) zugegeben. Das gerührte Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre (125 psi) auf 70ºC erhitzt. Nach 10 Stunden enthält das Gemisch gemäß HPLC 98,5% Produkt. Das Gemisch wird auf 25ºC abgekühlt, entlüftet und mit Stickstoff gespült. Das Produkt als Acetatsalz wird durch Zugabe von Wasser (27,8 ml) und Essigsäure (6,5 g) und 30- minütige Verdauung bei 25ºC gelöst.
- Das gelöste Produkt wird mittels Filtration und anschließender Spülung mit einer 80%igen wässrigen n-Butanol-Lösung (15,9 ml) von dem Pt/C-Katalysator getrennt. Das vereinte Filtrat wird durch Zugabe einer 50%igen Natronlauge (10,8 g) bei 25-30ºC auf einen pH-Wert über 10,5 basisch eingestellt, und die resultierende homogene Aufschlämmung wird bei 25ºC eine Stunde lang gealtert. Das Produkt, (±)-9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol, wird nach Fitration, Waschen mit 80%iger wassriger n-Butanol-Lösung (15,9 ml), Wasser (50 ml) und Trocknung in einem Vakuumofen in einer Ausbeute von 90,6% isoliert.
- Die nachstehende Tabelle zeigt, wie sich die Variation einiger Parameter von Beispiel 3 auf die Ausbeute von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol auswirkt. Lösemittel Zeit Wasserstoffdruck Ausbeute 2-Propanol 1-Propanol Stunden * - 70ºC ** - 60ºC *** - 80ºC **** - 90ºC ***** - 100ºC + - 50ºC, 95% wässrig
- Ein 150 ml Parr-Hydrierapparat wird mit 9-Amino-3,4-dihydro-1(2H)-akridinon (6,0 g), 3% Pt/C (mit 65% H&sub2;O) (0,86 g) und 1-Butanol (42 ml) beschickt. Das Gemisch wird unter Druck gesetzt und dreimal mit Stickstoff (70 psi) und dreimal mit Wasserstoff (70 psi) bei 23-25ºC entlüftet Nach der letzten Spülung mit Wasserstoff wird der Kolben erneut mit Wasserstoff unter einen Druck von 70 psi gesetzt und unter Schütteln auf 70ºC erhitzt. Nach 2, 4 und 12 Stunden wurden Proben für HPLC-Analysen genommen. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt. TABELLE 1 Zeit % Tetrahydroalkohol ohne LiOH % Tetrahydroalkohol* mit LiOH % Ausgangsketon % Octahydroalkohol * vergleichbarer Versuch, durchgeführt mit LiOH H&sub2;O (0,2 Äquiv.) als Promotor
- In einen mit einem hängenden Rührer, Dean-Stark-Abscheider und Thermometer ausgestatteten dreihalsigen Rundkolben (300 ml) wurden 13,3 g 2-Aminobenzonitril, 133,5 ml Xylole, 16,64 g Cyclohexanon und 0,905 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gegeben. Die gerührte Lösung wurde 9 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, während gleichzeitig mittels azeotroper Destillation Wasser entfernt wurde. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur gekühlt und in 150 ml Wasser gegossen. Nach 15-minütigem Rühren wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 25 ml Xylolen extrahiert, und die vereinte organsiche Phase wurde 10 Minuten lang mit 100 ml Wasser gerührt, nachdem der pH-Wert mit 10%iger wässriger Kochsalzlösung auf 8 oder 9 eingestellt worden war. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert; man erhielt 20,87 g Öl. Das rohe Gemisch wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
- In einen mit einem hängenden Rührer, Kondensator und Thermometer ausgestatteten dreihalsigen Rundkolben (250 ml) wurden 20,8 g N-(Cyclohexen-1-yl)-2-aminobenzonitril, 90 ml Dimethylformamid, 2,26 g Eisenchloridtetrahydrat und 1,13 g Kaliumhydrogencarbonat gegeben. Das gerührte Gemisch wurde 2-4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann ließ man es abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert und ergab 21,72 g Öl.
- Das Öl wurde zwischen Toluol und 3N HCl aufgeteilt, und die wässrige Base wurde basisch eingestellt, um das Produkt in Dichlormethan zu extrahieren. Die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und zu 10,1 g Feststoff einrotiert. Eine zweite Ausbeute von 3,28 g wurde isoliert. Die beiden Feststoffe wurden vereint und mittels Chromatographie mit Kieselgel gereinigt; man erhielt 8,3 g 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin.
- In einen 300 ml Autoklaven mit Stickstoffspülung wurden 9-Benzylamino-3,4-dihydro-1(2H)- akridinon (22,7 g), Lithiumhydroxidmonohydrat (0,63 g), 3% Pt/C (5,42 g mit 65% Wasser) und n-Propanol (159 ml) gegeben. Das gerührte Gemisch (500 U/min) wird unter einer Stickstoffatmosphäre (400-1000 psi) auf 70ºC erhitzt. Nach 23 Stunden enthält das Gemisch gemäß HPLC > 99,5% Produkt. Das Gemisch wird auf 25ºC abgekühlt, entlüftet und mit Stickstoff gespült. Das gelöste Produkt wird mittels Filtration und anschließender Spülung mit n-Propanol (22,7 ml) von dem Pt/C-Katalysator getrennt. Das vereinte Filtrat wird bei einer Temperatur unter 30ºC eingeengt und die resultierende heterogene Aufschlämmung wird bei 5ºC eine Stunde lang gealtert. Das Produkt, 9-Benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-ol, wird nach Filtration, Waschen mit n-Propanol und Trocknen in einem Vakuumofen in einer Ausbeute von 70% (99% Reinheit HPLC) isoliert.
Claims (16)
1. Verfahren zur Reduzierung eines Carbonyl enthaltenden Akridinderivats der Formel I
in welcher n für 1, 2 oder 3 steht und X Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen,
Hydroxy, Trifluormethyl oder NR&sub3;R&sub4; darstellt, wobei R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander
Wasserstoff oder Niederalkyl sind; R für Wasserstoff oder Niederalkyl steht; R&sub1; Wasserstoff,
Niederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Arylniederalkyl, Diarylniederalkyl,
Furylniederalkyl, Thienylniederalkyl, Arylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke,
Diarylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke, Furylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke oder
Thienylniederalkyl mit einer Sauerstoffbrücke darstellt; das die Umsetzung dieses Carbonyl
enthaltenden Akridins mit einem Edelmetallkatalysator unter Wasserstoffdruck in Gegenwart
einer aus Lithiumhydroxid und dessen Hydraten, Natriumhydroxid und dessen Hydraten und
niederen Alkoxiden von Natrium oder Lithium ausgewählten Alkalimetallbase in einem
geeigneten Lösemittel und bei einer erhöhten Temperatur von < 120ºC umfaßt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Edelmetallkatalysator Platin, Platinoxid oder ein
Platinsalz ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Alkalimetallbase Natriumhydroxid oder
Lithiumhydroxidmonohydrat ist.
4. Verfahren gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Lösemittel ein
Niederalkanol-Lösemittel mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei das Lösemittel ausgewählt wird aus Ethanol, 1-
Propanol, 2-Propanol und 1-Butanol.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das Lösemittel 1-Butanol ist.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei 2 bis 10 Gew.-% Wasser zu
dem Lösemittel zugegeben werden.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die Temperatur 40 - 100ºC
beträgt.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Temperatur 60 - 80ºC beträgt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Katalysator Platin, die Alkalimetallbase
Lithiumhydroxid und das Lösemittel 1-Butanol ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei eine Verbindung der Formel Ia
oder das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz davon zur Bildung einer Verbindung
der Formel IIA
oder des pharmazeutisch verträglichen Additionssalzes davon reduziert wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Carbonyl enthaltende Akridin erhalten wird
durch
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel III
in welcher X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einem cyclischen Keton der
Formel IV
in welcher n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und p für 0 oder 1 steht, in einem
geeigneten Lösemittel und in Gegenwart eines Katalysators zur Bildung der Formel V
in welcher X, n und p die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, und
b) Cyclisieren einer Verbindung der Formel V, in welcher X und n die vorstehend
angewiesene Bedeutung zukommt und p für 1 steht, in Gegenwart eines Metallhalogenids als
Katalysator und eines basischen anorganischen Salzes zur Bildung einer Verbindung der Formel I.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei der in der Umsetzung einer Verbindung der
Formel III mit einer Verbindung der Formel IV eingesetzte Katalysator aus
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat, Methansulfonsäure und Schwefelsäure ausgewählt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei der Katalysator
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat ist.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei der in der Cyclisierungsreaktion
eingesetzte Katalysator aus FeCl&sub2; 4H&sub2;O, FeCl&sub2; oder FeCl&sub3; ausgewählt wird und das eingesetzte
basische anorganische Salz aus Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und
Natriumhydrogencarbonat ausgewählt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei FeCl&sub2; 4H&sub2;O als Katalysator und Kaliumcarbonat
oder -hydrogencarbonat als basisches anorganisches Salz eingesetzt wird.
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