JPH07113017B2 - カルボニル含有アクリジン誘導体の還元方法 - Google Patents
カルボニル含有アクリジン誘導体の還元方法Info
- Publication number
- JPH07113017B2 JPH07113017B2 JP3087252A JP8725291A JPH07113017B2 JP H07113017 B2 JPH07113017 B2 JP H07113017B2 JP 3087252 A JP3087252 A JP 3087252A JP 8725291 A JP8725291 A JP 8725291A JP H07113017 B2 JPH07113017 B2 JP H07113017B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydrogen
- formula
- compound
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【０００１】本発明は式Ｉ
【化３】 （式中、ｎは１、２又は３であり；Ｘは水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3とＲ4は
独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒは水素又は低
級アルキルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキル、
ジアリール低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニ
ル低級アルキル、酸素架橋されたアリール低級アルキ
ル、酸素架橋されたジアリール低級アルキル、酸素架橋
されたフリル低級アルキル又は酸素架橋されたチエニル
低級アルキルである）のカルボニル含有アクリジン誘導
体の還元方法に関する。
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3とＲ4は
独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒは水素又は低
級アルキルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキル、
ジアリール低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニ
ル低級アルキル、酸素架橋されたアリール低級アルキ
ル、酸素架橋されたジアリール低級アルキル、酸素架橋
されたフリル低級アルキル又は酸素架橋されたチエニル
低級アルキルである）のカルボニル含有アクリジン誘導
体の還元方法に関する。
【０００２】これらの化合物の還元は記憶の増強に有用
であることが示された化合物の製造に必須のものであ
る。これらは式
であることが示された化合物の製造に必須のものであ
る。これらは式
【化４】 （式中、ｐは０又は1であり；ｍは１、２又は３であ
り；Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4で
あり、この場合Ｒ3とＲ4は独立して水素又は低級アルキ
ルであり；Ｒは水素又は低級アルキルであり；Ｒ1は水
素、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、
フリル低級アルキル、チエニル低級アルキル、酸素架橋
されたアリール低級アルキル、酸素架橋されたジアリー
ル低級アルキル、酸素架橋されたフリル低級アルキル又
は酸素架橋されたチエニル低級アルキルである）の化合
物；その光学的対掌体、又はその医薬的に許容される酸
付加塩を含む。
り；Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4で
あり、この場合Ｒ3とＲ4は独立して水素又は低級アルキ
ルであり；Ｒは水素又は低級アルキルであり；Ｒ1は水
素、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキル、
フリル低級アルキル、チエニル低級アルキル、酸素架橋
されたアリール低級アルキル、酸素架橋されたジアリー
ル低級アルキル、酸素架橋されたフリル低級アルキル又
は酸素架橋されたチエニル低級アルキルである）の化合
物；その光学的対掌体、又はその医薬的に許容される酸
付加塩を含む。
【０００３】特に関心が持たれるのは式
【化５】 の化合物Ｉａの、式
【化６】 の(±)−９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアク
リジン−１−オール（IIａ）への還元である。
リジン−１−オール（IIａ）への還元である。
【０００４】カルボニル含有アクリジン及びそれらの還
元により製造されるアルコールは米国特許第4,631,286
号、第4,695,573号、第4,754,050号、第4,835,275号及
び第4,839,364号の開示のように公知である。アクリジ
ン誘導体製造のための本発明の利点は費用が安く、望ま
しくない副生物がなく高収率且つ高純度をもたらすこと
である。従って本発明は大規模生産により適応可能なよ
り経済的で環境的に安全な試薬を使用する方法に対する
必要の充足を助ける。目的のアクリジンは高収率且つ増
加した純度で得られる。
元により製造されるアルコールは米国特許第4,631,286
号、第4,695,573号、第4,754,050号、第4,835,275号及
び第4,839,364号の開示のように公知である。アクリジ
ン誘導体製造のための本発明の利点は費用が安く、望ま
しくない副生物がなく高収率且つ高純度をもたらすこと
である。従って本発明は大規模生産により適応可能なよ
り経済的で環境的に安全な試薬を使用する方法に対する
必要の充足を助ける。目的のアクリジンは高収率且つ増
加した純度で得られる。
【０００５】置換基Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｍ、ｎ及
びｐは別記しない限り上で定義した通りである。
びｐは別記しない限り上で定義した通りである。
【０００６】本化合物は次の反応の順序により製造され
る。すなわち式
る。すなわち式
【化７】 の化合物IIIを式
【化８】 （式中、ｐは０又は１であり、但しｐ＝１の場合第二の
カルボニル基は環の２又は３位にある）の環状ケトンで
ある化合物IVと反応させて式
カルボニル基は環の２又は３位にある）の環状ケトンで
ある化合物IVと反応させて式
【化９】 の公知の中間物質である化合物Ｖを得る。この反応は典
型的には適当な溶媒中で触媒を使用し、８０〜１８０℃
（又は還流温度まで）で１〜２４時間実行する。好まし
い温度範囲は１１０〜１６０℃で１〜６時間である。
型的には適当な溶媒中で触媒を使用し、８０〜１８０℃
（又は還流温度まで）で１〜２４時間実行する。好まし
い温度範囲は１１０〜１６０℃で１〜６時間である。
【０００７】触媒は典型的にはｐ−トルエンスルホン酸
一水和物、メタンスルホン酸、硫酸などから選ばれ、好
ましい触媒はｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
必要な触媒の量は典型的には０.００５〜０.０５当量の
範囲にあり、０.００８〜０.０３５当量が好ましい。縮
合に有用な溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、又は
ハロゲン化された芳香族溶媒例えばクロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンを含む。好ましい溶媒はトルエンであ
る。
一水和物、メタンスルホン酸、硫酸などから選ばれ、好
ましい触媒はｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
必要な触媒の量は典型的には０.００５〜０.０５当量の
範囲にあり、０.００８〜０.０３５当量が好ましい。縮
合に有用な溶媒はトルエン、キシレン、ベンゼン、又は
ハロゲン化された芳香族溶媒例えばクロロベンゼン又は
ジクロロベンゼンを含む。好ましい溶媒はトルエンであ
る。
【０００８】溶媒のニトリル出発物質に対する容量／重
量（ｖ／ｗ）比は典型的には１：３から１：１０の範囲
にあり、好ましい比は１：４から１：６である。
量（ｖ／ｗ）比は典型的には１：３から１：１０の範囲
にあり、好ましい比は１：４から１：６である。
【０００９】ｎ＝２、及びｐ＝０の化合物IVと化合物II
Iとの反応により式
Iとの反応により式
【化１０】 の縮合生成物（Ｖａ）が得られ、この生成物はタクリン
（Tacrine）(９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
アクリジン塩酸水和物）の製造に有用な直接原料であ
る。
（Tacrine）(９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロ
アクリジン塩酸水和物）の製造に有用な直接原料であ
る。
【００１０】引き続き、ｐが１の中間物質（Ｖ）をアミ
ド溶媒中塩基性無機塩の存在下で触媒と反応させて化合
物Ｉを得る。
ド溶媒中塩基性無機塩の存在下で触媒と反応させて化合
物Ｉを得る。
【００１１】この環化反応は典型的には触媒例えばＦｅ
Ｃｌ2・４Ｈ2Ｏ、ＦｅＣｌ2、ＦｅＣｌ3等を使用し、好
ましい触媒はＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏである。この環化工程
において既知の銅又は亜鉛触媒より鉄触媒を使用するこ
とに著しい利点がある。銅及び亜鉛のような重金属は毒
性が高く微生物排水処理装置と適合しない。銅又は亜鉛
を放出するとそれらは重大な環境問題を引き起こすこと
がある。これに対して、鉄は本質的に無毒であり排水処
理にさえ使用される。使用する触媒の量は５.０〜１３
ミリ当量である。
Ｃｌ2・４Ｈ2Ｏ、ＦｅＣｌ2、ＦｅＣｌ3等を使用し、好
ましい触媒はＦｅＣｌ2・４Ｈ2Ｏである。この環化工程
において既知の銅又は亜鉛触媒より鉄触媒を使用するこ
とに著しい利点がある。銅及び亜鉛のような重金属は毒
性が高く微生物排水処理装置と適合しない。銅又は亜鉛
を放出するとそれらは重大な環境問題を引き起こすこと
がある。これに対して、鉄は本質的に無毒であり排水処
理にさえ使用される。使用する触媒の量は５.０〜１３
ミリ当量である。
【００１２】典型的に使用される塩基性無機塩は炭酸カ
リウム及びナトリウム並びに重炭酸カリウム及びナトリ
ウムを含む。好ましい塩は炭酸カリウム及び重炭酸カリ
ウムである。使用する塩の量は典型的には５.０〜３０
ミリ当量の範囲にある。
リウム及びナトリウム並びに重炭酸カリウム及びナトリ
ウムを含む。好ましい塩は炭酸カリウム及び重炭酸カリ
ウムである。使用する塩の量は典型的には５.０〜３０
ミリ当量の範囲にある。
【００１３】環化に使用することができる溶媒はアミド
溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１−メ
チル−２−ピロリジノンを含み、ＤＭＦが好ましい。溶
媒の化合物Ｖに対するｖ／ｗ比は典型的には３：１から
５：１の範囲にある。
溶媒例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は１−メ
チル−２−ピロリジノンを含み、ＤＭＦが好ましい。溶
媒の化合物Ｖに対するｖ／ｗ比は典型的には３：１から
５：１の範囲にある。
【００１４】この環化は典型的には１３０〜１８０℃の
温度範囲で１〜２４時間実行し、好ましい条件は１４０
〜１６０℃の範囲で１〜８時間を含む。
温度範囲で１〜２４時間実行し、好ましい条件は１４０
〜１６０℃の範囲で１〜８時間を含む。
【００１５】上述の典型的条件下で化合物Ｖａを使用す
る場合、式
る場合、式
【化１１】 の化合物IIｂ（タクリン）が製造される。
【００１６】目的のアクリジンは化合物Ｉの遊離塩基の
還元により製造される。大規模生産のためには遊離塩基
の接触水素添加が最も実際的な方法であることが見出さ
れている。
還元により製造される。大規模生産のためには遊離塩基
の接触水素添加が最も実際的な方法であることが見出さ
れている。
【００１７】遊離塩基形態の化合物Ｉ
【化１２】 は水素圧力下で触媒、アルカリ金属塩基及び溶媒を添加
した水素添加容器内で還元されて化合物II
した水素添加容器内で還元されて化合物II
【化１３】 （式中、ｍは１、２又は３であり；Ｘは水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3とＲ4は
独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒは水素又は低
級アルキルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキル、
ジアリール低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニ
ル低級アルキル、酸素架橋されたアリール低級アルキ
ル、酸素架橋されたジアリール低級アルキル、酸素架橋
されたフリル低級アルキル又は酸素架橋されたチエニル
低級アルキルである）を生成する。
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3とＲ4は
独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒは水素又は低
級アルキルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキル、
ジアリール低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニ
ル低級アルキル、酸素架橋されたアリール低級アルキ
ル、酸素架橋されたジアリール低級アルキル、酸素架橋
されたフリル低級アルキル又は酸素架橋されたチエニル
低級アルキルである）を生成する。
【００１８】典型的には白金のような貴金属触媒が使用
される。白金は不活性表面例えば炭素上に支持された金
属又は酸化物又は塩の形態とすることができる。触媒の
白金含量は約１〜１０％であり、好ましくは２〜５％の
範囲で変動する。触媒に含まれる貴金属の出発ケトンに
対する重量比は一般に０.０５〜０.２５％であり、好ま
しい重量比は０.１〜０.１５％である。
される。白金は不活性表面例えば炭素上に支持された金
属又は酸化物又は塩の形態とすることができる。触媒の
白金含量は約１〜１０％であり、好ましくは２〜５％の
範囲で変動する。触媒に含まれる貴金属の出発ケトンに
対する重量比は一般に０.０５〜０.２５％であり、好ま
しい重量比は０.１〜０.１５％である。
【００１９】還元に使用することができるアルカリ金属
塩基は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム・Ｈ2Ｏ又
はナトリウムもしくはリチウムの低級アルコキシドを含
む。本発明の好ましい具体例は出発ケトンに対して０.
１〜０.５当量、好ましくは０.２当量のモル比で水酸化
リチウム・Ｈ2Ｏを使用する。
塩基は水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム・Ｈ2Ｏ又
はナトリウムもしくはリチウムの低級アルコキシドを含
む。本発明の好ましい具体例は出発ケトンに対して０.
１〜０.５当量、好ましくは０.２当量のモル比で水酸化
リチウム・Ｈ2Ｏを使用する。
【００２０】炭素数２〜８の低級アルカノール溶媒を典
型的には使用する。好ましい溶媒はエタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール及び１−ブタノールであ
る。これらの溶媒の内最も好ましいのは１−ブタノール
である。低級アルカノール溶媒の水性混合物も使用する
ことができる。例えばアルカリ金属塩基の溶解性を増加
させるため少量の水を溶媒に添加することができる。添
加する水の量は一般に２〜１０％、好ましくは５〜７％
（ｗ／ｗ）の範囲にある。溶媒のケトンに対する典型的
な容量／重量比は３：１から１０：１、好ましくは４：
１から８：１の範囲にある。
型的には使用する。好ましい溶媒はエタノール、１−プ
ロパノール、２−プロパノール及び１−ブタノールであ
る。これらの溶媒の内最も好ましいのは１−ブタノール
である。低級アルカノール溶媒の水性混合物も使用する
ことができる。例えばアルカリ金属塩基の溶解性を増加
させるため少量の水を溶媒に添加することができる。添
加する水の量は一般に２〜１０％、好ましくは５〜７％
（ｗ／ｗ）の範囲にある。溶媒のケトンに対する典型的
な容量／重量比は３：１から１０：１、好ましくは４：
１から８：１の範囲にある。
【００２１】使用する水素圧力は５０〜１０００psi、
典型的には７０〜２２５psiの範囲にある。
典型的には７０〜２２５psiの範囲にある。
【００２２】還元は典型的には４０〜１００℃の操作温
度で４〜２０時間、好ましくは６０〜８０℃の範囲で６
〜１０時間実行する。
度で４〜２０時間、好ましくは６０〜８０℃の範囲で６
〜１０時間実行する。
【００２３】触媒の塩基に対する比率は典型的には１：
０.５から１：３、好ましくは１：１から１：２であ
る。
０.５から１：３、好ましくは１：１から１：２であ
る。
【００２４】この方法においてはアルカリ金属塩基を存
在させることが重要である。我々は塩基を存在させない
と塩基を存在させた場合の比率よりはるかに少ない比率
で還元が起こることを示した。例えばこの比率は水酸化
リチウム一水和物を塩基として使用した場合９倍も多く
なることを見出した（比較例参照）。
在させることが重要である。我々は塩基を存在させない
と塩基を存在させた場合の比率よりはるかに少ない比率
で還元が起こることを示した。例えばこの比率は水酸化
リチウム一水和物を塩基として使用した場合９倍も多く
なることを見出した（比較例参照）。
【００２５】化合物Ｉは温度を１２０〜１５０℃の範囲
に１〜４時間上昇させることにより式
に１〜４時間上昇させることにより式
【００２６】
【化１４】 のその飽和された形態（化合物VI）に更に還元すること
ができる。
ができる。
【００２７】本発明は次の参考例、比較例および実施例
によりより詳細に記述するが、ここでは別記しない限り
すべての部、割合、比率及びパーセントは重量による。
によりより詳細に記述するが、ここでは別記しない限り
すべての部、割合、比率及びパーセントは重量による。
【００２８】参考例 １ Ｎ−（３−オキソシクロヘキセン−１−イル）−２−ア
ミノベンゾニトリルの合成 トルエン（２５０ml）中アミノベンゾニトリル（５０.
０ｇ）、１,３−シクロヘキサンジオン（５２.１４
ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２.５７
ｇ）の混合物を共沸蒸留により水を同時除去しながら数
時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、次いで水
（１００ml）を添加する。１〜２時間撹拌後粗生成物を
濾過し、トルエンと水で洗浄する。粗生成物を室温で１
〜２時間水（３５０ml）にスラリーにして洗浄する。濾
過し、水で洗浄し乾燥後、洗浄された生成物、Ｎ−（３
−オキソシクロヘキセン−１−イル）−２−アミノベン
ゾニトリルが高収率で得られる。
ミノベンゾニトリルの合成 トルエン（２５０ml）中アミノベンゾニトリル（５０.
０ｇ）、１,３−シクロヘキサンジオン（５２.１４
ｇ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２.５７
ｇ）の混合物を共沸蒸留により水を同時除去しながら数
時間還流させる。反応混合物を室温に冷却し、次いで水
（１００ml）を添加する。１〜２時間撹拌後粗生成物を
濾過し、トルエンと水で洗浄する。粗生成物を室温で１
〜２時間水（３５０ml）にスラリーにして洗浄する。濾
過し、水で洗浄し乾燥後、洗浄された生成物、Ｎ−（３
−オキソシクロヘキセン−１−イル）−２−アミノベン
ゾニトリルが高収率で得られる。
【００２９】参考例 ２ ａ. ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アク
リジノン・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(８０ml）中Ｎ−（３
−オキソシクロヘキセン−１−イル）−２−アミノベン
ゾニトリル（２０ｇ）、重炭酸カリウム（０.１２２
ｇ）及び塩化第一鉄四水和物（０.１２１ｇ）の混合物
を還流下で２〜６時間撹拌する。
リジノン・塩酸塩の合成 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）(８０ml）中Ｎ−（３
−オキソシクロヘキセン−１−イル）−２−アミノベン
ゾニトリル（２０ｇ）、重炭酸カリウム（０.１２２
ｇ）及び塩化第一鉄四水和物（０.１２１ｇ）の混合物
を還流下で２〜６時間撹拌する。
【００３０】反応混合物を８０〜８５℃に冷却後、３０
％塩酸水（１２.１ml）を添加して混合物をpH２.２〜
２.４に酸性化し、この間８０〜９０℃の温度に維持す
る。粗生成物懸濁液を冷却し、０〜５℃で１〜２時間経
過させる。粗生成物を濾過し、ＤＭＦ（４０ml）で洗浄
し、真空下で乾燥して２２.７ｇの９−アミノ−３,４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩が得られ
る。
％塩酸水（１２.１ml）を添加して混合物をpH２.２〜
２.４に酸性化し、この間８０〜９０℃の温度に維持す
る。粗生成物懸濁液を冷却し、０〜５℃で１〜２時間経
過させる。粗生成物を濾過し、ＤＭＦ（４０ml）で洗浄
し、真空下で乾燥して２２.７ｇの９−アミノ−３,４−
ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩が得られ
る。
【００３１】ｂ. ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩の精製 水（１７５ml）中９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩（２４.８ｇ）の溶液
を活性炭（２〜２.１ｇ）で処理し、９０〜１００℃で
０.５時間経過させ、濾過し、フィルターケーキを熱水
（２４.８ml）で洗浄する。合併した濾液を２４％（ｗ
／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（１７ｇ）で８５℃で処理
し、０〜５℃で１時間経過させる。濾過、０〜５℃での
水洗（２４.８ml）及び真空乾燥により精製された９−
アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン
・塩酸塩（２１.４ｇ）が得られる。
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩の精製 水（１７５ml）中９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩（２４.８ｇ）の溶液
を活性炭（２〜２.１ｇ）で処理し、９０〜１００℃で
０.５時間経過させ、濾過し、フィルターケーキを熱水
（２４.８ml）で洗浄する。合併した濾液を２４％（ｗ
／ｗ）塩化ナトリウム水溶液（１７ｇ）で８５℃で処理
し、０〜５℃で１時間経過させる。濾過、０〜５℃での
水洗（２４.８ml）及び真空乾燥により精製された９−
アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン
・塩酸塩（２１.４ｇ）が得られる。
【００３２】ｃ. ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩のその遊離塩基への変
換 水（８００ml）中９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩（１００ｇ）の溶液を
８０〜８５℃で５０％水酸化ナトリウム（３３.８ｇ）
を添加して溶液のpHが１１より大きくなるまで塩基性に
する。得られる生成物遊離塩基のスラリーを６０℃で
０.５時間経過させ、濾過し真空下で乾燥して８５.４ｇ
の９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリ
ジノンが得られる。
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩のその遊離塩基への変
換 水（８００ml）中９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−アクリジノン・塩酸塩（１００ｇ）の溶液を
８０〜８５℃で５０％水酸化ナトリウム（３３.８ｇ）
を添加して溶液のpHが１１より大きくなるまで塩基性に
する。得られる生成物遊離塩基のスラリーを６０℃で
０.５時間経過させ、濾過し真空下で乾燥して８５.４ｇ
の９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリ
ジノンが得られる。
【００３３】実施例 １ (±)−９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−オールの接触水素添加による合成 窒素でパージしている３００mlのオートクレーブに９−
アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン
（１５.９ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３
ｇ）、３％Ｐｔ／Ｃ（５８％の水を含む１.２６ｇ）及
びｎ−ブタノール（１１１ml）を添加する。水素ガス
（１２５psi）下で撹拌する混合物を７０℃に加熱す
る。１０時間後、混合物はＨＰＬＣによると９８.５％
の生成物を含む。混合物を２５℃に冷却し、ベント（ｖ
ｅｎｔ）し、窒素パージする。生成物に水（２７.８m
l）、酢酸（６.５ｇ）を添加し、２５℃で３０分間ダイ
ジェストさせることにより酢酸塩として溶解させる。
ジン−１−オールの接触水素添加による合成 窒素でパージしている３００mlのオートクレーブに９−
アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン
（１５.９ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０.６３
ｇ）、３％Ｐｔ／Ｃ（５８％の水を含む１.２６ｇ）及
びｎ−ブタノール（１１１ml）を添加する。水素ガス
（１２５psi）下で撹拌する混合物を７０℃に加熱す
る。１０時間後、混合物はＨＰＬＣによると９８.５％
の生成物を含む。混合物を２５℃に冷却し、ベント（ｖ
ｅｎｔ）し、窒素パージする。生成物に水（２７.８m
l）、酢酸（６.５ｇ）を添加し、２５℃で３０分間ダイ
ジェストさせることにより酢酸塩として溶解させる。
【００３４】溶解させた生成物を濾過してＰｔ／Ｃ触媒
から分離し、ついで８０％ｎ−ブタノール（１５.９m
l）で洗浄する。合体した濾液に２５〜３０℃で５０％
水酸化ナトリウム（１０.８ｇ）を添加して１０.５より
大きいpHに塩基性化し、得られる不均質なスラリーを２
５℃で１時間経過させる。濾過し、８０％水性ｎ−ブタ
ノール（１５.９ml）で洗浄し、水（５０ml）で洗浄
し、真空オーブンで乾燥させた後生成物の（±）−９−
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジン−１−
オールが９０.６％の収率で単離される。
から分離し、ついで８０％ｎ−ブタノール（１５.９m
l）で洗浄する。合体した濾液に２５〜３０℃で５０％
水酸化ナトリウム（１０.８ｇ）を添加して１０.５より
大きいpHに塩基性化し、得られる不均質なスラリーを２
５℃で１時間経過させる。濾過し、８０％水性ｎ−ブタ
ノール（１５.９ml）で洗浄し、水（５０ml）で洗浄
し、真空オーブンで乾燥させた後生成物の（±）−９−
アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジン−１−
オールが９０.６％の収率で単離される。
【００３５】次の表１は実施例１のいくつかのパラメー
タを変動させた場合の９−アミノ−１,２,３,４−テト
ラヒドロアクリジン−１−オールの収率に対する効果を
示す。
タを変動させた場合の９−アミノ−１,２,３,４−テト
ラヒドロアクリジン−１−オールの収率に対する効果を
示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】比較例 ９−アミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アクリジ
ノンの９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−オール及び９−アミノ−１,２,３,４,５,６,
７,８−オクタヒドロアクリジン−１−オールへの水酸
化リチウムを使用しない接触水素添加１５０mlのパー
（Ｐａｒｒ）水素添加容器に９−アミノ−３,４−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン（６.０ｇ）、３％Ｐ
ｔ／Ｃ（６５％Ｈ2Ｏと共に）(０.８６ｇ）及び１−ブ
タノール（４２ml）を添加する。混合物を２３〜２５℃
で窒素（７０psi）で３回及び水素（７０psi）で３回加
圧しベントする。最後の水素パージ後フラスコを水素で
７０psiに再度加圧し、撹拌しながら７０℃に加熱す
る。ＨＰＬＣ分析用試料を２、４及び１２時間に除い
た。その結果を下の表２に示す。
ノンの９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−オール及び９−アミノ−１,２,３,４,５,６,
７,８−オクタヒドロアクリジン−１−オールへの水酸
化リチウムを使用しない接触水素添加１５０mlのパー
（Ｐａｒｒ）水素添加容器に９−アミノ−３,４−ジヒ
ドロ−１（２Ｈ）−アクリジノン（６.０ｇ）、３％Ｐ
ｔ／Ｃ（６５％Ｈ2Ｏと共に）(０.８６ｇ）及び１−ブ
タノール（４２ml）を添加する。混合物を２３〜２５℃
で窒素（７０psi）で３回及び水素（７０psi）で３回加
圧しベントする。最後の水素パージ後フラスコを水素で
７０psiに再度加圧し、撹拌しながら７０℃に加熱す
る。ＨＰＬＣ分析用試料を２、４及び１２時間に除い
た。その結果を下の表２に示す。
【００３８】
【表２】
【００３９】参考例 ３ Ｎ−（シクロヘキセン−１−イル）−２−アミノベンゾ
ニトリルの合成 オーバーヘッド撹拌機、ディーンスターク（Dean-Star
k）トラップ及び温度計を備えた３００mlの三つ首丸底
フラスコに１３.３ｇの２−アミノベンゾニトリル、１
３３.５mlのキシレン、１６.６４ｇのシクロヘキサン及
び０.９０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添
加した。撹拌する溶液を９時間還流温度に加熱して共沸
蒸留により水を同時除去した。次いで混合物を室温に冷
却し、１５０mlの水に注入した。１５分間撹拌後、相を
分離した。水相を２５mlのキシレンで抽出し、合併した
有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液でpHを約８から
９に調節した後１００mlの水と共に１０分間撹拌した。
相を分離し、有機相を１００mlの水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮して２０.８７ｇの油状物を得た。粗混合物
を精製することなく次工程に使用した。
ニトリルの合成 オーバーヘッド撹拌機、ディーンスターク（Dean-Star
k）トラップ及び温度計を備えた３００mlの三つ首丸底
フラスコに１３.３ｇの２−アミノベンゾニトリル、１
３３.５mlのキシレン、１６.６４ｇのシクロヘキサン及
び０.９０５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添
加した。撹拌する溶液を９時間還流温度に加熱して共沸
蒸留により水を同時除去した。次いで混合物を室温に冷
却し、１５０mlの水に注入した。１５分間撹拌後、相を
分離した。水相を２５mlのキシレンで抽出し、合併した
有機相を１０％水酸化ナトリウム水溶液でpHを約８から
９に調節した後１００mlの水と共に１０分間撹拌した。
相を分離し、有機相を１００mlの水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレー
ターで濃縮して２０.８７ｇの油状物を得た。粗混合物
を精製することなく次工程に使用した。
【００４０】参考例 ４ ９−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリジンの
合成 オーバーヘッド撹拌機、凝縮器及び温度計を備えた２５
０mlの三つ首丸底フラスコに２０.８ｇのＮ−（シクロ
ヘキセン−１−イル）−２−アミノベンゾニトリル、９
０mlのジメチルホルムアミド、２.２６ｇの塩化第一鉄
四水和物及び１.１３ｇの重炭酸カリウムを添加した。
撹拌する混合物を２〜４時間還流させ、次いで冷却し
た。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して
２１.７ｇの油状物を得た。
合成 オーバーヘッド撹拌機、凝縮器及び温度計を備えた２５
０mlの三つ首丸底フラスコに２０.８ｇのＮ−（シクロ
ヘキセン−１−イル）−２−アミノベンゾニトリル、９
０mlのジメチルホルムアミド、２.２６ｇの塩化第一鉄
四水和物及び１.１３ｇの重炭酸カリウムを添加した。
撹拌する混合物を２〜４時間還流させ、次いで冷却し
た。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して
２１.７ｇの油状物を得た。
【００４１】油状物をトルエンと３Ｎ ＨＣｌの間で分
配し、水相を塩基性にして生成物をジクロロメタンに抽
出した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、
ロータリーエバポレーターで濃縮して１０.１ｇの固体
を得た。３.２８ｇの第二の生成物も単離した。２つの
固体を合併し、シリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーにより精製して８.３ｇの９−アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロアクリジンが得られた。
配し、水相を塩基性にして生成物をジクロロメタンに抽
出した。有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、
ロータリーエバポレーターで濃縮して１０.１ｇの固体
を得た。３.２８ｇの第二の生成物も単離した。２つの
固体を合併し、シリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーにより精製して８.３ｇの９−アミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロアクリジンが得られた。
【００４２】実施例 ２ ９−ベンジルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアク
リジン−１−オールの接触水素添加による合成 窒素でパージしている３００mlのオートクレーブに９−
ベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アク
リジノン（２２.７ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０.
６３ｇ）、３％Ｐｔ／Ｃ（６５％の水を含む５.４２
ｇ）及びｎ−プロパノール（１５９ml）を添加する。水
素ガス（４００〜１０００psi）下で撹拌（５００rpm）
している混合物を７０℃に加熱する。２３時間後、混合
物はＨＰＬＣによると＞９９.５％の生成物を含む。混
合物を２５℃に冷却し、ベントし、窒素でパージする。
溶解した生成物をＰｔ／Ｃ触媒から濾過して分離し、次
いでｎ−プロパノール（２２.７ml）で洗浄する。合併
した濾液を３０℃より下で濃縮し、得られる不均質なス
ラリーを５℃で１時間経過させる。濾過、ｎ−プロパノ
ール洗浄及び真空オーブン中での乾燥により生成物、９
−ベンジルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−オールが７０％収率（ＨＰＬＣ純度９９.０
％）で単離される。
リジン−１−オールの接触水素添加による合成 窒素でパージしている３００mlのオートクレーブに９−
ベンジルアミノ−３,４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−アク
リジノン（２２.７ｇ）、水酸化リチウム一水和物（０.
６３ｇ）、３％Ｐｔ／Ｃ（６５％の水を含む５.４２
ｇ）及びｎ−プロパノール（１５９ml）を添加する。水
素ガス（４００〜１０００psi）下で撹拌（５００rpm）
している混合物を７０℃に加熱する。２３時間後、混合
物はＨＰＬＣによると＞９９.５％の生成物を含む。混
合物を２５℃に冷却し、ベントし、窒素でパージする。
溶解した生成物をＰｔ／Ｃ触媒から濾過して分離し、次
いでｎ−プロパノール（２２.７ml）で洗浄する。合併
した濾液を３０℃より下で濃縮し、得られる不均質なス
ラリーを５℃で１時間経過させる。濾過、ｎ−プロパノ
ール洗浄及び真空オーブン中での乾燥により生成物、９
−ベンジルアミノ−１,２,３,４−テトラヒドロアクリ
ジン−１−オールが７０％収率（ＨＰＬＣ純度９９.０
％）で単離される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨージ・エベリツト・リー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08876）サマービル．セビルドライブ２ (72)発明者 ジヨージ・エス・ケイ・ワング アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07901）サミツト．ホーソーンプレイス 61 (72)発明者 ドナ・エム・ボーレク アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07974）ニユープロビデンス．セントラ ルアベニユー449 (72)発明者 キース・イー・ゲーリング アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08854）ピスカタウエイ．オリーブスト リート1857 (56)参考文献 米国特許4868177（ＵＳ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、ｎは１、２又は３であり、Ｘは水素、低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフ
ルオロメチル、又はＮＲ3Ｒ4であり、ここでＲ3とＲ4は
独立して水素又は低級アルキルであり；Ｒは水素又は低
級アルキルであり；Ｒ1は水素、低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル、アリール低級アルキル、
ジアリール低級アルキル、フリル低級アルキル、チエニ
ル低級アルキル、酸素架橋されたアリール低級アルキ
ル、酸素架橋されたジアリール低級アルキル、酸素架橋
されたフリル低級アルキル又は酸素架橋されたチエニル
低級アルキルである）のカルボニル含有アクリジン誘導
体を、適当な溶媒中アルカリ金属塩基の存在下及び上昇
した温度で、水素圧力下に貴金属触媒と反応させて式II 【化２】 （式中、ｍは１、２又は３であり、そしてＸ、Ｒおよび
Ｒ1は上に定義した通りである）の化合物を得ることか
らなる、式Ｉのカルボニル含有アクリジン誘導体の還元
方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US500967 | 1990-03-29 | ||
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04221367A JPH04221367A (ja) | 1992-08-11 |
| JPH07113017B2 true JPH07113017B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3087252A Expired - Lifetime JPH07113017B2 (ja) | 1990-03-29 | 1991-03-28 | カルボニル含有アクリジン誘導体の還元方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (ja) |
| EP (1) | EP0449172B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (ja) |
| KR (1) | KR0178275B1 (ja) |
| CN (1) | CN1032649C (ja) |
| AT (1) | ATE138913T1 (ja) |
| AU (1) | AU640759B2 (ja) |
| BR (1) | BR9101252A (ja) |
| CA (1) | CA2039318A1 (ja) |
| CS (1) | CS83591A2 (ja) |
| DE (1) | DE69119961T2 (ja) |
| DK (1) | DK0449172T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099717T3 (ja) |
| FI (1) | FI98366C (ja) |
| GR (1) | GR3020518T3 (ja) |
| HU (1) | HUT57732A (ja) |
| IE (1) | IE76463B1 (ja) |
| IL (1) | IL97697A (ja) |
| NO (1) | NO177748C (ja) |
| NZ (1) | NZ237603A (ja) |
| PL (1) | PL165759B1 (ja) |
| PT (1) | PT97196B (ja) |
| RU (1) | RU2069659C1 (ja) |
| ZA (1) | ZA912365B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868177A (en) | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| DE3582995D1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-07-04 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868177A (en) | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2011505364A (ja) | ＴＭＥＤＡを用いた５−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ［１］ベンゾオキセピノ［３，４−ｂ］−ピリジン−５−オールの製造方法 | |
| FR2791678A1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo [3.2.2] nonane-4-carboxylates et -carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5889183A (en) | β-Aminoethanesulphonylazide their use for the preparation of 2-aminoethane-sulphonamide (taurylamide), taurolidine or taurultam and their acid addition salts | |
| US6426418B1 (en) | Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide | |
| JPH07113017B2 (ja) | カルボニル含有アクリジン誘導体の還元方法 | |
| EP0086678B1 (fr) | Procédé pour la préparation d'acyl-2 hexahydro-1,3,4,6,7,11b-2H-pyrazino (2,1-a)isoquinoléinones-4 et intermédiaires | |
| JP4408578B2 (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| JP4852528B2 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| SU1321376A3 (ru) | Способ получени производных хинолинкарбоновой кислоты | |
| CA2199645C (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| JP2007528385A6 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| JP2782698B2 (ja) | ９−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロアクリジンの新規製造方法 | |
| JP4173599B2 (ja) | ６−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの製造方法 | |
| JPH0317076A (ja) | ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸アミド又はエステルの製造法 | |
| CN112266356A (zh) | 一种(s)-磷酸氯喹的不对称合成方法 | |
| EP0581194A1 (en) | A process for the preparation of enamines in aqueous media | |
| JPH05286932A (ja) | インドール類の製造方法 | |
| Balbi et al. | Synthesis of 3‐substituted 4, 1, 2‐benzothiadiazine 4, 4‐dioxides and 2 or 3‐substituted 1, 4‐benzothiazine 1, 1‐dioxides | |
| JP2002503648A (ja) | 葉酸拮抗薬を製造するのに有用な方法および中間体 | |
| JPH0344384A (ja) | ６―フルオロ―４―クロマノン―２―カルボン酸誘導体の製造法 | |
| WO2003101960A1 (fr) | Procedes de production d'esters n-acylindolecarboxyliques et d'acides indolecarboxyliques | |
| JP2003064039A (ja) | ｏ−シアノアニリン誘導体の製造方法 | |
| NZ280133A (en) | Preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetoahydroacridines | |
| JP2001328993A (ja) | 光学活性ホスフィン化合物 | |
| KR20040063214A (ko) | 4-히드록시카바졸의 제조방법 |